RU2779387C1 - Фармацевтический состав слитого белка taci-fc - Google Patents
Фармацевтический состав слитого белка taci-fc Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779387C1 RU2779387C1 RU2021122484A RU2021122484A RU2779387C1 RU 2779387 C1 RU2779387 C1 RU 2779387C1 RU 2021122484 A RU2021122484 A RU 2021122484A RU 2021122484 A RU2021122484 A RU 2021122484A RU 2779387 C1 RU2779387 C1 RU 2779387C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- taci
- fusion protein
- pharmaceutical composition
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 59
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 66
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 39
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 39
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims abstract description 37
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 37
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N (2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 27
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 18
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 23
- 229960003589 Arginine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 20
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009174 Transverse Myelitis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000003902 lesions Effects 0.000 claims description 3
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 claims description 3
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims description 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009940 Opticospinal Multiple Sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004981 autoimmune optic neuritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 claims 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000004059 degradation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 42
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 42
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 36
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 31
- 108010036703 Transmembrane Activator and CAML Interactor Protein Proteins 0.000 description 22
- 102000012283 Transmembrane Activator and CAML Interactor Protein Human genes 0.000 description 22
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 13
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 13
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 8
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 8
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 8
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 8
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 8
- 229960002885 Histidine Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 7
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 7
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 5
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 4
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 4
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 4
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 4
- 229960003767 Alanine Drugs 0.000 description 3
- JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N Gln-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 108090001095 Immunoglobulin G Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 3
- XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 210000001328 Optic Nerve Anatomy 0.000 description 3
- RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Arginine Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710030862 TNFRSF13C Proteins 0.000 description 3
- 102100009493 TNFSF13B Human genes 0.000 description 3
- CUTPSEKWUPZFLV-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Cysteine Chemical compound CC(O)C(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O CUTPSEKWUPZFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 230000004380 optic nerve Effects 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 2
- RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229960004543 Anhydrous Citric Acid Drugs 0.000 description 2
- IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- OGWAVGNOAMXIIM-VTAHJYCESA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(O)C=C1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(O)C=C1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OGWAVGNOAMXIIM-VTAHJYCESA-N 0.000 description 2
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- MRVYVEQPNDSWLH-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O MRVYVEQPNDSWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 2
- VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-serine Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- KNPVDQMEHSCAGX-UHFFFAOYSA-N Phenylalanyl-Cysteine Chemical compound SCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 KNPVDQMEHSCAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMNSRTLZAJHSIK-YUMQZZPRSA-N Pro-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HMNSRTLZAJHSIK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- FFOKMZOAVHEWET-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Cysteine Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O FFOKMZOAVHEWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXLYSRPHVMCOPS-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO BXLYSRPHVMCOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000519995 Stachys sylvatica Species 0.000 description 2
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- 102100009743 TNFRSF13C Human genes 0.000 description 2
- CKHWEVXPLJBEOZ-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O CKHWEVXPLJBEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000003899 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N pro glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091007521 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JSZMKEYEVLDPDO-ACZMJKKPSA-N (2R)-2-[[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O JSZMKEYEVLDPDO-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N (2S)-1-[(2S)-1-[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N (2S)-1-[(2S)-2-azaniumyl-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- QXRNAOYBCYVZCD-BQBZGAKWSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QXRNAOYBCYVZCD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-[[(1S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RFCVXVPWSPOMFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-azaniumyl-3-phenylpropanoyl)amino]-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 RFCVXVPWSPOMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUTIHHSZKFBMHM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O TUTIHHSZKFBMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHKSHCBDXNTHX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(4-amino-1-carboxy-4-oxobutyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O MGHKSHCBDXNTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007562 Adalimumab Proteins 0.000 description 1
- ALZVPLKYDKJKQU-XVKPBYJWSA-N Ala-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ALZVPLKYDKJKQU-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 108010090726 Alefacept Proteins 0.000 description 1
- RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFMIYIMKQIMDPK-BQBZGAKWSA-N Asn-His Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 FFMIYIMKQIMDPK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N Asn-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- GSMPSRPMQQDRIB-WHFBIAKZSA-N Asp-Gln Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O GSMPSRPMQQDRIB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HSPSXROIMXIJQW-BQBZGAKWSA-N Asp-His Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 HSPSXROIMXIJQW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CC(N)=O SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWUJJADFMXNKA-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O HXWUJJADFMXNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMCHPGWFZZRID-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O QJMCHPGWFZZRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBFDTRILNZGAI-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Cysteine Chemical compound OC(=O)CC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O FKBFDTRILNZGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N Aspartyl-L-proline Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229950009925 Atacicept Drugs 0.000 description 1
- 229940022836 Benlysta Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- ZSRSLWKGWFFVCM-WDSKDSINSA-N Cys-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZSRSLWKGWFFVCM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N Cys-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- HAYVTMHUNMMXCV-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CS HAYVTMHUNMMXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGTVXXNMOGHRAY-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Arginine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N RGTVXXNMOGHRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXOFKRKAHJQKLT-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS WXOFKRKAHJQKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOULJWDSSVOMHX-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Methionine Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS OOULJWDSSVOMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OELDIVRKHTYFNG-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS OELDIVRKHTYFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N DHA-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 EC 2.7.7.49 Proteins 0.000 description 1
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 1
- JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N Glu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N Glu-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- SSHIXEILTLPAQT-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Aspartate Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O SSHIXEILTLPAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPZDANNDPMZGQ-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Cysteine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O XIPZDANNDPMZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZOYFBPIEHCDFV-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Histidine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 JZOYFBPIEHCDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N Gly-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- HTOOKGDPMXSJSY-STQMWFEESA-N His-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 HTOOKGDPMXSJSY-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- WSDOHRLQDGAOGU-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Asparagine Chemical compound NC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 WSDOHRLQDGAOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048921 Humira Drugs 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-ACZMJKKPSA-N Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 229960005435 Ixekizumab Drugs 0.000 description 1
- ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N L-cysteinylglycine zwitterion Chemical compound SC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N Leu-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N Lys-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N Lysyl-Asparagine Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UASDAHIAHBRZQV-YUMQZZPRSA-N Met-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N UASDAHIAHBRZQV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OGGRSJFVXREKOR-CIUDSAMLSA-N Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC OGGRSJFVXREKOR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000008795 Neuromyelitis Optica Diseases 0.000 description 1
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 1
- 210000003819 Peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N Phe-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N Ser-Asn Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N Ser-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SBMNPABNWKXNBJ-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO SBMNPABNWKXNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074409 TREHALOSE DIHYDRATE Drugs 0.000 description 1
- 229940060681 Taltz Drugs 0.000 description 1
- 229940035447 Tanzeum Drugs 0.000 description 1
- BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N Thr-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N Thr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N Thr-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N 0.000 description 1
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N Thr-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N Thr-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N 0.000 description 1
- LUMXICQAOKVQOB-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O LUMXICQAOKVQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074410 Trehalose Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- PWIQCLSQVQBOQV-AAEUAGOBSA-N Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 PWIQCLSQVQBOQV-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- 229940013051 Trulicity Drugs 0.000 description 1
- NZCPCJCJZHKFGZ-UHFFFAOYSA-N Tryptophyl-Glutamine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 NZCPCJCJZHKFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 Tween 80) Chemical compound 0.000 description 1
- BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N Tyr-Trp Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C([O-])=O)C1=CC=C(O)C=C1 BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Serine Chemical compound OCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEVVAXTBZELLL-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 MFEVVAXTBZELLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTCMSPFOITUIJ-FSPLSTOPSA-N Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OBTCMSPFOITUIJ-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N Val-His Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GVRKWABULJAONN-UHFFFAOYSA-N Valyl-Threonine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)O)C(O)=O GVRKWABULJAONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 239000012523 bacterial endotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960005347 belatacept Drugs 0.000 description 1
- 108010051561 belimumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceuticals Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- KGNSGRRALVIRGR-UHFFFAOYSA-N gln-tyr Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KGNSGRRALVIRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010063443 ixekizumab Proteins 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic Effects 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010044655 lysylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 108010005652 splenotritin Proteins 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N α-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- OPINTGHFESTVAX-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Arginine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N OPINTGHFESTVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKKNTTCNGZLJEX-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Serine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CO)C(O)=O UKKNTTCNGZLJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Первое изобретение группы: водный жидкий фармацевтический состав слитого белка TACI-Fc для лечения аутоиммунного заболевания или лимфомы, содержащий слитый белок TACI-Fc, невосстанавливающий сахар и аминокислоту; где слитый белок TACI-Fc имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO.1, невосстанавливающий сахар представляет собой 90-120 ммоль/л маннита и/или 35-45 ммоль/л сахарозы, аминокислота представляет собой 75-125 ммоль/л гидрохлорида аргинина и/или 8-12 ммоль/л гидрохлорида гистидина, и концентрация слитого белка TACI-Fc составляет 80-100 мг/мл. Также группа изобретений относится к лиофилизированному составу, полученному из указанного водного состава; к применению фармацевтических составов при изготовлении лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания или лимфомы; к способу получения фармацевтического состава слитого белка TACI-Fc. Группа изобретений обеспечивает высокую растворимость слитого белка TACI-Fc до и после лиофилизации, соответствие стандартам инъекций для человека в отношении содержания нерастворимых микрочастиц и видимых посторонних веществ, стабильность в процессе лиофилизации и хранения без полимеризации или деградации после повторного растворения с сохранением биологической активности. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 9 табл., 9 пр., 3 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0001] Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу слитого белка, который регулирует лимфоцитопоэз и дифференцировку лимфоцитов, и относится к области лекарственных средств против аутоиммунных заболеваний.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Лимфоцитопоэз и дифференцировка лимфоцитов регулируются цитокинами. Стимулятор В-лимфоцитов (BlyS, также известный как фактор активации В-клеток, BAFF) и лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL), представляют собой цитокины, оказывающие важное регулирующее действие на иммунный ответ человека. Они могут способствовать развитию и пролиферации В-лимфоцитов и увеличивать экспрессию иммуноглобулина в крови. BlyS и APRIL также имеют ключевое регулирующее влияние на созревание Т-лимфоцитов, поэтому они также имеют важное влияние на клеточный иммунитет.
