RU2728748C2 - Противоопухолевая композиция - Google Patents
Противоопухолевая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2728748C2 RU2728748C2 RU2018115534A RU2018115534A RU2728748C2 RU 2728748 C2 RU2728748 C2 RU 2728748C2 RU 2018115534 A RU2018115534 A RU 2018115534A RU 2018115534 A RU2018115534 A RU 2018115534A RU 2728748 C2 RU2728748 C2 RU 2728748C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition according
- tumor
- nucleic acid
- poxvirus
- acid sequence
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 31
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 31
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 14
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 41
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 22
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 22
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 7
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 3
- 241000178270 Canarypox virus Species 0.000 claims description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 claims description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 12
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 5
- 241001183012 Modified Vaccinia Ankara virus Species 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 101100321817 Human parvovirus B19 (strain HV) 7.5K gene Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 102100036912 Desmin Human genes 0.000 description 1
- 108010044052 Desmin Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101150019990 H5R gene Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150003725 TK gene Proteins 0.000 description 1
- 101100506190 Vaccinia virus (strain Western Reserve) VACWR103 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 210000005045 desmin Anatomy 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
- C12N2710/24132—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
- C12N2710/24141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/24143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции для развития противоопухолевого иммунного ответа, которая содержит по меньшей мере одну нуклеиновокислотную последовательность, кодирующую по меньшей мере один специфический неоантиген опухолевой клетки, по меньшей мере одну вирусную частицу поксвируса и антитело к CTLA4 в эффективном количестве. Настоящее изобретение обеспечивает развитие противоопухолевого иммунного ответа. 12 з.п. ф-лы.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она содержит по меньшей мере одну нуклеиновокислотную последовательность, кодирующую по меньшей мере один специфический неоантиген опухоли, поксвирус и антитело к CTLA4. Данное изобретение также относится к применению композиций по изобретению для лечения злокачественных новообразований.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Традиционное лечение опухолевых заболеваний заключается в применении химических или биологических соединений (химиотерапия), облучения (лучевая терапия) и/или хирургического вмешательства. Даже не смотря на огромный прогресс, достигнутый за последние годы в области адресных терапий, в частности, использующих моноклональные антитела или другие молекулы, мишенями которых являются специфические рецепторы, смертность по-прежнему остается высокой и продолжается разработка дальнейших терапевтических подходов для снижения смертности и/или побочных эффектов, связанных с этими заболеваниями и их лечением.
Среди разрабатываемых новых терапевтических подходов особое внимание уделяется генной терапии и иммунной терапии.
Идея иммунизации против существующих опухолевых клеток основана на том наблюдении, что опухолевые клетки экспрессируют мутантные белки, белки с аберрантным гликозилированием или вирусные белки, когда речь идет об опухолях, вызванных вирусной инфекцией. Внутри опухоли экспрессия этих белков не запускает развитие эффективного иммунного ответа. Действительно, в опухоли особым образом может создаваться микроокружение, предупреждающее инициацию иммуного ответа, направленного против указанных антигенов и/или экспрессирующих их клеток. Кроме того, даже если иммунный ответ индуцируется, он не всегда оказывается эффективным из-за развития анергии при опухолях. Предположили, что для развития иммунного ответа будет более эффективным осуществлять инъекции антигенов, ассоциированных с опухолевыми клетками, в зону, где иммунная система является активной.
Среди антигенов, ассоциированных с опухолями, можно упомянуть опухолевые неоантигены, появившиеся вследствие накопления в популяции клеток мутаций, вызывающих злокачественное перерождение. Такие мутации могут, например, возникать вследствие воздействия ультрафиолетового излучения или канцерогенных веществ табака или иных факторов. Некоторые из них непосредственно задействованы в канцерогенезе, другие являются всего лишь преходящими, однако все они, из-за изменения аминокислот в последовательности белка, могут восприниматься иммунной системой как чужеродные и поэтому антигенные.
В контексте лечения злокачественных новообразований генная терапия применялась по трем основным направлениям. Первое заключалось в инъекциях в месте опухоли генов, кодирующих иммуностимулирующие молекулы, подходящие для снятия местного ингибирования иммунной системы. Например, непосредственно в опухоли осуществляли инъекции генов, кодирующих интерлейкины. Предполагали, что местная продукция интерлейкинов обеспечит нормальную активность иммунной системы и деструкцию опухолевых клеток. Однако, результаты, полученные с указанным типом стратегии, оказались разочаровывающими.
Второе направление исследований заключалось в инъекциях в опухолевые клетки генов, кодирующих цитотоксические молекулы или индуцирующих непосредственную или опосредованную продукцию цитотоксических молекул. Эта стратегия предположительно делает возможной деструкцию опухолевых клеток и возможно, высвобождение антигенов в организм, таким образом обеспечивая активацию иммунной системы.
Последнее направление исследований заключалось в применении для вакцинации пациентов нуклеиновых кислот, кодирующих антигены, ассоциированные с опухолями. Действительно, продукция антигена клетками пациента, а не их инъекция in-situ, делает возможной лучшую презентацию антигенов, больше соответствующую той, что имеет место у опухолевых клеток.
Однако, противоопухолевый ответ, наблюдавшийся при вышеупомянутых различных видах терапии, оказался ненамного лучше по сравнению с клиническим ответом, наблюдавшимся при стандартном лечении.
