RU2746127C2 - Вакцина для внутрикожного применения против инфекции вируса pcv2 и prrs - Google Patents

Вакцина для внутрикожного применения против инфекции вируса pcv2 и prrs Download PDF

Info

Publication number
RU2746127C2
RU2746127C2 RU2018137033A RU2018137033A RU2746127C2 RU 2746127 C2 RU2746127 C2 RU 2746127C2 RU 2018137033 A RU2018137033 A RU 2018137033A RU 2018137033 A RU2018137033 A RU 2018137033A RU 2746127 C2 RU2746127 C2 RU 2746127C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pcv2
vaccine
prrs virus
infection
immunogen
Prior art date
Application number
RU2018137033A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018137033A (ru
RU2018137033A3 (ru
Inventor
Мелани СНО
Мартен Хендрик ВИТВЛИТ
Викки ФАХИНГЕР
Original Assignee
Интервет Интернэшнл Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Интервет Интернэшнл Б.В. filed Critical Интервет Интернэшнл Б.В.
Publication of RU2018137033A publication Critical patent/RU2018137033A/ru
Publication of RU2018137033A3 publication Critical patent/RU2018137033A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2746127C2 publication Critical patent/RU2746127C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/0241—Mollicutes, e.g. Mycoplasma, Erysipelothrix
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
    • A61K2039/521—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/10011—Circoviridae
    • C12N2750/10034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/10011—Arteriviridae
    • C12N2770/10034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области ветеринарии, а именно к инфекционным болезням и вакцинологии, и предназначена для профилактического лечения животного против инфекции свиного цирковируса типа 2 (PCV2) и инфекции репродуктивно-респираторного синдрома свиней (вируса PRRS). Применяют вакцину, содержащую комбинацию нереплицирующегося иммуногена PCV2 и живого аттенуированного вируса PRRS, в профилактическом лечении животного против инфекции PCV2 и инфекции вируса PRRS. Нереплицирующийся иммуноген PCV2 представляет собой экспрессированный рекомбинантным способом белок ORF2 PCV2. При этом указанную вакцину вводят в дерму животного и вакцина содержит 9 мкг белка ORF2 на дозу и 104,5 TCID50 вируса PRRS на дозу. В других воплощениях представлены способ профилактического лечения животного против инфекции PCV2 и инфекции вируса PRRS и применение нереплицирующего иммуногена PCV2 и живого аттенуированного вируса PRRS, заключающиеся в введении в дерму животного указанной вакцины. Использование группы изобретений позволяет повысить безопасность и эффективность поддержания здоровья свиней. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 пр., 6 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение в целом относится к области здоровья свиней. Свиньи восприимчивы ко многим патогенным микроорганизмам. Борьбу с инфекцией обычно осуществляют путем обеспечения стабильных условий и правильного питания, лечения фармацевтическими препаратами, такими как противовирусные препараты и антибиотики, или профилактической обработки вакцинами. В частности, изобретение относится к вакцине против свиного цирковируса типа 2 (PCV-2) и вируса PRRS (репродуктивно-респираторного синдрома свиней), а также к способу защиты животных от таких инфекций с помощью вакцины.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
PCV2 и вирус PRRS представляют собой два вируса, которые приводят к значительным экономическим потерям в свиноводческой отрасли. PCV-2 связан с мультисистемным синдромом истощения после отъема (PMWS), наблюдаемым у молодых свиней. Эта болезнь впервые была обнаружена в Канаде в 1991 году. Клинические симптомы и патология, описанные в 1996 году, включают прогрессирующее истощение, одышку, тахипноэ, иногда желтуху и разлитие желчи.
Nayar et al., Can. Vet. J. Volume 38, June 1997, обнаружили свиной цирковирус у свиней с клиническими симптомами PMWS и сделали вывод, что PCV, отличный от известного PCV, признанного естественным обитателем клеток PK-15, может быть связан с PMWS. Более поздние публикации (Hamel et al., J.Virol., 72 (6), 5262-5267, 1998; Meehan et al., J. gen. Virol., 79, 2171-2179, 1998) подтвердили эти результаты, и было предложено (Meehan и др., выше) обозначить новый патогенный PCV как PCV-2, а первичный изолят культуры клеток PK-15 (Tischer et al., Nature 295, 64-66, 1982) называть PCV-1.
PCV-2 представляет собой небольшой (17-22 нм) икосаэдрический не имеющий оболочки вирус, содержащий циклический одноцепочечный ДНК-геном. Длина генома PCV-2 составляет примерно 1768 п.о. Изоляты PCV-2, полученные из разных регионов мира, по-видимому, являются близкородственными друг другу и характеризуются идентичностью нуклеотидных последовательностей от 95 до 99% (Fenaux et al., J. Clin. Micorbiol., 38 (7), 2494-2503, 2000). ORF-2 PCV кодирует капсидный белок вируса. ORF2 PCV2 кодирует белок, состоящий примерно из 233 аминокислот. ORF2 всех изолятов PCV-2 характеризуются идентичностью нуклеотидных последовательностей 91-100% и идентичностью полученных из них аминокислотных последовательностей 90-100%.
