RU2671576C2 - Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия - Google Patents
Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2671576C2 RU2671576C2 RU2015104494A RU2015104494A RU2671576C2 RU 2671576 C2 RU2671576 C2 RU 2671576C2 RU 2015104494 A RU2015104494 A RU 2015104494A RU 2015104494 A RU2015104494 A RU 2015104494A RU 2671576 C2 RU2671576 C2 RU 2671576C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulinotropic peptide
- long
- liquid composition
- acting insulinotropic
- conjugate
- Prior art date
Links
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 title claims abstract description 213
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 title claims abstract description 145
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 title abstract 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 127
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims abstract description 37
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims abstract description 19
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 8
- 108010015174 exendin 3 Proteins 0.000 claims abstract description 7
- LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N exendin-3 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 197
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 110
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 claims description 51
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 50
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 30
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 29
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 28
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 28
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 27
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 25
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 22
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 19
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 19
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 19
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 13
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 8
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 claims description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 6
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 6
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 6
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 230000006798 recombination Effects 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 claims 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 40
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- -1 derivatives Substances 0.000 abstract description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 52
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 50
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 36
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 26
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 19
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 17
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 15
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 10
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 9
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 9
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 8
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 8
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 8
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 5
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 4
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 2
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 201000010215 giant hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 102000027424 natriuretic peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008599 natriuretic peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000006318 protein oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 230000007279 water homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и касается жидкой композиции конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, содержащей фармацевтически эффективное количество конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, где инсулинотропный пептид, представляющий собой физиологически активный пептид, связан с Fc-областью иммуноглобулина; и свободный от альбумина стабилизатор, содержащий буфер, сахарный спирт и полисорбат 20. Где инсулинотропный пептид выбран из группы, состоящей из эксендина-3, эксендина-4, их предшественников, агонистов, производных, фрагментов, имидазоацетилэксендина-4 и их комбинации. Группа изобретений также касается способа получения указанной жидкой композиции конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия. Группа изобретений обеспечивает стабильность при хранении конъюгатов инсулинотропного пептида в высокой концентрации. 5 н. и 25 з.п. ф-лы, 12 пр., 4 ил., 33 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к жидкой композиции конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, содержащей фармацевтически эффективное количество конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, где физиологически активный пептид, представляющий собой инсулинотропный пептид, связан с Fc-областью иммуноглобулина; и свободный от альбумина стабилизатор, содержащий буфер, сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и изотонический агент, и способу получения этой композиции.
Предшествующий уровень техники
Диабет является заболеванием, возникающим вследствие множественных патогенетических факторов, и, как правило, выделяют два типа диабета. У пациентов с диабетом I типа, или инсулинозависимым сахарным диабетом (IDDM), вырабатывается ничтожно малое количество инсулина или вообще не вырабатывается инсулин, который является гормоном, регулирующим использование углеводов. А пациенты с диабетом II типа, или инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM), демонстрируют такой же или повышенный уровень инсулина в плазме по сравнению с пациентами без диабета. Однако у пациентов с диабетом II типа развивается резистентность к инсулину, выработка которого стимулируется глюкозой, и нарушается липидный обмен в основных чувствительных к инсулину тканях, т.е. мышечной, печеночной и жировой ткани. Хотя уровень инсулина в плазме может быть повышен, этого недостаточно, чтобы преодолеть значительную инсулинорезистентность, что, таким образом, вызывает гипергликемию. Длительная или нерегулируемая гипергликемия связана с повышенной преждевременной заболеваемостью и смертностью. Зачастую аномальное повышение уровня сахара напрямую и косвенно имеет отношение к метаболическим и гемодинамическим изменениям в заболеваниях, связанных с метаболизмом липидов, липопротеинов, аполипопротеинов и других веществ. Например, особенно пациенты с сахарным диабетом II типа имеют высокий риск развития коронарной болезни сердца, инсульта, заболевания периферических сосудов, гипертензии, нефропатии и невропатии, а также гигантской гемангиомы и микрососудистых осложнений.
Виды терапии, используемые в настоящее время для лечения диабета II типа, включают введение чужеродного инсулина, пероральное введение лекарственного средства, диетотерапию и лечебную физкультуру. В 2005, эксенатид (эксендин-4: Byetta®) был одобрен FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) в качестве дополнительной терапии для пациентов с диабетом II типа, у которых невозможно было достичь соответствующей регуляции уровня глюкозы даже при приеме метформина и/или сульфонилмочевины.
Эксенатид (эксендин-4) является мощным агонистом рецепторов ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида-1) и вырабатывается в слюнной железе ящерицы. Эксендин-4 демонстрирует сродство к инсулину, сдерживает потребление пищи и опорожнение желудка и демонстрирует сродство к β-клеткам у грызунов (Parks et al., Metabolism. 50: 583-589, 2001; Aziz and Anderson, J. Nutr. 132: 990-995, 2002; и Egan et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 87: 1282-1290, 2002). Кроме того, поскольку глицин находится во 2 положении N-терминального конца эксендина-4, он не является субстратом для DPP IV (дипептидилпептидазы IV) в отличие от ГПП-1. Недостатком применения эксенатида является короткий период полувыведения (t1/2), который составляет только 2-4 часа, и, таким образом, его приходится инъецировать дважды в сутки (Kolterman et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3082-3089, 2003; и Fineman et al., Diabetes Care. 26: 2370-2377, 2003).
Пептиды, подобные вышеописанному эксенатиду, легко денатурируются или расщепляются в организме протеазами вследствие низкой стабильности и потери активности. Также размер эксенатида относительно мал, и поэтому он легко выводятся почками. Следовательно, лекарственные средства, содержащие пептиды в качестве фармацевтически активных ингредиентов, приходится вводить пациентам часто, чтобы поддерживать их заданный уровень и титр в сыворотке. Обычно пептидные лекарственные средства вводят пациентам в виде инъекции и с высокой частотой, чтобы поддерживать уровень физиологически активного пептида в сыворотке, но это причиняет много боли пациентам.
Было предпринято много попыток решить эти проблемы, и одна из них представляла собой доставку пептидного лекарственного средства в организм посредством пероральной или назальной ингаляции путем повышения биомембранной проницаемости для пептидного лекарственного средства. Однако этот способ имеет значительно более низкую эффективность доставки пептида в организм по сравнению с инъекциями. Поэтому существует еще много ограничений при поддержании активности пептидного лекарственного средства in vivo на требуемом уровне.
Между тем предпринимаются непрекращающиеся попытки максимизировать терапевтические эффекты лекарственного средства путем повышения стабильности пептидного лекарственного средства в крови и поддержания высокого уровня лекарственного средства в крови в течение длительного периода времени. Эти композиции длительного действия пептидных лекарственных средств должны способствовать повышенной стабильности пептидного лекарственного средства, а также поддерживать достаточно высокий титр самого лекарственного средства, не вызывая иммунных ответов у пациентов.
В качестве способа стабилизации пептидов и предотвращения расщепления пептидов протеазой предпринимаются многие попытки модифицировать специфическую аминокислотную последовательность, чувствительную к протеазе. Например, ГПП-1 (7-37 или 7-36, амид), который является эффективным при лечении диабета II типа посредством снижения уровня глюкозы в крови, имеет период полувыведения меньше 4 минут (Kreymann et al., 1987). Короткий период полувыведения обусловлен недостаточным титром ГПП-1 из-за расщепления пептида между аминокислотой №8 (Ala) и №9 (Asp) ГПП-1 дипептидилпептидазой IV (DPP IV). Таким образом, проводилось много исследований по разработке производных ГПП-1, обладающих устойчивостью к DPP IV, и в этих исследованиях Ala8 был заменен на Gly (Deacon et al., 1998; Burcelin et al., 1999), либо на Leu или D-Ala (Xiao et al., 2001) для повышения устойчивости к DPP IV при поддержании активности пептида. Также N-терминальная аминокислота ГПП-1, His7, является важной аминокислотой для активности ГПП-1, а также мишенью для DPP IV, и поэтому в патенте США №5545618 N-терминальная аминокислота была замещена алкильной группой или ацильной группой. Аналогично, в Gallwitz et al. His7 был N-метилирован или альфа-метилирован либо His был целиком замещен имидазолом для повышения устойчивости пептида к DPP IV при поддержании биоактивности (Baptist Gallwitz, et al., Regulatory Peptides 86, 103-111, 2000).
Помимо этих вариантов эксенатид (эксендин-4, патент США №5424686), который представляет собой производное ГПП-1, выделенное из слюнной железы ящерицы ядозуба, обладает устойчивостью к DPP IV и более высокой биоактивностью, чем ГПП-1, тем самым обладая периодом полувыведения из организма длительностью от 2 до 4 часов, что намного дольше чем у ГПП-1. Однако значительная продолжительность периода биоактивности in vivo не может быть объяснена только повышением устойчивости пептида к DPP IV. Например, имеющийся в настоящее время эксендин-4 (эксенатид) следует вводить пациентам дважды в сутки посредством инъекций, что приводит к чрезмерной нагрузке на пациентов.
Ограничение в применении этих инсулинотропных пептидов заключается в том, что размер пептида слишком мал, чтобы он накапливался в почках, и, таким образом, он легко выводится из организма. Поэтому, чтобы предотвратить выведение пептида почками, к поверхности пептида присоединяют легкорастворимую макромолекулу, такую как полиэтиленгликоль (ПЭГ).