[0003] BlyS и APRIL регулируют иммунный ответ лимфоцитов через рецепторы на поверхности лимфоцитов. Они связываются с рецепторами клеточных мембран, TACI (трансмембранный активатор и CAML-интерактор) и BCMA (антиген созревания В-клеток). Кроме того, BlyS также может связываться с другим рецептором BAFF-R. В-лимфоциты экспрессируют TACI, BCMA и BAFF-R, а зрелые Т-лимфоциты экспрессируют TACI. BlyS и APRIL регулируют активацию, пролиферацию и развитие лимфоцитов посредством передачи сигналов этих рецепторов и вызывают иммунный ответ. Кроме того, для лимфоцитарных опухолей BlyS и APRIL также обладают эффектами стимулирования деления опухолевых клеток и ингибирования апоптоза опухолевых клеток, таким образом ускоряя прогрессирование опухолей.
[0004] Ряд исследований показал, что избыточная экспрессия BlyS и APRIL является одной из причин множества аутоиммунных заболеваний. Эти заболевания включают системную красную волчанку, ревматоидный артрит, синдром Шегрена и тому подобное. Клинические исследования показали, что концентрация BlyS часто положительно коррелирует с тяжестью аутоиммунных заболеваний. Следовательно, подавление продукции BlyS и APRIL или снижение их концентрации в организме становится эффективным способом лечения аутоиммунных заболеваний. Между тем, поскольку BlyS и APRIL могут ускорять процесс опухолей B-лимфоцитов, ингибирование BlyS и APRIL также может быть использовано для лечения опухолей B-лимфоцитов, таких как хронический лимфолейкоз, множественная миелома и B-лимфоцитарная лимфома.
[0005] Поскольку TACI имеет высокое сродство к BlyS и APRIL, растворимый TACI (внеклеточная часть TACI) используется для предотвращения взаимодействия между BlyS или APRIL и рецепторами клеточной мембраны (TACI, BCMA и BAFF-R), чтобы достичь цели блокирования биологической активности BlyS и APRIL и лечения аутоиммунных заболеваний или опухолей. Многочисленные исследования показали, что слитый белок (TACI-Fc) с внеклеточной частью связывания TACI с фрагментом Fc IgG может эффективно ингибировать заболевания, связанные с BlyS и APRIL. Например, клинические результаты слитого белка TACI Atacicept, разработанного ZymoGenetics и Merck Serono, показывают, что он оказывает терапевтическое действие на СКВ, ревматоидный артрит, лимфому и другие заболевания.
[0006] Кроме того, в патенте CN101323643B описан слитый белок, состоящий из усеченного TACI и иммуноглобулина Fc. Часть TACI слитого белка включает последовательность аминоконцевой области, начинающуюся с аминокислотного остатка 13 во внеклеточной области TACI, всю богатую цистеином область и частичную последовательность области стебля. Fc-часть иммуноглобулина слитого белка включает шарнирную область, область CH2 и область CH3. Последовательность TACI и последовательность Fc сливаются напрямую или через линкерную последовательность. Кроме того, его часть TACI выбрана из положений 13-108 или 13-118 аминокислотной последовательности TACI, линкерной последовательностью является 9Gly, и фрагмент Fc иммуноглобулина выбран из Fc иммуноглобулина человека или животного, который выбран из IgG, IgM, IgD и IgA, причем каждый тип иммуноглобулина включает каждый подтип, такой как IgG1. В патенте CN102085368B описан вышеупомянутый слитый белок TACI-Fc, полезный при лечении аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка. В заявке на патент CN201810512508.8 доказывалось использование слитого белка TACI-Fc для лечения расстройства спектра зрительного нерва (NMOSD) и рассеянного склероза (MS). NMOSD включает оптический нейромиелит, рецидивирующий неврит зрительного нерва, продольно распространяющийся поперечный миелит, оптико-спинальную форму рассеянного склероза, длительный поперечный миелит, односторонний или двусторонний неврит зрительного нерва, неврит зрительного нерва или миелит, сопровождающий аутоиммунное заболевание, неврит зрительного нерва или миелит, сопровождающийся симптоматические или бессимптомные внутричерепные поражения.
[0007] Часть составов других лекарственных препаратов на основе антител и гибридных белков, которые были на рынке, являются следующими:
| Торговое название | Общее название | Вспомогательный ингредиент |
| Хумира | адалимумаб | маннит, полисорбат 80 |
| Талтц | иксекизумаб | безводная лимонная кислота, полисорбат 80, хлорид натрия, дигидрат цитрата натрия |
| Трулисити | дулаглутид | безводная лимонная кислота, маннит, полисорбат 80, дигидрат тринатрийцитрата |
| Эрелци | этанерцепт-szzs | лимонная кислота, цитрат натрия, хлорид натрия, сахароза, лизин |
| Амевив | алефацепт | моногидрат лимонной кислоты, глицин, цитрат натрия, сахароза |
| Нулоджикс | белатацепт | дигидрофосфат натрия, хлорид натрия, сахароза |
| Танзеум | албиглутид | маннит, полисорбат 80, фосфат натрия, дигидрат трегалозы |
| Бенлиста | белимумаб | хлорид натрия, гидрохлорид L-аргинина, гидрохлорид L-гистидина, L-гистидин, полисорбат 80 |
[0008] Из композиций вспомогательных ингредиентов вышеуказанного препарата антитела и слитого белка также можно видеть, что композиция слитого белка и препарата антитела имеет свою собственную уникальность. С одной стороны, из-за низкой стабильности и сложной структуры лекарств с моноклональными антителами производство и хранение таких лекарств чрезвычайно сложно. Из-за гетерогенной структуры антител, особенно областей, определяющих комплементарность (CDR), и гликозилирования Fc, разработку различных композиций моноклональных антител необходимо проводить индивидуально в зависимости от конкретного случая. При разработке составов антител возникают проблемы, связанные с конформацией, коллоидом или химической структурой антитела, такими как окисление, изомеризация, дезамидирование, агрегация, денатурация и фрагментация. При воздействии различных температур, влажности, pH и стрессовых условий стереоструктура mAb может измениться, особенно в гипервариабельных областях (HVR). Плохие продукты могут проявлять пониженную активность и, что более важно, повышенная иммуногенность может представлять опасность для пациента. Следовательно, жизненно важно выбрать лучшие адъюванты для защиты антитела (Ссылка 1: Monoclonal antibodies: formulations of marketed products and recent advances in novel delivery system, Yanan Cui et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, Volume 43, Issue 4, Pages 519-530, 2017). С другой стороны, легкая агрегация и низкая стабильность продуктов слияния белков вызывают неблагоприятные иммунные ответы или мешают процессу очистки, что всегда было проблемой, которую необходимо решить в этой области. Более того, факторы, влияющие на агрегацию гибридных белков, также являются сложными, которые можно разделить на внешние и внутренние факторы. К внешним факторам в основном относятся температура, физическое давление и факторы растворителя (pH, ионная сила, концентрация, ионы металлов и т.д.); а внутренние факторы в основном включают структурные характеристики слитого белка, чувствительные остатки и непарный цистеин и т.д. Эти факторы будут влиять на агрегацию слитого белка, тем самым влияя на его стабильность и время хранения. Следовательно, выбор вспомогательных веществ для слитых белков требует обширных экспериментальных исследований (Ссылка 2: Production Challenges for Complex Biologics: Fusion Proteins, Stefan R. Schmidt, American Pharmaceutical Review, pages 1-5, 2017).