Вирус PRRS впервые описан в 1987 году в Северной Америке и Центральной Европе. Вирус PRRS представляет собой небольшой, окруженный оболочкой РНК-вирус. Он содержит одноцепочечный положительно-смысловой РНК-геном размером примерно 15 тысяч оснований. Геном содержит девять открытых рамок считывания. Вирус является членом рода Arterivirus, семейство Arteriviridae, отряд Nidovirales. Два прототипных штамма PRRSV включают североамериканский штамм VR-2332 и европейский штамм - вирус Lelystad (LV). Европейский и североамериканский штаммы PRRSV вызывают сходные клинические симптомы. В начале 2000-х годов в Китае появился высокопатогенный штамм с североамериканским генотипом. Этот штамм, HP-PRRSV, является более вирулентным, чем все другие штаммы, и приводит к большим потерям в азиатских странах и по всему миру. Субклинические инфекции любого вируса PRRS широко распространены, а клинические симптомы встречаются только время от времени в стаде. Клинические симптомы включают репродуктивную недостаточность свиноматок, такую как преждевременное прекращение беременности и рождение мертворожденных или мумифицированных плодов, а также цианоз уха и вульвы. У новорожденных свиней заболевание вызывает респираторный дистресс-синдром с повышенной восприимчивостью к респираторным инфекциям, таким как болезнь Глассера.
Вакцины против вышеуказанных патогенов широко известны. Традиционная вакцина для профилактической обработки животных, в частности свиней, против инфекции PCV 2, может быть основана на целом инактивированном вирусе PCV-2, используемом в качестве (не реплицирующегося) иммуногена. Кроме того, в данной области показано, что ORF2, кодирующую капсидный белок (например, при рекомбинантной экспрессии), можно использовать в качестве субъединичного иммуногена свиного цирковируса типа 2 для получения вакцины надлежащего качества. Это можно объяснить тем, что эта субъединица в системе кровообращения проявляется так же, как сам вирус, существенно отличаясь тем, что ДНК и неструктурные белки отсутствуют внутри капсида. В данной области существуют несколько коммерчески доступных вакцин против PCV2. Porcilis® PCV (которую можно приобрести в MSD Animal Health, Boxmeer, The Netherlands) представляет собой вакцину для защиты свиней возрастом от трех недель и старше от свиного цирковируса 2. Двукратно введенная (в виде двух доз) вакцина обеспечивает продолжительность иммунитета (DOI) 22 недели, что почти полностью покрывает период откорма свиней. Ingelvac CicroFlex® (которую можно приобрести в Boehringer Ingelheim, Ingelheim) представляет собой вакцину для защиты свиней возрастом от двух недель и старше от свиного цирковируса типа 2, для использования у свиней с двух недель и старше. Она зарегистрирован как одноразовая (одна доза) вакцина. Circovac® (которую можно приобрести в Merial, Lyon, France) представляет собой вакцину для защиты свиней возрастом от трех недель и старше от свиного цирковируса типа 2. Suvaxyn® PCV (которую можно приобрести в Zoeitis, Capelle a/d IJssel, The Netherlands) представляет собой вакцину для защиты свиней возрастом от трех недель и старше от свиного цирковируса типа 2. Другие вакцины против PCV2 описаны, например, в WO2007/028823, WO 2007/094893 и WO2008/076915.
Что касается вируса PRRS, хотя инактивированные противовирусные вакцины описаны и имеются в продаже, основным иммунологическим инструментом для борьбы с этим вирусом являются ослабленные живые вакцины (MLV), содержащие вирус либо европейского типа (тип I), либо североамериканского типа (тип II) в живой аттенуированной форме. В данной области техники существуют несколько коммерчески доступных вакцин. Porcilis® PRRS (которую можно приобрести в MSD Animal Health, Boxmeer, The Netherlands) представляет собой вакцину, содержащую живой аттенуированный вирус PRRS типа I, которая зарегистрирована как уменьшающая инфекцию (вирусемию), вызванную вирусом PRRS. Ingelvac PRRS® MLV (которую можно приобрести в Boehringer Ingelheim, Ingelheim) представляет собой вакцину, которая способствует ослаблению заболевания, вызванного вирусом PRRS, и обеспечивает перекрестную защиту от штаммов разных типов. Fostera® PRRS (которую можно приобрести в Zoeitis, Florham Park, New Jersey, USA) также представляет собой вакцину MLV и зарегистрирована как обеспечивающая защиту от респираторных и репродуктивных форм заболевания, вызванных вирусом PRRS. Другие вакцины PRRS описаны, например, в WO2006/074986, US 8728487 и WO 02014/048955.
ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Длительное время существует потребность в удобных, безопасных и эффективных средствах поддержания здоровья свиней. Целью изобретения является получение вакцины, которая удовлетворяет эту потребность, в частности потребность в новой комбинированной вакцине против PCV2/вируса PRRS.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Чтобы достичь цель изобретения, разрабатывают новую вакцину, содержащую сочетание нереплицирующегося иммуногена свиного цирковируса типа 2 и живого аттенуированного вируса PRRS для применения в профилактическом лечении животных от инфекции свиного цирковируса типа 2 (PCV2) и инфекции вируса PRRS путем введения вакцины в дерму животного.
