JPWO2017175874A1 - 抗mct5抗体を用いた癌治療用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は癌特異的で副作用の少ない新たな医薬組成物の提供を目的とする。本発明は、ネイティブなMCT5の細胞外領域のポリペプチドを認識するモノクローナル抗体を含む医薬組成物を提供する。
Description
本発明は、乳癌、大腸癌をはじめとする癌に対し、MCT5の細胞外ドメインを認識するモノクローナル抗体を、癌などの過剰増殖性疾患に対して活性を有する化合物とコンジュゲートさせた抗体コンジュゲートからなる治療用医薬組成物に関する。また、本発明は、抗体と該化合物の併用、又は抗体コンジュゲートと該化合物の併用による治療のための使用方法に関する。
世界の死因の上位は、癌である。特に乳癌は、英国、米国及び日本において、最も一般的にみられる女性の癌である。現在国内の乳癌罹患者数は4万人を超えており、その数は未だに増加傾向にある。近年、マンモグラフィー又は他の画像診断法を用いた医療機器の進歩により、乳癌の早期診断が可能になり、乳癌の治癒率は徐々に上昇していくことが見込まれている。
早期診断により、乳癌の初期ステージで外科的摘出や放射線治療を受けたにもかかわらず、再発又は転移に至る患者は少なくない。実際、初発乳癌の切除手術後の5年生存率が90%以上であるにも関わらず、乳癌罹患者の約40%は死に至ることが報告されている(非特許文献1:Weigelt B,et al.,Nature Reviews,2005,5,591−602)。また、生存が20年を越え寛解したと判断される患者は、全体で2〜3%に過ぎないことも報告されている。すなわち、乳癌の治療には、再発又は転移を抑制できる新しい医薬品の開発が望まれている。
乳癌の中には、再発又は転移しないケースも存在するが、あらかじめ予測することが難しいため、再発又は転移のリスクを抑える目的で、多くの患者に治療薬の投与が行われている。このことは、再発又は転移をしない患者にとっては副作用のある不要な治療を受けていることになる。
この一方で、乳癌手術においては、術後の生活の質(クオリティ・オブ・ライフ、QOL)を高めることを目的として、温存治療が行われている。2001年の時点でも、全体の40%以上の患者で実施されているが、温存療法を実施した患者の中には再発又は転移のリスクが高い患者も含まれている。
この一方で、乳癌手術においては、術後の生活の質(クオリティ・オブ・ライフ、QOL)を高めることを目的として、温存治療が行われている。2001年の時点でも、全体の40%以上の患者で実施されているが、温存療法を実施した患者の中には再発又は転移のリスクが高い患者も含まれている。
癌の「再発」とは、原発巣を手術で摘出した後に、取りきれなかった目に見えない小さな癌が残されて再び腫瘍を形成する場合や、薬物療法(抗癌剤治療)や放射線治療でいったん縮小した癌が再び大きくなる場合を言い、最初に発生した癌の近傍で起きる。一方、「転移」は、癌細胞が原発巣とは異なる臓器に達し、同一種類の癌を二次的に生じさせることを言う。例えば、乳癌が乳房で再び腫瘍を形成した場合は「再発」であり、肺に転移した二次癌は悪性の乳癌細胞によって形成された乳癌肺「転移」である。
「再発」又は「転移」が起きるメカニズムとしては、浸潤能の高い癌細胞が原発巣と同じ組織内の別の部位又は癌周辺組織に局所的に浸潤し、手術等を行っても取り残されることが大きな原因と考えられる。
「再発」又は「転移」が起きるメカニズムとしては、浸潤能の高い癌細胞が原発巣と同じ組織内の別の部位又は癌周辺組織に局所的に浸潤し、手術等を行っても取り残されることが大きな原因と考えられる。
癌部を外科的に除去した後でも、癌細胞が再発又は転移する場合には、癌細胞が有する性質が重要である。癌細胞の性質の悪さや進行の程度を表す指標としては、異型度と深達度が用いられている。異型度は癌細胞が正常な細胞と形態的にどの程度異なっているかを表したものである。一方、深達度は、癌の深さを示しており、癌細胞の浸潤能が高い場合は深達度が深まり、より悪性度の高い癌細胞として分類され、悪性腫瘍の病期分類に用いられている。よって、浸潤能の高い癌細胞は悪性度が高く、再発又は転移リスクの高い癌と考えられている。すなわち、高い浸潤能を有する癌細胞は、再発や転移のリスクが上昇する。よって、浸潤能の高い癌細胞を標的とした治療を行えば、再発や転移の症例を減少させることが可能になり、死亡率を低下させることが期待できる。