Таким образом, необходимо разработать новые продукты и/или новые способы, обеспечивающие длительный контроль объема опухоли и увеличение доли выживших пациентов, получающих лечение.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она содержит по меньшей мере одну нуклеиновокислотную последовательность, кодирующую по меньшей мере один специфический неоантиген опухолевой клетки, по меньшей мере один поксвирус и антитело к CTLA4.
Специфическая комбинация указанных трех компонентов делает возможным развитие иммунного ответа, направленного против неоантигена(ов), кодируемого(ых) нуклеиновокислотной последовательностью. Поксвирус позволяет как улучшить трансфекцию нуклеиновокислотной последовательностью, так и улучшить качество иммунного ответа, направленного против неоантигена(ов). Антитело к CTLA-4 также делает возможным усиление иммунного ответа против неоантигена(ов). Применение нуклеиновокислотной последовательности делает возможным быстрое и персонализированное получение последовательности, кодирующей неоантиген(ы). Действительно, существующие технологии позволяют полностью секвенировать генотип опухолевых клеток пациента и идентифицировать конкретные мутации путем сравнения с ДНК организма пациента. Если указанные мутации не являются синонимичными, принадлежат к кодирующим последовательностям, экспрессируемым опухолью и обусловлены ее свойствами, которые предположительно являются иммуногенными, то последние можно применять для иммунизации против опухоли.
Мутации в геноме опухолей и образованные неоантигены представляют собой уникальную комбинацию, присущую опухоли конкретного пациента или клонам, образующим эту опухоль.
Использование неоантигенов как средства для иммунизации пациента против его/ее собственных опухолевых клеток является новой концепцией. Ее осуществление осложняется необходимостью производства за короткое время персонализированных фармацевтических препаратов, соответствующих неоантигенам, несомых опухолью конкретного пациента.
До настоящего времени терапевтическую иммунизацию в онкологии осуществляли с применением продуктов двух основных категорий. Первая состоит во введении, как правило, посредством инъекции, пептидов или белков, предположительно являющихся антигенами, присутствующими в опухоли, всех в присутствии адъювантов, применение которых иногда вызывает беспокойство. Вторая заключается во введении нуклеиновых кислот, кодирующих антигены, предположительно присутствующих в опухоли, но обычно соответствующих белкам, предпочтительно экспрессируемым опухолью, которые, однако не обязательно отличаются от неопухолевых вариантов и не обязательно подпадают под определение неоантигена.
Из указанных двух классов продуктов иммунотерапия с применением генной терапии, в частности, основанной на применении вирусных векторов, продемонстрировала существенную эффективность при лечении опухолей, которая оказалась воспроизводимой. Иммунотерапия с применением генной терапии, прежде всего на основе вирусов, естественным образом воспринимается иммунной системой как сигнал опасности. Они являются более иммуногенными и в принципе не требуют применения адъювантов. Вирусный компонент, в частности, если он представляет собой поксвирус, индуцирует врожденный иммунный ответ, способствующий развитию адаптивного иммунного ответа против экспрессируемых антигенов.
Дизайн и фармацевтическое производство генетически модифицированного вируса, экспрессирующего последовательности, кодирующие один или множество неоантигенов, присутствующих в опухоли пациента, выполнимы с технической точки зрения, однако требуют длительного и дорогостоящего процесса, который очень трудно сделать универсальным.
Продукция плазмид или двуцепочечных замкнутых линейных нуклеиновых кислот или иных векторов, экспрессирующих гены, кодирующие один или множество неоантигенов, напротив, является простой, относительно недорогой операцией, реализуемой в большинстве случаев за несколько недель.
Совместная инъекция нуклеиновой кислоты, кодирующей один или множество неоантигенов, и вируса, в частности, поксвируса, может обеспечить за короткое время получение персонализированного фармацевтического препарата, соответствующего неоантигенам, несомым опухолью пациента, при этом присутствие вируса, подающего сигнал опасности, необходимый для развития иммунного ответа, также будет преимуществом.
Кроме того, поксвирус, из-за наличия в его мембране фосфолипидных компонентов, может способствовать проникновению нуклеиновой кислоты в клетки, находящиеся вблизи от места инъекции, и, следовательно, экспрессии антигенных белков, кодируемых нуклеиновой кислотой.
Последовательность нуклеиновой кислоты в случае вектора, экспрессирующего ДНК, способствует распознаванию специфическими сенсорами двухцепочечной ДНК в цитоплазме клеток, куда проникли указанные векторы. Такое распознавание влечет за собой биологический ответ, способствующий иммунному ответу.
Таким образом, нуклеиновокислотная последовательность и поксвирус имеют различные пути влияния, которые являются комплементарными и делают возможным развитие более выраженного ответа.
Следующим преимуществом поксвируса является его способность возможно экспрессировать дополнительные опухолевые антигены, которые могут экспрессироваться и презентироваться в месте инъекции в дополнение к неоантигенам. Например, в случае опухолей, индуцированных ВПЧ, следует упомянуть его белки Е6 и Е7 или в случае аденокарцином - белок MUC1.
Антитела к CTLA4 являются ингибиторами отрицательных регуляторов контрольных точек иммунного ответа. До сих пор их вводили системным, внутривенным путем, с существенной эффективностью, по меньшей мере при лечении злокачественной меланомы кожи и немелкоклеточного рака легкого, но взамен получали довольно значимые побочные эффекты.
