RU2648164C1 - Селективный бифункциональный препарат на основе фрагментов одноцепочечных антител верблюжьих, нацеленный на опухолевые рецепторы cd47/erbb2, предназначенный для терапии злокачественных новообразований - Google Patents
Селективный бифункциональный препарат на основе фрагментов одноцепочечных антител верблюжьих, нацеленный на опухолевые рецепторы cd47/erbb2, предназначенный для терапии злокачественных новообразований Download PDFInfo
- Publication number
- RU2648164C1 RU2648164C1 RU2016149790A RU2016149790A RU2648164C1 RU 2648164 C1 RU2648164 C1 RU 2648164C1 RU 2016149790 A RU2016149790 A RU 2016149790A RU 2016149790 A RU2016149790 A RU 2016149790A RU 2648164 C1 RU2648164 C1 RU 2648164C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fragments
- erbb2
- cells
- receptors
- vhh
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 61
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 4
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 16
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 claims description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 18
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 101150036449 SIRPA gene Proteins 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 2
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 101710098610 Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101100066427 Homo sapiens FCGR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000659879 Homo sapiens Thrombospondin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- -1 MET Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 1
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000002985 oncosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024155 regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 102220080600 rs797046116 Human genes 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к терапевтическому бифункциональному агенту, подавляющему рост раковых стволовых клеток за счёт блокады опухолевых рецепторов CD47 и ERBB2. Указанный агент состоит из двух фрагментов VHH верблюжьих антител, первый из которых способен распознавать и избирательно связываться с CD47, а второй – с ERBB2. При этом фрагменты соединены между собой с помощью полипептидного линкера (Gly4Ser)4 или иного линкера, позволяющего разнести в пространстве VHH-фрагменты таким образом, чтобы обеспечить беспрепятственное связывание каждого из них со своим белком-мишенью. Настоящее изобретение позволяет повысить специфичность, биодоступность, эффективность и избирательность антител, подавляющих рост раковых стволовых клеток, снизив при этом воздействие на нормальные клетки организма пациента. 2 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Изобретение относится к области биотехнологии и медицины и может быть использовано для элиминации раковых стволовых клеток и предотвращения рецидивов опухолей.
Основной причиной смертности больных с онкопатологией в настоящее время является развитие рецидивов заболевания после удаления первичной опухоли, в том числе устойчивых к химио- и радиотерапии. В общем случае это связано с тем, что в организме пациента остается некоторое количество опухолевых клеток, способных к неограниченной пролиферации и формированию новой опухоли. А происходящая в ходе химио- и радиотерапии селекция способствует выживанию резистентных клеток. Долгое время считалось, что причиной возникновения злокачественных новообразований служит накопление генетических повреждений в клетках ткани того или иного органа, что при неблагоприятных обстоятельствах приводит к спонтанному выходу поврежденной клетки из-под контроля антипролиферативных стимулов и началу неконтролируемого деления. Достоверность такого сценария подтверждалась тем, что раковые клетки в рамках одной опухоли, не смотря на определенную гетерогенность, имеют явно выраженное клональное происхождение, т.е. происходят от общего предшественника. Не так давно в экспериментах с раковыми клетками, полученными от больных острым миелоидным лейкозом, было показано наличие обособленной группы раковых клеток, обладающих способностью вызывать развитие болезни при трансплантации иммунодефицитным мышам. Анализ опухолей различных этиологий подтвердил, что практически в каждом случае в опухоли присутствует клеточная популяция, для которой характерна туморогенность, в то время как большая часть опухолевых клеток не способна давать начало развитию новой опухоли. Такая находка привела к возникновению новой теории опухолеобразования. Согласно ей, большинство опухолей возникает не вследствие накопления мутаций в соматических клетках органа, а в результате «поломки» систем регуляции в клетках-предшествениках, т.е. стволовых клетках. Таким образом, развитие опухоли частично копирует развитие органа, в той части, что в составе опухоли также есть четкая иерархическая организация клеток, на вершине которой находятся раковые стволовые клетки (РСК) - относительно малочисленная популяция, способная к неограниченной пролиферации, симметричным и асимметричным делениям и обладающая туморогенностью. Важным следствием такой теории является объяснение частоты возникновения рецидивов опухолей за счет неодинаковой чувствительности простых и стволовых опухолевых клеток к противораковой терапии. Была показана резистентность раковых стволовых клеток к многим распространенным химиотерапевтическим препаратам, радиотерапии, а особенности антигенного состава поверхности таких клеток позволяют им избегать воздействия иммунотерапевтических агентов. В ходе проведения комплексной терапии онкопатологии, в результате которой оказывается удалена или погибает основная масса опухолевых клеток, раковые стволовые клетки претерпевают селекцию и дают начало новой опухоли, обладающей повышенной устойчивостью к терапии. Более того, для раковых стволовых клеток характерна способность к неприкрепленному росту, что указывает на них как на основную причину образования вторичных опухолевых очагов (метастазов). Все вышеперечисленное указывает на то, что раковые стволовые клетки должны служить приоритетной мишенью для разработки терапевтических средств, направленных на предотвращение развития рецидивов злокачественных новообразований.