乳癌や大腸癌等の様々な癌に関しては、外科治療と化学療法が一般的であるが、近年の分子標的薬の出現によって、癌特異的な新たな治療法が模索されるようになった。
乳癌に対する分子標的薬として日本で承認された抗体医薬品としてはハーセプチンが知られている。ハーセプチンは、HER2(ERBB2,Her2/neuとも呼ばれる)という受容体をターゲットとした抗体医薬品であり、HER2過剰発現が確認された転移性乳癌に対する治療薬での使用が承認されており、細胞膜上のHER2に結合し、ナチュラルキラー細胞(NK細胞)やマクロファージなどによる抗体依存性細胞障害(ADCC、Antibody−Dependent Cellular Cytotoxicity)により癌細胞を死滅させる作用機序で細胞を死滅させていると考えられている。
大腸癌に対する抗体医薬品としては、アバスチンやアービタックスが知られている。これらは、VEGFやEGFという増殖因子をターゲットとした抗体医薬品である。アバスチンは治癒切除が不可能な進行・再発の大腸癌での使用が承認されており、VEGFに結合し、VEGF受容体との結合を抑制することで血管新生を抑制して、腫瘍組織への栄養を絶つという作用機序で抗癌作用を発揮する。アービタックスは、EGF受容体に結合し、EGFによる細胞増殖シグナルが働かないようにすることで癌細胞の増殖を停止させるのが狙いである。
乳癌に対する分子標的薬として日本で承認された抗体医薬品としてはハーセプチンが知られている。ハーセプチンは、HER2(ERBB2,Her2/neuとも呼ばれる)という受容体をターゲットとした抗体医薬品であり、HER2過剰発現が確認された転移性乳癌に対する治療薬での使用が承認されており、細胞膜上のHER2に結合し、ナチュラルキラー細胞(NK細胞)やマクロファージなどによる抗体依存性細胞障害(ADCC、Antibody−Dependent Cellular Cytotoxicity)により癌細胞を死滅させる作用機序で細胞を死滅させていると考えられている。
大腸癌に対する抗体医薬品としては、アバスチンやアービタックスが知られている。これらは、VEGFやEGFという増殖因子をターゲットとした抗体医薬品である。アバスチンは治癒切除が不可能な進行・再発の大腸癌での使用が承認されており、VEGFに結合し、VEGF受容体との結合を抑制することで血管新生を抑制して、腫瘍組織への栄養を絶つという作用機序で抗癌作用を発揮する。アービタックスは、EGF受容体に結合し、EGFによる細胞増殖シグナルが働かないようにすることで癌細胞の増殖を停止させるのが狙いである。
このように、抗体に代表される分子標的薬は、癌を特異的に認識すれば癌細胞を殺傷する点で優れた物質である。しかし、抗体が正常細胞にも結合した場合、重篤な副作用を示す場合がある。例えば、乳癌治療薬であるハーセプチンは頭痛や無力症、吐き気・嘔吐だけでなく、間質性肺炎や骨髄抑制、肝障害、腎障害、脳血管障害を引き起こす場合がある。また、組織染色では、正常な心筋細胞とも強く反応し重篤な心障害を引き起こすことが知られている(非特許文献2:British Journal of Cancer,94,1016−1020,2006)。さらに、ハーセプチンはHER2を標的とした抗体医薬品であるため、HER2を発現している患者にしか奏効性を示さないという課題が残されている。
大腸癌治療薬であるアバスチンでは、副作用として出血、血栓症、消化管穿孔、創傷治療の遅延、血圧上昇などが挙げられ、このうち血栓症と消化管穿孔は生命にかかわる副作用である(非特許文献3:Cancer Research,57,4593−4599,1997)。アービタックスでは、副作用としては皮膚障害等が知られており、生命を脅かすものではないが痒みや白色の膿泡等が起き、患者への精神的、肉体的な負担が存在する(非特許文献4:Journal of Clinical Oncology,22,1201−1208,2004)。また、EGF受容体下流のシグナル変化(例えばK−ras変異)による癌化には作用を示さないという問題も存在している。
したがって、癌に対する抗体医薬品は、重篤な副作用が発生することや、奏効性を示す患者が限定されるなどの課題が残されており、癌特異的な分子標的及び副作用が少ない医薬品の新たな開発が求められている。