ПЭГ неспецифически связывается со специфическим сайтом или различными сайтами целевого пептида и увеличивает молекулярную массу пептида, что затем предотвращает выведение пептида почками и гидролиз пептида, не вызывая побочных эффектов. Например, в WO 2006/076471 раскрыто, что биоактивность BNP может сохраняться при присоединении ПЭГ к натрийуретическому пептиду В-типа (BNP), который активирует выработку цГМФ (циклического гуанозинмонофосфата) посредством связывания с NPR-A (рецептором натрийуретического пептида типа А) и снижает артериальное давление, тем самым являясь эффективным в качестве терапевтического агента при застойной сердечной недостаточности. Также в патенте США №6924264 описан способ увеличения продолжительности действия эксендина-4 in vivo путем присоединения ПЭГ к остатку лизина эксендина-4. Однако, поскольку при этих способах может увеличиваться продолжительность действия in vivo пептидного лекарственного средства при увеличении молекулярной массы ПЭГ, титр пептидного лекарственного средства значительно снижается одновременно с увеличением молекулярной массы ПЭГ, а также уменьшается способность ПЭГ вступать в реакцию с пептидом, что, тем самым, снижает продуктивность.
В качестве другого способа увеличения in vivo стабильности физиологически активного пептида разработан способ получения слитого белка, где гены, кодирующие пептид и физиологически активный белок, сцеплены посредством генетической рекомбинации и культивируются клетки, трансформированные с помощью рекомбинантного гена. Например, ранее сообщалось об образующем слитый белок эксендине-4, который слит с трансферрином (Tf) посредством полипептидного линкера (заявка на патент Кореи №10-2009-7003679). Также в качестве способа применения иммуноглобулина ранее был также раскрыт белок слияния производного ГПП-1, слитого с Fc lgG4 (заявка на патент Кореи №10-2007-7014068).
Недавно в качестве длительно действующей композиции белкового и пептидного лекарственного средства, которая может способствовать минимальному снижению активности и повышенной стабильности, в патенте Кореи №10-0567902 (Физиологически активный полипептидный конъюгат, обладающий увеличенной продолжительностью действия in vivo) и патенте Кореи №10-0725315 (Белковый комплекс, полученный с использованием фрагмента иммуноглобулина, и способ его получения) раскрыт конъюгат, образованный путем объединения Fc-области иммуноглобулина, непептидильного полимера и физиологически активного полипептида.
Согласно вышеуказанному способу инсулинотропный пептид может быть использован в качестве физиологически активного полипептида для получения конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия (патент Кореи №10-2008-0001479). Для производства лекарственного средства, содержащего конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия, существенным является предотвращение физико-химических изменений, таких как тепловая денатурация, агрегация, адсорбция или гидролиз, вызванный светом, нагреванием или примесями во вспомогательных веществах, во время хранения и процесса доставки при одновременном поддержании эффективности in vivo. В частности, конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия обладает большими объемом и молекулярной массой по сравнению с инсулинотропным пептидом самим по себе и, следовательно, его трудно стабилизировать.
Как правило, белки и пептиды обладают коротким периодом полувыведения и могут быть подвержены денатурации, такой как агрегация мономеров, осаждение посредством агрегации и адсорбция на поверхности контейнера, при воздействии неподходящих температур, на разделе фаз воды и воздуха, при воздействии высокого давления, физических или механических напряжений, органических растворителей и бактериальной контаминации. Денатурированные белки и пептиды теряют присущие им физико-химические свойства и физиологическую активность. Поскольку денатурация белка является в большинстве случаев необратимой, денатурированные белки и пептиды не могут восстановить присущие им свойства. Также вероятно, что белки являются нестабильными и легко подвергаются воздействию внешних факторов, таких как температура, влажность, кислород, ультрафиолетовое излучение, и, таким образом, они подвергаются физическим и химическим изменениям, включая агрегацию, полимеризацию или окисление, тем самым теряя активность.
Также адсорбированные белки и пептиды, имеют склонность к агрегации в результате денатурации, а при введении агрегированных белков и пептидов в организм они могут вызывать образование антител. Таким образом, должны вводиться достаточно стабильные белки и пептиды. В связи с этим разрабатываются различные способы предотвращения денатурации белка и пептида в растворе (John Geigert, J. Parenteral Sci. Tech., 43, No5, 220-224, 1989, David Wong, Pharm. Tech. October, 34-48, 1997, Wei Wang., Int. J. Pharm., 185, 129-188, 1999, Willem Norde, Adv. Colloid Interface Sci., 25, 267-340, 1986, Michelle et al., Int. J. Pharm. 120, 179-188, 1995).
При получении некоторых белковых и пептидных лекарственных средств используют способ лиофилизации для решения проблемы стабильности. Однако этот способ является неподходящим, поскольку лиофилизированные продукты снова приходится растворять в растворителях для инъекций перед применением, и поскольку в процесс производства вовлечен способ лиофилизации, это требует масштабных капиталовложений, например применения большого числа лиофильных сушилок. В качестве альтернативы также применяется способ получения порошкообразных форм с использованием распылительной сушилки. Однако этот способ имеет низкую экономическую ценность вследствие низкого выхода продукта и может оказывать отрицательный эффект на стабильность продукта, поскольку белки подвергаются воздействию высокой температуры.
В качестве альтернативного пути для преодоления этих ограничений в других исследованиях пробовали добавлять стабилизаторы к раствору белка и пептида для предотвращения физико-химических изменений белкового лекарственного средства при поддержании его эффективности in vivo во время длительного хранения. В качестве стабилизаторов для различных белковых лекарственных средств широко используется один из видов белка, человеческий сывороточный альбумин, и его эффективность подтверждена (Edward Tarelli et al., Biologicals (1998) 26, 331-346).
Очистка человеческого сывороточного альбумина включает инактивацию биологических контаминантов, таких как микоплазма, прионы, бактерии и вирусы, либо скрининг или контроль одного или более чем одного биологического контаминанта или патогенна, но даже с помощью этих способов такие контаминанты не могут быть удалены или инактивированы полностью. Поэтому пациенты могут быть подвергнуты воздействию этих биологических контаминантов или патогенов при введении человеческого сывороточного альбумина. Например, хотя способ скрининга включает контроль некоторых вирусов в образце крови донора, способ контроля не всегда надежен, и с его помощью невозможно определить некоторые вирусы, которые присутствуют в небольшом количестве.
Из-за своих химических различий разные белки могут быть инактивированны постепенно с различной скоростью в различных условиях во время хранения. То есть увеличение длительности хранения с помощью стабилизатора не является одинаковым для различных белков. По этой причине подходящее соотношение, концентрация и вид стабилизаторов, которые используют для улучшения стабильности белков при хранении, изменяются в зависимости от физико-химических свойств белка-мишени. Кроме того, когда различные стабилизаторы используют совместно, они могут вызывать нежелательные эффекты, отличные от требуемых эффектов, вследствие конкурентного взаимодействия и побочных эффектов. Также во время хранения свойства хранящегося белка или его концентрация могут измениться, тем самым вызывая другие эффекты.
Поэтому предпринимается множество попыток и мер предосторожности для стабилизации белков в растворе. В частности, конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия, обладающий увеличенной продолжительностью действия и стабильностью in vivo, имеет форму инсулинотропного пептида, объединенного с Fc-областью иммуноглобулина, и, таким образом, он имеет молекулярную массу и объем, значительно отличающиеся от обычного инсулинотропного пептида. Поэтому для стабилизации белка требуется особая композиция. Также инсулинотропный пептид и Fc-область иммуноглобулина являются пептидами или белками, отличающимися физико-химическими свойствами, и, следовательно, их следует стабилизировать одновременно. Однако, как описано выше, различные пептиды или белки могут быть инактивированы постепенно с различной скоростью в различных условиях во время хранения вследствие физико-химических различий между ними. Также, когда стабилизаторы, которые подходят для каждого пептида или белка используются совместно, они могут вызывать нежелательные эффекты, отличные от требуемых эффектов, вследствие конкурентного взаимодействия и побочных эффектов. Поэтому в отношении конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия крайне сложно найти композицию стабилизаторов, которая могла бы одновременно стабилизировать как инсулинотропный пептид, так и Fc-область иммуноглобулина.
В последнее время разрабатывается композиция белка и пептида, который может быть использован многократно для удобства пациента. Однако композиция, предназначенная для многократного применения, должна содержать консервант для предотвращения микробной контаминации после повторных введений и до окончательной утилизации. Композиция для многократного применения, содержащая консервант, имеет несколько преимуществ по сравнению с композицией для однократного применения. Например, в случае композиции для однократного применения большое количество лекарственного средства остается неиспользованным в зависимости от различий в дозировке. Но при использовании композиции для многократного применения количество неиспользованного продукта может быть снижено. Более того, композиция для многократного применения может быть использована несколько раз без контроля микробного роста в пределах определенного периода, и поскольку она может поставляться в отдельном контейнере, упаковка может быть минимизирована, что приводит к экономическим преимуществам.
Однако применение консерванта может повлиять на стабильность белка. Наиболее известной проблемой при применении консерванта является проблема осаждения. Осаждение белка может снижать терапевтические эффекты лекарственного средства и при введении в организм может вызывать неожиданный иммунный ответ. Поэтому крайне важно выбрать вид и соответствующую концентрацию консерванта, чтобы поддерживать способность предотвращать микробную контаминацию, не оказывая при этом влияния на стабильность белка.
Описание изобретения
Техническая проблема
С целью представления стабильной жидкой композиции конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, которая может сохранять конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия без риска вирусной контаминации в течение длительного периода времени, в настоящем изобретение установлено, что композиция, которая повышает стабильность конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, может быть предложена при использовании стабилизатора, содержащего буфер, сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и изотонический агент, или дополнительно метионин, и что композиция может быть использована многократно, когда композиция дополнительно содержит консервант, что дает эффективную с экономической точки зрения и стабильную жидкую композицию.