Для раковых стволовых клеток различной этиологии характерен различный фенотип, при этом существуют поверхностные маркеры, свойственные раковым стволовым клеткам, происходящим из определенного органа. В качестве маркеров, характерных для РСК были определены CD44, CD47, CD123, CD133, CD326, IGFR1, а также некоторые белки сигнального пути Notch/Wnt (С.Naujokat, Targeting Human Cancer Stem Cells with Monoclonal Antibodies Clinical & Cellular Immunology, 2012, S5-007). Многие из этих молекул также экспрессируются и на поверхности обычных раковых клеток и уже становились мишенями для поиска новых противораковых терапевтических средств. За счет представленности на всех раковых клетках, а также на некоторых нормальных клектах организма, введенное пациенту терапевтическое моноклональное антитело против ракового рецептора оказывается в значительной степени «оттитровано» на простые раковые клетки, что снижает его терапевтический потенциал в отношении РСК. Вместе с тем, в опытах на клеточных культурах была показана эффективность действия таких антител (анти-CD133, анти-CD44) также и в отношении раковых стволовых клеток.
Например, известен способ приготовления лекарственного средства для уничтожения раковых стволовых клеток, основанный на использовании анти-CD44 антитела, (Fab')2, Fab, Fab' фрагментов, IgG или его изотипа IgM (патент ЕР 1692183 (В1), опубл. 2010-09-08).
Описан подход к лечению рака груди, основанный на использовании моноклонального антитела к CD47, известного маркера стволовых клеток лейкозов и солидных опухолей (международная заявка на изобретение WO 2013119714 A1, опубл. 15.08.2013).
Существующие подходы к противораковой терапии с использованием моноклональных антител обладают рядом недостатков. К ним можно отнести высокую стоимость производства рекомбинантных антител, которое осуществляется с использованием эукариотических линий-продуцентов, низкую эффективность получения работающих клонов антител, связанную с необходимостью скринирования сотен и тысяч клонов гибридом или, в случае использования механизмов отбора, например, фагового дисплея, необходимости получения обширных библиотек scFv-фрагментов слитых вариабельных участков легкой (VI) и тяжелой (Vh) цепей иммуноглобулинов, с последующей селекцией вариантов, обладающих необходимой аффинностью и специфичностью. Помимо перечисленных недостатков, рекомбинантные антитела обладают большим размером, ограничивающим их способность проникать в различные ткани, что понижает эффективность их действия в отношении РСК.
Для повышения специфичности действия терапевтического агента на основе моноклональных антител именно в отношении РСК исследователями предпринимались попытки создания комбинированного препарата - бифункционального антитела, эффективно связывающегося с двумя рецепторами, характерными для РСК. За счет такой двойной специфичности, терапевтический агент адресно связывается с РСК, при этом минимально воздействуя на клеточные популяции, экспрессирующие только один из рецепторов, что приведет к отсутствию эффекта «оттитровывания» и, в результате, к элиминации малочисленной популяции РСК. Ключевыми требованими к такому биспецифичному агенту является редкость сочетания РСК-ассоциированных рецепторов на нормальных клетках и не-РСК клетках опухоли, прямое ингибирующее действие терапевтических антител на пролиферацию РСК, связанное с активацией или ингибированием прохождения сигналов через связываемые поверхностные рецепторы, и высокая биодоступность препарата в различных тканях. Последнее требование обусловлено наличием «нишевого» окружения РСК, которое формируется из более дифференцированных раковых клеток или клеток иммунной системы организма. Находясь в сформированном окружении, в ряде случаев вдали от первичного опухолевого очага, РСК могут оказаться защищены от терапевтических агентов - крупных макромолекул, таких как полноразмерные рекомбинантные антитела.