[0009] Таким образом, целью настоящего изобретения является получение комбинации состава слитого белка TACI-Fc посредством широкого диапазона скрининга и исследования диапазона концентраций доступных вспомогательных веществ для биологических составов для достижения следующих технических эффектов: слитый белок TACI-Fc может хорошо растворяться до и после лиофилизации, при этом нерастворимые микрочастицы и видимые посторонние вещества соответствуют стандартам инъекций для использования человеком, и при этом остается стабильным в течение длительного времени в процессе лиофилизации и хранения и не склонен к полимеризации или деградация после повторного растворения с сохранением хорошей биологической активности.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0010] Настоящее изобретение относится к водному жидкому фармацевтическому составу слитого белка TACI-Fc, содержащему слитый белок TACI-Fc, невосстанавливающий сахар и аминокислоту; где невосстанавливающий сахар выбран из маннита, сахарозы, трегалозы и их комбинации; и аминокислота выбрана из гистидина, аланина, аргинина, глицина, глутаминовой кислоты и их комбинации.
[0011] В некоторых вариантах осуществления изобретения гистидин представляет собой гидрохлорид гистидина в концентрации 1-100 ммоль/л, предпочтительно, 5-50 ммоль/л, 5-20 ммоль/л, 8-12 ммоль/л или около 10 ммоль/л; и аргинин представляет собой гидрохлорид аргинина в концентрации 10-160 ммоль/л, предпочтительно, 20-120 ммоль/л, 50-100 ммоль/л, 70-95 ммоль/л, 75-90 ммоль/л или около 90 ммоль/л или около 75 ммоль/л.
[0012] В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация сахарозы составляет 1-300 ммоль/л, предпочтительно, 5-200 ммоль/л, 10-100 ммоль/л, 35-45 ммоль/л или около 40 ммоль/л.
[0013] В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация маннита составляет 10-300 ммоль/л, предпочтительно, 10-200 ммоль/л, 60-150 ммоль/л, 85-125 ммоль/л, 90-120 ммоль/л или около 120 ммоль/л или около 90 ммоль/л.
[0014] В некоторых вариантах осуществления изобретения слитый белок TACI-Fc имеет аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO. 1. Белок содержит аминокислоты 13-118 TACI и оптимизированный фрагмент Fc, который снижает эффекты ADCC и CDC.
[0015] В слитом белке TACI-Fc, показанном в SEQ ID NO. 1, чтобы избежать эффекта антителозависимой клеточно-опосредованной токсичности (ADCC), вызванного мембраносвязанным BlyS или лигандом, индуцирующим пролиферацию (APRIL), фрагмент Fc, полученный из IgG1, был оптимизирован для секвенирования, где аминокислоты 120-123 в области CH2 фрагмента Fc были мутированы из лейцин (L)-лейцин (L)-глицин (G)-глицин (G) в аланин (A)-глутаминовая кислота (E)-глицин (G)-аланин (A), чтобы снизить сродство рецепторов Fcγ. Кроме того, область CH2 последовательности Fc также была мутирована (аминокислотные остатки 216~217 были мутированы из аланин (A)-пролина (P) на серин (S)-серин (S)) для уменьшения связывания или фиксации комплемента, тем самым снижая эффекты комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC).
[0016] Последовательность SEQ ID NO: 1 является следующей:
[0017] В жидком составе два мономера слитого белка TACI-Fc могут образовывать двухцепочечную структуру из-за образования межцепочечной дисульфидной связи в шарнирной области Fc.
[0018] В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация слитого белка TACI-Fc составляет 5-240 мг/мл, предпочтительно, от около 50 мг/мл до около 100 мг/мл и, наиболее предпочтительно, от около 80 мг/мл до около 100 мг/мл.
[0019] В некоторых вариантах осуществления изобретения невосстанавливающий сахар представляет собой 90-120 ммоль/л маннита и/или 35-45 ммоль/л сахарозы, аминокислота представляет собой 75-125 ммоль/л гидрохлорида аргинина и/или 8-12 ммоль/л гидрохлорида гистидина, концентрация слитого белка TACI-Fc составляет 80-100 мг/мл; и концентрация гидрохлорида гистидина, более предпочтительно, составляет около 10 ммоль/л.
[0020] В некоторых вариантах осуществления изобретения содержание слитого белка TACI-Fc составляет от около 1% до около 10% (мас./об., г/100 мл), предпочтительно, содержание слитого белка TACI-Fc составляет около 6-10% (мас./об., г/100 мл).
[0021] В некоторых вариантах осуществления изобретения невосстанавливающий сахар представляет собой около 90 ммоль/л маннита и около 40 ммоль/л сахарозы, аминокислота представляет собой около 90 ммоль/л гидрохлорида аргинина и около 10 ммоль/л гидрохлорида гистидина и концентрация слитого белка TACI-Fc составляет около 80 мг/мл.
[0022] В некоторых вариантах осуществления изобретения невосстанавливающий сахар представляет собой около 120 ммоль/л маннита и около 40 ммоль/л сахарозы, аминокислота представляет собой около 75 ммоль/л гидрохлорида аргинина и около 10 ммоль/л гидрохлорида гистидина и концентрация слитого белка TACI-Fc составляет около 80 мг/мл.
[0023] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция имеет pH от 4,0 до 8,0, предпочтительно, от 4,5 до 7,0, от 5,0 до 6,0 или около 5,5. Значение pH раствора регулируется NaOH или соляной кислотой.
[0024] В другом аспекте настоящее изобретение относится к лиофилизированному фармацевтическому составу, полученному лиофилизацией водного жидкого фармацевтического состава.
[0025] В некоторых вариантах лиофилизированного фармацевтического состава жидкий водный фармацевтический состав содержит около 90 ммоль/л маннита, около 40 ммоль/л сахарозы, около 90 ммоль/л гидрохлорида аргинина, около 10 ммоль/л гидрохлорида гистидина и около 80 мг/мл слитого белка TACI-Fc, и водный жидкий фармацевтический состав имеет pH от 5,0 до 6,0.
[0026] В некоторых вариантах лиофилизированного фармацевтического состава жидкий водный фармацевтический состав содержит около 120 ммоль/л маннита, около 40 ммоль/л сахарозы, около 75 ммоль/л гидрохлорида аргинина, около 10 ммоль/л гидрохлорида гистидина и около 80 мг/мл слитого белка TACI-Fc, и водный жидкий фармацевтический состав имеет pH от 5,0 до 6,0.
[0027] В некоторых вариантах лиофилизированного фармацевтического состава невосстанавливающие сахара в жидком водном фармацевтическом составе представляют собой маннит и сахарозу в концентрациях около 16,4 мг/мл и около 13,7 мг/мл, соответственно; и аминокислоты в жидком водном фармацевтическом составе представляют собой гидрохлорид аргинина и гидрохлорид гистидина в концентрациях около 19,0 мг/мл и около 2,1 мг/мл, соответственно.
[0028] В некоторых вариантах лиофилизированного фармацевтического состава невосстанавливающие сахара в жидком водном фармацевтическом составе представляют собой маннит и сахарозу в концентрациях около 21,9 мг/мл и около 13,7 мг/мл, соответственно; и аминокислоты в водном жидком фармацевтическом составе представляют собой гидрохлорид аргинина и гидрохлорид гистидина в концентрациях около 15,8 мг/мл и около 2,1 мг/мл, соответственно.
[0029] Настоящее изобретение дополнительно относится к применению фармацевтического состава при изготовлении лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания, и аутоиммунное заболевание включает системную красную волчанку, ревматоидный артрит, расстройство спектра нейромиелита зрительного нерва (NMOSD), рассеянный склероз (РС) и синдром Шегрена, при этом расстройство спектра нейромиелита зрительного нерва включает нейромиелит зрительного нерва, рецидивирующий неврит зрительного нерва, продольно распространяющийся поперечный миелит, оптико-спинальная форма рассеянного склероза, долговременный поперечный миелит, односторонний или двусторонний неврит зрительного нерва, неврит зрительного нерва или миелит, сопровождающий аутоиммунное заболевание, неврит зрительного нерва или миелит, сопровождающийся симптоматическими или бессимптомными внутричерепными поражениями, и лимфома включает хронический лимфолейкоз, множественную миелому и лимфому B-лимфоцитов.
