RU2765005C1 - Способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина - Google Patents

Способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина Download PDF

Info

Publication number
RU2765005C1
RU2765005C1 RU2020139481A RU2020139481A RU2765005C1 RU 2765005 C1 RU2765005 C1 RU 2765005C1 RU 2020139481 A RU2020139481 A RU 2020139481A RU 2020139481 A RU2020139481 A RU 2020139481A RU 2765005 C1 RU2765005 C1 RU 2765005C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nitrophenyl
triazine
ethyl
methylthio
producing
Prior art date
Application number
RU2020139481A
Other languages
English (en)
Inventor
Денис Андреевич Колесник
Елена Владимировна Куваева
Игорь Павлович Яковлев
Ольга Юрьевна Стрелова
Тамара Леонидовна Семакова
Галина Владимировна Ксенофонтова
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)
Priority to RU2020139481A priority Critical patent/RU2765005C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2765005C1 publication Critical patent/RU2765005C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина формулы I, который может найти применение в качестве противомикробного средства. Способ осуществляют путем рециклизации 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она 1,3-бинуклеофилом - S-метилизотиомочевиной, в молярной соотношении 1:2 в среде метанола при 64°С в течение 4 ч с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы путем отгонки растворителя и дальнейшей обработкой твердого остатка раствором гидрокарбоната натрия. Технический результат – получение 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина для применения в качестве противомикробного средства, в медицине. 4 табл., 2 пр.