Чтобы удовлетворить первое требование к РСК-направленным биспецифичным терапевтическим агентам, необходимо произвести выбор оптимального сочетания маркеров-мишеней. Из уровня техники известны попытки такого рода.
Известен агент, способный связываться с опухолевой клеткой, убивать ее или ингибировать ее пролиферацию, содержащий два функциональных элемента, связанных линкером на основе человеческого сывороточного альбумина (HSA), где первый функциональный элемент специфически связывает ERBB3, а второй функциональный элемент специфически связывает ERBB2 (патент EA 22201 В1).
В качестве ближайшего аналога может быть указаны двухвалентные биспецифические антитела, содержащие первый полипептид, содержащий первый фрагмент Fc и первый однодоменный антиген-связывающий (VHH) фрагмент, и второй полипептид, содержащий второй Fc-фрагмент, и второй однодоменный антиген-связывающий (VFIH) фрагмент, в котором первый фрагмент VHH имеет специфичность по отношению к опухолевой клетке или микроорганизму, а второй VHH фрагмент имеет специфичность по отношению к иммунной клетке и в котором первый фрагмент является N-концевым ко второму фрагменту. Первый фрагмент VHH имеет специфичность по отношению к опухолевым антигенам, выбранным из группы: CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, СЕА, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1 R, ЕРНА3, TRAILR1, TRAILR2 и др., а второй VHH фрагмент имеет специфичность к антигену, выбранному из группы CD3, CD16, CD19, CD28 и CD64 (заявка на изобретение WO 2015095412 (А1)).
Описание изобретения
Настоящее изобретение представляет собой бифункциональный агент, состоящий из двух фрагментов вариабельных частей VHH-антител верблюжьих, которые способны распознавать и избирательно связываться с клеточными рецепторами CD47 и ERBB2. VHH-фрагменты соединяются в единую полипептидную цепь при помощи полипептидного линкера, вида (Gly4Ser)4 либо иного линкера позволяющего разнести в пространстве VHH-фрагменты таким образом, чтобы обеспечить беспрепятственное связывание каждого из них со своим белком-мишенью. Бифункциональный агент может иметь вид VHHCD47-linker-VHHERBB2 либо VHHERBB2-linker-VHHCD47.
Техническим результатом изобретения является терапевтический агент на основе нового перспективного класса одноцепочечных миниантител, обладающий повышенной специфичностью, биодоступностью, высокоэффективно и избирательно поражающий раковые стволовые клетки, оказывая при этом минимальное воздействие на нормальные клетки организма пациента, а также более дешевый в производстве, по сравнению с традиционными моноклональными антителами.
