RU2662086C1 - Липидное производное сарколизина в составе фосфолипидных наночастиц - Google Patents

Липидное производное сарколизина в составе фосфолипидных наночастиц Download PDF

Info

Publication number
RU2662086C1
RU2662086C1 RU2017118482A RU2017118482A RU2662086C1 RU 2662086 C1 RU2662086 C1 RU 2662086C1 RU 2017118482 A RU2017118482 A RU 2017118482A RU 2017118482 A RU2017118482 A RU 2017118482A RU 2662086 C1 RU2662086 C1 RU 2662086C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sarcolysin
drug
composition
lipid derivative
maltose
Prior art date
Application number
RU2017118482A
Other languages
English (en)
Inventor
Ольга Михайловна Ипатова
Наталья Велориковна Медведева
Владимир Николаевич Прозоровский
Максим Александрович Санжаков
Любовь Викторовна Кострюкова
Василий Андреевич Кудинов
Елена Георгиевна Тихонова
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" (ИБМХ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" (ИБМХ) filed Critical Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" (ИБМХ)
Priority to RU2017118482A priority Critical patent/RU2662086C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2662086C1 publication Critical patent/RU2662086C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой композицию для лечения онкологических заболеваний в форме фосфолипидных наночастиц размером менее 50 нм, включающую фосфатидилхолин растительного происхождения, мальтозу и дециловый эфир сарколизина при следующем соотношении компонентов, % масс.: фосфатидилхолин 20-42; мальтоза 56-73; дециловый эфир сарколизина 2-7. Изобретение обеспечивает расширение арсенала композиций для лечения онкологических заболеваний и уменьшение выраженности побочных эффектов сарколизина. 2 пр., 3 табл., 2 ил.