Решение проблемы
Одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить жидкую композицию конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, содержащую фармацевтически эффективное количество конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, где физиологически активный пептид, т.е. инсулинотропный пептид, связан с Fc-областью иммуноглобулина; и свободный от альбумина стабилизатор, содержащий буфер, сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и изотонический агент.
Другая задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить жидкую композицию конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия для многократного введения, дополнительно содержащую консервант в дополнение к конъюгату инсулинотропного пептида и свободному от альбумина стабилизатору.
Другая задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ получения жидкой композиции конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия.
Полезные эффекты изобретения
Поскольку жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по настоящему изобретению содержит буфер, изотонический агент, сахарный спирт и неионное поверхностно-активное вещество, или дополнительно метионин, но свободна от человеческого сывороточного альбумина и других потенциально опасных для организма факторов, поэтому риск вирусной контаминации отсутствует. Также она может обеспечить отличную стабильность при хранении конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, который содержит инсулинотропный пептид и Fc-область иммуноглобулина, обладая более высокой молекулярной массой и увеличенной продолжительностью физиологической активности in vivo по сравнению с белком дикого типа. Такая жидкая композиция по настоящему изобретению может обеспечить отличную стабильность при хранении в случае простой композиции и обеспечить пептидное лекарственное средство, более эффективное с экономической точки зрения по сравнению с композицией, содержащей другой стабилизатор или полученной лиофильной сушкой.. Если в композицию добавляют консервант, композиция может быть использована многократно. Также композиция по настоящему изобретению может сохранять активность белка в организме в течение более длительного периода времени по сравнению с традиционной композицией инсулинотропного пептида, и, таким образом, ее можно использовать в качестве эффективной лекарственной композиции.
Описание графических материалов
На Фиг. 1 представлен график, демонстрирующий анализ стабильности пептида путем ОФ-ВЭЖХ в выбранной в итоге жидкой композиции при значении рН 5,2 (жидкая композиция №1); в жидкой композиции, полученной путем внесения конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в композицию стабилизатора жидкой композиции имеющегося в продаже лекарственного средства на основе инсулинотропного пептида, эксенатида, т.е. эксендина-4 (Byetta) (жидкая композиция №2); в жидкой композиции, полученной путем внесения конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в композицию стабилизатора жидкой композиции лекарственного средства на основе слитого белка, содержащего иммуноглобулин, этанерцепта (слитый белок TNFR (рецептор фактора некроза опухоли) - Fc, энбрел) (жидкая композиция №3); и в контрольной группе (жидкая композиция №4), все из которых хранили при 25±2°C в течение 8 недель.
На Фиг. 2 представлен график, демонстрирующий анализ доли окисленного конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия путем ОФ-ВЭЖХ в выбранной в итоге жидкой композиции, не содержащей метионина, при значении рН 5,2 (жидкая композиция №1) и в жидкой композиции, содержащей метионин, при значении pH 5,2 (жидкая композиция №2) при хранении их при 25±2°C и при 40±2°C в течение 4 недель.
На Фиг. 3 показаны результаты контроля невооруженным глазом случаев проявления осаждения в композициях конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия согласно таблице 18 при 40°C в течение 48 часов. Продолжительность периода отсутствия осаждения показывает время, в течение которого не происходило осаждения белка после хранения пептида.
На Фиг. 4 показаны результаты контроля невооруженным глазом случаев проявления осаждения в композициях конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия согласно таблице 19 при 40°C в течение 7 суток. Продолжительность периода отсутствия осаждения показывает время, в течение которого не происходило осаждения белка после хранения пептида.
Лучший способ осуществления изобретения
В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложена жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, содержащая фармацевтически эффективное количество конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, где инсулинотропный пептид связан с Fc-областью иммуноглобулина; и свободный от альбумина стабилизатор, содержащий буфер, сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и изотонический агент.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия для многократного введения, дополнительно содержащая консервант в дополнение к конъюгату инсулинотропного пептида и свободному от альбумина стабилизатору.
Использованный в данной заявке термин "конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия" относится к конъюгату, где физиологически активный инсулинотропный пептид, включающий производное, вариант, предшественник и фрагмент, и Fc-область иммуноглобулина связаны между собой, и он может дополнительно относится к конъюгату, обладающему повышенной продолжительностью in vivo физиологической активности по сравнению с инсулинотропным пептидом дикого типа.
Использованный в данной заявке термин "длительного действия" относится к увеличению продолжительности физиологической активности по сравнению с диким типом. Термин "конъюгат" относится к форме, где инсулинотропный пептид и Fc-область иммуноглобулина объединены.
Инсулинотропный пептид, использованный в настоящем изобретении, обладает функцией секретирования инсулина и стимулирует синтез и экспрессию инсулина в В-клетках поджелудочной железы. Вид инсулинотропного пептида включает предшественник, агонист, производные, фрагменты и варианты. Предпочтительно, инсулинотропный пептид может представлять собой глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), глюкагоноподобный пептид-2 (ГПП-2), эксендин-3, эксендин-4 и имидазоацетил(СА)-эксендин-4, и более предпочтительно имидазоацетил(СА)-эксендин-4. Может быть использован любой инсулинотропный пептид, или нативный, или рекомбинантный, и предпочтительно он представляет собой рекомбинантный инсулинотропный пептид, полученный с использованием Е. coli в качестве клетки-хозяина. При условии, что на его биологическую активность не оказывается значительного влияния любые его производные, которые получены путем замены, делеции или инсерции аминокислот, могут быть использованы в настоящем изобретении.
Последовательность инсулинотропного пептида может быть получена из известной базы данных, такой как GenBank Национального центра биотехнологической информации (NCBI), и он может обладать 70% или более, предпочтительно 80% или более, более предпочтительно 90% или более, и даже более предпочтительно 95% или более, и наиболее предпочтительно 98% или более гомологией последовательностей с белком дикого типа, поскольку он демонстрирует активность инсулинотропного пептида.
Более того, Fc иммуноглобулина, применимая в настоящем изобретении, может представлять собой Fc человеческого иммуноглобулина или ее близкородственный аналог либо Fc иммуноглобулина, имеющего происхождение из животных, таких как корова, козы, свиньи, мыши, кролики, хомяки, крысы и морские свинки. Кроме того, Fc-область иммуноглобулина может иметь происхождение из IgG, IgA, IgD, IgE, IgM или их комбинации или гибрида. Предпочтительно Fc-область иммуноглобулина имеет происхождение из IgG или IgM, которые преобладают в крови человека, и наиболее предпочтительно имеет происхождение из IgG, который, как известно, увеличивает период полувыведения лиганд-связывающего белка. Также Fc-область иммуноглобулина может представлять собой димер или мультимер одноцепочечных иммуноглобулинов, имеющих домены одинакового происхождения. Fc иммуноглобулина может быть образована посредством обработки нативного IgG определенной протеазой или с помощью трансформированных клеток с использованием метода генетической рекомбинации. Предпочтительно Fc иммуноглобулина представляет собой Fc рекомбинантного иммуноглобулина человека, полученного из Е. coli.
Между тем IgG могут быть подразделены на подклассы IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, и в настоящем изобретении могут быть использованы их комбинация или гибрид. Предпочтительными являются подклассы IgG2 и IgG4, а наиболее предпочтительным является Fc-область IgG4, который редко обладает эффекторной функцией, такой как комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC). То есть в качестве носителя лекарственного средства по настоящему изобретению наиболее предпочтительной Fc-областью иммуноглобулина является негликозилированная Fc-область, имеющая происхождение из человеческого IgG4. Fc-область, имеющая происхождение из иммуноглобулина человека, является более предпочтительной, чем Fc-область иммуноглобулина нечеловеческого происхождения, которая может действовать как антиген в организме человека и вызывать нежелательные иммунные ответы, такие как выработка нового антитела.
Конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия, используемый в настоящем изобретении, получают посредством объединения синтезированного инсулинотропного пептида и Fc-области иммуноглобулина. Способом их объединения может служить перекрестное сшивание инсулинотропного пептида и Fc-области иммуноглобулина посредством непептидильного полимера или получение слитого белка, в котором инсулинотропный пептид и Fc-область иммуноглобулина связаны посредством генетической рекомбинации.
Непептидильный полимер, используемый для перекрестного сшивания, может быть выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимеров этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированных полиолов, поливинилового спирта, полисахаридов, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемых полимеров, таких как PLA (полимолочная кислота) и PLGA (поли(молочная-гликолевая) кислота), липидных полимеров, хитинов, гиалуроновой кислоты и их комбинации. Предпочтительно можно использовать полиэтиленгликоль, но им не ограничиваются. Также в объем настоящего изобретения включены их производные, хорошо известные в данной области техники, и производные, которые легко могут быть получены с использованием способа, известного в данной области техники.
При получении конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, используемого в настоящем изобретении, можно опираться на патент Кореи №10-0725315, патент Кореи №10-2009-0008151 и патент Кореи №10-1058290. Специалисты в данной области техники могут получить конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия по настоящему изобретению, опираясь на эти ссылочные материалы.
Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по настоящему изобретению содержит конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия в терапевтически эффективном количестве. Как правило, терапевтически эффективное количество инсулинотропного пептида, особенно эксендина-4 (Byetta), относится к 250 мкг в шприц-ручке. Концентрация конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, используемого в настоящем изобретении, находится в пределах от 0,1 мг/мл до 200 мг/мл и предпочтительно от 0,5 мг/мл до 150 мг/мл. Инсулинотропный пептид может предпочтительно представлять собой конъюгат СА-эксендин-4 длительного действия. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по настоящему изобретению может стабильно поддерживать конъюгат без осаждения, не только когда конъюгат инсулинотропного пептида находится в низкой концентрации, но также и тогда, когда он находится в высокой концентрации. Поэтому композиция по настоящему изобретению может стабильно обеспечивать инсулинотропный пептид в организме в высокой концентрации.