В качестве первой мишени используют поверхностный рецептор CD47. CD47, он же IAP (integrin-associated protein, интегрин-ассоциированный белок) - поверхностный белок, представленный на нормальных клетках организма, однако гораздо в большей степени распространенный на различных опухолевых клетках, что делает его выгодной противораковой мишенью. Этот рецептор способен связываться с несколькими лигандами, в частности, тромбоспондином и рецепторами семейства SIRP. Взаимодействуя с тромбоспондином-1 (TSP-1) и интегринами, CD47 участвует в регуляции клеточной адгезии и транс-эпителиальной миграции нейтрофилов. Связывание же с рецепторами семейства SIRP обуславливает влияние CD47 на компоненты иммунной системы. Один из представителей семейства SIRP, SIRPa, который обладает наибольшим сродством к CD47, экспрессирован на клетках иммунной системы, макрофагах и дендритных клетках (DC). Связывание SIRPa с CD47 приводит к негативной регуляции функций иммунной клетки, в частности, подавлению фагоцитоза. Считается, что CD47 выступает в роли своеобразного «пропуска», который сигнализирует макрофагам и дендритным клеткам о том, что несущая его клетка является «своей» и не должна быть атакована. В частности, такой механизм используется организмом для выведения из кровотока выработавших свой срок эритроцитов - по мере старения, на поверхности эритроцитов снижается количество CD47, а имеющиеся молекулы агрегируют и утрачивают способность связываться с SIRPa. В конечном счете постаревший эритроцит становится мишенью для макрофагов. Этот биологический механизм активно используется раковыми клетками для защиты от иммунной системы хозяина. У большого процента опухолевых клеток, особенно при развитии неоплазий кроветворной системы, опухолей яичников, толстой кишки или груди обнаруживаются чрезвычайно высокие (в 10-50 раз выше, чем у нормальной ткани) уровни экспрессии CD47. Данные исследований показывают, что для CD47, эксрпессированного на поверхности опухолевых клеток, в наименьшей мере характерно агрегирование в комплексы, т.е. он сохраняет функциональную активность в отношении SIRPa и приводит к подавлению способности иммунной системы атаковать опухолевые клетки как за счет фагоцитоза, так и за счет сниженной представленности опухолевых антигенов на комплексах МНСII дендритных клеток. В свою очередь это приводит к подавлению образования противоопухолевых CD4+ хелперных лимфоцитов, необходимых для формирования комплексного иммунного ответа. Такие свойства CD47 используют при разработке новых экспериментальных подходов к противоопухолевой терапии - моноклональные антитела, блокирующие взаимодействие CD47 и SIRPa, показали высокую эффективность в качестве компонента адьювантной терапии опухолей в опытах на животной модели с ксенотрансплантированными опухолями. Отдельно стоит отметить, что взаимодействие с разными лигандами - TSP1 и SIRPa - происходит за счет связывания с разными участками внеклеточного домена CD47. Испытание различных вариантов антител на внеклеточный домен CD47, в частности, блокирующих и активирующих TSP-1-зависимую передачу сигнала показали, что в некоторых линиях опухолевых клеток, в частности, слабодифференцированных клетках неоплазий кроветворной системы, TSP-1-активирующие антитела приводили к подавлению клеточной пролиферации и апоптозу. Такой эффект был специфичен для опухолевых клеток и не затрагивал нормальные.
Имеющиеся данные свидетельствуют в пользу того, что CD47 наиболее часто бывает гиперэкспрессирован на поверхности раковых стволовых клеток, участвуя в формировании клеточного окружения, необходимого для существования РСК, и защищая ее от атак иммунной системы.
ERBB2 относится к семейству рецепторов эпидермального ростового фактора, в опухолях молочной железы, относящихся к ERBB2-положительному субтипу, этот рецептор используется для проведения полиферативных сигналов, поддерживающих рост опухоли.
В качестве приоритетной мишени для тестирования настоящего изобретения используют опухоли молочной железы. Среди всех онкопатологий рак молочной железы является одним из самых распространенных - он составляет более 11% от всех злокачественных новообразований и является ведущей (более 20%) онкологической патологией у женщин. Для рака молочной железы характерна достаточно высокая частота рецидивов - в среднем, без учета стадии, на которой он был обнаружен, частота рецидивов составляет 11% в течение 5 лет после прохождения лечения и 20% в течение 10 лет.