[0030] Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтического состава слитого белка TACI-Fc, включающему: (1) приготовление состава, как описано выше; и (2) оценку стабильности слитого белка TACI-Fc в составе.
[0031] В другом аспекте настоящее изобретение также относится к способу приготовления фармацевтического состава, как описано выше, включающему следующие стадии: получение исходного раствора белка, предварительное замораживание, первичную сушку, вторичную сушку и субупаковку.
[0032] В некоторых вариантах осуществления изобретения стадия получения исходного раствора белка включает:
[0033] 1. Культивирование генетически рекомбинантных клеток СНО, способных экспрессировать слитый белок TACI-Fc, и когда жизнеспособность клеток достигает приемлемого нижнего предела, отделение клеток центрифугированием или фильтрацией и сбор супернатанта;
2. Выполнение первой стадии очистки с использованием колонки для аффинной хроматографии с протеином А и элюирование полученного целевого белка для ультрафильтрации и концентрирования. Затем проводят вторую стадию очистки на хроматографической колонке с композитной насадкой и собирают пик целевого белка. Наконец, выполнение третьей стадии очистки на третьей колонке в режиме проникновения целевого белка.
[0034] В некоторых вариантах осуществления изобретения стадия получения исходного раствора белка дополнительно включает: после прохождения теста очищенный белок смешивают с «5× буфером для приготовления состава» для ультрафильтрации и концентрирования для получения исходного раствора белка.
[0035] В некоторых вариантах осуществления изобретения полученный исходный раствор белка необходимо точно разбавить до требуемой концентрации белка с помощью буфера для приготовления состава, не содержащего белка, чтобы получить раствор-полуфабрикат белка, который затем разделяют по флаконам для вакуумной лиофилизации. Основной технический эффект, достигаемый настоящим изобретением, заключается в том, что белок TACI-Fc после высокой степени очистки имеет чистоту более 99% невосстанавливающего SDS-PAGE, и белок клетки-хозяина CHO, ДНК-хозяин клетки CHO, бактериальный эндотоксин и другие индикаторы соответствуют требованиям стандарта «Китайской фармакопеи» (издание 2005 г.). Фармацевтический состав, содержащий слитый белок TACI-Fc, полученный в соответствии с настоящим описанием, достиг превосходных стандартов с точки зрения содержания влаги, количества частиц, количества видимых посторонних материалов и нерастворимых микрочастиц, а фармацевтический состав имеет стабильность при длительном хранении.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0036] ФИГ. 1: Определение влажности. Результаты показывают, что лиофилизированные порошки рецептур 11, 12 и 13 очень легко впитывают воду, а содержание влаги не соответствует требованиям. Рецептуры с 3 по 9 соответствуют требованиям теста на влажность.
[0037] ФИГ. 2: Анализ видимых посторонних материалов. Результаты показывают, что рецептуры 3 и 4 не соответствуют требованиям теста на наличие видимых посторонних материалов.
[0038] ФИГ. 3: Анализ нерастворимых микрочастиц. Результаты показывают, что рецептуры 3 и 4 не соответствуют требованиям проверки нерастворимых микрочастиц.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0039] Пример 1: Получение и очистка слитого белка TACI-Fc
[0040] Тотальную РНК экстрагировали из мононуклеарных клеток периферической крови человека с помощью набора для экстракции РНК Qiagen. Затем из РНК с помощью обратной транскриптазы была синтезирована кДНК, далее для амплификации желаемых фрагментов TACI проводили полимеразную цепную реакцию с праймерами (прямой: 
обратный: 
Фрагмент Fc иммуноглобулина получали с помощью ПЦР-амплификации из клонированной плазмиды Fc с оптимизированной последовательностью IgG1 со сниженными эффектами ADCC и CDC. Наконец, последовательности TACI и Fc были слиты с помощью ПЦР для конструирования последовательности ДНК слитого белка TACI-Fc (его аминокислотная последовательность показана в SEQ ID NO. 1). Позже, используя набор для клонирования ТА, продукты ПЦР TACI и Fc были клонированы в плазмиду pCR2.1, соответственно, которую затем трансфицировали в E. coli. После этого отбирали белые колонии и добавляли среду LB для ночного культивирования. Затем плазмиду экстрагировали с помощью набора для экстракции плазмид Qiangen, и последовательности TACI и Fc идентифицировали расщеплением рестрикционным ферментом и секвенированием. Наконец, кДНК TACI и IgG Fc лигировали вместе методом ПЦР сплайсинга. Фрагмент TACI-Fc вставляли в экспрессионную плазмиду. Впоследствии рекомбинантную плазмиду трансфицировали в E. coli, затем отбирали положительные колонии с последующей экстракцией плазмиды, и последовательности-мишени идентифицировали расщеплением рестрикционным ферментом и секвенированием. Затем плазмиду трансфицировали в клетки СНО, и генетически рекомбинированные клетки СНО культивировали в стандартных условиях. Когда питательные вещества в среде были исчерпаны и клетки переставали расти, культуральную смесь собирали. Затем клетки разделяли центрифугированием или фильтрацией, и супернатант, содержащий белок TACI-Fc, собирали и наносили на колонку для аффинной хроматографии с белком А для первой очистки. Элюированный целевой белок затем концентрировали ультрафильтрацией до целевой концентрации белка 30-50 мг/мл и загружали в хроматографическую колонку с композитной насадкой для второй очистки. Целевой белок собирали и затем загружали в третью колонку для третьей очистки в режиме проникновения целевого белка. Очищенный белок, прошедший испытание по различным показателям, смешивали с «5× буфером для приготовления состава» в объемном соотношении 4:1, и затем концентрировали ультрафильтрацией для получения белка с концентрацией около 100 мг/мл, который был исходным раствором белка и мог храниться при -80°C в течение длительного времени.
Скрининг вспомогательных веществ
[0041] Посредством анализа большого количества информации и экспериментального скрининга на ранней стадии сахароза, маннит, глицерин, гистидин, аргинин, полисорбат 80 (т.е. Твин 80) и т.п. были предварительно идентифицированы как кандидаты во вспомогательные вещества для дальнейшего скрининга, и далее были проведены следующие испытания.
[0042] Пример 2: Исследование стимулирования растворения белка TACI-Fc аргинином
[0043] После культивирования в течение ночи белка TACI-Fc в буфере без аргинина (например, 20 ммоль/л NaH2PO4-Na2HPO4 120 ммоль/л NaCl, pH 5,5) при концентрации белка выше 5 мг/мл при температуре 4°C холодильника, на дне контейнера будет появляться хлопьевидный осадок, и проверка видимых посторонних материалов и нерастворимых микрочастиц не может быть выполнена из-за плавающего осадка при осторожном встряхивании. Чем выше концентрация белка, тем серьезнее осаждается белок. Предварительные экспериментальные исследования показывают, что добавление гидрохлорида аргинина к раствору белка может привести к быстрому исчезновению осадка.
[0044] Дальнейшие эксперименты: 1) 7290 мг очищенного белка TACI-Fc диализовали в 10 ммоль/л гистидинового (pH 5,5) буфера с концентрацией белка 5 мг/мл; 2) Белковый раствор делили на 9 групп, 7 порций в группе, всего 63 порции, с содержанием 7 порций белка в каждой группе по 10, 20, 40, 100, 160, 200, 300 мг, соответственно, и в каждую из 9 групп добавляли раствор 1 моль/л гидрохлорида аргинина (pH 5,5) до тех пор, пока конечная концентрация гидрохлорида аргинина не становилась 0, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125 ммоль/л, соответственно, а затем концентрировали с помощью центробежной ультрафильтрационной пробирки с размером пор 30 кД до конечного объема 2 мл. Наблюдали за явным осаждением белка. Если были очевидные осадки, дальнейшая процедура требовалась, и в таблице прямо указывалось «-». Если осаждение не было очевидным, раствор белка фильтровали в стерильный флакон объемом 2 мл со стерильным шприцевым фильтром 0,22 мкм на сверхчистом столе. Каждый флакон закрывали стерильной резиновой пробкой, надевали алюминиевый колпачок и хранили в холодильнике при 4°C в течение 24 часов, чтобы наблюдать, будет ли выпадать осадок.
[0045] Стандарт контроля: наблюдение под детектором прозрачности YB-II. Полностью четкие или не более 3-х белых пятен помечаются знаком «-». Если есть осадки, они помечаются как «+», «++» и «+++» в зависимости от количества выпавших осадков. Больше знаков «+» означает большее количество осадков. Результаты экспериментов, представленные в таблице 1, показывают, что оптимальная концентрация гидрохлорида аргинина составляет от 75 ммоль/л до 125 ммоль/л.