Совместное введение антитела к CTLA4 или фрагмента антитела может стимулировать иммунный ответ, индуцированный иммунотерапией, в частности, комбинацией вектора, экпрессирующего гены, и поксвируса. Для этой цели дозы, сниженные до 1/20 или менее от обычных доз для системного введения, считают достаточными. При указанных дозах после совместной инъекции концентрация в дренирующем лимфоузле в месте инъекции предположительно выше, чем при системном способе введения, тогда как собственно системная концентрация существенно снижена, так же, как и риск побочных эффектов.
В рамках данного изобретения термин «нуклеиновокислотная последовательность» относится к кодирующей нуклеиновокислотной последовательности типа ДНК или РНК. Эта нуклеотидная последовательность не включена в вирусный геном или не инкапсулирована в вирусную частицу.
Согласно одному воплощению изобретения, указанная нуклеиновокислотная последовательность выбрана из группы, содержащей плазмиды и векторы линейной ДНК или РНК.
Согласно одному воплощению изобретения, указанная нуклеиновокислотная последовательность является голой, т.е. не связана с молекулами, способствующими ее проникновению в эукариотические клетки, например, такими как катионные полимеры, вирусные полимеры, липиды и/или липосомы.
Согласно предпочтительному воплощению изобретения, указанная нуклеиновокислотная последовательность представляет собой двуцепочечную замкнутую линейную нуклеиновокислотную последовательность. Кроме того, способ получения замкнутых линейных нуклеиновых кислот сопровождается образованием очень небольших количеств технологических примесей, в частности, бактериальных, что позволяет избежать трудоемких стадий очистки и позволяет ускорить их применение и сделать его менее дорогостоящим.
Замкнутые линейные нуклеиновые кислоты хорошо известны специалистам в области техники, их структура, функции и способы, позволяющие их получать, в частности, описаны в документах CN 103080337, ЕР 2601312, GB 201013153, JP 2013535210, US 2013216562, WO 12017210, AU 2010209532, СА 2751130, CN 102301010, DK 2391731, ЕА 021069, ЕА 201101141, ЕР 2391731, ЕР 2612925, ES 2400890, GB 200901593, HK 1159693, IL 213930, IN 05006CN2011, JP 2012516147, KR 20110107846, МХ 2011007937, NZ 594004, SG 173102, US 2012282283, US 9109250, W0 10086626.
В рамках данного изобретения термин «неоантиген, ассоциированный с опухолевой клеткой» относится к белку, экспрессируемому опухолевой клеткой в мутированной форме при сравнении с последовательностью ДНК организма пациента.
Согласно предпочтительному воплощению изобретения антитело к CTLA-4 предпочтительно выбрано из группы, включающей ипилимумаб и тремелимумаб. Оно может также представлять собой фрагмент антитела, мишенью которого является CTLA-4 или любая молекула, содержащая паратоп, специфически направленный против CTLA-4. Для ясности уточняется, что термин «антитело к СТ1-А-4» не применим к нуклеиновым кислотам, кодирующим антитело к CTLA-4.
Согласно предпочтительному воплощению, указанная нуклеиновокислотная последовательность дополнительно содержит регуляторные элементы, обеспечивающие экспрессию специфических неоантигенов опухолевой клетки в эукариотических клетках.
Согласно предпочтительному воплощению, регуляторные элементы, обеспечивающие экспрессию неоантигена(ов), ассоциированных с опухолевой клеткой, в эукариотических клетках, включают промотор транскрипции гена и область инициации трансляции в клетках-хозяевах. Указанная нуклеиновокислотная последовательность может содержать множество последовательностей, каждая из которых кодирует различные неоантигены, ассоциированные с опухолями. В случае множества неоантигенов, последовательности, кодирующие последние, могут быть помещены под контроль идентичных или различных регуляторных элементов.
Согласно предпочтительному воплощению, поксвирус является живым или убитым.
Согласно предпочтительному воплощению, поксвирус не содержит гетерологичные последовательности.
Согласно предпочтительному воплощению, поксвирус происходит от вируса осповакцины, вируса оспы канареек или вируса оспы кур.
Согласно предпочтительному воплощению, указанный поксвирус происходит от вируса осповакцины, выбранного из штаммов Копенгаген, Вайет (Wyeth) и модифицированного вируса Анкара (MVA).
Согласно предпочтительному воплощению, указанный поксвирус происходит от вируса осповакцины штамма Копенгаген. Согласно предпочтительному воплощению, указанный поксвирус происходит от вируса осповакцины штамма MVA.
В рамках данного изобретения термин «происходит от» означает, что указанный вирус относится к указанному штамму.
Согласно следующему предпочтительному воплощению, указанный поксвирус включает гетерологичную последовательность ДНК, кодирующую по меньшей мере существенную область антигена, ассоциированного с опухолевой клеткой.
Согласно предпочтительному воплощению, последовательности ДНК, кодирующие по меньшей мере существенную область антигена, ассоциированного с опухолевой клеткой, находятся под контролем промотора гена поксвируса.
Согласно предпочтительному воплощению, последовательности, кодирующие по меньшей мере существенную область антигена, ассоциированного с опухолевой клеткой, находятся под контролем промотора гена вируса осповакцины, и в частности, промотора, выбранного из промоторов генов тимидин-киназы (TK), 7.5K, H5R и K1 L.
Согласно еще более предпочтительному воплощению изобретения, указанный промотор представляет собой промотор гена белка 7.5K вируса осповакцины.