В настоящем изобретении используют альтернативный подход, основанный на применении особого класса антител - мини-антител, лишенных легкой цепи, т.н. VHH (variable heavy-heavy) - антител, встречающихся у млекопитающих семейства верблюжьих. За счет наличия единственного вариабельного домена, в составе тяжелой цепи иммуноглобулина, обладающего большей протяженностью, чем у обычных антител, VHH-антитела отличаются высокой аффинностью к своим лигандам, а также весьма просты в плане создания иммунных библиотек вариабельных фрагментов, для последующего отбора высокоспецифичных вариантов антител при помощи фагового или рибосомального дисплея. Вариабельные домены (VI) VHH-антител достаточно миниатюрны для того, чтобы проникать в большинство тканей, и настолько стабильны, что в некоторых случаях могут даже эффективно усваиваться из кишечника. При этом, scFv-фрагменты VHH-антител могут быть эффективно экспрессированы в бактериальных клетках-продуцентах, что позволяет существенно снизить стоимость производства терапевтического препарата на их основе. Благодаря миниатюрным размерам каждого фрагмента бифункциональный агент к CD47/ERBB2 обладает меньшим размером, а значит большей биодоступностью, чем моноклональное антитело против одной мишени, большей специфичностью действия при меньшей стоимости производства.
VHH-CD47 представляет собой VHH-фрагмент, способный избирательно и с высокой аффинностью связываться с поверхностным клеточным рецептором CD47 и блокировать его взаимодействие с естественным лигандом SIRPa - рецептором фагоцитов. Такая блокада позволяет предотвратить передачу фагоцитам сигнала, супрессирующего процесс фагоцитоза опухолевой клетки.
VHH-ERBB2 представляет собой VHH-фрагмент, способный избирательно и с высокой аффинностью связываться с поверхностным клеточным рецептором ERBB2 и блокировать его гомо- и гетеродимеризацию с EGFR.
Бифункциональный агент, содержит VHH-фрагменты, подавляющие CD47 и ERBB2, способен предпочтительно связываться с клетками, экспрессирующими оба рецептора одновременно. В ERBB2-положительных опухолях молочной железы, избирательное подавление субпопуляции, экспрессирующей высокие уровни CD47 приводит к преимущественному подавлению раковых стволовых клеток, для которых характерна гиперэкспрессия CD47. Присутствующий в составе бифункционального агента VHH-ERBB2 позволяет обеспечить минимальное воздействие агента на не-опухолевые клетки, а также усилить терапевтический эффект за счет снижения пролиферативной активности опухолевых клеток.
SEQIDNO: 1 VHHCD47:
MQVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCKVSGNNFRRVNMGWYRQAPGKQRDLVAWISND GGTYYDRSLKGRFTISRDNTKNTMFLQMDSLKPEDTAVYYCNSRPSSIFGSWGQGTQVTV SSEPKTPKPQPDPHHHHHHHHHH
SEQ ID NO: 2-VHHERBB2:
MQVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCKVSGNNFRRVNMGWYRQAPGKQRDLVAWISND GGTYYDRSLKGRFTISRDNTKNTMFLQMDSLKPEDTAVYYCNSRPSSIFGSWGQGTQVTV SSEPKTPKPQP
Для получения бифункционального агента была проведена троекратная иммунизация альпак рекомбинантными антигенами CD47, ERBB2, проведен забор генетического материала иммунизированных животных, из которого затем получены библиотеки фрагментов вариабельных частей одноцепочечных антител. Из этих библиотек затем приготовлены фаговая и РНК-библиотеки для проведения селекции аффинных фрагментов антител. Оба метода были использованы для проведения раундов селекции, в ходе которых были отобраны фрагменты, проявляющие наибольшую аффинность в отношении целевых антигенов. Для отбора блокирующих антител против CD47 был применен метод конкурентной элюции, позволивший отобрать варианты антител, сочетающие высокую аффинность и блокирующее действие в отношении лиганда рецептора. Для каждого целевого антигена в ходе селекции было отобрано по 5 вариантов антител, характеризующихся наибольшей аффинностью и специфичностью, которые были затем экспрессированы в виде растворимых форм, подвергнуты очистке и протестированы на способность связываться с мишенью in vitro и in vivo - на панели клеточных линий рака молочной железы.
Пример 1
Для проверки эффективности онкосупрессорного действия полученных фрагментов антител в отношении субпопуляции РСК опухолей молочной железы из клеточной линии MDA-MB-231 были выделены фракции клеток, которые были протестированы на уровень туморогенности на бестимусных мышах (образовывали опухоли при инъекции от 1×104 клеток). Полученные фрагменты вариабельных частей антител были протестированы на способность подавлять рост РСК in vitro, и показано их супрессирующие действие в отношении НЕR2-положительных РСК (полученных из линии SKBR-3).