Хотя для обоих вирусов вакцины известны и имеются в продаже, комбинированная вакцина для внутрикожного введения, эффективная и в то же время безопасная для молодых животных, отсутствует. Широко известно, что не все сочетания теоретических или предполагаемых антигенов могут давать безопасную и эффективную комбинированную вакцину. На самом деле существует высокий уровень неопределенности в отношении стабильности, безопасности и эффективности комбинированной вакцины, даже если отдельные (одновалентные) вакцины являются безопасными и эффективными.
Комитет по ветеринарным лекарственным средствам Европейского агентства по оценке лекарственных препаратов (EMEA) в своей публикации "Note for guidance: requirements for combined veterinary products" (EMEA, 2000, CVMP/IWP/52/97-FINAL), указывает (стр. 2/6), что "разработка комбинированных вакцин не является простой. Каждая комбинация должна разрабатываться и изучаться индивидуально с точки зрения качества, безопасности и эффективности". Комитет далее указывает, что поиск хорошей комбинированной вакцины обычно проводят по факторам, включающим совместимость отдельных компонентов комбинированной вакцины, таких как, например, консерванты, наполнители и стабилизаторы, инактивирующие средства и адъюванты. На странице 3 в верхнем абзаце указано, что "в комбинированных вакцинах присутствие более чем одного компонента зачастую может обуславливать взаимодействие, приводящее к уменьшению или увеличению ответа на отдельные компоненты по сравнению с тем случаем, когда конкретный компонент (компоненты) вводят отдельно. Такие взаимодействия часто имеют иммунологическую природу, однако они также могут вызываться другими факторами с менее прямым воздействием на иммунную систему, кроме того "Если адъювант используют для усиления иммунного ответа на комбинированную вакцину, могут возникать особые проблемы".
Департамент здравоохранения и социальных служб США, Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США, Центр оценки и изучения биологических препаратов, опубликовал в апреле 1997 года "Руководство для промышленности по оценке комбинированных вакцин против заболеваний, предупреждаемых вакцинацией: Получение, тестирование и клинические исследования", в этом руководстве указано (стр. 3, под заголовком "Совместимость компонентов"), что "Опыт показал, что объединение моновалентных вакцин может привести к новому сочетанию, безопасность или эффективность которого ниже желательного уровня. Иногда компоненты инактивированных вакцин могут оказывать неблагоприятное действие на один или несколько активных компонентов", а именно инактивированная вакцина может отрицательно влиять на эффективность живой вакцины, что, например, происходит при объединении живой вакцины против коклюша с инактивированной вакциной против полиовируса, в результате чего эффективность вакцины против коклюша уменьшается. Указано, что любые дополнительные компоненты вакцины могут ухудшать безопасность и эффективность конечного продукта по сравнению с отдельными вакцинами.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала электронный учебный курс под названием "Основы безопасности вакцин", в котором в МОДУЛЕ 2 описаны комбинированные вакцины. Этот модуль начинается с фразы "Лицензионные комбинированные вакцины подвергают тщательному тестированию перед утверждением органами государственной власти, чтобы гарантировать, что продукты являются безопасными, эффективными и имеют приемлемое качество". Также указано, что "поэтому для всех сочетаний производители должны оценить активность каждого антигенного компонента, эффективность компонентов вакцины, объединяемых с целью индукции иммунитета, риск возможного возврата к токсичности и способность взаимодействовать с другими компонентами вакцины".
Таким образом, нелегко разработать новую комбинированную вакцину, не говоря уже о новой вакцине для конкретного участка введения. Например, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала электронный учебный курс под названием "Основы безопасности вакцин", в котором на странице 53 сообщается, что "Способ введения - это способ, посредством которого вакцина (или лекарственное средство) приводится в контакт с организмом. Это важный фактор успешной иммунизации. Вещество должно транспортироваться из участка введения в участок организма, где должно осуществляться его действие. Однако использование транспортных механизмов организма для этой цели не является тривиальным".
В этой связи Отделение иммунизации Калифорнийского департамента здравоохранения опубликовало рекомендации по правильной иммунизации (http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/appendices/d/vacc_admin.pdf). Что касается участка введения, на стр. 7 в первом абзаце указано: "Рекомендуемый способ введения и участок введения для каждой вакцины выбирают на основе клинических испытаний, практического опыта и теоретических соображений. Данная информация включена в информацию о продукции производителя для каждой вакцины. Существует пять способов введения вакцин. Отклонение от рекомендуемого способа может снизить эффективность вакцины или увеличить местные побочные реакции. "На стр. 14 описана вакцина для внутрикожного введения, лицензированная только для США: "Fluzone Intradermal представляет собой вакцину, лицензированную только для США, которую вводят внутрикожным путем. Она разрешена для введения только индивидуумам в возрасте от 18 до 64 лет. Эта композиция Fluzone отличается от внутримышечных композиций инактивированной противогриппозной вакцины (TIV). Другие композиции TIV не следует вводить внутрикожным способом".
В целом, известно, что вакцинация на определенном участке, не говоря уже о вакцинации комбинированной вакциной на определенном участке, не является простой и требует проведения экспериментов для определения безопасности и эффективности.