癌細胞は、正常細胞に比べ、高い増殖力を有するとともに細胞分裂の回数に制限がなく、周辺組織への浸潤や転移を起こすという特徴を持っている。近年、癌組織の中の癌細胞全てがこのような性質を持つのではなく、一部の限られた細胞がこのような性質を持つと考えられるようになった。すなわち、これらの一部の癌細胞は、自らと全く同じ細胞を作り出す自己複製能と、多種類の細胞に分化しうる多分化能という、胚性幹細胞や体性幹細胞などの幹細胞に共通して見られる特徴を有し、これらの特徴によって癌組織中で自己複製により自分と同じ細胞を維持しながら、分化によって周辺の大多数の癌細胞を生み出すもとになっていると考えられている。このような一部の癌細胞は、癌幹細胞と呼ばれており、癌はこの幹細胞様の細胞から発生・進行するという仮説(癌幹細胞仮説)が提唱されている。
現在、癌幹細胞マーカーとしては、CD133、CD24、CD44などの分子マーカーが知られている(非特許文献5:GASTROENTEROLOGY,138,2151−2162,2010)が、これらに対する抗体は、一部の癌幹細胞に結合するに過ぎず、治療薬として有効性がないといわれている。また、LGR5と呼ばれるマーカーが知られている。このマーカーはR−スポンジンと相互作用し、Wnt/β−カテニンシグナルを活性化する機構を持っており、癌幹細胞マーカーとして利用できる可能性が示唆されている(特許文献1:特表2010−532169公報)。
癌幹細胞は、癌の再発や転移の主要な原因と考えられており、癌治療において癌幹細胞を標的にすることの重要性が指摘されている。しかし、腫瘍組織内における癌幹細胞の比率はわずかしかなく、癌幹細胞のみをターゲットとした治療薬では、癌細胞全体を殺傷することが出来ないとも考えられている。すなわち、正常組織に比べ、癌幹細胞で極めて高く発現しており、かつ、一般的な癌細胞でも発現しているようなマーカーを標的とする新たな治療法の開発が、癌医療にとって重要な課題である。
特定の癌細胞に特異的に発現する分子に対するモノクローナル抗体が、抗体細胞表面上の抗原である膜タンパク質に結合した後、細胞内に取り込まれる機構が存在する。この現象はインターナリゼーション(internalization)と呼ばれる。インターナリゼーションは本来、リガンドが受容体に結合した際に生じる細胞シグナル伝達機構の一種であり、ホルモンやサイトカイン受容体の他、トランスポーターでも報告されている。抗体が結合することによってインターナリゼーションが起きる事を利用し、抗体に薬物を結合させることで、標的分子を特異的に発現する細胞を標的とした、新たな分子標的薬−薬剤混合医薬の開発が進められ、これらはAntibody−Drug Conjugate(ADC)と呼ばれる。
ADCの中では、ハーセプチン(trastuzumab)とDM1(faxane系薬剤)を結合させたkadcyla(trastuzumab emtansine又はT−DM1)がHER2陽性進行乳癌に対する治療薬として承認されている。この治療メカニズムとして、抗癌剤であるDM1が細胞内に取り込まれることにより、HER2陽性細胞を効果的に殺傷することが出来ると報告されている(非特許文献6:Cancer Res 2008;68:(22).November 15,2008)。
膜タンパク質には、リガンドと結合する受容体だけでなく、アミノ酸や糖等の低分子化合物を能動的あるいは受動的に輸送する輸送タンパク質(以下、トランスポーターと記載する)も存在する。これらの分子は、細胞の内外の分子を透過させる役割を持つため、Internalizationを起こさないと考えられてきた。しかし、非特許文献7(The Journal of Biological Chemistry,285,27289−27301,2010)に示されるように、SLC6A3(Sodium depended dopamine transporter)は恒常的にinternalizationを引き起こしていることが報告されており、受容体だけでなくトランスポーターも抗体に結合させた薬剤を効率良く細胞内へ輸送できる可能性がある。
MCT5(Monocarboxylate transporter 5)は、487アミノ酸からなる膜タンパク質であり、NCBI(米国生物工学情報センター)Reference Sequences[RefSeq]ID:NM_004696.2、NP_004687.1として登録されている(配列番号1:塩基配列、配列番号2:アミノ酸配列)。MCT5は輸送する物質が同定されていないオーファントランスポーターであり、アミノ酸配列の相同性からMCTグループに分類されている。
[特許文献]
特許文献1:特表2010−532169公報
特許文献1:特表2010−532169公報
[非特許文献]
非特許文献1:Nature Reviews,5,591−602,2005