Пример 2
Тестирование активности биспецифического агента также было проведено in vivo на бестимусных мышах, в результате которого он показал высокую степень опухолевой специфичности и способность значительно снижать рост опухоли молочной железы.
Настоящий бифункциональный агент может стать основой нового класса противораковых терапевтических средств, нацеленных на избирательное уничтожение раковых стволовых клеток - популяции опухолевых клеток, отвечающих за возникновение рецидивов, отдаленных метастазов и развитие химио- и радиорезистентности опухоли после проведения традиционной терапии. Медицинское применение его в сочетании с традиционными терапевтическими подходами позволит существенно улучшить средний прогноз пяти- и дестятилетней выживаемости пациентов, перенесших рак молочной железы, и, в конечном счете, снизить уровни смертности населения от одного из самых распространенных видов рака. За счет использования одновременного нацеливания на два поверхностных рецептора, чья экспрессия в сочетании характерна исключительно для РСК, будет достигнута высокая специфичность действия препарата, что приведет к возрастанию избирательности действия на РСК даже в условиях наличия в организме пациента большой массы опухолевых клеток, экспрессирующих один из опухолевых маркеров. Использование поверхностных рецепторов CD47 и ERBB2, чье блокирование или активация само по себе приводит к подавлению пролиферативной активности РСК, ее терминальной дифференцировке, апоптозу, а в случае CD47 активному уничтожению РСК средствами иммунной системы пациента, обеспечивает высокое прямое противоопухолевое действие полученных препаратов. Созданный биспецифичный противоопухолевый агент предназначен для проведения адъювантной терапии после проведения резекции опухоли молочной железы или для проведения конкурентной терапии вместе с химио- или радиотерапевтическим лечением таких опухолей.
Claims (3)
1. Селективный бифункциональный агент, подавляющий рост раковых стволовых клеток за счет блокады опухолевых рецепторов CD47 и ERBB2, состоящий из двух фрагментов вариабельных частей VHH-антител верблюжьих, один из которых способен распознавать и избирательно связываться с клеточным рецептором CD47 и имеет аминокислотную последовательность SEQ ID №1, а другой - с ERBB2 и имеет аминокислотную последовательность SEQ ID №2, где фрагменты соединяются в единую полипептидную цепь при помощи полипептидного линкера вида (Gly4Ser)4 либо иного линкера, позволяющего разнести в пространстве VHH-фрагменты таким образом, чтобы обеспечить беспрепятственное связывание каждого из них со своим белком-мишенью.
2. Бифункциональный агент по п. 1, характеризующийся тем, что может вызывать апоптоз раковых стволовых клеток
3. Бифункциональный агент по п. 1, характеризующийся тем, что может иметь вид SEQ ID №1 - линкер - SEQ ID №2 либо SEQ ID №2 - линкер - SEQ ID №1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016149790A RU2648164C1 (ru) | 2016-12-19 | 2016-12-19 | Селективный бифункциональный препарат на основе фрагментов одноцепочечных антител верблюжьих, нацеленный на опухолевые рецепторы cd47/erbb2, предназначенный для терапии злокачественных новообразований |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016149790A RU2648164C1 (ru) | 2016-12-19 | 2016-12-19 | Селективный бифункциональный препарат на основе фрагментов одноцепочечных антител верблюжьих, нацеленный на опухолевые рецепторы cd47/erbb2, предназначенный для терапии злокачественных новообразований |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2648164C1 true RU2648164C1 (ru) | 2018-03-22 |
Family