Согласно предпочтительному воплощению, последовательности ДНК, кодирующие по меньшей мере существенную область антигена, ассоциированного с опухолевой клеткой, встроены внутри несущественной области использованного вируса.
Согласно предпочтительному воплощению, несущественной областью является ген TK.
В случае, когда указанный поксвирус происходит от вируса осповакцины штамма Копенгаген, последовательности, кодирующие по меньшей мере существенную область антигена, ассоциированного с опухолевой клеткой, предпочтительно встроены в локус TK и/или KIL указанного вируса осповакцины.
В случае, когда указанный поксвирус происходит от вируса осповакцины штамма MVA, последовательности, кодирующие по меньшей мере существенную область антигена, ассоциированного с опухолевой клеткой, предпочтительно встроены по меньшей мере в одну из вырезаемых зон I - VI указанного вируса осповакцины и, в частности, II и/или III.
Данное изобретение также относится к композиции по изобретению, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый субстрат, позволяющий вводить ее посредством инъекции людям или животным.
Согласно предпочтительному воплощению изобретения, указанный фармацевтически приемлемый субстрат позволяет осуществлять инъекцию указанной композиции посредством безыгольного инъектора.
В рамках данного изобретения термин «безыгольный инъектор» относится к устройству для внутрикожной, подкожной или внутримышечной инъекций жидкой активной субстанции для терапевтического применения у человека или в ветеринарии с помощью потока жидкости под давлением для проникновения в ткани. Жидкость может быть более или менее вязкой, может быть смесью жидкостей или гелем.
Введение нуклеиновых кислот обычно требует применения методики электропорации, совмещенной с инъекцией. Другим решением является инъекция под давлением при помощи безыгольной системы. Ее преимуществом также является обеспечение лучшей диффузии в тканях благодаря инъекции под давлением. При необходимости ее применение также позволяет готовить смесь продуктов, предназначенных для инъекции, непосредственно перед введением. Применение безыгольной системы инъекции под давлением способствует лучшему проникновению в ткани по сравнению с обычными иглами и, следовательно, трансфекции большего количества клеток. Таким образом, задачей является обеспечение иммунного ответа против неоантигенов, экспрессируемых нуклеиновокислотной последовательностью.
Данное изобретение также относится к набору, содержащему нуклеиновокислотную последовательность, кодирующую по меньшей мере один специфический неоантиген или опухолевую клетку, по меньшей мере один поксвирус и антитело или фрагмент антитела, направленного против CTLA4.
Указанный набор может, в частности, применяться для приготовления композиции по изобретению непосредственно перед применением.
Данное изобретение также относится к применению композиции по изобретению для лечения злокачественного новообразования или опухоли.
Данное изобретение также относится к применению композиции по изобретению для лечения злокачественного новообразования шейки матки, ЛОР-органов или любой другой опухоли, вызванной ВПЧ, злокачественного новообразования печени, ассоциированного с хроническим носительством вируса гепатита В или С, или злокачественного новообразования, экспрессирующего белок MUC1.
СВЕДЕНИЯ. ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно предпочтительному воплощению изобретения, опухолевые клетки пациента, которому предстоит лечение, анализируют, используя биоптат или образец, взятый во время операции. Выделяют и секвенируют ДНК и РНК опухолевых клеток, а также ДНК организма, полученную из образца крови.
Последовательности ДНК здоровых клеток сравнивают с последовательностью ДНК опухолевых клеток и идентифицируют соматические мутации, содержащиеся в кодирующих и экспрессируемых областях.
Мутированные кодирующие и экспрессируемые последовательности анализируют, используя алгоритмы, подходящие для выявления, например, наиболее антигенных и способных служить мишенями. Такие экспрессируемые кодирующие несинонимичные мутированные последовательности, специфичные для опухолевых клеток пациента, обозначаемые неоантигенами, затем получают из ДНК или посредством синтеза ДНК и помещают в экспрессирующий вектор (плазмиду или замкнутую линейную нуклеиновую кислоту или РНК). Согласно предпочтительному воплощению изобретения применение способа, описанного в заявке на патент ЕР 2391731, нуклеиновокислотную последовательность, кодирующую один или множество неоантигенов, ассоциированных с опухолью пациента, помещают в замкнутую линейную нуклеиновую кислоту под контроль последовательностей, необходимых для ее экспрессии в эукариотических клетках. Таким образом, указанная последовательность предпочтительно располагается по ходу транскрипции относительно промотора, обеспечивающего экспрессию в эукариотических клетках, и против хода транскрипции от последовательности, терминирующей транскрипцию. Она может быть представлена сильным промотором эукариот и, в частности, ранним промотором ЦМВ. Промотор имеет либо вирусное происхождение, либо клеточное происхождение. В качестве примера вирусного промотора, отличного от ЦМВ, следует упомянуть ранний или поздний промотор вируса SV40 или промотор LTR вируса саркомы Рауса. В качестве примера клеточного промотора следует упомянуть промотор гена белка цитоскелета, например, такого как промотор десмина или промотор актина. Предпочтительно, интрон может быть встроен внутри указанной последовательности, кодирующей один или множество неоантигенов, ассоциированных с опухолью пациента. Действительно, известно, что некоторые интроны повышают транскрипцию последовательностей нуклеиновых кислот.