[0046]
[0047] Таблица 1. Влияние концентрации гидрохлорида аргинина на растворимость белка TACI-Fc
[0048] Пример 3: Определение влияния концентрации маннита на содержание влаги и внешний вид лиофилизированного порошка
[0049] Посредством тех же стадий, что и в примере 2, исследовали содержание влаги и внешний вид лиофилизированного порошка, приготовленного с различными концентрациями слитого белка TACI-Fc в присутствии различных концентраций маннита. Эксперименты показывают, что, когда содержание маннита составляет менее 60 ммоль/л, это влияет на содержание влаги и внешний вид лиофилизированного порошка.
[0050] Пример 4: Влияние сахарозы на защитный эффект слитого белка TACI-Fc
[0051] Стабильность лиофилизированных порошков фармацевтических составов, содержащих различные концентрации сахарозы в условиях 4°C, 25°C и 35°C была исследована посредством экспериментов, которые показали, что, когда концентрация сахарозы в лиофилизированном исходном растворе составляет ниже 10 ммоль/л, маточный раствор теряет активность слитого белка TACI-Fc во время лиофилизации и не проявляет эффективного защитного эффекта от лиофилизации.
[0052] Пример 5: Приготовление пробного раствора состава
[0053] На основе вышеупомянутых экспериментов были разработаны различные рецептуры состава для дальнейшего исследования.
[0054] Приготовление раствора гидрохлорида гистидина:
В соответствии с рецептурами, приведенными в таблице 2, были приготовлены 1× буферы для приготовления состава рецептур №1-13. Взяв в качестве примера рецептуру №1 в таблице 2:
1) Путем расчета, отвешивая 2,10 г гидрохлорида гистидина, 0 г маннита, 15,80 г гидрохлорида аргинина и 54,77 г сахарозы в чистый стакан емкостью 1 л;
2) Добавление соответствующего количества воды для инъекций для растворения и корректировка pH после растворения;
3) Регулировка объема в соответствии с плотностью раствора методом взвешивания, а затем точная регулировка pH до 5,5.
Другие рецептуры были приготовлены в соответствии с вышеуказанными этапами в соответствии с количеством каждой рецептуры.
[0055] Приготовление буфера для диализа: 10 ммоль/л гидрохлорида гистидина, pH 5,5.
[0056] Приготовление буфера для приготовления состава:
[0057] 1× буфер для приготовления состава: он был приготовлен в соответствии с таблицей рецептур буфера для приготовления состава (таблица 2);
[0058] 5× буфер для приготовления состава: рецептура представлена в таблице 3, где концентрация гидрохлорида гистидина составляла 10 ммоль/л, концентрация гидрохлорида аргинина составляла CArg×5 ммоль/л, концентрация маннита составляла CMan×5 ммоль/л, и концентрация сахарозы составляла CSuc×5 ммоль/л при фиксированном pH 5,5. CArg, CMan и CSuc представляют собой концентрацию аргинина, маннита и сахарозы в соответствующей рецептуре в 1× буфере для приготовления состава, соответственно.
[0059] Величину pH вышеуказанных растворов доводили с помощью 6 моль/л гидроксида натрия или 6 моль/л соляной кислоты, и растворы использовали после ультрафильтрации с ультрафильтрационной мембраной с размером пор не более 10 кД для удаления эндотоксинов.
Таблица 2. Таблица рецептур 1× буфера для приготовления состава
| Номер рецептуры | Гидрохлорид гистидина (ммоль/л) | Маннит (ммоль/л) | Гидрохлорид аргинина (ммоль/л) | Сахароза (ммоль/л) | pH | Осмотическое давление (мОсм/л) |
| 1 | 10 | 0 | 75 | 160 | 5,5 | 330 |
| 2 | 10 | 0 | 160 | 0 | 5,5 | 330 |
| 3 | 10 | 160 | 75 | 0 | 5,5 | 330 |
| 4 | 10 | 150 | 75 | 10 | 5,5 | 330 |
| 5 | 10 | 120 | 90 | 10 | 5,5 | 330 |
| 6 | 10 | 90 | 105 | 10 | 5,5 | 330 |
| 7 | 10 | 60 | 120 | 10 | 5,5 | 330 |
| 8 | 10 | 120 | 75 | 40 | 5,5 | 330 |
| 9 | 10 | 90 | 90 | 40 | 5,5 | 330 |
| 10 | 10 | 60 | 105 | 40 | 5,5 | 330 |
| 11 | 10 | 90 | 75 | 70 | 5,5 | 330 |
| 12 | 10 | 60 | 90 | 70 | 5,5 | 330 |
| 13 | 10 | 60 | 75 | 100 | 5,5 | 330 |
[0060] Инструкции по составлению рецептур:
[0061] 1. Гидрохлорид гистидина представляет собой буферный агент для pH. Согласно проведенной ранее экспериментальной проверке в качестве концентрации использовалась 10 ммоль/л; и на основании приведенных выше примеров было определено, что минимальная концентрация маннита в каждой рецептуре составляла 60 ммоль/л, минимальная концентрация гидрохлорида аргинина составляла 75 ммоль/л, а минимальная концентрация сахарозы составляла 10 ммоль/л.
[0062] 2. Объединяли по четыре концентрации маннита, гидрохлорида аргинина и сахарозы. 60, 90, 120 и 150 ммоль/л маннита, 75, 90, 105 и 120 ммоль/л гидрохлорида аргинина и 10, 40, 70, 100 ммоль/л сахарозы составляют 10 различных комбинаций (рецептуры 4-13). Кроме того, рецептура 1 содержит только гидрохлорид аргинина и маннит, рецептура 2 содержит только гидрохлорид аргинина, а рецептура 3 содержит только гидрохлорид аргинина и сахарозу.
Таблица 3. Таблица рецептур 5× буфера для приготовления состава
| рецептура № | гидрохлорид гистидина (ммоль/л) | маннит (ммоль/л) | гидрохлорид аргинина (ммоль/л) | сахароза (ммоль/л) | pH |
| 1 | 10 | 0 | 375 | 800 | 5,5 |
| 2 | 10 | 0 | 800 | 0 | 5,5 |
| 3 | 10 | 800 | 375 | 0 | 5,5 |
| 4 | 10 | 750 | 375 | 50 | 5,5 |
| 5 | 10 | 600 | 450 | 50 | 5,5 |
| 6 | 10 | 450 | 525 | 50 | 5,5 |
| 7 | 10 | 300 | 600 | 50 | 5,5 |
| 8 | 10 | 600 | 375 | 200 | 5,5 |
| 9 | 10 | 450 | 450 | 200 | 5,5 |
| 10 | 10 | 300 | 525 | 200 | 5,5 |
| 11 | 10 | 450 | 375 | 350 | 5,5 |
| 12 | 10 | 300 | 450 | 350 | 5,5 |
| 13 | 10 | 300 | 375 | 500 | 5,5 |
[0063] Пример 6: Вакуумная сублимационная сушка
[0064] Исходный раствор белка извлекали из холодильника с температурой -80°C, размораживали, точно разбавляли «1× буфером для приготовления состава» до концентрации белка 80 мг/мл и субупаковывали в стерильный апирогенный стандартный лиофилизированный флакон объемом 20 мл, по 1 мл на флакон, а затем подвергали сублимационной сушке в вакууме.
[0065] Условия сублимационной сушки
[0066] Предварительное замораживание: -45°C в течение 5 часов;
[0067] Первичная сушка: -26°C в течение 40 часов при степени вакуума 10-15 Па; и
[0068] Вторичная сушка: 25°C в течение 10 часов при степени вакуума 10-15 Па.
[0069] После лиофилизации флаконы закрывали резиновой пробкой в вакууме, вынимали из лиофилизатора и надевали алюминиевый колпачок.
[0070] Пример 7: Проверка внешнего вида и содержания влаги в лиофилизированном порошке
[0071] Стандарты приемлемости для внешнего вида лиофилизированных порошков следующие: однородный цвет, ровные и плотные поры, а объем и форма до и после лиофилизации остаются в основном неизменными, показывая структуру блоков или губчатой массы.