非特許文献2:British Journal of Cancer,94,1016−1020,2006
非特許文献3:Cancer Research,57,4593−4599,1997
非特許文献4:Journal of Clinical Oncology,22,1201−1208,2004
非特許文献5:GASTROENTEROLOGY,138,2151−2162,2010
非特許文献6:Cancer Research,68,9280−90,2008
非特許文献7:The Journal of Biological Chemistry,285,27289−27301,2010
非特許文献1:Nature Reviews,5,591−602,2005
非特許文献2:British Journal of Cancer,94,1016−1020,2006
非特許文献3:Cancer Research,57,4593−4599,1997
非特許文献4:Journal of Clinical Oncology,22,1201−1208,2004
非特許文献5:GASTROENTEROLOGY,138,2151−2162,2010
非特許文献6:Cancer Research,68,9280−90,2008
非特許文献7:The Journal of Biological Chemistry,285,27289−27301,2010
一般的に癌の手術による治療は、転移巣の治療が困難であるばかりでなく、侵襲と合併症の併発を伴うことが問題である。また、化学療法や放射線治療は副作用が問題となっている。さらに、既存の抗体医薬品は副作用の発生に加えて、奏効性を全く示さない癌が存在する。そこで、癌特異的な分子標的及び副作用の少ない新たな医薬品の開発が求められていた。
本発明者らは、上記課題を解決すべく研究を重ねた結果、通常の癌細胞よりも浸潤能の高い癌に高く発現しているMCT5の細胞外ドメインを認識する抗MCT5モノクローナル抗体を細胞と反応させた場合に、少なくともクラスリン経路を通して細胞内にインターナリゼーションすることを見出した。すなわち、抗MCT5モノクローナル抗体と抗癌剤とをコンジュゲートすることで効果的に癌細胞を殺傷することができることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下の通りである。
(1) MCT5又はその断片に対するモノクローナル抗体。
(2) MCT5の断片が、MCT5の細胞外領域の断片である(1)に記載の抗体。
(3) MCT5の細胞外領域の断片が、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるものである(1)又は(2)に記載の抗体。
(4) 抗体が、キメラ抗体、ヒト型化抗体又はヒト化抗体である、(1)〜(3)のいずれか1項に記載の抗体。
(5) (1)〜(4)のいずれか1項に記載の抗体が結合する抗原決定基に結合する抗体。
(6) (1)〜(5)のいずれか1項に記載の抗体の断片。
(7) (1)〜(4)のいずれか1項に記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
(8) (1)〜(5)のいずれか1項に記載の抗体又は(6)に記載の断片を含む、癌治療用医薬組成物。
(9) (1)〜(5)のいずれか1項に記載の抗体又は(6)に記載の断片と、化学療法剤、トキシン又はラジオアイソトープとの組み合わせを含む、癌治療用医薬組成物。
(10) (1)〜(5)のいずれか1項に記載の抗体又は(6)に記載の断片に化学療法剤、トキシン又はラジオアイソトープが結合した複合体を含む、癌治療用医薬組成物。
(1) MCT5又はその断片に対するモノクローナル抗体。
(2) MCT5の断片が、MCT5の細胞外領域の断片である(1)に記載の抗体。
(3) MCT5の細胞外領域の断片が、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるものである(1)又は(2)に記載の抗体。
(4) 抗体が、キメラ抗体、ヒト型化抗体又はヒト化抗体である、(1)〜(3)のいずれか1項に記載の抗体。
(5) (1)〜(4)のいずれか1項に記載の抗体が結合する抗原決定基に結合する抗体。
(6) (1)〜(5)のいずれか1項に記載の抗体の断片。
(7) (1)〜(4)のいずれか1項に記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
(8) (1)〜(5)のいずれか1項に記載の抗体又は(6)に記載の断片を含む、癌治療用医薬組成物。