Поксвирус, использованный в композиции, предпочтительно представляет собой вирус MVA. Последний берет свое происхождение от вируса осповакцины штамма Анкара, полученного в результате последовательных пассажей на клетках куриного эмбриона. Эти многочисленные пассажи привели к ослаблению данного вируса, который, поэтому оказалось возможным его применение в последних кампаниях вакцинации против оспы.
Описание различных штаммов MVA, способов, подходящих для возможного встраивания любых экзогенных генов в их геном, а также способов получения и очистки данного вируса представлены в документах WO 0168820, WO 0242480, W003008533, W003048184, W003053463, W003054175, WO 03088994, WO 03097675, WO 03097844, WO 03097845, WO 03097846, WO 04048582, WO 04048606, WO 05054484, WO 06089690, WO 08028665, WO 08045346, WO 08131926, WO 08131927, WO 08138533, WO 09052328, WO 9152969, WO 10057650, WO 10060632, WO 10102822, WO 11042180, WO 11092029, WO 12010280, WO 12048817, WO 12059243, WO 13083254, WO 13189611, WO 14019718, WO 14037124, WO 14062778, WO 14063832, WO 9813500, WO 9915692.
Поксвирус может также содержать последовательности, кодирующие дополнительные специфические антигены опухоли, поражающей пациента. Например, последовательности, кодирующие антигены Е6 и Е7 вируса папилломы человека, или последовательности, кодирующие антигены NS3, NS4, NS5B вируса гепатита С или белок Mud с аберрантным гликозилированием в опухолях.
Наконец, композиция по изобретению будет предпочтительно содержать антитело к CTLA4 или фрагмент антитела, еще более предпочтительно, ипилимумаб. В рамках данного изобретения термин антитело также обозначает биспецифические антитела, содержащие по меньшей мере один специфический паратоп CTLA4.
Предпочтительно, композиция по изобретению дополнительно содержит фармацевтически приемлемый субстрат. В рамках данного изобретения «фармацевтически приемлемый субстрат» обозначает все субстраты, растворители, разбавители, эксципиенты, адъюванты, дисперсионные среды и их эквиваленты, совместимые с фармацевтическим введением.
Композиция, предназначенная для применения в изобретении, подходящим образом забуферена, чтобы подходить для применения у человека при физиологических или слегка щелочных значениях рН.
Композицию по изобретению можно вводить пациенту разичными способами, например, такими как подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное, внутрибрюшинное, внутриопухолевое, внутрисосудистое, внутриартериальное введение.
Инъекции можно осуществлять стандартными шприцами и иглами, но предпочтительно посредством безыгольного инъектора типа биоджект (bioject).
Введение композиции по изобретению можно осуществлять в виде однократной или повторных доз с некоторым интервалом времени, варьирующим от одних суток до одного года. Предпочительно, введение осуществляют один раз в неделю семь раз подряд и затем один раз в три недели.
Подходящую дозу можно корректировать в зависимости от различных параметров, в частности, способа введения, используемой композиции, возраста, состояния здоровья и массы тела хозяина, природы и степени выраженности симптомов, типа сопутствующего лечения и частоты проведения терапии.
Специалисты в области техники способны определить подходящее количество для каждого элемента в составе композиции по изобретению. Например, поксвирус можно применять в количестве от 104 до 109 pfu, последовательность голой нуклеиновой кислоты в количестве от 10 мкг до 20 мг, а антитело к CTLA4 в количестве от 10 нг до 20 мг на инъекцию.
Предпочтительно, композицию по изобретению можно применять в сочетании с лучевой терапией, химиотерапией, хирургическим вмешательством и/или дополнительными иммунотерапевтическими продуктами, такими как антитела к PD1 и PDL1, или с комбинацией множества указанных способов лечения одновременно.
Claims (13)
1. Фармацевтическая композиция для развития противоопухолевого иммунного ответа, которая содержит по меньшей мере одну нуклеиновокислотную последовательность, кодирующую по меньшей мере один специфический неоантиген опухолевой клетки, по меньшей мере одну вирусную частицу поксвируса и антитело к CTLA4 в эффективном количестве.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная нуклеиновокислотная последовательность дополнительно содержит регуляторные элементы, обеспечивающие экспрессию специфических неоантигенов опухолевой клетки в эукариотических клетках.
3. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная нуклеиновокислотная последовательность выбрана из группы, содержащей плазмиды, замкнутые линейные ДНК-векторы или молекулы РНК.
4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанная нуклеиновокислотная последовательность представляет собой замкнутую линейную нуклеиновокислотную последовательность.
5. Композиция по любому из пп. 2-4, отличающаяся тем, что регуляторные элементы, обеспечивающие экспрессию неоантигена(ов), ассоциированного(ых) с опухолевой клеткой, в эукариотических клетках, включают промотор транскрипции гена и область инициации трансляции в клетках-хозяевах.
6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный поксвирус является нерекомбинантным или включает гетерологичную последовательность ДНК, кодирующую по меньшей мере существенную область антигена, ассоциированного с опухолевой клеткой.
7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что поксвирус является живым или убитым.
8. Композиция по любому из пп. 6 или 7, отличающаяся тем, что последовательности ДНК, кодирующие по меньшей мере существенную область антигена, ассоциированного с опухолевой клеткой, находятся под контролем промотора гена использованного поксвируса.
9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что частица поксвируса происходит от вируса осповакцины, вируса оспы канареек или вируса оспы кур.
10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемый субстрат, позволяющий вводить ее посредством инъекции людям или животным.