Используемый в данной заявке термин "стабилизатор" относится к веществу, которое делает возможным стабильное хранение конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия. Термин "стабилизация" относится к состоянию, когда потеря активного ингредиента составляет меньше некоторого количества, типично меньше 10% в течение определенного периода и в конкретных условиях хранения. Композиция считается стабильной композицией, когда остаточная чистота конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в ней составляет 90% или более, и более предпочтительно от 92 до 95%, после хранения при 5±3°C в течение 2 лет, при 25±2°C в течение 6 месяцев или при 40±2°C в течение 1-2 недель. Что касается белков, подобных конъюгатам инсулинотропного пептида длительного действия, то их стабильность при хранении важна для обеспечения точной дозировки, а также для подавления возможного образования антигенных веществ к конъюгату инсулинотропного пептида длительного действия. Во время хранения 10%-ная потеря конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия допустима для введения вещества, если это не вызывает образования агрегатов или фрагментов в композиции, приводящих к образованию антигенных соединений.
Стабилизатор по настоящему изобретению предпочтительно содержит буфер, сахарный спирт, изотонический агент, такой как хлорид натрия, и неионное поверхностно-активное вещество, и более предпочтительно дополнительно содержит метионин для стабилизации конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия.
Буфер осуществляет поддержание pH раствора с целью предотвращения резких изменений значения pH в жидкой композиции для стабилизации конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия. Буфер может включать соль щелочного металла (фосфат натрия или калия или их гидраты или дигидраты), цитрат натрия/лимонную кислоту, ацетат натрия/уксусную кислоту, гистидин/гидрохлорид гистидина, любой другой фармацевтически приемлемый регулирующий pH буфер, известный в данной области техники, и их комбинацию. Предпочтительный пример такого буфера включает цитратный буфер, ацетатный буфер и гистидиновый буфер. Концентрация буфера составляет предпочтительно от 5 мМ до 100 мМ, более предпочтительно от 10 мМ до 50 мМ. Значение pH буфера составляет предпочтительно от 4,0 до 7,0, более предпочтительно от 5,0 до 7,0, даже более предпочтительно от 5,2 до 7,0, и еще более предпочтительно от 5,2 до 6,0.
Сахарный спирт действует, повышая стабильность конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия. Концентрация сахарного спирта, используемого в настоящем изобретении, составляет предпочтительно от 1 до 20% (масс/об.) от общего объема раствора, более предпочтительно от 3 до 10% (масс/об.) от общего объема раствора. Сахарный спирт может представлять собой один или более чем один спирт, выбранный из группы, состоящей маннита, сорбита и сахарозы, но не ограничивается ими.
Изотонический агент действует, поддерживая подходящее осмотическое давление, при введении конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в виде раствора в организм, а также действует, стабилизируя конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия в растворе. Осмотическое давление композиции регулируют так, чтобы она была изотонична крови. Эти изотонические жидкие композиции имеют осмотическое давление в основном примерно 300 мОсм/кг. Типичный пример изотонического агента включает сахарный спирт, растворимую в воде неорганическую соль и аминокислоту, а предпочтительным примером является растворимая в воде неорганическая соль, т.е. хлорид натрия. Концентрация хлорида натрия в качестве изотонического агента составляет предпочтительно от 0 до 150 мМ, и ее можно регулировать в зависимости от вида и количества компонентов, включенных в композицию, так, чтобы жидкая композиция, включающая смесь всех компонентов, стала изотонической.
Неионное поверхностно-активное вещество снижает поверхностное натяжение раствора белка, предотвращая абсорбцию или агрегацию белков на гидрофобной поверхности. Примеры неионного поверхностно-активного вещества, применимого в настоящем изобретении, включают полисорбаты, полоксамеры и их комбинации, преимущественно полисорбаты. Среди неионных поверхностно-активных веществ, представляющих собой полисорбаты, находятся полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 и полисорбат 80. Наиболее предпочтительным неионным поверхностно-активным веществом является полисорбат 20.
Неприемлемо использовать неионное поверхностно-активное вещество в высокой концентрации в жидкой композиции, и это обусловлено тем, что неионное поверхностно-активное вещество в высокой концентрации вызывает помехи при измерении концентрации белка и определении стабильности белка посредством аналитических способов, таких как УФ-спектроскопия или изоэлектрическое фокусирование, затрудняя тем самым точную оценку стабильности белка. Поэтому жидкая композиция по настоящему изобретению содержит неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно в низкой концентрации не более чем 0,2% (масс/об.), более предпочтительно в концентрации от 0,001% до 0,05% (масс/об.).
Согласно одному примеру по настоящему изобретению было продемонстрировано, что при добавлении в качестве изотонического агента хлорида натрия в присутствии буфера, сахарного спирта и неионного поверхностно-активного вещества стабильность при хранении конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в низкой концентрации значительно возрастала. Это показывает, что применение хлорида натрия в качестве изотонического агента совместно с буфером, сахарным спиртом и неионным поверхностно-активным веществом вызывает синергические эффекты, тем самым обеспечивая высокую стабильность конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия. Однако, что касается конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации, при исключении хлорида натрия предотвращалось наступление осаждения и растворимость белка улучшалась. Эти результаты означают, что при использовании хлорида натрия в качестве изотонического агента его содержание можно регулировать в соответствии с концентрацией конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия.
Кроме того, было подтверждено, что конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия в низкой концентрации является наиболее стабильным в буфере при значении pH 5,2, тогда как конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации является наиболее стабильным в буфере при значении pH 5,4 или 5,6. Таким образом, было определено, что pH буфера можно соответствующим образом регулировать в зависимости от концентрации конъюгата.
Метионин, содержащийся в стабилизаторе по настоящему изобретению, подавляет образование примесей, которые могут встречаться вследствие окисления белка в растворе, стабилизируя целевой белок еще больше. Концентрация метионина составляет от 0,005 до 0,1% (масс/об.) от общего объема раствора, предпочтительно от 0,01 до 0,1% (масс/об.).
Предпочтительно, чтобы стабилизатор по настоящему изобретению не содержал альбумина. Поскольку человеческий сывороточный альбумин, пригодный в качестве стабилизатора белка, получают из сыворотки человека, всегда есть вероятность, что он может быть контаминирован патогенными вирусами человеческого происхождения. Желатин или бычий сывороточный альбумин могут вызывать заболевания или могут иметь тенденцию вызывать аллергическую реакцию у некоторых пациентов. Вероятность вызвать вирусную контаминацию стабилизатором по настоящему изобретению, свободным от гетерологичных белков, таких как сывороточные альбумины человеческого или животного происхождения или очищенный желатин, отсутствует.
Кроме того, стабилизатор по настоящему изобретению может дополнительно содержать сахара, полиспирт или аминокислоты. Предпочтительные примеры сахаров, которые могут быть дополнительно добавлены для повышения стабильности конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия при хранении, включают моносахариды, такие как манноза, глюкоза, фукоза и ксилоза, и полисахариды, такие как лактоза, мальтоза, сахароза, рафиноза и декстран. Предпочтительные примеры полиспирта включают пропиленгликоль, низкомолекулярный полиэтиленгликоль, глицерин, низкомолекулярный полипропиленгликоль и их комбинацию.
Жидкая композиция по настоящему изобретению в дополнение к вышеописанным конъюгату, буферу, изотоническому агенту, сахарному спирту и неионному поверхностно-активному веществу, или дополнительно метионину, может дополнительно содержать консервант с целью предотвращения микробной контаминации в композиции для многократного применения.
Использованный в данной заявке термин "консервант" относится к соединению, которое добавляют в фармацевтическую композицию в качестве антимикробного агента. Пример консерванта включает бензетоний, хлоргексидин, фенол, мета-крезол, бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, орто-крезол, пара-крезол, хлоркрезол, бензалкония хлорид, нитрат фенилртути, тиомерсал и бензойную кислоту, но не ограничивается ими. Один вид консерванта может быть использован отдельно, или же может быть использована произвольная комбинация двух или более видов консервантов. Предпочтительно жидкая композиция по настоящему изобретению в качестве консерванта может содержать один или более чем один из мета-крезола, фенола и бензилового спирта.
Жидкая композиция по настоящему изобретению может содержать от 0,001% до 1% (масс./об.) консерванта, и предпочтительно от 0,001% до 0,5% (масс./об.) консерванта, и более предпочтительно от 0,001 до 0,25% (масс./об.) консерванта.
В одном примере по настоящему изобретению в качестве консерванта добавляли 0,22% (масс./об.) мета-крезола в жидкую композицию по настоящему изобретению и оценивали действие крезола на стабильность конъюгата инсулинотропного пептида. В результате было установлено, что конъюгат в композиции, в которую добавлен консервант, остается стабильным и не осаждается. Поэтому жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида по настоящему изобретению, которая содержит консервант в дополнение к стабилизатору, может быть использована для многократного введения.
Жидкая композиция по настоящему изобретению в дополнение к вышеописанным буферу, изотоническому агенту, сахарному спирту и неионному поверхностно-активному веществу, или дополнительно метионину и консерванту, может дополнительно содержать по выбору другие вещества и материалы, известные в данной области техники при условии, что они не оказывают влияния на действие жидкой композиции по настоящему изобретению.
Свободная от альбумина жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по настоящему изобретению, обеспечивающий стабильность конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, не несет в себе риска вирусной контаминации, обеспечивая при этом отличную стабильность при хранении в случае простой композиции, и, таким образом, может быть обеспечена композиция по настоящему изобретению, более эффективная с экономической точки зрения по сравнению с композицией, содержащей другой стабилизатор или полученной лиофильной сушкой.