(9) (1)〜(5)のいずれか1項に記載の抗体又は(6)に記載の断片と、化学療法剤、トキシン又はラジオアイソトープとの組み合わせを含む、癌治療用医薬組成物。
(10) (1)〜(5)のいずれか1項に記載の抗体又は(6)に記載の断片に化学療法剤、トキシン又はラジオアイソトープが結合した複合体を含む、癌治療用医薬組成物。
本発明により、MCT5モノクローナル抗体又は抗原結合断片、当該抗体又は抗原結合断片と抗癌剤をコンジュゲートさせた物質を含む医薬組成物が提供される。当該医薬組成物は、特に乳癌、大腸癌治療用医薬組成物として有用である。
また、MCT5は、正常組織に比べ、浸潤能の高い癌細胞で高く発現しているため、本発明によって、悪性度の高いがん細胞を標的とすることができ、癌の進行、転移、再発を抑制する新たな癌の治療薬又は治療法が提供される。
以下、本発明を詳細に説明する。なお。本発明は、以下の形態に限定されるものではなく、本発明の要旨の範囲内で適宜変形して実施することができる。
本発明は、MCT5に結合するモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。また、本発明は、当該抗体、抗原結合断片、及びそれらを含有する医薬組成物、並びに当該抗体を産生するハイブリドーマ細胞、当該抗体及び断片を製造するための核酸、組換え発現ベクター、及び細胞に関する。
本発明者は、以前の研究において、MCT5が乳癌及び大腸癌に発現すること、並びに、MCT5を認識するモノクローナル抗体が大腸癌の検出薬及び診断薬として利用できることを見出した。さらに、従来、細胞内ドメインと考えられていたMCT5の塩基配列751〜774の領域(AATTTAACAGTCTCACAAAATCAA(配列番号3))、アミノ酸残基251〜258の領域(NLTVSQNQ(配列番号4))が、細胞外に存在している事を示した。加えて、MCT5を過剰発現させたヒト乳癌細胞の浸潤能が増加すること、抗MCT5抗体(クローン番号IMI4C4a)は腫瘍組織の一部のみに結合すること、及び抗MCT5抗体陽性組織は、乳癌組織の進行ステージが進むにつれて発現する割合が上昇することから、MCT5は浸潤能の高い乳癌に特異的に発現し、抗MCT5抗体は悪性度の高い乳癌を検出することが出来る事を示した。さらに、IMI4C4a抗体はMCT5タンパク質の251〜258番目(配列番号4:アミノ酸配列)をエピトープとしていることを示した。
本発明者は、以前の研究において、MCT5が乳癌及び大腸癌に発現すること、並びに、MCT5を認識するモノクローナル抗体が大腸癌の検出薬及び診断薬として利用できることを見出した。さらに、従来、細胞内ドメインと考えられていたMCT5の塩基配列751〜774の領域(AATTTAACAGTCTCACAAAATCAA(配列番号3))、アミノ酸残基251〜258の領域(NLTVSQNQ(配列番号4))が、細胞外に存在している事を示した。加えて、MCT5を過剰発現させたヒト乳癌細胞の浸潤能が増加すること、抗MCT5抗体(クローン番号IMI4C4a)は腫瘍組織の一部のみに結合すること、及び抗MCT5抗体陽性組織は、乳癌組織の進行ステージが進むにつれて発現する割合が上昇することから、MCT5は浸潤能の高い乳癌に特異的に発現し、抗MCT5抗体は悪性度の高い乳癌を検出することが出来る事を示した。さらに、IMI4C4a抗体はMCT5タンパク質の251〜258番目(配列番号4:アミノ酸配列)をエピトープとしていることを示した。
本発明は、MCT5に結合するモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に抗癌剤を結合させた、抗体−抗癌剤複合体を含有する医薬組成物に関する。
MCT5(Monocarboxylate transporter 5)は、複数回膜貫通型の膜タンパク質であり、輸送する物質が確定していないオーファントランスポーターである。細胞内外の乳酸濃度の調節に関係するMCT1及びMCT4とのアミノ酸配列の相同性から、同様な機能を有すると予測されている。
本発明は、膜タンパク質であるMCT5が、癌の組織において過剰発現されるタンパク質であり、通常の癌細胞よりも、癌の再発や転移の主要な原因である浸潤性の高い癌細胞に高く発現しているという知見に基づくものである。
本発明は、MCT5の細胞外領域を認識するモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。MCT5は乳癌及び大腸癌等の癌細胞で発現するため、この抗体は、乳癌及び大腸癌等の癌細胞に特異的に結合する。