ID=61707980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016149790A RU2648164C1 (ru) | 2016-12-19 | 2016-12-19 | Селективный бифункциональный препарат на основе фрагментов одноцепочечных антител верблюжьих, нацеленный на опухолевые рецепторы cd47/erbb2, предназначенный для терапии злокачественных новообразований |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2648164C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20220289821A1 (en) * | 2018-11-29 | 2022-09-15 | Trillium Therapeutics Inc | Biomarkers for cd47 blockade therapy |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016097313A1 (en) * | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Ablynx N.V. | Cysteine linked nanobody dimers |
| US20160280795A1 (en) * | 2013-12-19 | 2016-09-29 | Zhong Wang | Bispecific antibody with two single-domain antigen-binding fragments |
| EA025148B1 (ru) * | 2011-04-01 | 2016-11-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ СВЯЗЫВАЮЩИЕ МОЛЕКУЛЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С VEGF И Ang2 |
-
2016
- 2016-12-19 RU RU2016149790A patent/RU2648164C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA025148B1 (ru) * | 2011-04-01 | 2016-11-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ СВЯЗЫВАЮЩИЕ МОЛЕКУЛЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С VEGF И Ang2 |
| US20160280795A1 (en) * | 2013-12-19 | 2016-09-29 | Zhong Wang | Bispecific antibody with two single-domain antigen-binding fragments |
| WO2016097313A1 (en) * | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Ablynx N.V. | Cysteine linked nanobody dimers |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| АЛКОН Н.С. и др., Поиск и селекция вариабельных фрагментов одноцепочечных антител к маркерам раковых стволовых клеток CD44 и ERBB2, Тезисы доклада на конференции "Перспективные напрвления физико-химической биологии и биотехнологии", 08-11.02.2016, с.108. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20220289821A1 (en) * | 2018-11-29 | 2022-09-15 | Trillium Therapeutics Inc | Biomarkers for cd47 blockade therapy |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7316862B2 (ja) | 小細胞肺癌に対する標的療法 | |
| JP6823094B2 (ja) | Ｒｏｒ１癌の治療および転移の阻害に使用するための抗体およびワクチン | |
| JP6974311B2 (ja) | 新規ｐｄ−１免疫調節剤 | |
| US10633450B2 (en) | Methods for enhancing anti-tumor antibody therapy | |
| AU2006326267B2 (en) | Biological materials and uses thereof | |
| JP2019213530A (ja) | 腫瘍成長および転移を阻害するための免疫調節療法との組み合わせでのセマフォリン−４ｄ阻害分子の使用 | |
| JP2021522801A (ja) | ヒトネクチン４に特異的な抗体 | |
| JP2019503361A (ja) | がんを治療するための抗ｐｄ−１抗体と二重特異性抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３抗体の組合せ | |
| EP1820513A1 (en) | Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies | |
| TWI676681B (zh) | 具抗原專一性的t細胞及其用途 | |
| KR102652664B1 (ko) | 조절 t 세포 표면 항원의 에피토프 및 이에 특이적으로 결합하는 항체 | |
| CN105431205A (zh) | 抑制肿瘤转移的IgE抗体 | |
| KR20050072744A (ko) | 암 조절 방법 | |
| JP2022537628A (ja) | 生物学的結合分子 | |
| JP5566374B2 (ja) | 形質細胞の腫瘍性増殖をきたす疾患の治療薬 | |
| CN109071671B (zh) | Erbb2靶向抗体 | |
| RU2648164C1 (ru) | Селективный бифункциональный препарат на основе фрагментов одноцепочечных антител верблюжьих, нацеленный на опухолевые рецепторы cd47/erbb2, предназначенный для терапии злокачественных новообразований | |
| RU2658764C1 (ru) | Селективный бифункциональный препарат на основе фрагментов одноцепочечных антител верблюжьих, нацеленный на опухолевые рецепторы cd47/cd44, предназначенный для терапии злокачественных новообразований | |
| US10738127B2 (en) | Monoclonal antibodies prevent cell surface protein shedding and block tumor growth | |
| US20240139251A1 (en) | Antigen-specific t cells, methods of producing the same, and uses thereof | |
| CN116333125A (zh) | 结合死亡受体4和死亡受体5的抗体 | |
| WO2023215302A2 (en) | Combination therapies including t cell-antigen couplers and checkpoint inhibitors for treating cancer | |
| JP2020520230A (ja) | Ｐａｕｆタンパク質に特異的に結合する抗体及びその用途 | |
| JPWO2017175874A1 (ja) | 抗ｍｃｔ５抗体を用いた癌治療用医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210628 Effective date: 20210628 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210928 Effective date: 20210928 |