Также, поскольку жидкая композиция по настоящему изобретению содержит конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия, который обладает увеличенной продолжительностью физиологической активности по сравнению с диким типом, она может быть использована в качестве эффективной лекарственной композиции при поддержании активности белка в организме в течение более длительного периода по сравнению с традиционной композицией инсулинотропного пептида. Также жидкая композиция по настоящему изобретению обеспечивает отличную стабильность при хранении конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации, а также в низкой концентрации.
В качестве другого аспекта согласно настоящему изобретению предложен способ получения жидкой композиции по настоящему изобретению.
Стабильная жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия может быть получена посредством образования конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия и смешивания образованного конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия со стабилизатором, содержащим буфер, сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и изотонический агент. Также для многократного применения стабильная жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия может быть образована посредством дополнительного введения в смесь консерванта в дополнение к стабилизаторам.
Способ осуществления изобретения
В дальнейшем настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако эти примеры представлены только с иллюстративной целью и не предназначены для ограничения изобретения.
Пример 1: оценка стабильности конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в присутствии или в отсутствие изотонического агента, такого как соль
Стабильность конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия (15,41 мкг/мл (СА)-эксендина-4, номинальная концентрация) оценивали в присутствии или в отсутствие хлорида натрия в качестве изотонического агента в композиции, содержащей буфер, сахарный спирт и неионное поверхностно-активное вещество в качестве стабилизатора; и в композиции, содержащей буфер, сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и метионин в качестве стабилизатора. С этой целью конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия хранили при 25°C и 40°C в течение 0-4 недель в составе следующих композиций, указанных в таблице 1, и затем анализировали стабильность конъюгата посредством обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ) и эксклюзионной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Э-ВЭЖХ). В качестве буфера использовали цитратный буфер, в качестве сахарного спирта использовали маннит, а в качестве неионного поверхностно-активного вещества использовали полисорбат 20. В таблицах 2 и 3 результаты ОФ-ВЭЖХ (%) и Э-ВЭЖХ (%) представлены в виде величины "% площади/% исходной площади", демонстрирующей остаточную чистоту конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в сравнении с исходной чистотой. В таблице 2 показана остаточная чистота конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия после хранения при 25°C, а в таблице 3 показана остаточная чистота конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия после хранения при 40°C.
На основании сравнения между исследуемыми группами №1 и №2 и между №3 и №4 в таблицах 2 и 3 очевидно, что при хранении жидкой композиции конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия при 25°C и 40°C, особенно при 40° в течение 4 недель, и в присутствии в качестве изотонического агента NaCl, в частности 150 мМ NaCl, стабильность конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия сохранялась на весьма высоком уровне (таблицы 2 и 3).
Пример 2: оценка стабильности конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия при различных значениях pH буфера
Хотя значение pH обычного жидкого белкового лекарственного средства находится в диапазоне от 5 до 7, значение pH жидкой композиции эксендина-4 (Byetta), лекарственного средства на основе инсулинотропного пептида, составляет 4,5, что ниже, чем обычный диапазон рН. Поэтому в этом примере влияние pH буфера на стабильность конъюгата изучали на примере конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, содержащего инсулинотропный пептид и Fc белка иммуноглобулина, предпочтительно конъюгат имидазоацетил(СА)-эксендин-4 длительного действия.
В качестве буфера использовали цитратный буфер, в качестве сахарного спирта использовали маннит, в качестве изотонического агента использовали хлорид натрия, а в качестве неионного поверхностно-активного вещества использовали полисорбат 80. Следующие композиции, показанные в таблице 4, использовали в качестве стабилизатора конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия. Затем композиции конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия хранили при 25±2°C в течение 4 недель, и их стабильность анализировали посредством эксклюзионной хроматографии (Э-ВЭЖХ) и обращенно-фазовой хроматографии (ОФ-ВЭЖХ). Результаты ОФ-ВЭЖХ (%) и Э-ВЭЖХ (%) в таблице 5 представлены в виде величины "% площади/% исходной площади", демонстрирующей остаточную чистоту конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в сравнении с исходной чистотой.
Как показано выше, когда в вышеуказанной жидкой композиции значение pH составляло 5,2, конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия был наиболее стабилен (таблица 5).
Пример 3: оценка стабильности конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в зависимости от вида и концентрации неионного поверхностно-активного вещества
Стабильность конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия исследовали, используя различные виды и концентрации полисорбата, который представляет собой неионное поверхностно-активное вещество в составе стабилизатора по настоящему изобретению.
Неионные поверхностно-активные вещества, т.е. полисорбат 80 и полисорбат 20, исследовали в двух концентрациях - 0,005% и 0,01%. Композиция стабилизатора содержит буфер, сахарный спирт и изотонический агент, а также поверхностно-активное вещество, используемые в вышеуказанном примере для обеспечения стабильности конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия. В качестве буфера использовали цитратный буфер с pH 5,2, который продемонстрировал высокую стабильность в примере 2, в качестве сахарного спирта использовали маннит, а в качестве изотонического агента использовали хлорид натрия.
Следующие композиции, показанные в таблице 6, использовали в качестве стабилизатора конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, предпочтительно конъюгата СА-эксендин-4 длительного действия. Затем композиции хранили при 25±2°C в течение 8 недель, и их стабильность анализировали посредством ОФ-ВЭЖХ и Э-ВЭЖХ. Результаты ОФ-ВЭЖХ (%) и Э-ВЭЖХ (%) в таблице 7 представляют остаточную чистоту конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в сравнении с исходной частотой.
Как показано выше на основании результатов анализа Э-ВЭЖХ, стабильность конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия была практически одинаковой, даже когда использовали различные виды и концентрации полисорбатов. Однако на основании результатов анализа ОФ-ВЭЖХ было отмечено, что при использовании полисорбата 20 стабильность конъюгата пептида была сходной или выше, чем стабильность при использовании такой же концентрации полисорбата 80. Также стабильность конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия была выше в жидкой композиции, содержащей 0,005% полисорбата 20, по сравнению с композицией, содержащей 0,01% полисорбата 20 (таблица 7).
Пример 4: сравнение стабильности выбранного в итоге жидкой композиции конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия и имеющейся в продаже жидкой композиции белкового или пептидного лекарственного средства, содержащего этот же конъюгат
В данном примере оценивали стабильность композиции, которая была отобрана в результате тестов на стабильность, представленных в примерах 1-3. Выбранная в итоге композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия содержит цитратный буфер с pH 5,2, хлорид натрия, маннит и полисорбат 20. С этой целью сравнение стабильности лекарственных композиций проводили между жидкими композициями, которые получают путем внесения конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в жидкую композицию имеющегося в продаже лекарственного средства на основе инсулинотропного пептида, эксендина-4 (Byetta); и в жидкую композицию лекарственного средства на основе слитого белка, содержащего иммуноглобулин, этанерцепта (слитый белок TNFR-Fc, энбрел).
При использовании следующих композиций, показанных в таблице 8, готовили следующие композиции: жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, более предпочтительно конъюгата СА-эксендин-4 длительного действия (жидкая композиция №1); жидкая композиция, полученная путем внесения конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в композицию стабилизатора жидкой композиции лекарственного средства на основе инсулинотропного пептида, эксендина-4 (Byetta) (жидкая композиция №2); и жидкая композиция, полученная путем внесения конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в композицию стабилизатора жидкой композиции лекарственного средства на основе слитого белка, содержащего иммуноглобулин, этанерцепта (слитый белок TNFR-Fc, энбрел) (жидкая композиция №3). В качестве контрольной группы жидкую композицию готовили путем внесения конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в композицию стабилизатора, содержащую только PBS (фосфатно-солевой буферный раствор) (жидкая композиция №4). Затем композиции хранили при 25±2°C в течение 8 недель, и их стабильность анализировали посредством ОФ-ВЭЖХ и Э-ВЭЖХ. Результаты ОФ-ВЭЖХ (%) и Э-ВЭЖХ (%) в таблице 9 представляют остаточную чистоту конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в сравнении с исходной частотой.
В результате проведения теста на стабильность было отмечено, что жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по настоящему изобретению демонстрирует более высокую стабильность, чем жидкие композиции, полученные путем внесения конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в жидкие композиции имеющегося в продаже лекарственного средства на основе инсулинотропного пептида, эксендина-4 (Byetta), и лекарственного средства на основе слитого белка, содержащего иммуноглобулин, этанерцепта (слитый белок TNFR-Fc, энбрел), как показано на Фиг. 1 и в таблице 9.
Пример 5: оценка стабильности конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в зависимости от добавления метионина
Чтобы определить влияние метионина на стабильность конъюгата, жидкую композицию готовили путем добавления метионина для предотвращения окисления в композицию, содержащую цитратный буфер с pH 5,2, хлорид натрия, маннит и полисорбат 20, которые были отобраны в вышеуказанных примерах. Композиции хранили при 25±2°C в течение 4 недель и при 40±2°C в течение 4 недель, а затем анализировали их стабильность.