Таблица 4. Наблюдение за внешним видом лиофилизированного порошка
| рецептура № | гидрохлорид гистидина (ммоль/л) | маннит (ммоль/л) | гидрохлорид аргинина (ммоль/л) | сахароза (ммоль/л) | внешний вид* |
| 1 | 10 | 0 | 75 | 160 | -- |
| 2 | 10 | 0 | 160 | 0 | - |
| 3 | 10 | 160 | 75 | 0 | ++ |
| 4 | 10 | 150 | 75 | 10 | ++ |
| 5 | 10 | 120 | 90 | 10 | ++ |
| 6 | 10 | 90 | 105 | 10 | + |
| 7 | 10 | 60 | 120 | 10 | + |
| 8 | 10 | 120 | 75 | 40 | ++ |
| 9 | 10 | 90 | 90 | 40 | ++ |
| 10 | 10 | 60 | 105 | 40 | - |
| 11 | 10 | 90 | 75 | 70 | + |
| 12 | 10 | 60 | 90 | 70 | + |
| 13 | 10 | 60 | 75 | 100 | - |
Примечание: «--» означает, что объем массы был уменьшен до менее чем половины ее объема перед лиофилизацией; «-» означает, что объем массы был уменьшен до более чем половины ее объема перед лиофилизацией; «+» указывает на то, что только краевая часть имела небольшую усадку, и объем массы был в основном таким же, как и до лиофилизации; а «++» означает, что объемной усадки вообще не было, и объем продукта был таким же, как до лиофилизации.
[0072] Экспериментальные результаты, приведенные в таблице 4, показывают, что внешний вид лиофилизированного порошка рецептуры 1, рецептуры 2, рецептуры 10 и рецептуры 13 не соответствует требованиям и исключен. Внешний вид лиофилизированного порошка других рецептур соответствует требованиям.
[0073] Стандарт испытаний для анализа содержания влаги:
[0074] Влажность лиофилизированного порошка измеряли с помощью анализатора микровлажности типа SF-6 (кулонометрический метод Карла Фишера), и стандарт приемлемости составляет не более 3%.
Таблица 5. Результаты измерения влажности
| рецептура № | гистидин (ммоль/л) | маннит (ммоль/л) | аргинин (ммоль/л) | сахароза (ммоль/л) | влажность (%) |
| 3 | 10 | 160 | 75 | 0 | 0,5 |
| 4 | 10 | 150 | 75 | 10 | 0,8 |
| 5 | 10 | 120 | 90 | 10 | 1,2 |
| 6 | 10 | 90 | 105 | 10 | 1,3 |
| 7 | 10 | 60 | 120 | 10 | 1,3 |
| 8 | 10 | 120 | 75 | 40 | 1,1 |
| 9 | 10 | 90 | 90 | 40 | 1,2 |
| 11 | 10 | 90 | 75 | 70 | 4,3 |
| 12 | 10 | 60 | 90 | 70 | 3,9 |
| 13 | 10 | 60 | 75 | 100 | 6,4 |
[0075] Результаты экспериментов показывают, что лиофилизированные порошки рецептур 11, 12 и 13 очень легко впитывают воду, и содержание влаги не соответствует требованиям. Рецептуры 3-9 соответствуют требованиям теста на влажность.
[0076] Пример 8: Проверка видимых посторонних материалов и нерастворимых микрочастиц
[0077] Лиофилизированный порошок повторно растворяли во флаконах в стерильной воде для инъекций, каждый объемом 1 мл. Перед повторным растворением его удаляли из вакуума, и затем медленно добавляли воду по внутренней стенке флакона.
[0078] Для проверки видимых посторонних материалов использовался детектор прозрачности YB-II. В соответствии с «Методом проверки на видимые посторонние предметы - методом проверки с помощью лампы» в «Китайской фармакопее» (издание 2005 г.), Приложение VB и соответствующими положениями «Уведомления о выпуске дополнительных положений метода проверки на предмет обнаружения посторонних материалов» Национальным отделом пищевых продуктов и медикаментов Администрацией [Регистрация Национального управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [2005] № 37] было проверено 20 флаконов для каждой рецептуры и было рассчитано среднее содержание видимых посторонних материалов в каждом флаконе.
[0079] Стандарты приемки для проверки видимых посторонних материалов: среди 5 проверенных образцов (флаконов) не должно быть обнаружено никаких посторонних материалов, таких как осколки стекла, волокна, цветные пятна, цветные блоки, и не более 3 других видимых посторонних материалов (белые пятна, мелкие белковые хлопья или белковые частицы).
[0080] Исследование нерастворимых микрочастиц проводили с использованием детектора нерастворимых микрочастиц ZWJ-3. В соответствии с «Методом исследования нерастворимых микрочастиц - методом фоторезистентности» в «Китайской фармакопее» (издание 2005 г.), приложение IXC, исследовали количество нерастворимых микрочастиц размером более 10 микрон и более 25 микрон в каждом миллилитре белкового раствора. Для каждой рецептуры проверяли 3 флакона и рассчитывали среднее содержание нерастворимых микрочастиц в каждом флаконе.
[0081] Нормы приемлемости для проверки нерастворимых микрочастиц: каждый испытательный контейнер должен содержать не более 6000 микрочастиц размером 10 мкм или более и не более 600 микрочастиц размером 25 мкм или более.
Таблица 6. Результаты проверки на наличие видимых посторонних материалов и нерастворимых микрочастиц
| рецептура № | гистидин (ммоль/л) | маннит (ммоль/л) | аргинин (ммоль/л) | сахароза (ммоль/л) | количество видимых посторонних материалов | количество нерастворимых микрочастиц (>10 мкм) | количество нерастворимых микрочастиц (>25 мкм) |
| 1 | 10 | 0 | 75 | 160 | 2 | 2263 | 273 |
| 2 | 10 | 0 | 160 | 0 | 1 | 1252 | 178 |
| 3 | 10 | 160 | 75 | 0 | 20 | 12845 | 1294 |
| 4 | 10 | 150 | 75 | 10 | 12 | 9578 | 985 |
| 5 | 10 | 120 | 90 | 10 | 1 | 1574 | 109 |
| 6 | 10 | 90 | 105 | 10 | 1 | 1483 | 193 |
| 7 | 10 | 60 | 120 | 10 | 0 | 1206 | 143 |
| 8 | 10 | 120 | 75 | 40 | 1 | 1012 | 129 |
| 9 | 10 | 90 | 90 | 40 | 0 | 985 | 116 |
| 10 | 10 | 60 | 105 | 40 | 1 | 939 | 98 |
| 11 | 10 | 90 | 75 | 70 | 1 | 895 | 129 |
| 12 | 10 | 60 | 90 | 70 | 0 | 902 | 137 |
| 13 | 10 | 60 | 75 | 100 | 2 | 1594 | 201 |
[0082] Согласно данным, представленным в таблице 6, можно видеть, что рецептуры 3 и 4 не соответствуют требованиям для проверки видимых посторонних материалов и нерастворимых микрочастиц.
[0083] Пример 9. Длительное (1-12 месяцев) исследование стабильности лиофилизированного порошка
[0084] Рецептуры 1, 2, 10 и 13 были исключены по результатам проверки внешнего вида лиофилизированного порошка, рецептуры 11 и 12 были исключены по результатам проверки содержания влаги, и рецептуры 3 и 4 были исключены по результатам проверки видимых посторонних веществ и нерастворимых микрочастиц. Исследование стабильности проводилось для остальных рецептур 5, 6, 7, 8 и 9. Лиофилизированный порошок каждой рецептуры хранили при 37°C, 25°C и 4°C, соответственно, и отбирали пробы в разное время для таких анализов, как SDS-PAGE, ВЭЖХ с обращенной фазой, биологическая активность методом связывания лиганда, содержание влаги, внешний вид, pH, видимые инородные тела и нерастворимые микрочастицы. Результаты представлены в таблицах 7, 8 и 9.
[0085] Результаты показывают, что рецептура с концентрацией сахарозы 10 ммоль/л имела плохую стабильность, а рецептура 8 и рецептура 9 с концентрацией сахарозы 40 ммоль/л имели лучшую стабильность при длительном хранении. Во всех аспектах рецептуры 8-9 соответствуют требованиям в отношении содержания влаги, видимых посторонних материалов, внешнего вида, нерастворимых микрочастиц и стабильности.