Description

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому способу получения соединения класса гетероциклических систем - 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазину формулы I, который может быть использован в медицине в качестве потенциального противомикробного средства.
Figure 00000001
Известен 2-ethyl-4-methylsulfanyl-6-(nitro-phenyl)-[1,3,5]triazine [Reaxys DI 670483 [онлайн], 1971 (Д1)].
Описаны замещенные диамино-1,3,5-триазины (IV), которые были получены взаимодействием интермедиата (II) (замещенный метениламидин) с интермедиатом (III) (фенил N'-циано-N-арил-N-R3карбамимидат) в соотношении 1:1 в среде инертного растворителя - N,N-диметилформамида (DMFA) [Patent 7,449,575 В2 US, Appl. No.: 11/203,325 C07D 251/48, C07D 403/04 Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives. priority data. 12.08.2005: filing date. 11.11.2008 / Paul A. J. Janssen, Jan Heeres, Henri E.L. Moereels, Michael Joseph Kukla, Donald W. Ludovici; Janssen Pharmaceutica, Inc. - 20 P.].
Figure 00000002
где L = выборочно замещенный С1-10алкил; С13-10алкенил; С3-10алкинил; С3-7циклоалкил. R3,4,5,6,7,8=Н.
Из литературы известен 2-амино-4-метил-6-метокси-1,3,5-триазин (VIII), полученный в результате взаимодействия ацетамидина гидрохлорида (V) или О-алкилацетамидата гидрохлорида (VI) с диалкил-N-цианоимидокарбонатом (VII) в растворителе, содержащем основание [Patent 5,070,199 US, Appl. No.: 703,528 C07D 251/42. Process for the preparation of 2-amino-4-methyl-6-methoxy-1,3,5-triazine. priority data. 21.05.1991: filing date. 03.12.1991 / George C. Chiang; E.I. Du Pont de Nemours and Company. - 3 P.].
Figure 00000003
Из патентной и научно-технической литературы не выявлен предлагаемый авторами способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина.
Задачей предполагаемого изобретения является получение нового неописанного в литературе способа получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина.
Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является получение соединения формулы I, которое потенциально может быть использовано в медицине, например, в качестве противомикробного средства.
Синтез 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина (I) осуществлен путем рециклизации 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она (IX) 1,3-бинуклеофилом - S-метилизотиомочевиной (X) в молярном соотношении 1:2 (соответственно) в среде метанола при 64°С в течение 4 часов с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы путем отгонки растворителя и дальнейшей обработкой твердого остатка раствором гидрокарбоната натрия. Полученная суспензия подвергалась фильтрации при пониженном давлении.
Figure 00000004
Способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина изучен и проведен в лабораторных условиях.
Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина Rf приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл. 2 и 3.
Пример 1. Получение 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина (I).
В плоскодонную колбу емкостью 25 мл помещают 0,238 г (1,71 ммоль) S-метилизотиомочевины гемисульфата, 0,099 г (1,71 ммоль) метилата натрия и 8 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 20 минут. Осадок сульфата натрия отфильтровывают. К фильтрату добавляют 0,165 г (0,855 ммоль) 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она и смесь нагревают в течение 4 часов при 64°С с обратным холодильником. Спустя 20 минут после начала кипения формируется осадок целевого продукта. По окончании времени нагревания из реакционной массы отгоняют метанол. Твердый остаток затем охлаждают до комнатной температуры, добавляют к нему 15% раствор гидрокарбоната натрия, перемешивают в течение 10 минут и отфильтровывают полученную суспензию. Полученный осадок целевого продукта несколько раз промывают водой. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°С в течение 40 минут. Полученный продукт белого цвета составляет 169,9 мг, 72% от теоретического из расчета на 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 210-212°С. Хроматографическая однородность полученного продукта подтверждалась хроматографированием его в ацетоне с использованием в качестве элюента этилацетата. Rf=0,80. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C12H12N4O2S1. Найдено %: С - 51,9; Н - 4,2; N - 20,2; О - 11,3; S - 11,1. Вычислено %: С - 52,16; Н - 4,38; N - 20,28; О - 11,58; S - 11,60.
Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н, ЯМР 13С, а также подтверждено ИК- и масс-спектрометрией.
Спектр ЯМР (1H, DMSO-d6, δ м.д.) полученного соединения характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольного кольца (8.65-8.56 м.д., (m, 2Н); 8.42-8.33 м.д., (m, 2Н)), сигнала протонов группы «-S-CH3» (2,64 (s, 3H)), группы «СН3» (1,32 (t, J=7.5 Hz, 3Н)) и сигнала в области 2,87 (q, J=7.5 Hz, 2Н), соответствующего протонам «СН2» группы.
В спектре ЯМР 13С полученного соединения наблюдаются сигналы атомов углерода триазинового цикла в слабом поле в области 183.04-167.59 м.д., сигналы углеродных атомов: бензольного кольца - 150.47-124.40 м.д.; метиленовой группы - 31.88 м.д.; метальной группы, связанной с атомом серы - 13.48 м.д., а также атомов углерода метальной группы, связанной с метиленовой группой - 11.52 м.д.
Строение полученного вещества было подтверждено с помощью ИК-спектроскопии (ν, (KBr), см-1), в частности, идентифицируется триазиновый цикл по полосе поглощения при 1522 см-1 (νC=N(аром.)), а также масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=276).
Пример 2. Изучение антимикробной активности соединения I.
Изучено действие полученного соединения I в отношении тест-культуры микроорганизма - Staphylococcus aureus Р209, рекомендованной Государственной Фармакопеей XIV издания. Определение минимально подавляющей концентрации (МПК) проводили методом серийных разведений в жидкой питательной среде - мясопептонном бульоне (МПБ) с последующим высевом на агаризованную среду. Исследуемое соединение не растворимо в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20% раствор диметилсульфоксида (ДМСО), который не подавляет роста использованной тест-культуры в концентрациях более 1000 мкг/мл. Микробная нагрузка составляла 100000 клеток/мл. Для достижения соответствующей концентрации микробных клеток готовили суспензию микроорганизмов в изотоническом растворе натрия хлорида в соответствии со стандартом мутности 106 ЕД (1 млрд. клеток/мл), затем через ряд последовательных разведений получали конечную концентрацию микробных клеток. В ряд пробирок наливали по 1мл МПБ. В первую пробирку вносили 1 мл раствора исследуемого соединения и проводили последовательные разведения в ряду пробирок (перенося по 1 мл из предыдущей в последующую), после чего в каждую пробирку ряда вносили по 0.1 мл микробной взвеси (104 клеток/мл), пробирки культивировали при 37°С. Из пробирки, где не наблюдали рост культуры, делали высев в чашку Петри на мясопептонный агар (МПА). Чашку культивировали при 37°С 24 ч. Полученные данные (табл. 4) свидетельствуют о том, что соединение I проявляет антимикробную активность в отношении Staphylococcus aureus Р209.
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008

Claims (3)