Description

В мире ежегодно фиксируется 12 миллионов новых случаев онкологических заболеваний (международная некоммерческая организация «Всемирный фонд исследований рака»). По данным ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН за последние 10 лет число онкологических больных в России увеличилось в полтора раза.
Наряду с хирургическими и лучевыми методами лечения широко применяется химиотерапия злокачественных опухолей, которая получила научное обоснование в 40-х гг. XX в. В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН были синтезированы первый отечественный препарат сарколизин и его пептидное производное - цифелин. Но терапевтический эффект сарколизина сопряжен с рядом побочных действий.
Сохранение и продление жизни многих онкологических больных прямо зависит от применения инновационных лекарственных форм (ЛФ). Одно из наиболее интересных и быстро развивающихся направлений современных исследований в области медицины и фармации - применение в качестве транспортеров для доставки лекарственных веществ (ЛВ) к патологически измененным клеткам различных наночастиц, в частности липидной природы.
В отличие от регулярной, упорядоченной васкуляризации нормальных тканей сосуды опухолей представляют собой аномальные, деформированные капилляры с проницаемыми стенками и замедленным кровотоком. Так, благодаря эффекту повышенной проницаемости капилляров и удерживания ЛВ в тканях организма с нарушенным лимфатическим дренажом, липосомы накапливаются в опухоли, способствуя повышению терапевтического эффекта лекарственных препаратов.
В связи с вышеизложенным актуальной является разработка новых ЛФ известных противоопухолевых лекарственных веществ на основе известных противоопухолевых препаратов.
Гемобластозы - опухолевые (неопластические) заболевания кроветворной и лимфатической ткани - входят в пятерку самых распространенных злокачественных опухолей. Из них наибольшее внимание уделяется миеломной болезни. Это заболевание, называемое также множественной миеломой (multiple myelome) [1].
Для лечения множественной миеломной болезни используются различные схемы химиотерапии, в том числе с применением новых препаратов. Однако, как правило, неотъемлемым ее компонентом является сарколизин или его стерический L-изомер (энантиомер) мелфалан. Это лекарственное средство было первым, внедренным в 60-е годы прошлого века препаратом для специфической терапии миеломы, но до сих пор широко используется как в монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными препаратами (например, с преднизолоном).
Сарколизин (мелфалан) относится к алкилирующим соединениям группы хлорэтиламинов и представляет собой производное фенилаланина и ди(2-хлорэтил)амина (рис. 1). Его синтез был осуществлен в Великобритании [2], затем в России [3].
За счет того, что сарколизин обладает алкилирующими свойствами, он способен приводить к нарушению стабильности ДНК [4]. Так как аминокислоты обладают более высокой способностью проникать в опухолевые клетки, чем в нормальные, наличие фенилаланинового остатка в сарколизине создает условия для его избирательного накопления в ткани опухоли [3]. Сарколизин и продукты его биотрансформации включаются в метаболизм опухолевых клеток как структурные аналоги нормальных метаболитов фенилаланина. В опухолевой клетке сарколизин и его метаболиты активно влияют на процессы, связанные с нуклеиновыми кислотами. Механизм действия сарколизина связан либо с его прямым воздействием на ДНК за счет присоединения алкильной группы к гуаниновым основаниям с последующим нарушением процессов ее репликации, либо опосредованно через образование дефектных форм ДНК и РНК, останавливает белковый синтез, нарушает работу ферментных систем [4].
Помимо миеломной болезни и других онкологических заболеваний крови сарколизин используется при лечении ряда других опухолей - в офтальмологии при лечении ретинобластомы [5], как компонент в терапии метастазов печени [6] и легких, опухоли яичка, при лимфоэпителиальной опухоли, лимфоме Ходжкина [7].
Среди побочных эффектов сарколизина отмечают гематотоксичность, гепатотоксичность, аллопецию, аллергические реакции [7], а также кардиотоксичность [8]. Основным токсическим проявлением препарата является угнетение костномозгового кроветворения, миелопоэза, которое обеспечивает образование всех форменных элементов крови, кроме лимфоцитов, - гранулоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. На фоне терапии сарколизином у пациентов могут развиваться лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Нарушения выявляются и со стороны защитных реакций организма, его иммунологических механизмов: уменьшается содержание лимфоцитов, обнаруживаются морфологические изменения макрофагов. Показано, что сарколизин угнетает индуктивную фазу первичного иммунного ответа [9]. Существенным недостатком его является также его выраженная гемолитическая активность.
Несмотря на успешное применение в клинике, использование сарколизина ограничено высокой токсичностью, низкой стабильностью при хранении (чувствительность к температуре, свету и влаге), низкой растворимостью, а также гидролитической нестабильностью в организме. В водной среде он постепенно гидролизуется, с замещением остатков Cl на гидроксильные группы, что приводит к снижению алкилирующих свойств. К недостатком сарколизина относят также его быстрый почечный клиренс. В связи с этим предпринимаются поиски новых схем лечения (комбинированная терапия) и лекарственных форм для преодоления этих недостатков.
Разработанная новая лекарственная композиция липидного производного сарколизина в составе фосфолипидных наночастиц, являющаяся предметом настоящего изобретения, характеризуется менее выраженными проявлениями нежелательных побочных явлений препарата.