Жидкую композицию конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, более предпочтительно конъюгата СА-эксендин-4 длительного действия, готовили в виде следующих композиций, указанных в таблице 10, и анализировали их стабильность. Результаты ОФ-ВЭЖХ (%) и Э-ВЭЖХ (%) в таблицах 11-14 представляют соотношения конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия и примесей в каждый момент времени. В таблице 11 показаны результаты ускоренного испытания стабильности, полученные посредством ОФ-ВЭЖХ (25±2°C), а в таблице 12 показаны результаты ускоренного испытания стабильности, полученные посредством Э-ВЭЖХ (25±2°C). В таблице 13 показаны результаты испытания при усилении нестабильности, полученные посредством ОФ-ВЭЖХ (40±2°C), а в таблице 14 показаны результаты испытания при усилении нестабильности, полученные посредством Э-ВЭЖХ (40±2°C). Примесь №3 представляет собой окисленную форму конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия. Однако, поскольку с помощью Э-ВЭЖХ осуществляют разделение образца по молекулярной массе, а разница в молекулярной массе окисленной формы и неокисленной формы является незначительной, выделить окисленную форму конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия с помощью Э-ВЭЖХ было сложно.
В результате проведения ускоренного испытания стабильности и испытания при усилении нестабильности, и как это показано на Фиг. 2, было отмечено, что соотношение окисленного конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия (примесь №3 в анализе ОФ-ВЭЖХ) повышалось в жидкой композиции без метионина, но не повышалось в жидкой композиции, содержащей 0,01% метионина (Фиг. 2). Поэтому было подтверждено, что жидкая композиция, содержащая метионин, может обеспечить стабильность конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия более эффективно.
Пример 6: оценка стабильности выбранной в итоге жидкой композиции конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия при длительном хранении
В данном примере жидкая композиции, которая была в итоге выбрана по результатам, полученным в вышеуказанных примерах, оценивали на стабильность при длительном хранении и ускоренную стабильность. Выбранная в итоге жидкая композиция содержит цитратный буфер с pH 5,2, хлорид натрия, маннит, полисорбат 20 и метионин. С этой целью композиции хранили при 5±3°C в течение 6 месяцев и при 25±2°C в течение 6 месяцев и анализировали их стабильность. Результаты показаны в таблицах 15 и 16, а результаты анализов ОФ-ВЭЖХ (%), Э-ВЭЖХ (%), содержания белка (%) и удельной активности (%) представляют остаточную чистоту конъюгата в сравнении с исходной частотой. В таблице 15 показаны результаты испытания стабильности композиции при длительном хранении после хранения его при 5±3°C, а в таблице 16 показаны результаты ускоренного испытания стабильности после хранения композиции при 25±2°C.
В результате проведения испытания стабильности при длительном хранении установили, что конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия был стабилен в течение более чем 6 месяцев в жидкой композиции по настоящему изобретению. Также даже при хранении в условиях ускоренных испытаний в течение 6 месяцев результаты анализа ОФ-ВЭЖХ показали, что 95,4% конъюгата пептида или более в композиции оставалось неизменным, тем самым подтверждая, что жидкая композиция по настоящему изобретению обеспечивает отличную стабильность конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия при хранении.
Пример 7: оценка стабильности конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в зависимости от концентрации белка
Влияние высокой концентрации конъюгата оценивали в выбранной в итоге жидкой композиции, содержащей цитратный буфер с pH 5,2, хлорид натрия, маннит, полисорбат 20 и метионин для предотвращения окисления. С этой целью осаждение в композиции контролировали невооруженным глазом при 40°C и при различных концентрациях конъюгата, показанных в таблице 17. После 72 часов наблюдений было установлено, что осаждение происходило во всех данных композициях при высокой концентрации (4 мг/мл или более). К тому же, когда концентрацию повышали, случаи возникновения осаждения также возрастали.
Пример 8: оценка стабильности конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации в зависимости от концентрации соли и сахарного спирта и присутствия метионина
Влияние концентрации NaCl и маннита в качестве сахарного спирта на предотвращение осаждения оценивали в выбранной в итоге жидкой композиции конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации. Композиции готовили в виде следующих композиций, показанных в таблице 18, и контролировали возникновение осаждения невооруженным глазом при 40°C в течение 48 часов. Продолжительность периода отсутствия осаждения, показанного на Фиг. 3, демонстрирует время, в течение которого не происходило осаждения белка после хранения.
Как видно из вышеуказанных результатов, на основании наблюдения невооруженным глазом было подтверждено, что концентрация NaCl не оказывает значительного влияния на возникновение осаждения и стабильность конъюгата инсулинотропного пептида в высокой концентрации. Однако, когда концентрация маннита, взятого в качестве сахарного спирта, была увеличена от 5% до 10%, осаждение могло подавляться в значительной степени (Фиг. 3). К тому же, когда в композицию не добавляли метионин, осаждение также могло подавляться.
Пример 9: оценка стабильности конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации в зависимости от присутствия соли и при различных значениях рН
Используя 10% маннита, концентрация которого была выбрана в примере 8, изучали влияние pH на подавление осаждения и поддержание стабильности конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации. В качестве буфера использовали цитратный буфер, а в качестве неионного поверхностно-активного вещества использовали полисорбат 20. Согласно примеру 8, осаждение могло быть подавлено путем исключения метионина из композиции. Однако метионин все же добавляли в композицию с целью предотвращения окисления белка. Кроме того, для подтверждения синергического действия NaCl и рН, в композицию добавляли или исключали из нее 150 мМ NaCl. Конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации готовили в виде следующих композиций, показанных в таблице 19, и контролировали возникновение осаждения при 40°C в течение 7 суток. Через 7 суток хранения образцы анализировали посредством ОФ-ВЭЖХ и Э-ВЭЖХ.
Продолжительность периода отсутствия осаждения, показанного на Фиг. 4, показывает время, в течение которого не происходило осаждения белка после хранения. Результаты анализа ОФ-ВЭЖХ (%) в таблице 20 и Э-ВЭЖХ (%) в таблице 21 показывают остаточную чистоту конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в сравнении с исходной частотой.
Как показано выше, осаждение лучше подавлялось при высоких значениях pH 5,4 и 5,6, чем при pH 5,2. После 7 суток хранения осаждение наблюдали во всех композициях. Однако в композиции, содержащей 10% маннита и 150 мМ NaCl при pH 5,6 (композиция №6), количество образовавшихся примесей было наименьшим. При значениях pH 5,4 и 5,6 присутствие NaCl не оказывает значительного влияния на стабильность конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации, за исключением осаждения (таблицы 20 и 21 и Фиг. 4).
Пример 10: оценка стабильности конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации в зависимости от концентрации сахарного спирта и при различных значениях рН
На основании вышеуказанных примеров изучали влияние концентрации сахарного спирта и pH на стабильность конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации. В качестве буфера использовали цитратный буфер, а в качестве неионного поверхностно-активного вещества использовали полисорбат 20. Также в композицию добавляли метионин с целью предотвращения окисления. Кроме того, на основании результатов, полученных в примере 9, NaCl был исключен из композиции конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации. Конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации готовили в виде следующих композиций, как показано в таблице 22, и хранили при 40°C в течение 5 суток, а затем переносили и хранили при температуре 25°C в течение еще 4 недель. Каждую неделю стабильность белка анализировали посредством Э-ВЭЖХ, ИО-ВЭЖХ (ионообменная высокоэффективная жидкостная хроматография) и ОФ-ВЭЖХ. Результаты анализов Э-ВЭЖХ (%) в таблице 23, ИО-ВЭЖХ (%) в таблице 24 и ОФ-ВЭЖХ (%) в таблице 25 представляют остаточную чистоту конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия.
Как показано выше, когда значение pH было низким, стабильность также снижалась по сравнению с тем, когда значение pH было высоким. Стабильность конъюгата была наивысшей при содержании маннита 10%, тогда как содержание маннита 2% и 5% не влияло на стабильность конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации.
Пример 11: оценка стабильности конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации в зависимости от вида и концентрации сахарного спирта
Для разработки изотонической жидкой композиции изучали влияние вида и концентрации сахарного спирта, воздействующего на осмотическое давление композиции наиболее значительно, на стабильность конъюгата инсулинотропного пептида в тех же условиях, как и в вышеуказанных примерах. Сахарный спирт был заменен на сахарозу. Взяв за основу композицию №1 в примере 10, 10% маннита заменили на 5% и 7% сахарозы (таблица 26). Композиции хранили при 25°C в течение 4 недель, а их стабильность анализировали каждую неделю посредством Э-ВЭЖХ, ИО-ВЭЖХ и ОФ-ВЭЖХ. Результаты анализа Э-ВЭЖХ (%) в таблице 27, ИО-ВЭЖХ (%) в таблице 28 и ОФ-ВЭЖХ (%) в таблице 29 представляют остаточную чистоту конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия.
Как показано выше, когда сахарозу использовали вместо маннита, стабильность конъюгата сохранялась, и стабильность конъюгата незначительно повышалась при содержании сахарозы 7%, нежели чем при содержании сахарозы 5%, но значительной разницы не было.
Пример 12: оценка стабильности конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в высокой концентрации в зависимости от вида буфера, регулирования осмотического давления и добавления консерванта
Для разработки изотонической жидкой композиции регулировали концентрацию сахарного спирта, который оказывает наибольшее влияние на осмотическое давление, и тестировали различные виды буферов на способность обеспечивать стабильность конъюгата в условиях, аналогичных условиям в вышеуказанных примерах. Кроме того, в тех же условиях добавляли 0,22% мета-крезола в качестве консерванта и также исследовали его влияние на стабильность конъюгата. Конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия готовили в виде следующих композиций, показанных в таблице 30, и хранили при 25°C в течение 2 недель. Затем каждую неделю анализировали стабильность образцов посредством Э-ВЭЖХ, ИО-ВЭЖХ и ОФ-ВЭЖХ. Результаты анализов Э-ВЭЖХ (%) в таблице 31, ИО-ВЭЖХ (%) в таблице 32 и ОФ-ВЭЖХ (%) в таблице 33 представляют остаточную чистоту конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия.