  1. Способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина формулы I
  2. Figure 00000009
  3. осуществляют путем рециклизации 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она 1,3-бинуклеофилом - S-метилизотиомочевиной, в молярном соотношении 1:2 (соответственно) в среде метанола при 64°С в течение 4 ч с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы путем отгонки растворителя и дальнейшей обработкой твердого остатка раствором гидрокарбоната натрия.
RU2020139481A 2020-11-30 2020-11-30 Способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина RU2765005C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020139481A RU2765005C1 (ru) 2020-11-30 2020-11-30 Способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020139481A RU2765005C1 (ru) 2020-11-30 2020-11-30 Способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2765005C1 true RU2765005C1 (ru) 2022-01-24

Family

ID=80445239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020139481A RU2765005C1 (ru) 2020-11-30 2020-11-30 Способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2765005C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2812149C1 (ru) * 2023-06-06 2024-01-23 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 2,4-Диарил-6-алкил-1,3,5-триазины и способ их получения

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5070199A (en) * 1991-05-21 1991-12-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the preparation of 2-amino-4-methyl-6-methoxy-1,3,5-triazine
RU2694263C1 (ru) * 2019-02-14 2019-07-11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5070199A (en) * 1991-05-21 1991-12-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the preparation of 2-amino-4-methyl-6-methoxy-1,3,5-triazine
RU2694263C1 (ru) * 2019-02-14 2019-07-11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H.BADER, s-Triazines. IV. 1a Synthesis of Trisubstituted s-Triazines by Reaction of Acylimidates with Amidines, JOC, 1965, V.30, N.3, pp.707-711. *
J.GOERDELER and J.NEUFFER, s‐Triazinthione, II. Synthese aus N‐unsubstituierten Amidino‐Verbindungen und Aroylsenfölen, CHEM. BER., 1971, V.104, N.5, pp.1580-1605. *
J.GOERDELER and J.NEUFFER, s‐Triazinthione, II. Synthese aus N‐unsubstituierten Amidino‐Verbindungen und Aroylsenfölen, CHEM. BER., 1971, V.104, N.5, pp.1580-1605. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2812149C1 (ru) * 2023-06-06 2024-01-23 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 2,4-Диарил-6-алкил-1,3,5-триазины и способ их получения
RU2825131C1 (ru) * 2023-06-06 2024-08-21 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Производные 1,3,5-триазина и способ их получения

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20160280691A1 (en) Triazole intermediates useful in the synthesis of protected n-alkyltriazolecarbaldehydes
RU2707197C1 (ru) 9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения
CN111333634A (zh) 天然产物Streptochlorin及其衍生物的制备方法和应用
US10301289B2 (en) Method for the preparation of triazole compounds
SK158094A3 (en) Method of production 1-(alkoxymethyl) pyrole compounds
RU2765005C1 (ru) Способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина
Svĕtlík et al. A complicated path of salicylaldehyde through the Biginelli reaction: a case of unexpected spiroketalization
CN110511214B (zh) 二胺基取代芳杂环类化合物及其制备方法和应用
RU2768824C1 (ru) 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-дион и способ его получения
RU2435777C1 (ru) 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло [8,7,0,01,13.04,9] гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения
US10487062B1 (en) Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline
KR102229493B1 (ko) 2-클로로 아세토아세트산 아미드 및 에스테르의 제조 방법
RU2631325C1 (ru) Замещённые 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановые кислоты и способ их получения
RU2825131C1 (ru) Производные 1,3,5-триазина и способ их получения
CN114989121B (zh) 一种3,4,6-三取代吡喃酮的制备方法和应用
Levinson et al. Synthesis and Biological Activity of Substituted Benzodifurazans.
CN112194667B (zh) 取代1,4-苯并噁嗪并二氮卓类化合物及其制备方法和用途
RU2812149C1 (ru) 2,4-Диарил-6-алкил-1,3,5-триазины и способ их получения
RU2806039C1 (ru) Способ получения 3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксиарил)-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5,6'(1H,1'H,3'H,7'H)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью
CN113234063B (zh) 吡唑基细辛素类衍生物，及其制备方法和应用
RU2435774C1 (ru) Этил-2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения
RU2659789C2 (ru) Замещенные 3-арил-5-фенил-3Н-1,2,3,4-дитиадиазол-2-оксиды и способ их получения
CN114409657B (zh) 一种4-芳(甲)基咪唑啉并喹喔啉酮类化合物及其制备方法和用途
RU2806041C1 (ru) Способ получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1Н-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилата, обладающего противомикробной активностью
Girgis et al. A convenient regioselective synthesis of 6-amino-2-oxo-3, 5-pyridinedicarbonitriles