Состав лекарственной композиции:
Липидное (деканольное) производное сарколизина 0,025 мг
Фосфатидилхолин 0,25 мг
Мальтоза 0,975 мг
Новая лекарственная форма сарколизина представляет собой композицию, в которой синтезированное пролекарство - липидное производное сарколизина (ЛПС) - включено в фосфолипидные наночастицы.
Получение «пролекарства» сарколизина путем присоединения к его молекуле дополнительного «защитного» фрагмента изменяет в нужную сторону его свойства: гидролитическую стабильность в организме, растворимость и стабильность при хранении.
При этом фрагмент отделяется при поступлении в опухолевую клетку, высвобождая лекарство и возвращая его к исходному активному состоянию. Помимо этого, включение в наночастицы не самого сарколизина, а предварительно полученного его пролекарства повышает способность препарата включаться в наночастицы (например, в липосомы).
Молекула синтезированного ЛПС состоит из биологически активной части - сарколизина и углеводородного «хвоста» (на рисунке - мембранный якорь), который обеспечивает включение ЛПС в фосфолипидную матрицу. На рис. 2 представлена структурная формула ЛПС.
Приведенный ниже пример демонстрирует способ получения липидного производного сарколизина.
Пример 1. Получение липидного производного сарколизина.
В двугорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, оснащенную форштоссом, обратным шариковым холодильником, магнитной мешалкой и водяной баней, помещали 4 г (13,1 ммоль) мелфалана и 100 мл (524 ммоль) деканола (чда, предварительно высушенного над молекулярными ситами
Figure 00000001
). Смесь трижды вакуумировали под вакуумом масляного насоса (~0,3 мбар) и колбу заполняли сухим аргоном. Затем реакционную смесь при интенсивном перемешивании охлаждали с помощью ледяной бани до ~0°С и добавляли 4 мл (55,1 ммоль) хлористого тионила (SOCl2). Полученную суспензию перемешивали при охлаждении в течение 15 минут, после чего температуру бани постепенно поднимали до 75°С; перемешивание продолжали в течение 3-х часов, до полного растворения осадка. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (пластинки Kieselgel 60 F254, Merck) в системе метанол : дихлорметан - 10:90 (Rf продукта ~ 0,7; исходного вещества ~ 0,05). После окончания реакции реакционную смесь охлаждали и заливали холодным гексаном (1 л, ~ -20°С). Полученную суспензию выдерживали сутки при -20°С и декантировали. Полученный осадок отфильтровывали, промывали холодным гексаном (10×200 мл) и высушивали в эксикаторе над P2O5.
Получали 3,2 г (55%, 7,2 ммоль) белого кристаллического вещества.
Пример 2. Включение липидного производного сарколизина в фосфолипидные наночастицы.
Для включения липидного производного сарколизина в фосфолипидные наночастицы был выбран метод гомогенизации под высоким давлением с помощью микрофлюидайзера М110ЕН30K (Microfluidics, США). В целях оптимизации процесса было проведено изучение влияния основных технологических параметров - давления, температуры, количества циклов гомогенизации - на физические свойства получаемых эмульсий.
В растворе 100 г мальтозы (280 ммоль) в 80 мл воды диспергировали 3 г (3,9 ммоль) фосфолипида Lipoid S100, затем добавляли 0,3 г (0,67 ммоль) конъюгата сарколизина и деканола. Доводили водой объем до 120 мл и перемешивали. Полученную грубую эмульсию нагревали на водяной бане до температуры 45°С и подвергали гомогенизации на микрофлюидайзере под давлением 1000 атм; количество циклов гомогенизации 5, т.е. количество полных прохождений всего объема через систему камер микрофлюидайзера для получения тонкой эмульсии. Эффективность процесса гомогенизации оценивали по величине светопропускания при длине волны 660 нм и среднему диаметру частиц получаемых эмульсий. Оптимальными считали такие условия, при которых полученная эмульсия характеризовалась высоким светопропусканием (не менее 60%) и наименьшим размером частиц при минимальных энергозатратах.
Также было подобрано оптимальное соотношение компонентов лекарственной композиции на основе липидного производного сарколизина, включенного в фосфолипидные наночастицы.
Ранее экспериментальные исследования показали, что только 10% (вес.) растительных фосфолипидов образуют фосфолипидные наночастицы с включенной в них лекарственной субстанцией.
Были проведены эксперименты с различным весовым соотношением липидного производного сарколизина (ЛПС) и растительных фосфолипидов (таблица 1).
Figure 00000002
Полученные экспериментальные данные показали, что оптимальным соотношением липидного производного сарколизина и фосфолипидов является соотношение 1:10 и 1:11.
В дальнейшем для стабилизации свежеприготовленной наноэмульсии производного сарколизина был использован криопротектор. В качестве криопротектора была выбрана мальтоза. Проведенные исследования по выбору концентрации криопротектора представлены в таблице 2.
Figure 00000003
Figure 00000004
При весовом соотношении суммарный липид : мальтоза = 1:3 и 1:4 были получены оптимальные данные по размеру везикул, светопропусканию и проценту включения липидного производного сарколизина в фосфолипидные наночастицы.
Изучение физико-химических свойств композиции в сухом виде подтвердило ее высокую стабильность при хранении в течение 5-ти лет при комнатной температуре в защищенном от света месте и хорошую растворимость в воде. Гидролиза в водной среде и замещения остатка CI на гидроксильную группу в течение 2-х суток не наблюдалось.
Для проверки агрегационной устойчивости эмульсию ЛС хранили при комнатной температуре в течение 2-х суток и через каждые 12 ч определяли распределение частиц по размерам и светопропускание. Эмульсию ФС разливали по 10 мл во флаконы на 25 мл и закрывали их резиновыми пробками. Для анализа отбирали по 3 флакона.