11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый субстрат позволяет осуществлять инъекцию указанной композиции посредством безыгольного инъектора.
12. Композиция по любому из предшествующих пунктов, предназначенная для применения для лечения злокачественного новообразования или опухоли.
13. Композиция по п. 12, предназначенная для применения в лечении злокачественного новообразования шейки матки, ЛОР-органов или любой другой опухоли, индуцированной вирусом папилломы человека, злокачественного новообразования печени, ассоциированного с хроническим носительством вируса гепатита B или C, или злокачественного новообразования, экспрессирующего белок MUC1.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1559589 | 2015-10-08 | ||
FR1559589A FR3042121A1 (fr) | 2015-10-08 | 2015-10-08 | Composition anti-tumorale |
FR1659450A FR3042122B1 (fr) | 2015-10-08 | 2016-09-30 | Composition anti-tumorale |
FR1659450 | 2016-09-30 | ||
PCT/FR2016/052598 WO2017060650A1 (fr) | 2015-10-08 | 2016-10-07 | Composition anti-tumorale |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018115534A RU2018115534A (ru) | 2019-11-08 |
RU2018115534A3 RU2018115534A3 (ru) | 2020-02-26 |
RU2728748C2 true RU2728748C2 (ru) | 2020-07-31 |
Family
ID=55178130
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018115534A RU2728748C2 (ru) | 2015-10-08 | 2016-10-07 | Противоопухолевая композиция |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20180296653A1 (ru) |
EP (1) | EP3359185B1 (ru) |
JP (1) | JP7211815B2 (ru) |
KR (1) | KR20180059547A (ru) |
CN (1) | CN108348587A (ru) |
CA (1) | CA2999948C (ru) |
DK (1) | DK3359185T3 (ru) |
ES (1) | ES2919134T3 (ru) |
FR (2) | FR3042121A1 (ru) |
HK (1) | HK1253315A1 (ru) |
IL (1) | IL258430B (ru) |
LT (1) | LT3359185T (ru) |
RU (1) | RU2728748C2 (ru) |
WO (1) | WO2017060650A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015109391A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. | Smc combination therapy for the treatment of cancer |
CN116676324B (zh) * | 2023-07-28 | 2023-10-27 | 四川大学华西医院 | 基于Kil蛋白构建释放抗肿瘤效应蛋白的系统及方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015095811A2 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | The Board Institute Inc. | Combination therapy with neoantigen vaccine |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2751879B1 (fr) * | 1996-07-30 | 1998-10-30 | Transgene Sa | Composition pharmaceutique contre les tumeurs et infections a papillomavirus |
AU4556597A (en) | 1996-09-24 | 1998-04-17 | Bavarian Nordic Research Institute A/S | Recombinant mva virus expressing dengue virus antigens, and the use thereof in vaccines |
AU754386B2 (en) | 1997-09-23 | 2002-11-14 | Bavarian Nordic A/S | Dengue virus antigens and treatment of dengue fever |
MXPA02008873A (es) | 2000-03-14 | 2003-02-10 | Anton Mayr | Cepa alterada del virus de vaccinia ankara modificado (mva). |
NZ524661A (en) | 2000-11-23 | 2005-03-24 | Bavarian Nordic As | Modified vaccinia ankara virus variant |
UA82466C2 (ru) | 2001-07-18 | 2008-04-25 | Бавариан Нордика А/С | Способ усиления амплификации хордопоксвируса |
AU2002356690B2 (en) | 2001-12-04 | 2008-07-24 | Bavarian Nordic A/S | Flavivirus NS1 subunit vaccine |
PL213326B1 (pl) | 2001-12-10 | 2013-02-28 | Bavarian Nordic As | Formulacja zawierajaca wirus ospy, sposób jej otrzymywania i zastosowanie |
JP5322252B2 (ja) | 2001-12-20 | 2013-10-23 | バヴァリアン・ノルディック・アクティーゼルスカブ | 感染細胞からのポックスウイルスの採取および精製法 |
PT1420822E (pt) | 2002-04-19 | 2007-09-04 | Bavarian Nordic As | Vírus vacínia modificado ancara para a vacinação de neonatais |
JP2005525821A (ja) | 2002-05-16 | 2005-09-02 | バヴァリアン・ノルディック・アクティーゼルスカブ | 牛痘atiプロモーターを用いた変異ワクシニアウイルスアンカラ中の遺伝子の発現 |
KR101196178B1 (ko) | 2002-05-16 | 2012-11-01 | 버베리안 노딕 에이/에스 | Hiv 조절/부속 단백질의 융합 단백질 |
CN101831411A (zh) | 2002-05-16 | 2010-09-15 | 巴法里安诺迪克有限公司 | 表达插入痘病毒基因组中的同源基因的重组痘病毒 |
GB0221574D0 (en) * | 2002-09-17 | 2002-10-23 | Isis Innovation | Treatments |
US7300658B2 (en) | 2002-11-25 | 2007-11-27 | Bavarian Nordic A/S | Recombinant poxvirus comprising at least two compox ATI promoters |
CA2507469C (en) | 2002-11-25 | 2015-04-28 | Den Kgl. Veterinaer-Og Landbohojskole | Porcine polymorphisms and methods for detecting them |
CN103184234A (zh) * | 2003-04-15 | 2013-07-03 | 圣诺菲·帕斯图尔有限公司 | 用于预防和/或治疗癌症的肿瘤抗原bfa5 |
EP1536015B1 (en) | 2003-11-24 | 2007-10-31 | Bavarian Nordic A/S | Promoters for expression in modified vaccinia virus ankara |