Как показано выше, когда использовали различные виды буферов, конъюгат пептида каждой композиции был стабилен. Также добавление мета-крезола не оказывало влияния на стабильность пептида.
Эти результаты подтверждают, что композиция жидкой композиции по настоящему изобретению может сохранять высокую стабильность конъюгата инсулинотропного пептида в высокой концентрации.
Исходя из вышеуказанного описания, специалистам в данной области техники будет очевидно, что различные модификации и изменения могут быть сделаны без отступления от объема и существа изобретения. Поэтому следует понимать, что вышеуказанное воплощение является не ограничивающим, а иллюстративным во всех аспектах. Объем изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, нежели предшествующим ей описанием, и поэтому все изменения и модификации, которые находятся в пределах границ и пределов формулы изобретения или эквивалентов таких границ и пределов, предназначены для того, чтобы быть охваченными формулой изобретения.
Claims (36)
1. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, содержащая фармацевтически эффективное количество конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, где инсулинотропный пептид, представляющий собой физиологически активный пептид, связан с Fc-областью иммуноглобулина; и свободный от альбумина стабилизатор, содержащий буфер, сахарный спирт и неионное поверхностно-активное вещество,
где инсулинотропный пептид выбран из группы, состоящей из эксендина-3, эксендина-4, их предшественников, агонистов, производных, полученных путем замены, делеции или инсерции аминокислот, и фрагментов, имидазоацетилэксендина-4 и их комбинации,
где неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 20.
2. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 1, где стабилизатор дополнительно содержит изотонический агент.
3. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 1, где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область, имеющую происхождение из IgG, IgA, IgD, IgE или IgM.
4. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 3, где Fc-область иммуноглобулина представляет собой гибрид доменов различного происхождения, имеющих происхождение из иммуноглобулинов, выбранных из группы, состоящей из IgG, IgA, IgD, IgE и IgM.
5. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 3, где Fc-область иммуноглобулина представляет собой димер или мультимер, состоящий из одноцепочечных иммуноглобулинов, состоящих из доменов одинакового происхождения.
6. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 3, где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область IgG4.
7. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 6, где Fc-область иммуноглобулина представляет собой негликозилированную Fc-область человеческого IgG4.
8. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 1, где конъюгат образован с использованием непептидильного полимера или метода рекомбинации.
9. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 8, где непептидильный полимер представляет собой полиэтиленгликоль.
10. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 8, где непептидильный полимер выбран из группы, состоящей из биоразлагаемого полимера, такого как полипропиленгликоль, сополимер этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированный полиол, поливиниловый спирт, полисахарид, декстран, поливинилэтиловый эфир, полимолочная кислота (PLA) и поли(молочная-гликолевая) кислота (PLGA); липидного полимера, хитинов, гиалуроновой кислоты и их комбинации.
11. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 1, где концентрация конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия в фармацевтически эффективном количестве составляет от 0,5 мг/мл до 150 мг/мл.
12. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 1, где сахарный спирт представляет собой один или более чем один спирт, выбранный из группы, состоящей из маннита, сорбита и сахарозы.
13. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 12, где концентрация сахарного спирта составляет от 3% (масс./об.) до 15% (масс./об.) от общего объема раствора.
14. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 1, где буфер представляет собой цитратный буфер, ацетатный буфер или гистидиновый буфер.
15. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 1, где диапазон рН буфера составляет от 4 до 7.
16. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 15, где диапазон рН буфера составляет от 5 до 7.
17. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 2, где изотонический агент представляет собой хлорид натрия, имеющий концентрацию до 200 мМ.
18. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 1, где неионное поверхностно-активное вещество имеет концентрацию от 0,001% (масс./об.) до 0,05% (масс./об.).
19. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 1, где стабилизатор дополнительно содержит метионин.
20. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 19, где концентрация метионина составляет от 0,005% (масс./об.) до 0,1% (масс./об.) от общего объема раствора.
21. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 1, где стабилизатор дополнительно содержит одно или более чем одно вещество, выбранное из группы, состоящей из сахаров, полиспиртов и аминокислот.
22. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, содержащая конъюгат инсулинотропного пептида длительного действия, где инсулинотропный пептид и Fc-область иммуноглобулина связаны посредством полиэтиленгликоля; и свободный от альбумина стабилизатор, содержащий цитратный буфер, маннит и полисорбат 20,
где инсулинотропный пептид выбран из группы, состоящей из эксендина-3, эксендина-4, их предшественников, агонистов, производных, полученных путем замены, делеции или инсерции аминокислот, и фрагментов, имидазоацетилэксендина-4 и их комбинации.
23. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 22, где стабилизатор дополнительно содержит хлорид натрия.
24. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 1, дополнительно содержащая один или более чем один консервант, выбранный из группы, состоящей из мета-крезола, фенола и бензилового спирта.
25. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 24, где концентрация консерванта составляет от 0,001% до 1% (масс./об.) от общего объема раствора.
26. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 24, где консервант представляет собой мета-крезол.
27. Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 24, предназначенная для многократного применения.
28. Способ получения жидкой композиции конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по любому из пп. 1-21, включающий смешивание конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, где инсулинотропный пептид связан с Fc-областью иммуноглобулина, со стабилизатором, содержащим буфер, сахарный спирт, полисорбат 20 и метионин,
где инсулинотропный пептид выбран из группы, состоящей из эксендина-3, эксендина-4, их предшественников, агонистов, производных, полученных путем замены, делеции или инсерции аминокислот, и фрагментов, имидазоацетилэксендина-4 и их комбинации.
29. Способ получения жидкой композиции конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по п. 22, включающий смешивание конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, где инсулинотропный пептид связан с Fc-областью иммуноглобулина, со стабилизатором, содержащим цитратный буфер, маннит, полисорбат 20 и метионин,
где инсулинотропный пептид выбран из группы, состоящей из эксендина-3, эксендина-4, их предшественников, агонистов, производных, полученных путем замены, делеции или инсерции аминокислот, и фрагментов, имидазоацетилэксендина-4 и их комбинации.
30. Способ получения жидкой композиции конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия по любому из пп. 24-27, включающий смешивание конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия, где инсулинотропный пептид связан с Fc-областью иммуноглобулина, со стабилизатором, содержащим буфер, сахарный спирт, полисорбат 20, метионин, и консервантом, выбранным из группы, состоящей из мета-крезола, фенола и бензилового спирта,
где инсулинотропный пептид выбран из группы, состоящей из эксендина-3, эксендина-4, их предшественников, агонистов, производных, полученных путем замены, делеции или инсерции аминокислот, и фрагментов, имидазоацетилэксендина-4 и их комбинации.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2012-0081476 | 2012-07-25 | ||
KR20120081476 | 2012-07-25 | ||
PCT/KR2013/006670 WO2014017845A2 (en) | 2012-07-25 | 2013-07-25 | A liquid formulation of long acting insulinotropic peptide conjugate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015104494A RU2015104494A (ru) | 2016-09-20 |
RU2671576C2 true RU2671576C2 (ru) | 2018-11-02 |
Family
ID=49997928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015104494A RU2671576C2 (ru) | 2012-07-25 | 2013-07-25 | Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9801950B2 (ru) |
EP (1) | EP2877158B1 (ru) |
JP (2) | JP6385345B2 (ru) |
KR (1) | KR102161177B1 (ru) |
CN (2) | CN104487053B (ru) |
AR (1) | AR094821A1 (ru) |
AU (1) | AU2013293716B2 (ru) |
CA (1) | CA2880026C (ru) |
ES (1) | ES2759987T3 (ru) |
HK (1) | HK1204565A1 (ru) |
MX (1) | MX369479B (ru) |
PL (1) | PL2877158T3 (ru) |
PT (1) | PT2877158T (ru) |
RU (1) | RU2671576C2 (ru) |
TW (1) | TWI643637B (ru) |
WO (1) | WO2014017845A2 (ru) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10842951B2 (en) | 2010-01-12 | 2020-11-24 | Aerami Therapeutics, Inc. | Liquid insulin formulations and methods relating thereto |
US9180261B2 (en) | 2010-01-12 | 2015-11-10 | Dance Biopharm Inc. | Preservative free insulin formulations and systems and methods for aerosolizing |
KR20130049671A (ko) | 2011-11-04 | 2013-05-14 | 한미사이언스 주식회사 | 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법 |
AR090281A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hanmi Science Co Ltd | Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
JP2016503771A (ja) | 2012-12-21 | 2016-02-08 | サノフイ | エキセンジン−4誘導体 |
EP3080150B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-08-01 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