В таблице 3 приведены средние значения диаметра частиц, индекса полидисперсности и светопропускания по результатам измерения в трех образцах за различные промежутки времени с момента начала их хранения
Figure 00000005
Figure 00000006
Данные таблицы 3 показывают, что динамика значений среднего диаметра частиц, индекса полидисперсности и светопропускания за весь исследуемый период не выходит за допустимые пределы, обозначенные в нормативно-технической документации. Средний диаметр частиц не превышает 50 нм. Индекс полидисперсности увеличивается незначительно, что свидетельствует о низкой скорости процессов агрегации. Светопропускание остается на приемлемом уровне (выше 60%). Таким образом, ЛС сохраняет агрегационную устойчивость в водном растворе как минимум в течение 2-х суток.
Дальнейшие исследования также показали, что эфирная связь в пролекарстве ЛПС, введенном в плазму как в свободном виде, так и в составе фосфолипидных наночастиц не гидролизуется. Об этом свидетельствует тот факт, что независимо от времени инкубации в образцах не детектируется сарколизин. В тоже время при добавлении ЛПС и Сарколизина НФ в кровь в инкубационной среде обнаруживается сарколизин с параллельным снижением содержания ЛПС. Таким образом, отсутствие гидролиза ЛПС в плазме свидетельствует о том, что гидролиз эфирной связи, объединяющей биологически активную часть молекулы ЛПС и «мембранный якорь», происходит не в плазме, а клетках форменных элементов крови. Таким образом, биологически активным компонентом является собственно сарколизин. Следовательно, механизм действия Сакролизина НФ обусловлен входящим в его состав сарколизином.
В условиях эксперимента на клетках мышиной лимфомы L5178Y показано, исследуемый препарат Сарколизин НФ вызывает повреждения ДНК для всех исследованных концентраций Сарколизина НФ (по сарколизину). При этом Сарколизин-НФ в условиях 1-й 3-часовой экспозиции индуцирует образование Fpg-специфичных сайтов (предположительно N7-гуанина) в ДНК клеток костного мозга мышей in vitro, которое обнаруживается с помощью модифицированной FLARE версии метода ДНК-комет.
Результаты изучения острой токсичности препарата Сарколизин НФ, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения на животных выявили наличие видового различия в чувствительности к препарату, но отсутствие различий по полу в проявлениях токсического действия. Средние значения ЛД50 препарата Сарколизин НФ, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения для мышей (22,25 мг/кг) и крыс (12,9 мг/кг) превышали разовую терапевтическую для человека дозу при внутривенном введении (0,7 мг/кг) более чем в 32 раза и 18,5 раз, соответственно, что позволило отнести препарат к III классу умеренно токсичных лекарственных веществ.
Значение ЛД50 препарата Сарколизин НФ, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения для кроликов (5,5 мг/кг) превышали разовую терапевтическую для человека дозу при внутривенном введении (0,7 мг/кг) почти в 8 раз.
Результаты исследования на кроликах при однократном введении максимальной субтоксической дозы 4,5 мг/кг (в 2 раза больше ТД для кроликов и почти в 7 раз превышающей максимальную терапевтическую дозу для человека) показали, что препарат Сарколизин НФ, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения («ИБМХ», Россия) не вызывает гибели животных. Токсическое действие проявлялось так же, как и у мышей - в снижении массы тела. В крови снижалось количество лейкоцитов, в сыворотке крови снижалось содержание белка и альбумина.
Результаты исследования хронической токсичности препарата Сарколизин НФ, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения на белых аутбредных крысах и кроликах показали, что многократное внутривенное введение в терапевтической дозе 0,7 мг/кг не вызывало значительных нарушений функционального состояния основных органов и систем организма.
Не было выявлено местного раздражающего действия при многократном внутривенном введении препарата Сарколизин НФ, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения («ИБМХ», Россия).
При многократном применении препарата в превышающих терапевтическую дозах в 2,2 и 3,5 раза (1/5ЛД50) отмечались признаки токсического действия.
ЛИТЕРАТУРА
1. А.А. Яковлев А.А., М.В. Яковлева. Клинические особенности периферической нейропатии при парапротеинемическом гемобластозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014, №10, с. 5-8.
2. F. Bergel F., J.A. Stock. Cytotoxic alpha amino acids and endopeptidase Br. Emp. Cancer Comp Annu. 1953, vol. 31, p. 6-21.
3. Л.Ф. Ларионов, A.C. Хохлов, E.H. Шкодинская и др. О противоопухолевой активности n-ди(2-хлорэтил)аминофенил-аланина(сарколизина). Бюл. эксп. биол. мед. 1955, №1, с. 48-52.
4. С. Gourzones-Dmitriev, A. Kassambara, S. Sahota, et al. DNA repair pathways in human multiple myeloma: role in oncogenesis and potential targets for treatment. Cell Cycle. 2013, vol. 12(17), p. 2760-2773.
5. Intravitreal injection of melphalan for intraocular retinoblastoma. S. Suzuki, Y. Aihara, M. Fujiwara et al. Jpn J Ophthalmol. 2015, vol. 59(3), p. 164-172.
6. T.J. Vogl, S. Zangos, J.E. Scholtz et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusions of melphalan for hepatic metastases: experience from two European centers. Rofo. - 2014, vol. 186(10), p. 937-944.
7. В.П. Краснов, M.А. Королева, E.Л. Водовозова. Опыт и перспективы создания наноразмерных систем доставки сарколизина и мелфалана. Успехи химии. 2013. №82(8), с. 783-814.
8. P. Menna, Е. Salvatorelli, G. Minotti. Cardiotoxicity of antitumor drugs. Chem. Res. Toxicol. 2008, vol. 21(5), p. 978-989.
9. A.L. Garfall, D.T. Vogl, B.M. Weiss, E.A. Stadtmauer Cellular immunotherapy for plasma cell myeloma. Bone Marrow Transplant. 2013, vol. 48(11), p. 1377-1386.