Что касается внутрикожного введения, хотя внутрикожное введение часто проводят с использованием безыгольного устройства для вакцинации, такого как вакцинатор IDAL® (поставляемый MSD Animal Health, Boxmeer, The Netherlands), "внутрикожное" введение как таковое не следует приравнивать к "безыгольному" введению. Всемирная организация здравоохранения в своем документе от 27 августа 2009 года под названием "Внутрикожная доставка вакцин; обзор литературы и возможности разработки для применения в странах с низким и средним уровнем дохода" в этой связи ясно указывает на то, что безыгольная вакцинация не обязательно означает "внутрикожную" вакцинацию (см. таблицу 1, стр. 3 обзора). Только когда безыгольное устройство "сконфигурировано для внутрикожной вакцинации", вакцина действительно может быть доставлена (по меньшей мере частично) в дерму. В противном случае вакцину можно полностью доставлять подкожно или внутримышечно.
Настоящее изобретение также относится к способу профилактической обработки животного против инфекции свиного цирковируса типа 2 (PCV2) и инфекции вируса PRRS путем внутрикожного введения животному вакцины, содержащей сочетание нереплицирующегося иммуногена PCV2 и живого аттенуированного вируса PRRS, а также к применению нереплицирующегося иммуногена PCV2 и живого аттенуированного вируса PRRS в способе промышленного получения вакцины, содержащей сочетание иммуногена PCV2 и живого аттенуированного вируса PRRS, для внутрикожного введения животному с целью профилактического лечения животного против инфекции PCV2 и инфекции вируса PRRS.
Следует отметить, что в вакцине иммуноген (также называемый антигеном) обычно объединяют с фармацевтически приемлемым носителем, то есть с биосовместимой средой, а именно, со средой, которая после введения не вызывает значительных побочных реакций у конкретного животного, обладает способностью предоставлять иммуноген иммунной системе животного-хозяина после введения вакцины, может представлять собой жидкость, содержащую воду и/или любой другой биосовместимый растворитель, или твердый носитель, например, обычно используемый для получения лиофилизированных вакцин (на основе сахаров и/или белков), и необязательно содержит иммуностимулирующие средства (адъюванты), которые при введении животному индуцируют иммунный ответ, обеспечивающий лечение животного от инфекции микроорганизма дикого типа, т.е. способствующий предотвращению, улучшению или лечению такой инфекции или возникающего в результате нее расстройства. Необязательно добавляют и другие вещества, такие как стабилизаторы, модификаторы вязкости или другие компоненты в зависимости от предполагаемого применения или требуемых свойств вакцины.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Вакцина представляет собой фармацевтическую композицию, которая является безопасной при введении индивидууму-животному и может индуцировать защитный иммунитет у данного животного против патогенного микроорганизма, т.е. может обеспечивать успешное профилактическое лечение, как определено ниже.
Нереплицирующийся иммуноген патогена может представлять собой любое вещество или соединение, соответствующее патогену, отличное от целого живого реплицирующегося патогена (либо от аттенуированной формы дикого типа), против которого нужно индуцировать иммунологический ответ, чтобы соответствующий вирулентный патоген, или один или несколько факторов его вирулентности, распознавались иммунной системой хозяина в процессе этого иммунного ответа и в конечном счете нейтрализовались, по меньшей мере, частично. Типичными примерами нереплицирующихся иммуногенов являются убитые целые патогены и субъединицы указанных патогенов, такие как капсидные белки и другие экспрессируемые на поверхности белки, например, белки, экспрессированные рекомбинантными способами.
Профилактическое лечение против инфекции патогена обеспечивает предотвращение или облегчение инфекции этого патогена, или расстройства, вызванного этой инфекцией, возникшего в результате заражения после лечения патогенным патогеном, в частности, путем снижения его нагрузки в организме хозяина после такого заражения и, необязательно, путем предотвращения или облегчения одного или нескольких клинических проявлений, возникших в результате инфекции патогена после лечения.
Живой аттенуированный патоген представляет собой жизнеспособную, способную к репликации форму патогена, обладающую пониженной вирулентностью. Аттенуирование проводят путем изменения инфекционного патогена таким образом, чтобы он стал безвредным или менее вирулентным, как правило, либо путем нескольких пассажей патогена через клеточные системы, либо путем генетической модификации патогена.
Однократное введение вакцины при профилактическом лечении означает, что для достижения защитного иммунитета вакцинацию не нужно усиливать путем второго введения вакцины. В режиме двукратного введения первую (примирующую) вакцинацию обычно усиливают в течение 6 недель после первого введения, обычно в течение 3 или даже 2 недель после первого введения, и только после второго (стимулирующего) введения развивается защитный иммунитет, то есть можно осуществить успешное профилактическое лечение, как определено выше.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом варианте осуществления вакцину вводят в виде одной дозы. Обнаружено, что однократное введение приводит к эффективной вакцинации. Это обеспечивает удобный и экономичный способ защиты животных от обоих патогенных вирусов.