1.本発明の抗MCT5抗体
本発明のモノクローナル抗体(以下「本発明の抗MCT5抗体」ともいう)は、ネイティブなMCT5を認識することができる。「ネイティブな」とは、そのタンパク質が生体内の環境で有するインタクトな立体構造の状態にあることをいう。
本発明のモノクローナル抗体(以下「本発明の抗MCT5抗体」ともいう)は、ネイティブなMCT5を認識することができる。「ネイティブな」とは、そのタンパク質が生体内の環境で有するインタクトな立体構造の状態にあることをいう。
また、本発明の別の態様において、本発明の抗MCT5抗体は、MCT5の細胞外領域を認識することができる。詳しくは、本発明の抗MCT5抗体は、MCT5の細胞外領域内の立体構造の少なくとも一部をエピトープとして認識する。特に、細胞外領域は、MCT5遺伝子の塩基配列751〜774の領域の塩基配列(配列番号3)によりコードされ、アミノ酸残基251〜258の領域(配列番号4)を認識することができる。
本発明の抗MCT5抗体は、配列番号4に示すアミノ酸配列を有するポリペプチドへの結合活性が保たれる範囲、すなわち結合対象のポリペプチドがMCT5の細胞外領域としての機能を有する限りにおいて、配列番号4に示すアミノ酸配列の1個若しくは数個(例えば2、3、4又は5個)のアミノ酸の置換、欠失若しくは挿入が行われている変異型ポリペプチド、配列番号4に示すアミノ酸配列に50%以上、好ましくは62.5%以上、75%以上、あるいは87.5%以上の同一性を有する変異型ポリペプチドを認識するものであってもよい。
また、本発明の別の態様において、本発明の抗MCT5抗体は、MCT5の細胞外領域としての機能を有するポリペプチドであって、配列番号3に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチドでコードされるポリペプチド、配列番号3に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドでコードされるポリペプチド、配列番号3に記載の塩基配列に70%以上、好ましくは75%以上、79%以上、83%以上、87.5%以上、91%以上、あるいは95%以上の同一性を有するポリヌクレオチドでコードされる変異型ポリペプチド又は配列番号3に記載の塩基配列と高ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列を含むポリヌクレオチドでコードされる変異型ポリペプチドを認識するものであってもよい。ここで、ハイブリダイゼーションは、公知の方法(例えば、Molecular Cloning 2nd Ed(Cold Spring Harbor Lab.Press,1989)に従って行うことができる。高ストリンジェントな条件は、いわゆる特異的なハイブリッドが形成され、非特異的なハイブリッドが形成されない条件をいい、例えば、ナトリウム濃度が10mM〜300mM、好ましくは20mM〜100mMであり、温度が25℃〜70℃、好ましくは42℃〜55℃での条件をいう。あるいは、本発明の抗MCT5抗体はMCT5に結合するものであるから、上記変異型ポリペプチドにおいて、本発明の抗MCT5抗体が結合することができるものは、抗体の配列番号4のアミノ酸配列を有するポリペプチドへの結合活性が保たれることを示し、すなわちMCT5の細胞外領域としての機能を有するポリペプチドに含まれる。
変異型ポリペプチドがMCT5の細胞外ドメインとしての機能を有しているかどうかは、動物細胞などで変異型ポリペプチドを強制発現させ、浸潤能が増加するかどうかを、マトリゲルインベージョンチャンバー等の浸潤アッセイを用いることにより確認することができる。また、MCT5の細胞外領域は、浸潤能の高い癌細胞において発現が上昇するマーカータンパク質の細胞表面部位である。変異型ポリペプチドがMCT5の細胞外ドメインとしての機能を有しているかどうかは、正常細胞と癌細胞における変異型ポリペプチドの発現を、免疫染色、ELISA、免疫沈降、ウエスタンブロッティング、Flow cytometryなどで比較することにより確認することができる。
本発明の抗MCT5抗体とエピトープ又は変異型ポリペプチドとの結合は、ELISA、免疫沈降、ウエスタンブロッティングなどにより確認することができる。
また、本発明の別の態様において、本発明の抗MCT5抗体は、MCT5のmRNAバリアントがコードするタンパク質をも認識する。全長のMCT5だけでなく、一部を欠損した変異体にも結合することができるため、MCT5を発現する癌細胞と広範に結合することが可能である。