Таблица 7. Результаты исследования стабильности после хранения при 37°C в течение 1 месяца
| рецептура № | невосстанавливающий SDS-PAGE(%) | восстанавливающий SDS-PAGE(%) | ВЭЖХ с обращенной фазой (%) |
активность (×105 Ед/мг) | влажность (%) | внешний вид | число видимых посторонних материалов | pH | нерастворимые микрочастицы (>10 мкм) | нерастворимые микрочастицы (>25 мкм) |
| 5 | 97 | 94 | 92 | 2,8 | 1,5 | ++ | 1 | 5,5 | 928 | 149 |
| 6 | 97 | 94 | 92 | 2,9 | 1,4 | ++ | 0 | 5,5 | 1029 | 192 |
| 7 | 97 | 94 | 92 | 2,5 | 1,9 | ++ | 1 | 5,5 | 1320 | 103 |
| 8 | 97 | 94 | 97 | 3,9 | 1,9 | ++ | 1 | 5,5 | 992 | 98 |
| 9 | 97 | 97 | 97 | 4,2 | 1,7 | ++ | 0 | 5,5 | 1302 | 136 |
Таблица 8. Результаты исследования стабильности после хранения при 25°C в течение 3 месяца
| рецептура № | невосстанавливающий SDS-PAGE(%) | восстанавливающий SDS-PAGE(%) | ВЭЖХ с обращенной фазой (%) |
активность (×105 Ед/мг) | влажность (%) | внешний вид | число видимых посторонних материалов | pH | нерастворимые микрочастицы (>10 мкм) | нерастворимые микрочастицы (>25 мкм) |
| 5 | 97 | 93 | 92 | 2,8 | 1,3 | ++ | 0 | 5,5 | 1785 | 210 |
| 6 | 97 | 93 | 92 | 2,9 | 1,6 | ++ | 0 | 5,5 | 1649 | 191 |
| 7 | 97 | 93 | 92 | 2,5 | 1,9 | ++ | 1 | 5,5 | 989 | 189 |
| 8 | 97 | 97 | 97 | 3,5 | 1,8 | ++ | 1 | 5,5 | 1029 | 164 |
| 9 | 97 | 97 | 97 | 3,8 | 1,6 | ++ | 0 | 5,5 | 1258 | 212 |
Таблица 9. Результаты исследования стабильности после хранения при 4°C в течение 12 месяца
| рецептура № | невосстанавливающий SDS-PAGE(%) | восстанавливающий SDS-PAGE(%) | ВЭЖХ с обращенной фазой (%) |
активность (×105 Ед/мг) | влажность (%) | внешний вид | число видимых посторонних материалов | pH | нерастворимые микрочастицы (>10 мкм) | нерастворимые микрочастицы (>25 мкм) | |
| 5 | 97 | 92 | 93 | 2,1 | 1,8 | ++ | 0 | 5,5 | 1398 | 206 | |
| 6 | 97 | 92 | 93 | 1,9 | 1,6 | ++ | 0 | 5,5 | 1933 | 196 | |
| 7 | 97 | 92 | 93 | 2,6 | 1,8 | ++ | 0 | 5,5 | 1578 | 156 | |
| 8 | 97 | 97 | 97 | 3,6 | 1,3 | ++ | 1 | 5,5 | 1765 | 168 | |
| 9 | 97 | 97 | 97 | 4,1 | 1,6 | ++ | 1 | 5,5 | 1947 | 239 | |
[0086] На основании приведенных выше экспериментальных данных можно видеть, что, с одной стороны, выбор конкретных вспомогательных веществ в классе веществ, таких как невосстанавливающие сахара и аминокислоты, оказывает непредсказуемое влияние на конечный состав. Для слитого белка по настоящему изобретению необходимо большое количество экспериментов для тестирования различных свойств, чтобы наконец получить хорошее сочетание компонентов. Например, согласно экспериментальным данным, хотя все рецептуры 1-13 содержат гидрохлорид гистидина, маннит, гидрохлорид аргинина и сахарозу, из-за разницы в содержании этих компонентов результаты окончательной проверки содержания влаги, видимых посторонних материалов, внешнего вида, нерастворимых микрочастиц и стабильности значительно различались, и только рецептуры 8 и 9 смогли пройти вышеуказанные тесты. По существу, выбор типов и содержания вспомогательных компонентов фармацевтических составов имеет решающее значение, и его предсказуемость оставляет желать лучшего.
[0087] С другой стороны, из-за гетерогенной структуры антител, особенно областей, определяющих комплементарность (CDR), и гликозилирования Fc, разработку различных композиций моноклональных антител необходимо проводить индивидуально в зависимости от конкретного случая. При разработке составов антител возникают проблемы, связанные с конформацией, коллоидом или химической структурой антитела, такими как окисление, изомеризация, деамидирование, агрегация, денатурация и фрагментация. На основании приведенной выше информации можно увидеть, что компоненты рецептур ранее продаваемых лекарственных средств на основе антител и гибридных белков обладают собственной уникальностью. Когда специалисты в данной области сталкиваются с выбором вспомогательных веществ для лекарственных препаратов на основе антител, четкие указания, полученные из продуктов предшествующего уровня техники, не являются достаточно показательными и по-прежнему нуждаются в большом количестве тестов для определения подходящих протоколов составления. На основе обширных и долгосрочных экспериментальных исследований в настоящем описании получена композиция, подходящая для составов слитых белков TACI-Fc, которые хорошо растворяются до и после лиофилизации, при этом нерастворимые микрочастицы и видимые посторонние вещества соответствуют стандартам инъекций для использования человеком, и при этом остаются стабильными в течение длительного времени в процессе лиофилизации и хранения, даже при длительном хранении в условиях высоких температур 25°C или 37°C. Лиофилизированный состав не был склонен к полимеризации или разложению после повторного растворения, сохранял хорошую биологическую активность и достигал неожиданных технических эффектов.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> REMEGEN CO., LTD.
<120> ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ СЛИТОГО БЕЛКА TACI-FC
<130> 2020
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 333
<212> PRT
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> RC18 аминокислотная последовательность
<400> 1
Ser Arg Val Asp Gln Glu Glu Arg Phe Pro Gln Gly Leu Trp Thr Gly
1 5 10 15
Val Ala Met Arg Ser Cys Pro Glu Glu Gln Tyr Trp Asp Pro Leu Leu
20 25 30
Gly Thr Cys Met Ser Cys Lys Thr Ile Cys Asn His Gln Ser Gln Arg
35 40 45
Thr Cys Ala Ala Phe Cys Arg Ser Leu Ser Cys Arg Lys Glu Gln Gly
50 55 60
Lys Phe Tyr Asp His Leu Leu Arg Asp Cys Ile Ser Cys Ala Ser Ile
65 70 75 80
Cys Gly Gln His Pro Lys Gln Cys Ala Tyr Phe Cys Glu Asn Lys Leu
85 90 95
Arg Ser Pro Val Asn Leu Pro Pro Glu Leu Asp Lys Thr His Thr Cys
100 105 110
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu
115 120 125
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
130 135 140
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
145 150 155 160
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
165 170 175
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
180 185 190
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
195 200 205
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
210 215 220
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
225 230 235 240
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
245 250 255
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
260 265 270
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
275 280 285
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
290 295 300
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
305 310 315 320
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<---
Claims (16)
1. Водный жидкий фармацевтический состав слитого белка TACI-Fc для лечения аутоиммунного заболевания или лимфомы, содержащий слитый белок TACI-Fc, невосстанавливающий сахар и аминокислоту; где слитый белок TACI-Fc имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO.1, невосстанавливающий сахар представляет собой 90-120 ммоль/л маннита и/или 35-45 ммоль/л сахарозы, аминокислота представляет собой 75-125 ммоль/л гидрохлорида аргинина и/или 8-12 ммоль/л гидрохлорида гистидина, и концентрация слитого белка TACI-Fc составляет 80-100 мг/мл.
2. Водный жидкий фармацевтический состав по п.1, в котором концентрация гидрохлорида гистидина составляет около 10 ммоль/л.
3. Водный жидкий фармацевтический состав по любому из пп.1, 2, содержащий от около 1% до около 10 мас./об.% (г/100 мл) слитого белка TACI-Fc, предпочтительно, около 6-10 мас./об.% (г/100 мл) слитого белка TACI-Fc.
4. Водный жидкий фармацевтический состав по п.1 или 3, в котором невосстанавливающий сахар представляет собой около 90 ммоль/л маннита и около 40 ммоль/л сахарозы, аминокислота представляет собой около 90 ммоль/л гидрохлорида аргинина и около 10 ммоль/л гидрохлорида гистидина, и концентрация слитого белка TACI-Fc составляет около 80 мг/мл.
5. Водный жидкий фармацевтический состав по п.1 или 3, в котором невосстанавливающий сахар представляет собой около 120 ммоль/л маннита и около 40 ммоль/л сахарозы, аминокислота представляет собой около 75 ммоль/л гидрохлорида аргинина и около 10 ммоль/л гидрохлорида гистидина, и концентрация слитого белка TACI-Fc составляет около 80 мг/мл.
6. Водный жидкий фармацевтический состав по любому из пп.1-5, где состав имеет pH от 4,0 до 8,0, предпочтительно, от 4,5 до 7,0, от 5,0 до 6,0 или около 5,5.