В следующем варианте осуществления вакцину вводят с помощью безыгольного устройства для вакцинации, используя струю вакцины для достижения дермы через кожу животного. В этом варианте осуществления вакцинацию в дерму обеспечивается проводят с помощью безыгольного устройства для вакцинации, используя жидкую струю вакцины (поток жидкости под высоким давлением), причем обычно используют очень низкий объем вакцины в диапазоне от 0,05 до 0,2 мл. Это еще больше повышает безопасность вакцины и способа введения.
В другом варианте осуществления нереплицирующийся иммуноген представляет собой экспрессированный рекомбинантным способом белок ORF2 свиного цирковируса типа 2, например, экспрессированный бакуловирусом по способу, известному в данной области. Этот рекомбинантный белок оказался подходящим для применения в настоящем изобретении. В частности, белок ORF2 можно экспрессировать в бакуловирусной системе экспрессии, такой как описанная в WO2007/028823, WO2007/094893 или WO2008/076915.
В следующем варианте осуществления иммуноген PCV2 и живой аттенуированный вирус PRRS объединяют в вакцине не более чем за 24 часа, предпочтительно не более чем за 6 часов до введения. Объединение антигенов непосредственно перед введением обеспечивает большую свободу выбора наполнителей, поскольку долгосрочная стабильность, хотя известная для многих фармацевтических композиций, даже для комбинированных вакцин, содержащих антиген ORF2 PCV2 (таких как Porcilis® PCV M Hyo, поставляемая MSD Animal Health), еще не может быть легко достигнута, по крайней мере, не для всех и каждой из фармацевтически приемлемых композиций носителей.
В следующем варианте осуществления вакцина дополнительно содержит нереплицирующийся иммуноген Mycoplasma hyopneumoniae (M. hyo). В этом варианте осуществления применение только одной вакцины позволяет обеспечить защиту от трех основных патогенов свиней. Существует много коммерческих вакцин против M.hyo, которые обычно используются в большинстве операций коммерческого свиноводства. Как правило, эти вакцины содержат нереплицирующиеся иммуногены, такие как субъединичные белки и/или бактерины (т.е. композиции, содержащие убитые бактерии, либо в виде целых клеток, (частично) лизированных, гомогенизированных, обработанных прессом Френча, их сочетаний, либо в виде убитых бактерий в другой форме, при условии, что композиции получают из убитой бактериальной культуры), которые обычно вводят путем парентеральной инъекции. Некоторые примеры: RespiSure® (Zoetis), Ingelvac® M. hyo и MycoFLEX® (Boehringer Ingelheim), Hyoresp® (Merial), Stellamune® Mycoplasma (Elanco Animal Health), Fostera® PCV MH (Zoetis) и M+Pac® (MSD Animal Health).
Далее изобретение разъясняется с использованием нижеследующих примеров.
ПРИМЕРЫ
ИССЛЕДОВАНИЕ 1
Цель
Целью этого исследования является оценка эффективности и безопасности живой аттенуированной вакцины против вируса PRRS, растворенной в разных вакцинах, содержащих ORF2 PCV2, после внутрикожного введения. Эффективность защиты от инфекции PCV2 оценивают путем серологического анализа на активность против ORF2 (известно, что антитела против ORF2 нейтрализуют вирус PCV2). Эффективность защиты от инфекции вируса PRRS оценивают путем анализа вирусемии PRRS при заражении патогенным штаммом PRRS, через 4 недели после вакцинации.
Схема эксперимента
В этом исследовании используют потомство 10 свиноматок. Всего 50 животных распределяют в 5 групп по 10 поросят в каждой. Всех животных помещают в комплекс для исследования животных, когда они достигают возраста примерно 4 недели. Группам 1-4 внутрикожно вводят вакцины с помощью вакцинатора IDAL® в правую сторону шеи. Группы 1-3 получают вакцину PCV2 на основе белка ORF2, в которой растворена живая вакцина против вируса PRRS (Porcilis PRRS). Разные вакцины против PCV2 получают из трех разных производственных циклов. Каждая вакцина содержит 9 мкг белка ORF2 в качестве одной дозы белка ORF2 (в отличие от коммерчески доступной вакцины Porcilis® PCV, в которой одна доза содержит более 20 мкг) и коммерчески доступный адъювант XSolve (MSD Animal Health, Boxmeer, The Netherlands), к которому добавляют 3% овальбумина в качестве стабилизатора. Вакцина PRRS представляет собой лиофилизированную вакцину, которую непосредственно перед введением перерастворяют в соответствующей вакцине против PCV2 или разбавителе так, чтобы одна доза содержала в 200 мкл 104,5 TCID50 вируса. Группа 4 получает только вакцину против PRRS, а группа 5 не получает никаких вакцин и служит контролем. Всех поросят ежедневно обследуют на наличие клинических симптомов. Животных заражают-инфицируют патогенным вирусом PRRS (тип I), когда они достигают возраста примерно 8 недель (28 день). Материал, используемый для заражения, содержит (рассчитанную дозу) 5,3 log10 TCID50 вируса в 2 мл. Материал вводят интраназально, 1 мл на ноздрю. По окончанию периода наблюдения (49 дней после вакцинации, что соответствует 21 дню после заражения) всех свиней умерщвляют. У всех животных по отдельности берут образцы крови (через яремную вену) на 0, 14, 28 (непосредственно перед заражением), 31, 35, 38, 42 и 49 дни и тестируют на наличие вируса PRRS, на антитела против PRRSV и PCV2.