UA100836C2 (ru) | 2005-02-23 | 2013-02-11 | Бавариан Нордик А/С | Применение модифицированного вируса осповакцины анкара (mva) для быстрой индукции иммунитета против поксвирусных или других инфекционных агентов |
US20100011451A1 (en) | 2006-09-08 | 2010-01-14 | Paul Chaplin | Phenotypic and genotypic differences of mva strains |
ES2500465T3 (es) | 2006-10-06 | 2014-09-30 | Bavarian Nordic Inc. | Virus vaccinia Ankara modificado recombinante que codifica antígeno HER-2 en combinación con un taxano para uso en el tratamiento del cáncer |
WO2008131926A1 (en) | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Bavarian Nordic A/S | Induction of dendritic cell development with macrophage-colony stimulating factor (m-csf) |
US8268327B2 (en) | 2007-04-27 | 2012-09-18 | Bavarian Nordic A/S | Immediate protection against pathogens via MVA |
AU2008250596C1 (en) | 2007-05-14 | 2010-11-25 | Bavarian Nordic A/S | Purification of Vaccinia virus- and recombinant Vaccinia virus-based vaccines |
DK2207564T3 (en) | 2007-10-18 | 2017-01-16 | Bavarian Nordic As | USE OF VAT FOR TREATMENT OF PROSTATACANCES |
CN102124029A (zh) * | 2008-05-26 | 2011-07-13 | 泰里安诊断有限公司 | 诊断由分枝杆菌引起的感染的方法和针对其的试剂 |
US20110052627A1 (en) | 2008-06-20 | 2011-03-03 | Paul Chaplin | Recombinant modified vaccinia virus measles vaccine |
CA2742247C (en) | 2008-11-21 | 2017-07-04 | Bavarian Nordic A/S | Vector comprising multiple homologous nucleotide sequences |
AU2009319336B2 (en) | 2008-11-27 | 2015-03-26 | Bavarian Nordic A/S | Promoters for recombinant viral expression |
GB0901593D0 (en) | 2009-01-30 | 2009-03-11 | Touchlight Genetics Ltd | Production of closed linear DNA |
US8394385B2 (en) | 2009-03-13 | 2013-03-12 | Bavarian Nordic A/S | Optimized early-late promoter combined with repeated vaccination favors cytotoxic T cell response against recombinant antigen in MVA vaccines |
US20120135032A1 (en) | 2009-10-08 | 2012-05-31 | Bavarian Nordic A/S | Generation of a broad t-cell response in humans against hiv |
AU2011209175B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-02-04 | Bavarian Nordic A/S | Vaccinia virus mutants containing the major genomic deletions of MVA |
NZ603620A (en) | 2010-07-20 | 2015-01-30 | Bavarian Nordic As | Method for harvesting expression products |
GB201013153D0 (en) | 2010-08-04 | 2010-09-22 | Touchlight Genetics Ltd | Primer for production of closed linear DNA |
US9173933B2 (en) | 2010-10-15 | 2015-11-03 | Bavarian Nordic A/S | Recombinant modified vaccinia virus Ankara influenza vaccine |
ES2617926T3 (es) | 2010-11-05 | 2017-06-20 | Bavarian Nordic A/S | Modulación de respuestas inmunitarias por la proteína K4 poxvírica |
EP2788021B1 (en) | 2011-12-09 | 2017-01-18 | Bavarian Nordic A/S | Poxvirus vector for the expression of bacterial antigens linked to tetanus toxin fragment c |
US10111946B2 (en) | 2012-06-22 | 2018-10-30 | Bavarian Nordic A/S | Poxviral vectors for low antibody response after a first priming immunization |
CA2879915C (en) | 2012-08-01 | 2022-07-05 | Bavarian Nordic A/S | Recombinant modified vaccinia virus ankara (mva) respiratory syncytial virus (rsv) vaccine |
US10973892B2 (en) | 2012-09-04 | 2021-04-13 | Bavarian Nordic A/S | Methods and compositions for enhancing vaccine immune responses |
WO2014062778A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Bavarian Nordic, Inc. | Methods and compositions for the treatment of cancer |
KR20200087880A (ko) | 2012-10-28 | 2020-07-21 | 버베리안 노딕 에이/에스 | 강력한 t-세포 및 항체 반응을 위한 pr13.5 프로모터 |
US9402888B2 (en) * | 2013-03-14 | 2016-08-02 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Methods and compositions for treating cancer |
RU2714142C2 (ru) * | 2013-11-05 | 2020-02-12 | Бавариан Нордик А/С | Комбинированное лекарственное средство для лечения рака с использованием поксвируса, экспрессирующего опухолевый антиген, и антагониста и/или агониста ингибитора имунной контрольной точки |
EP3283088A4 (en) * | 2015-04-17 | 2018-10-24 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Use of mva or mvadeltae3l as immunotherapeutic agents against solid tumors |
-
2015
- 2015-10-08 FR FR1559589A patent/FR3042121A1/fr active Pending
-
2016
- 2016-09-30 FR FR1659450A patent/FR3042122B1/fr active Active
- 2016-10-07 US US15/766,510 patent/US20180296653A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-07 DK DK16794685.4T patent/DK3359185T3/da active