TW201609796A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 非醯化之艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物 |
EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
WO2015086729A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
MA39301A1 (fr) | 2014-01-20 | 2018-01-31 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Insuline à action prolongée et utilisation associée |
MY192248A (en) * | 2014-03-31 | 2022-08-10 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Method for improving solubility of protein and peptide by using immunoglobulin fc fragment linkage |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
AR100639A1 (es) | 2014-05-29 | 2016-10-19 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada |
AR100695A1 (es) | 2014-05-30 | 2016-10-26 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para el tratamiento de diabetes mellitus que comprende insulina y un agonista dual glp-1 / glucagón |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
CN113368215A (zh) * | 2014-10-21 | 2021-09-10 | 赫希玛有限公司 | 一种治疗方法 |
US10046058B2 (en) | 2014-12-02 | 2018-08-14 | Rezolute, Inc. | Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates |
US11135271B2 (en) | 2014-12-30 | 2021-10-05 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivatives with improved stability |
BR112017018060A2 (pt) | 2015-02-25 | 2018-04-10 | Dance Biopharm Inc | formulação de insulina, dose de unidade, e, método de tratar um indivíduo com diabetes melito. |
CN107708679A (zh) | 2015-06-04 | 2018-02-16 | 安特里阿比奥有限公司 | 用于制备位点特异性蛋白质偶联物的胺聚乙二醇化方法 |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
US10696725B2 (en) | 2015-06-30 | 2020-06-30 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivative and a composition comprising a long acting conjugate of the same |
AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
UY36870A (es) | 2015-08-28 | 2017-03-31 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Análogos de insulina novedosos |
AU2015416589B2 (en) * | 2015-12-10 | 2021-04-01 | Menicon Co., Ltd. | Peptide composition |
MX2018008027A (es) | 2015-12-31 | 2018-11-29 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Activador triple que activa receptor de glucagon, glp-1 y gip. |
CA3029518A1 (en) | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivative, conjugate thereof, composition comprising same, and therapeutic use thereof |
JP7158378B2 (ja) | 2016-09-23 | 2022-10-21 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | インスリン受容体との結合力が減少された、インスリンアナログ及びその用途 |
GB201621987D0 (en) * | 2016-12-22 | 2017-02-08 | Archer Virgil L See Archer Sheri A Arecor Ltd | Novel composition |
US11752216B2 (en) | 2017-03-23 | 2023-09-12 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Insulin analog complex with reduced affinity for insulin receptor and use thereof |
RS63812B1 (sr) * | 2018-01-26 | 2023-01-31 | Hoffmann La Roche | Il-22 fc kompozicije i postupci primene |
CN108841007B (zh) * | 2018-06-14 | 2020-12-29 | 江南大学 | 带有羟胺基的艾塞那肽类似物及其应用 |
AU2021274518A1 (en) * | 2020-05-22 | 2023-01-19 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Liquid preparation of long-acting conjugate of glucagon/GLP-1/GIP trigonal agonist |
CN114053217B (zh) * | 2020-08-03 | 2023-04-18 | 华兰生物工程股份有限公司 | 一种Exendin-4-Fc融合蛋白注射制剂及其制备方法 |
KR20230000682A (ko) | 2021-06-25 | 2023-01-03 | 한미약품 주식회사 | 심혈관 질환 또는 신장 기능장애 발생의 위험을 감소시키기 위한 에페글레나타이드 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2281116C2 (ru) * | 2000-05-15 | 2006-08-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новая фармацевтическая композиция |
US20080124347A1 (en) * | 2001-11-13 | 2008-05-29 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Insulinotropic peptide conjugate using carrier substance |
US20100196405A1 (en) * | 2007-07-10 | 2010-08-05 | Kingman Ng | GLP-1 Fc FUSION PROTEIN FORMULATION |
RU2446816C2 (ru) * | 2007-11-29 | 2012-04-10 | Ханми Холдингс Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция для лечения связанных с ожирением заболеваний, содержащая конъюгат инсулинотропного пептида |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
US7399489B2 (en) * | 1999-01-14 | 2008-07-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin analog formulations |
US6924264B1 (en) | 1999-04-30 | 2005-08-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
SI1355942T1 (sl) * | 2000-12-07 | 2009-02-28 | Lilly Co Eli | Glp-1 fuzijski proteini |
US20050176108A1 (en) | 2003-03-13 | 2005-08-11 | Young-Min Kim | Physiologically active polypeptide conjugate having prolonged in vivo half-life |
EP1633391B1 (en) | 2003-06-03 | 2011-10-19 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
US20090238838A1 (en) * | 2003-11-13 | 2009-09-24 | Hanmi Pharm. Ind. Co. Ltd. | Insulinotropic peptide conjugate using an immunoglobulin fc |
US20060210614A1 (en) * | 2003-12-26 | 2006-09-21 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide |
CN101044162B (zh) | 2004-12-22 | 2010-10-27 | 伊莱利利公司 | Glp-1类似物融合蛋白质制剂 |
WO2006076471A2 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Nobex Corporation | Bnp conjugates and methods of use |
CA2658673A1 (en) | 2005-07-27 | 2008-02-01 | Gerald J. Prud'homme | Composition and method for prevention and treatment of type i and type ii diabetes |
CN101511868B (zh) | 2006-07-24 | 2013-03-06 | 比奥雷克西斯制药公司 | 毒蜥外泌肽融合蛋白 |
JP2008169195A (ja) * | 2007-01-05 | 2008-07-24 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体 |
CA2681743A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Imclone Llc | Stable antibody formulations |
JP2009019027A (ja) | 2007-07-16 | 2009-01-29 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体 |
US20090181037A1 (en) | 2007-11-02 | 2009-07-16 | George Heavner | Semi-Synthetic GLP-1 Peptide-FC Fusion Constructs, Methods and Uses |
MY159865A (en) * | 2009-07-06 | 2017-02-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Aqueous insulin preparations containing methionine |
KR101335765B1 (ko) | 2010-01-19 | 2013-12-02 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 에리스로포이에틴 결합체의 액상 제제 |
AR081066A1 (es) * | 2010-04-02 | 2012-06-06 | Hanmi Holdings Co Ltd | Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina |
KR101330868B1 (ko) * | 2010-06-08 | 2013-11-18 | 한미사이언스 주식회사 | 면역글로불린 단편을 이용한 인슐린 유도체 약물 결합체 |
KR101303388B1 (ko) * | 2010-10-26 | 2013-09-03 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제 |
-
2013
- 2013-07-24 AR ARP130102653A patent/AR094821A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-07-25 MX MX2015001088A patent/MX369479B/es active IP Right Grant
- 2013-07-25 ES ES13823275T patent/ES2759987T3/es active Active
- 2013-07-25 PL PL13823275T patent/PL2877158T3/pl unknown
- 2013-07-25 JP JP2015524183A patent/JP6385345B2/ja active Active
- 2013-07-25 EP EP13823275.6A patent/EP2877158B1/en active Active
- 2013-07-25 WO PCT/KR2013/006670 patent/WO2014017845A2/en active Application Filing
- 2013-07-25 KR KR1020130087896A patent/KR102161177B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-25 RU RU2015104494A patent/RU2671576C2/ru active
- 2013-07-25 TW TW102126621A patent/TWI643637B/zh active
- 2013-07-25 AU AU2013293716A patent/AU2013293716B2/en active Active
- 2013-07-25 CN CN201380039383.7A patent/CN104487053B/zh active Active
- 2013-07-25 US US14/416,223 patent/US9801950B2/en active Active
- 2013-07-25 PT PT138232756T patent/PT2877158T/pt unknown
- 2013-07-25 CN CN201810001605.0A patent/CN108125909A/zh active Pending
- 2013-07-25 CA CA2880026A patent/CA2880026C/en active Active
-
2015
- 2015-05-29 HK HK15105128.7A patent/HK1204565A1/xx unknown
-
2018
- 2018-04-18 JP JP2018079998A patent/JP6685343B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2281116C2 (ru) * | 2000-05-15 | 2006-08-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новая фармацевтическая композиция |
US20080124347A1 (en) * | 2001-11-13 | 2008-05-29 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Insulinotropic peptide conjugate using carrier substance |
US20100196405A1 (en) * | 2007-07-10 | 2010-08-05 | Kingman Ng | GLP-1 Fc FUSION PROTEIN FORMULATION |
RU2446816C2 (ru) * | 2007-11-29 | 2012-04-10 | Ханми Холдингс Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция для лечения связанных с ожирением заболеваний, содержащая конъюгат инсулинотропного пептида |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2759987T3 (es) | 2020-05-12 |
EP2877158A2 (en) | 2015-06-03 |
JP6385345B2 (ja) | 2018-09-05 |
TWI643637B (zh) | 2018-12-11 |
AU2013293716A1 (en) | 2015-02-19 |
CN104487053B (zh) | 2018-01-30 |
AR094821A1 (es) | 2015-09-02 |
PT2877158T (pt) | 2019-12-17 |
TW201408337A (zh) | 2014-03-01 |
KR20140018798A (ko) | 2014-02-13 |
EP2877158B1 (en) | 2019-09-11 |
CA2880026C (en) | 2020-09-01 |
WO2014017845A3 (en) | 2014-03-20 |
HK1204565A1 (en) | 2015-11-27 |
BR112015001735A2 (pt) | 2021-04-13 |
AU2013293716B2 (en) | 2018-04-26 |
EP2877158A4 (en) | 2016-03-23 |
JP2018119006A (ja) | 2018-08-02 |
MX2015001088A (es) | 2015-07-06 |
PL2877158T3 (pl) | 2020-04-30 |
CN108125909A (zh) | 2018-06-08 |
US20150238629A1 (en) | 2015-08-27 |
CA2880026A1 (en) | 2014-01-30 |
KR102161177B1 (ko) | 2020-09-29 |
MX369479B (es) | 2019-11-08 |
CN104487053A (zh) | 2015-04-01 |
JP2015522654A (ja) | 2015-08-06 |
RU2015104494A (ru) | 2016-09-20 |
WO2014017845A2 (en) | 2014-01-30 |
US9801950B2 (en) | 2017-10-31 |
JP6685343B2 (ja) | 2020-04-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2671576C2 (ru) | Жидкая композиция конъюгата инсулинотропного пептида длительного действия | |
RU2643766C2 (ru) | Жидкая композиция длительно действующих инсулина и инсулинотропного пептида | |
JP6385925B2 (ja) | 持続型インスリン結合体の液状製剤 | |
TWI816739B (zh) | 包含調酸素及免疫球蛋白片段之蛋白質接合物的液態製劑 | |
JP6549104B2 (ja) | 持続型ヒト成長ホルモン製剤 | |
CA3044800A1 (en) | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) receptor agonist compositions | |
US10441665B2 (en) | Liquid formulation of long acting insulinotropic peptide conjugate | |
BR112015001735B1 (pt) | Formulação líquida de conjugado de peptídeo insulinotrópico de ação de longa duração |