本発明において、「抗体」は、2つの重鎖及び2つの軽鎖よりなる免疫グロブリン分子である。各重鎖は、重鎖可変領域(VH)及び重鎖定常領域(CH)よりなる。この重鎖定常領域は、3つのドメインCH1、CH2及びCH3よりなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(VL)及び軽鎖定常領域(CL)よりなる。軽鎖定常領域は、1つのドメインCLよりなる。重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、更に、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる比較的保存されている領域と相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域よりなる。各VH及びVLは、3つのCDRと4つのFRよりなり、アミノ末端からカルボキシ末端までFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順で配置されている。本発明の抗MCT5抗体は、完全長であってもよいし、抗原結合断片であってもよい。
本発明において、抗体の「抗原結合部分」(又は単に「抗体部分」)は、抗原(例えば、MCT5)に特異的に結合する能力を保持する抗体の1つ以上の断片をいう。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片により遂行され得ることが知られている。抗体の「抗原結合部分」の例として、限定されるわけではないが、Fab、F(ab′)2、Fd断片、Fv、dAb、CDR、scFv、ディアボディなどが挙げられる。Fab及びF(ab′)2断片等の抗体部分は、慣用の技術、例えば、それぞれ、全抗体のパパイン又はペプシン消化を用いて、完全長抗体から調製することができる。また、抗体及び抗原結合断片は、標準的な組換えDNA技術を用いて得ることができる。
本発明においては、種々の遺伝子工学的及びタンパク質工学的な手法により、モノクローナル抗体の一部である抗原結合断片若しくは抗体断片、低分子化抗体、遺伝子組換え抗体、抗体修飾物などの抗体様分子、又はモノクローナル抗体が融合したタンパク質を作製することができる。具体的には、限定されるわけではないが、例えば、H鎖、L鎖、Fv、Fab、Fab′、F(ab′)2、scFv、sdFv、sc(Fv)2、(scFv)2、ディアボディ、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体などの多重特異性抗体などが挙げられる。いずれも、MCT5の細胞外領域への結合能を有している分子であれば、本発明の抗MCT5抗体に含まれる。
本発明の抗MCT5抗体が認識するMCT5は、検出対象となる細胞集団において、正常細胞では発現せず、浸潤能の高い癌細胞で発現の高い分子マーカーである。したがって、当該抗体は、悪性度の高い癌細胞に結合する。
本発明における「癌細胞」とは、正常細胞に比べ、高い増殖力や細胞分裂の回数に制限がない、周辺組織への浸潤や転移を起こすなどの特徴を持っている細胞集団のことをいう。
本発明における「浸潤能の高い癌細胞」とは、癌細胞のうち当初の存在場所から離れた部位へ浸潤する能力を持つ細胞をいう。例えば、ヒト乳癌細胞であるMCF7細胞の浸潤能は極めて低いかほとんどない。一方、MCF7細胞から浸潤能を亢進させたMCF7−14細胞は浸潤能が高く、移植部位から他の臓器へと浸潤するため、浸潤能の高い性質を有する細胞である(BMC Cancer(2010),10,414)。浸潤能の高い細胞は、マトリゲルインベージョンチャンバー等を用いた浸潤能試験により評価することが出来る。マトリゲルは基底膜を模倣しており、マトリゲル層の上部に細胞を播種し、培養することで、マトリゲル層を通過(浸潤)しやすい細胞集団として検出することが出来る。
本発明における「正常細胞」とは、生体又は組織の活動において、正常な機能を有する細胞のことを指す。正常細胞は、体性幹細胞を含んでもよいが、好ましくは成熟細胞である。
本発明の別の態様において、本発明の抗MCT5抗体は、浸潤能の高い癌細胞に強く結合するとともに、1又は複数の癌種の癌細胞に結合することが出来る。好ましくは、当該癌種及び癌細胞は、心臓、脳、胎盤、肺、肝臓、骨格筋、腎臓、膵臓、脾臓、胸腺、前立腺、精巣、卵巣、小腸、白血球、結腸、胃、骨髄、大腸及び末梢血単核球などの細胞または組織由来の1又は複数の癌種であり、より好ましくは乳癌、大腸癌の癌細胞である。