- 2016-10-07 KR KR1020187012825A patent/KR20180059547A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-10-07 ES ES16794685T patent/ES2919134T3/es active Active
- 2016-10-07 CA CA2999948A patent/CA2999948C/fr active Active
- 2016-10-07 RU RU2018115534A patent/RU2728748C2/ru active
- 2016-10-07 WO PCT/FR2016/052598 patent/WO2017060650A1/fr active Application Filing
- 2016-10-07 EP EP16794685.4A patent/EP3359185B1/fr active Active
- 2016-10-07 CN CN201680058083.7A patent/CN108348587A/zh active Pending
- 2016-10-07 JP JP2018515877A patent/JP7211815B2/ja active Active
- 2016-10-07 LT LTEPPCT/FR2016/052598T patent/LT3359185T/lt unknown
-
2018
- 2018-03-28 IL IL258430A patent/IL258430B/en unknown
- 2018-10-02 HK HK18112608.9A patent/HK1253315A1/zh unknown
-
2021
- 2021-01-19 US US17/152,031 patent/US20210138053A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015095811A2 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | The Board Institute Inc. | Combination therapy with neoantigen vaccine |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Jonathan Espenschied et al. CTLA-4 Blockade Enhances the Therapeutic Effect of an Attenuated Poxvirus Vaccine Targeting p53 in an Established Murine Tumor Model / The journal of immunology. 2003. Vol. 170, N.6, pp.3401-3407. * |
Jonathan Espenschied et al. CTLA-4 Blockade Enhances the Therapeutic Effect of an Attenuated Poxvirus Vaccine Targeting p53 in an Established Murine Tumor Model / The journal of immunology. 2003. Vol. 170, N.6, pp.3401-3407. Zhou C et al. Vaccination with a fusion DNA vaccine encoding hepatitis B surface antigen fused to the extracellular domain of CTLA4 enhances HBV-specific immune responses in mice: Implication of its potential use as a therapeutic vaccine / Clinical Immunology. 2010. Vol. 137, N. 2, pp.190-198. * |
Zhou C et al. Vaccination with a fusion DNA vaccine encoding hepatitis B surface antigen fused to the extracellular domain of CTLA4 enhances HBV-specific immune responses in mice: Implication of its potential use as a therapeutic vaccine / Clinical Immunology. 2010. Vol. 137, N. 2, pp.190-198. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210138053A1 (en) | 2021-05-13 |
US20180296653A1 (en) | 2018-10-18 |
EP3359185A1 (fr) | 2018-08-15 |
RU2018115534A3 (ru) | 2020-02-26 |
FR3042122A1 (fr) | 2017-04-14 |
HK1253315A1 (zh) | 2019-06-14 |
CA2999948A1 (fr) | 2017-04-13 |
IL258430B (en) | 2022-03-01 |
CA2999948C (fr) | 2024-04-23 |
RU2018115534A (ru) | 2019-11-08 |
FR3042121A1 (fr) | 2017-04-14 |
KR20180059547A (ko) | 2018-06-04 |
JP2018531238A (ja) | 2018-10-25 |
WO2017060650A1 (fr) | 2017-04-13 |
LT3359185T (lt) | 2022-06-27 |
EP3359185B1 (fr) | 2022-04-06 |
IL258430A (en) | 2018-06-28 |
ES2919134T3 (es) | 2022-07-22 |
DK3359185T3 (da) | 2022-07-04 |
JP7211815B2 (ja) | 2023-01-24 |
FR3042122B1 (fr) | 2020-01-17 |
CN108348587A (zh) | 2018-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11285209B2 (en) | Recombinant MVA or MVAΔE3L expressing human FLT3L and use thereof as immuno-therapeutic agents against solid tumors | |
JP7025339B2 (ja) | 癌免疫療法のための、チミジンキナーゼの欠失を伴い、ヒトflt3lまたはgm-csfの発現を伴うかまたは伴わない、複製可能な弱毒化ワクシニアウイルス | |
Krupa et al. | Immunization with recombinant DNA and modified vaccinia virus Ankara (MVA) vectors delivering PSCA and STEAP1 antigens inhibits prostate cancer progression | |
JP7334124B2 (ja) | 個別化ワクチン | |
JP2021038225A (ja) | ネコ用がんワクチン | |
TW202039851A (zh) | 經修飾正痘病毒載體 | |
BR112021001117A2 (pt) | células cancerígenas modificadas, composição farmacêutica, linha celular, métodos para fazer células cancerígenas modificadas e para estimular uma resposta imune, vetor de expressão isolado ou combinação de vetores de expressão isolados, e, uma ou mais células cancerígenas modificadas | |
BR112020013769A2 (pt) | vetores de ortopoxvírus modificados | |
US20210138053A1 (en) | Anti-tumoral composition | |
JP2018531238A6 (ja) | 抗腫瘍性組成物 | |
CN115702940A (zh) | 包含环状rna分子的制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用 | |
US20210393757A1 (en) | Melanoma Canine Vaccine Compositions and Methods of Use Thereof | |
RU2779987C2 (ru) | Персонализированная вакцина | |
US20210253646A1 (en) | Vaccine vector encoding mutated gnaq for treatment of uveal melanoma and cancers having oncogenic mutations on gnaq and gna11 proteins | |
RU2782261C2 (ru) | Вакцинная композиция для лечения рака | |
US20220096614A1 (en) | Peptide-induced nk cell activation |