Claims (2)

  1. Композиция для лечения онкологических заболеваний в форме фосфолипидных наночастиц размером менее 50 нм, включающая фосфатидилхолин растительного происхождения, мальтозу и дециловый эфир сарколизина при следующем соотношении компонентов, % масс.:
  2. Фосфатидилхолин 20-42 Мальтоза 56-73 Дециловый эфир сарколизина 2-7
RU2017118482A 2017-05-29 2017-05-29 Липидное производное сарколизина в составе фосфолипидных наночастиц RU2662086C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017118482A RU2662086C1 (ru) 2017-05-29 2017-05-29 Липидное производное сарколизина в составе фосфолипидных наночастиц

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017118482A RU2662086C1 (ru) 2017-05-29 2017-05-29 Липидное производное сарколизина в составе фосфолипидных наночастиц

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2662086C1 true RU2662086C1 (ru) 2018-07-23

Family

ID=62981655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017118482A RU2662086C1 (ru) 2017-05-29 2017-05-29 Липидное производное сарколизина в составе фосфолипидных наночастиц

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2662086C1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2391966C1 (ru) * 2009-02-13 2010-06-20 ООО "ЭкоБиоФарм" Наносистема на основе растительных фосфолипидов для включения биологически активных соединений и способ ее получения (варианты)

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2391966C1 (ru) * 2009-02-13 2010-06-20 ООО "ЭкоБиоФарм" Наносистема на основе растительных фосфолипидов для включения биологически активных соединений и способ ее получения (варианты)