7. Водный жидкий фармацевтический состав по любому из пп.1-6, где два из слитых белков TACI-Fc в водном жидком фармацевтическом составе образуют двухцепочечную структуру через связывающую дисульфидную связь, образованную в шарнирной области Fc.
8. Лиофилизированный фармацевтический состав для лечения аутоиммунного заболевания или лимфомы, полученный лиофилизацией водного жидкого фармацевтического состава по любому из пп.1-7.
9. Лиофилизированный фармацевтический состав по п.8, в котором жидкий водный фармацевтический состав содержит около 90 ммоль/л маннита, около 40 ммоль/л сахарозы, около 90 ммоль/л гидрохлорида аргинина, около 10 ммоль/л гидрохлорида гистидина и около 80 мг/мл слитого белка TACI-Fc, и имеет pH от 5,0 до 6,0.
10. Лиофилизированный фармацевтический состав по п.8, где жидкий водный фармацевтический состав содержит около 120 ммоль/л маннита, около 40 ммоль/л сахарозы, около 75 ммоль/л гидрохлорида аргинина, около 10 ммоль/л гидрохлорида гистидина и около 80 мг/мл слитого белка TACI-Fc, и имеет pH от 5,0 до 6,0.
11. Лиофилизированный фармацевтический состав по п.8, где невосстанавливающие сахара в водном жидком фармацевтическом составе представляют собой маннит и сахарозу в концентрациях около 16,4 мг/мл и около 13,7 мг/мл, соответственно; и аминокислоты в жидком водном фармацевтическом составе представляют собой гидрохлорид аргинина и гидрохлорид гистидина в концентрациях около 19,0 мг/мл и около 2,1 мг/мл, соответственно.
12. Лиофилизированный фармацевтический состав по п.8, где невосстанавливающие сахара в водном жидком фармацевтическом составе представляют собой маннит и сахарозу в концентрациях около 21,9 мг/мл и около 13,7 мг/мл, соответственно; и аминокислоты в водном жидком фармацевтическом составе представляют собой гидрохлорид аргинина и гидрохлорид гистидина в концентрациях около 15,8 мг/мл и около 2,1 мг/мл, соответственно.
13. Применение фармацевтического состава по любому из пп.1-12 при изготовлении лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания, где аутоиммунное заболевание включает системную красную волчанку, ревматоидный артрит, расстройство оптического спектра нейромиелита (NMOSD), рассеянный склероз (МС) и синдром Шегрена.
14. Применение по п.13, где расстройство оптического спектра нейромиелита включает оптический нейромиелит, рецидивирующий неврит зрительного нерва, продольно распространяющийся поперечный миелит, зрительно-спинномозговую форму рассеянного склероза, длительный поперечный миелит, односторонний или двусторонний неврит зрительного нерва, неврит зрительного нерва или миелит, сопровождающий аутоиммунное заболевание, неврит зрительного нерва или миелит, сопровождающийся симптоматическими или бессимптомными внутричерепными поражениями.
15. Применение фармацевтического состава по любому из пп.1-12 при изготовлении лекарственного средства для лечения лимфомы, где лимфома включает хронический лимфоцитарный лейкоз, множественную миелому и лимфому B-лимфоцитов.
16. Способ получения фармацевтического состава слитого белка TACI-Fc, включающий: (1) приготовление состава по любому из пп.1-12; и (2) оценку стабильности слитого белка TACI-Fc в составе.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911261372.9 | 2019-12-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2779387C1 true RU2779387C1 (ru) | 2022-09-06 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2018183A2 (en) * | 2006-04-21 | 2009-01-28 | Amgen, Inc | Lyophilized therapeutic peptibody formulations |
| WO2011017070A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for producing high concentration lyophilized pharmaceutical formulations |
| CN102085367A (zh) * | 2011-01-19 | 2011-06-08 | 烟台荣昌生物工程有限公司 | 优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗类风湿性关节炎药物的应用 |
| CN102085368A (zh) * | 2011-01-19 | 2011-06-08 | 烟台荣昌生物工程有限公司 | 优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗系统性红斑狼疮药物的应用 |
| RU2433141C2 (ru) * | 2007-06-15 | 2011-11-10 | Яньтай Жунчан Байотекнолоджиз Ко., Лтд. | Оптимизированный слитый белок taci-fc |
| WO2019223581A1 (zh) * | 2018-05-25 | 2019-11-28 | 荣昌生物制药烟台有限公司 | TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗视神经脊髓炎谱系疾病和多发性硬化之药物中的应用 |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2018183A2 (en) * | 2006-04-21 | 2009-01-28 | Amgen, Inc | Lyophilized therapeutic peptibody formulations |
| RU2433141C2 (ru) * | 2007-06-15 | 2011-11-10 | Яньтай Жунчан Байотекнолоджиз Ко., Лтд. | Оптимизированный слитый белок taci-fc |
| WO2011017070A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for producing high concentration lyophilized pharmaceutical formulations |
| CN102085367A (zh) * | 2011-01-19 | 2011-06-08 | 烟台荣昌生物工程有限公司 | 优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗类风湿性关节炎药物的应用 |
| CN102085368A (zh) * | 2011-01-19 | 2011-06-08 | 烟台荣昌生物工程有限公司 | 优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗系统性红斑狼疮药物的应用 |
| WO2019223581A1 (zh) * | 2018-05-25 | 2019-11-28 | 荣昌生物制药烟台有限公司 | TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗视神经脊髓炎谱系疾病和多发性硬化之药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| STRINGER J.L. DRUG, in: Ecyclopedia Britannica // материалы сайта: https://www.britannica.com, сохраненная версия статьи от 24.06.2015: https://web.archive.org/web/20150624085903/http://www.britannica.com/science/drug-chemical-agent. The Pursuit of Responsible Use of Medicines. Sharing and Learning from Country Experiences. 2 October 2012, Technical document. WHO Reference Number: WHO/EMP/MAR/2012.3. URL: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-EMP-MAR-2012.3. ЯКУБКЕ Х.-Д и др. Аминокислоты, пептиды, белки. - М: Мир, 1985. - 456 с., ил.. ПЕРЦЕВ И.М. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: в 2 т. Т. 1. - Харьков: УкрФА. 1999. - 464 с.. АХМЕДЖАНОВ Р.Р. Фундаментальные основы и современные проблемы биофармации. - Томск: ФГБОУ ВПО "Национальный исследовательский томский политехнический университет", 2012. - 81 с.. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2731418C2 (ru) | Стабильный фармацевтический препарат на основе антитела к pd-1 и его применение в медицине | |
| KR102397713B1 (ko) | 안정한 액체 약제학적 제제 | |
| RU2548772C2 (ru) | Составы антитела | |
| EP4074337A1 (en) | Pharmaceutical taci-fc fusion protein formulation | |
| KR20180100439A (ko) | 이중특이적 항체 작제물을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CN110585430B (zh) | 一种人源化抗人il-17a单克隆抗体的药物组合物 | |
| KR20140091706A (ko) | 염화나트륨으로 안정화된 에타너셉트 제형 | |
| KR20160105535A (ko) | TNF-α 항체의 약제학적 제형 | |
| WO2021253360A1 (en) | Activatable procytokines | |
| EP3065765B1 (en) | Use of il-22 dimers in manufacture of medicaments for treating pancreatitis | |
| RU2749342C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе белкового комплекса il-15 и ее применения | |
| TWI825297B (zh) | 抗Her2 抗體藥物偶聯物藥物製劑 | |
| TW202023603A (zh) | 包含vegf拮抗物之液體組成物 | |
| JPWO2008029908A1 (ja) | 抗体を含有する安定な凍結乾燥医薬製剤 | |
| RU2779387C1 (ru) | Фармацевтический состав слитого белка taci-fc | |
| WO2021147854A1 (zh) | 重组全人源抗tigit单克隆抗体制剂及其制备方法和用途 | |
| FI129383B (en) | STABLE ANTI-CLEVER-1 ANTIBODY FORMULATION | |
| CN114007648B (zh) | 包含抗lag-3抗体的制剂、其制备方法及其用途 | |
| CN116077646A (zh) | 一种抗冠状病毒s蛋白的抗体制剂及其制备方法和用途 | |
| JP2023509354A (ja) | 抗体ニモツズマブの安定で高濃度の製剤 | |
| EA045982B1 (ru) | СТАБИЛЬНЫЙ ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫЙ СОСТАВ НА ОСНОВЕ G-CSF, СЛИТОГО С ГИБРИДНЫМ Fc | |
| CN109745558A (zh) | 一种稳定的抗vegf单克隆抗体制剂 | |
| KR20230009897A (ko) | 항-IL-23p19 항체를 포함하는 제제, 이의 제조방법 및 용도 |