Результаты
Ни у одного животного не наблюдаются клинические симптомы, связанные с вакцинацией, а ректальная температура не отклоняется более чем на 1,5°C от температуры контрольных животных. Следовательно, вакцины можно считать безопасными.
Результаты анализа серологического ответа на PCV2 приведены на фиг. 1. По-видимому, все комбинированные вакцины индуцируют положительный ответ, опосредованный антителами против ORF2, а это означает, что вакцины индуцируют защитный иммунитет против инфекции PCV2 дикого типа.
Результаты анализа серологического ответа на PRRS приведены на фиг. 2. По-видимому, все комбинированные вакцины, такие как коммерчески доступная вакцина против PRRS, индуцируют положительный ответ, опосредованный антителами против PRRS, перед заражением. Это свидетельствует о том, что вакцины обеспечивают защиту от инфекции вируса PRRS. На фиг. 3 приведены данные по вирусемии. Похоже, что все вакцины обеспечивают защиту от инфекции вируса PRRS, поскольку уровни вирусемии ниже уровня, наблюдающегося у животных, используемых в качестве положительного контроля (группа 4), в каждый момент времени.
ИССЛЕДОВАНИЕ 2
Цель
Целью второго исследования является оценка эффективности и безопасности живой аттенуированной вакцины против вируса PRRS, растворенной в разных комбинированных вакцинах против PCV2/Mhyo, после внутрикожного введения. Эффективность защиты от инфекции PCV2 оценивают путем серологического анализа на активность против ORF2. Эффективность против инфекции Myoplasma hyopneumoniae оценивают путем сравнения серологического ответа с серологическим ответом на коммерчески доступную вакцину против Mhyo Porcilis® Mhyo (MSD Animal Health, Boxmeer, The Netherlands). Эффективность против инфекции вируса PRRS оценивают путем анализа вирусемии PRRS при заражении патогенным штаммом PRRS, через 4 недели после вакцинации.
Схема эксперимента
В этом исследовании используют потомство 10 свиноматок. Всего 40 животных распределяют в 4 группы по 10 поросят в каждой. Всех животных помещают в комплекс для исследования животных, когда они достигают возраста примерно 4 недели. Группам 1-4 внутрикожно вводят вакцины с помощью вакцинатора IDAL® в правую сторону шеи. Группы 1 и 2 получают вакцину PCV2 на основе белка ORF2, содержащую дополнительно бактерин Mhyo (такой же, что и в Porcilis M Hyo), в которой растворена живая комбинированная вакцина против вируса PRRS (Porcilis PRRS). Группа 1 получает вакцину, содержащую адъювант Montanide (IMS 251, поставляемый SEPPIC, France), к которому добавляют 3% овальбумина. Группа 2 получает вакцину, содержащую такой же адъювант, но без овальбумина. Каждая вакцина содержит 9 мкг белка ORF2 на дозу и антиген Mhyo в концентрации, в два раза превышающей концентрацию антигена M Hyo в коммерчески доступной вакцине Porcilis® M Hyo ID ONCE. Вакцина PRRS представляет собой лиофилизированную вакцину, которую непосредственно перед введением перерастворяют в соответствующей вакцине против PCV2 или разбавителе так, чтобы одна доза содержала в 200 мкл 104,5 TCID50 вируса. Группа 3 получает только вакцину против PRRS, а группа 4 не получает никаких вакцин и служит контролем. Всех поросят ежедневно обследуют на наличие клинических симптомов. Животных заражают-инфицируют патогенным вирусом PRRS (тип I), когда они достигают возраста примерно 8 недель (28 день). Материал, используемый для заражения, содержит (рассчитанную дозу) 5,3 log10 TCID50 вируса в 2 мл. Материал вводят интраназально, 1 мл на ноздрю. По окончанию периода наблюдения (49 дней после вакцинации, что соответствует 21 дню после заражения) всех свиней умерщвляют. У всех животных по отдельности берут образцы крови (через яремную вену) на 0, 14, 28 (непосредственно перед заражением), 31, 35, 38, 42 и 49 дни и тестируют на наличие вируса PRRS, на антитела против PRRSV, PCV2 и Mhyo.
Результаты
Ни у одного животного не наблюдаются клинические симптомы, связанные с вакцинацией, а ректальная температура не отклоняется более чем на 1,5°C от температуры контрольных животных. Следовательно, вакцины можно считать безопасными.
Серологический ответ на Mhyo, индуцированный комбинированной вакциной, сравним с серологическим ответом, который можно получить с помощью коммерчески доступной вакцины Porcilis M Hyo (численные результаты на чертежах отсутствуют). Следовательно, можно сделать вывод, что вакцина защищает от инфекции Mhyo.
Результаты анализа серологического ответа на PCV2 приведены на фиг. 4. По-видимому, две комбинированные вакцины индуцируют положительный ответ, опосредованный антителами против ORF2, а это означает, что вакцины индуцируют защитный иммунитет против инфекции PCV2 дикого типа.