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ВОДОВОЗОВА Е.Л. и др. Липидные производные сарколизина, метотрексата и рубомицина // Биоорганическая химия. 1996. Т.22, No.7, с.548-556. *
ВОДОВОЗОВА Е.Л. и др. Липосомы как нано-носители липидных конъюгатов противоопухолевых агентов мелфалана и метотрексата // Российские нанотехнологии. 2008. Т.3, No.3-4, с.162-172. *
ВОДОВОЗОВА Е.Л. и др. Применение липидных производных химиотерапевтических средств в липосомальных формах - метод усиления противоопухолевого эффекта лекарств // Российский биотерапевтический журнал. 2008. Т.7, No.2, с.24-33. *
ВОДОВОЗОВА Е.Л. и др. Применение липидных производных химиотерапевтических средств в липосомальных формах - метод усиления противоопухолевого эффекта лекарств // Российский биотерапевтический журнал. 2008. Т.7, No.2, с.24-33. ВОДОВОЗОВА Е.Л. и др. Липидные производные сарколизина, метотрексата и рубомицина // Биоорганическая химия. 1996. Т.22, No.7, с.548-556. ВОДОВОЗОВА Е.Л. и др. Липосомы как нано-носители липидных конъюгатов противоопухолевых агентов мелфалана и метотрексата // Российские нанотехнологии. 2008. Т.3, No.3-4, с.162-172. КОТОВА Е.А. Создание и биофармацевтическое изучение липосомальных лекарственных форм противоопухолевых препаратов производных бис-(β-хлорэтил)-амина // Автореф. дисс. канд. фарм. наук. Москва - 2012. *
КОТОВА Е.А. Создание и биофармацевтическое изучение липосомальных лекарственных форм противоопухолевых препаратов производных бис-(β-хлорэтил)-амина // Автореф. дисс. канд. фарм. наук. Москва - 2012. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2101731B1 (en) Endoxifen for use in the treatment of cancer
JP2012513456A (ja) 少なくとも１種のモノクローナル抗体及び疎水性置換基を有する少なくとも１種の両親媒性多糖類を含有する安定な医薬組成物
US4780313A (en) Method of stimulating the immune system with a mixture of substances having IL-2 activity and muramyldipeptide
CA2328731A1 (en) Glutathione derivatives and dosage forms thereof
Sethia et al. In vitro–in vivo evaluation of supercritical processed solid dispersions: Permeability and viability assessment in Caco‐2 cells
CN113336768B (zh) 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂
CN112370456A (zh) 新配方
JPH06501680A (ja) 生体内の自己以外の細胞を排除するオートバイオチクスおよびそれらの使用
CN101898978A (zh) 依氟鸟氨酸前药和偶合物及其使用方法
RU2662086C1 (ru) Липидное производное сарколизина в составе фосфолипидных наночастиц
WO2017061150A1 (ja) Ｏ／ｗ型エマルション
CN106631957B (zh) 一种靶向FAP-alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
WO2023221320A1 (zh) 一种改进的低毒高效原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂
CN111467322B (zh) Vb12靶向型西地那非纳米药物的合成方法及应用
KR100360350B1 (ko) 어포토시스억제제
CA3038727A1 (fr) Sel de metformine d'elafibranor presentant une activite duale pour le traitement de l'obesite associee a la steato-hepatite non alcoolique (nash) et a l'hypertriglyceridemie
US20160376239A1 (en) N-Acylalkyl Prodrugs of Multi-Tyrosine Kinase Inhibitors and Methods of Use
JP4707107B2 (ja) ジシアロウンデカ糖鎖アスパラギン−脂肪酸アミド、これを含む医薬
RU2440998C1 (ru) Производные 4-арилкумаринов и противоопухолевое лекарственное средство на их основе
JP2820458B2 (ja) 制がん剤
US11623917B2 (en) Multi-tyrosine kinase inhibitors derivatives and methods of use
GB2494595A (en) Phenylbutyryl curcumin derivatives and uses for preparing anti-tumor drugs thereof
US20170020856A1 (en) N-Acylalkyl Prodrugs of Multi-Tyrosine Kinase Inhibitors and Methods of Use
CN114225043A (zh) 水苏糖改性物在制备用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用
CN1511840A (zh) 含水溶性基团的葛根素化合物及其制法和用途