Результаты анализа серологического ответа на PRRS приведены на фиг. 5. По-видимому, две комбинированные вакцины, такие как коммерчески доступная вакцина против PRRS, индуцируют положительный ответ, опосредованный антителами против PRRS, перед заражением. Это свидетельствует о том, что вакцины обеспечивают защиту от инфекции вируса PRRS. На фиг. 6 приведены данные по вирусемии. Похоже, что все вакцины обеспечивают защиту от инфекции вируса PRRS, поскольку уровни вирусемии ниже уровня, наблюдающегося у животных, используемых в качестве положительного контроля (группа 4), в каждый момент времени.

Claims (12)

1. Применение вакцины, содержащей комбинацию нереплицирующегося иммуногена свиного цирковируса типа 2 (PCV2) и живого аттенуированного вируса PRRS, причем нереплицирующийся иммуноген PCV2 представляет собой экспрессированный рекомбинантным способом белок ORF2 PCV2, в профилактическом лечении животного против инфекции свиного цирковируса типа 2 (PCV2) и инфекции вируса PRRS путем введения вакцины в дерму животного,
причем вакцина содержит 9 мкг белка ORF2 на дозу и 104,5 TCID50 вируса PRRS на дозу.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что вакцину вводят в виде одной дозы.
3. Применение по любому из пп. 1 и 2, отличающееся тем, что вакцину вводят с помощью безыгольного устройства для вакцинации.
4. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что нереплицирующийся иммуноген PCV2 представляет собой белок ORF2 PCV2, экспрессированный бакуловирусом.
5. Применение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что иммуноген PCV2 и живой аттенуированный вирус PRRS объединяют в вакцине не более чем за 24 часа до введения.
6. Применение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что иммуноген PCV2 и живой аттенуированный вирус PRRS объединяют в вакцине не более чем за 6 часов до введения.
7. Применение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что вакцина дополнительно содержит нереплицирующийся иммуноген Mycoplasma hyopneumoniae.
8. Способ профилактического лечения животного против инфекции свиного цирковируса типа 2 (PCV2) и инфекции вируса PRRS путем введения в дерму животного вакцины, содержащей комбинацию нереплицирующегося иммуногена PCV2 и живого аттенуированного вируса PRRS, причем нереплицирующийся иммуноген PCV2 представляет собой экспрессированный рекомбинантным способом белок ORF2 PCV2,
причем вакцина содержит 9 мкг белка ORF2 на дозу и 104,5 TCID50 вируса PRRS на дозу.
9. Применение нереплицирующего иммуногена свиного цирковируса типа 2 (PCV2) и живого аттенуированного вируса PRRS, причем нереплицирующийся иммуноген PCV2 представляет собой экспрессированный рекомбинантным способом белок ORF2 PCV2, для получения вакцины, содержащей комбинацию иммуногена PCV2 и живого аттенуированного вируса PRRS, для внутрикожного введения животному с целью профилактического лечения животного против инфекции PCV2 и инфекции вируса PRRS,
причем вакцина содержит 9 мкг белка ORF2 на дозу и 104,5 TCID50 вируса PRRS на дозу.
RU2018137033A 2016-03-23 2017-03-22 Вакцина для внутрикожного применения против инфекции вируса pcv2 и prrs RU2746127C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16161994.5 2016-03-23
EP16161994 2016-03-23
PCT/EP2017/056781 WO2017162720A1 (en) 2016-03-23 2017-03-22 A vaccine for intradermal application against pcv2 and prrs virus infection

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018137033A RU2018137033A (ru) 2020-04-23
RU2018137033A3 RU2018137033A3 (ru) 2020-06-18
RU2746127C2 true RU2746127C2 (ru) 2021-04-07

Family

ID=55589753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018137033A RU2746127C2 (ru) 2016-03-23 2017-03-22 Вакцина для внутрикожного применения против инфекции вируса pcv2 и prrs

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11654191B2 (ru)
EP (1) EP3432920A1 (ru)
JP (1) JP7558638B2 (ru)
CN (1) CN108883169A (ru)
BR (1) BR112018069219A2 (ru)
RU (1) RU2746127C2 (ru)
WO (1) WO2017162720A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108610424B (zh) * 2018-05-08 2021-07-27 重庆市畜牧科学院 一种重组蛋白及其在制备猪圆环病毒和猪繁殖与呼吸综合征病毒疫苗中的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6217883B1 (en) * 1998-07-06 2001-04-17 Merial Porcine circovirus and paravovirus vaccine
WO2005009462A2 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Merial Limited Vaccine formulations comprising an oil-in-water emulsion
WO2007076520A2 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. Multivalent pcv2 immunogenic compositions and methods of producing such compositions
WO2009126356A2 (en) * 2008-01-23 2009-10-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. Pcv2 mycoplasma hyopneumoniae immunogenic compositions and methods of producing such compositions
US20130266602A1 (en) * 2012-04-04 2013-10-10 Zoetis Llc PCV/Mycoplasma Hyopneumoniae Combination Vaccine
WO2015124594A1 (en) * 2014-02-19 2015-08-27 Intervet International B.V. Swine virus vaccines that are liquid stable

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6380376B1 (en) 1992-10-30 2002-04-30 Iowa State University Research Foundation Proteins encoded by polynucleic acids of porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV)
ATE462445T1 (de) 2005-01-13 2010-04-15 Boehringer Ingelheim Vetmed Prrs-impfstoffe
CN101277717A (zh) 2005-09-09 2008-10-01 英特威国际有限公司 Pcv-2疫苗
MX338626B (es) 2005-12-29 2016-04-26 Boehringer Ingelheim Vetmed Uso de una composicion inmunogenica de pcv2 para producir los sintomas clinicos en cerdos.
PL2481420T3 (pl) 2006-12-15 2019-08-30 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Jednodawkowa szczepionka anty-PCV2 dla świń
TWI449533B (zh) 2008-04-18 2014-08-21 Intervet Int Bv 防備胞內勞森菌（Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）、豬肺炎黴漿菌（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及豬環狀病毒（Ｐｏｒｃｉｎｅ ｃｉｒｃｏ ｖｉｒｕｓ）用疫苗
US20110150770A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. Multivalent vaccine against porcine teschovirus and other disease causing organisms in swine
US8728487B2 (en) 2011-01-20 2014-05-20 Hua Wu Attenuated live vaccine for prevention of porcine reproductive and respiratory syndrome
UA114504C2 (uk) 2012-04-04 2017-06-26 Зоетіс Сервісіз Ллс Комбінована вакцина pcv, mycoplasma hyopneumoniae та prrs
US9457073B2 (en) 2012-09-26 2016-10-04 University Of Manitoba Live attenuated replication-competent arteriviruses having decreased dub/deisgylating activity
RU2672251C1 (ru) 2013-12-03 2018-11-13 Интервет Интернэшнл Б.В. Вакцина против lawsonia intracellularis и свиного цирковируса 2-го типа
DK3076996T3 (en) * 2013-12-03 2020-03-09 Intervet Int Bv Vaccine mod porcint circovirus type 2
CN115281527A (zh) * 2014-02-20 2022-11-04 Cma佩尔咖啡机有限责任公司 咖啡机及相关的控制方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6217883B1 (en) * 1998-07-06 2001-04-17 Merial Porcine circovirus and paravovirus vaccine
WO2005009462A2 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Merial Limited Vaccine formulations comprising an oil-in-water emulsion
WO2007076520A2 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. Multivalent pcv2 immunogenic compositions and methods of producing such compositions
WO2009126356A2 (en) * 2008-01-23 2009-10-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. Pcv2 mycoplasma hyopneumoniae immunogenic compositions and methods of producing such compositions
US20130266602A1 (en) * 2012-04-04 2013-10-10 Zoetis Llc PCV/Mycoplasma Hyopneumoniae Combination Vaccine
WO2015124594A1 (en) * 2014-02-19 2015-08-27 Intervet International B.V. Swine virus vaccines that are liquid stable

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017162720A1 (en) 2017-09-28
BR112018069219A2 (pt) 2019-01-22
JP2019512518A (ja) 2019-05-16
RU2018137033A (ru) 2020-04-23
CN108883169A (zh) 2018-11-23
US11654191B2 (en) 2023-05-23
EP3432920A1 (en) 2019-01-30
RU2018137033A3 (ru) 2020-06-18
JP7558638B2 (ja) 2024-10-01
US20190099480A1 (en) 2019-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9517260B2 (en) Treatment of pigs with PCV2 antigen
ES2719483T3 (es) Vacuna de combinación CVP/Mycoplasma hyopneumoniae/SRRP
KR102003620B1 (ko) Pcv/마이코플라즈마 하이요뉴모니아 조합 백신
RU2662685C2 (ru) Pcv2b дивергентная вакцинная композиция и способы её применения
HRP20140957A2 (hr) Cjepivo protiv bakterije mycoplasma hyopneumoniae
ES2942749T3 (es) Vacuna contra el parvovirus porcino y el virus del síndrome reproductivo y respiratorio porcino, y métodos de producción de la misma
US20140348874A1 (en) Method for the reduction of pcv-2 in a herd of swine
JP2020514266A (ja) 豚用混合ワクチン
JP6907227B2 (ja) Ｐｃｖ２ウイルス及びマイコプラズマ・ハイオニューモニエ感染症に対する混合ワクチン
Park et al. Development of porcine circovirus 2 (PCV2) open reading frame 2 DNA vaccine with different adjuvants and comparison with commercial PCV2 subunit vaccine in an experimental challenge
RU2746127C2 (ru) Вакцина для внутрикожного применения против инфекции вируса pcv2 и prrs
RU2756767C2 (ru) Вакцины, содержащие патогены свиней, для ассоциированного несмешанного применения
WO2021213949A1 (en) A combination of vaccines to prophylactically treat a pig
US10953084B2 (en) Combination vaccine against PCV2 and PRRS virus infection comprising albumin
US10960069B2 (en) Development of a preventive influenza D virus vaccine
KR102724420B1 (ko) 연합된 비-혼합 사용을 위한 돼지 병원체를 함유하는 백신