さらに、本発明の別の態様において、本発明の抗MCT5抗体は、正常細胞には結合しない。好ましくは、例えば、心臓、脳、胎盤、肺、骨格筋、腎臓、脾臓、胸腺、前立腺、精巣、卵巣、小腸、白血球、結腸、骨髄、大腸及び末梢血単核球などの少なくとも1つ以上において、正常細胞に結合しない。
本発明の抗MCT5抗体は、下記ハイブリドーマにより産生される抗MCT5モノクローナル抗体が好ましい。本発明のモノクローナル抗体を産生する細胞株(ハイブリドーマ)としては、例えば、「Mouse−Mouse hybridoma IMI4C4a」(以下「IMI4C4a」という)、「Mouse−Mouse hybridoma IMI4C12a」(以下「IMI4C12a」という)が挙げられる。
本発明の別の態様において、本発明の抗MCT5抗体は、キメラ抗体である。「キメラ抗体」は、重鎖定常領域及び軽鎖定常領域がヒトに由来し、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域がヒト以外(例、マウス)に由来する抗体を意味する。本明細書において、定常領域がヒトに由来し、可変領域がマウスに由来する抗体又は抗原結合断片を、マウス−ヒトキメラ抗体又は抗原結合断片と称することもある。
これらの特徴を有する本発明の抗MCT5抗体は、MCT5の細胞外ドメインの部分タンパク質を用いて免疫することで得る事が出来る。データベースにおけるMCT5は12回膜貫通型のタンパク質であり、IMI4C4a抗体の抗原であるICD4は細胞内ドメインと予測されていた。しかしながら、特願2014−203162号公報に開示されるように、MCT5の膜貫通回数及び/又は細胞外ドメインはデータベースと一致せず、少なくともICD4は細胞外に露出されている。すなわち、MCT5の細胞外ドメインを認識するモノクローナル抗体は、細胞外ドメインである領域を同定し、その部分に対するモノクローナル抗体を作製することが必要である。このようにして新たに予測された細胞外ドメインを含むアミノ酸配列を抗原として作製したモノクローナル抗体は抗MCT5抗体として利用できる。
本発明の一態様において、本発明の抗MCT5抗体は、以下の特徴を有する。
本発明の抗体は、MCT5の立体構造がデータベースとは異なる事を見出したことにより、新たに得られた抗体であるために、細胞表面上のネイティブなMCT5を認識することができる。また、抗MCT5抗体であるIMI4C4aのエピトープの近傍を抗原とした従来のモノクローナル抗体(HPA046986)は、ネイティブなMCT5を認識することが出来ず、細胞表面上のMCT5に結合しない。これに対して、本発明の抗体の認識部位はMCT5の細胞外ドメインに結合し、生きた細胞に結合することができる。そのため、本発明の抗MCT5抗体は、MCT5を発現する癌細胞を標的とする治療薬として有効である。
本発明の抗体は、MCT5の立体構造がデータベースとは異なる事を見出したことにより、新たに得られた抗体であるために、細胞表面上のネイティブなMCT5を認識することができる。また、抗MCT5抗体であるIMI4C4aのエピトープの近傍を抗原とした従来のモノクローナル抗体(HPA046986)は、ネイティブなMCT5を認識することが出来ず、細胞表面上のMCT5に結合しない。これに対して、本発明の抗体の認識部位はMCT5の細胞外ドメインに結合し、生きた細胞に結合することができる。そのため、本発明の抗MCT5抗体は、MCT5を発現する癌細胞を標的とする治療薬として有効である。
加えて、従来の抗体はポリクローナル抗体であり、均質な抗体を継続的に生産することが困難であったが、本発明の抗体はモノクローナル抗体であるため、再現性よく量産することが可能である。これらの特徴から、本発明の抗体は、癌の治療に利用することが出来る。
また、MCT5に対する抗体又は抗原結合断片は、上記ハイブリドーマIMI4C4aにより産生されるMCT5に対するマウスモノクローナル抗体そのものに限られず、これらのハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体が認識するエピトープに結合する限り、本発明の抗MCT5抗体に含まれる。ここでいう「エピトープ」とは、上記ハイブリドーマが産生するモノクローナル抗体が認識するエピトープ(MCT5のアミノ酸配列のうち、第196番目から第299番目までのアミノ酸残基のほか、これらの領域の一部であってもよい。)を指す。さらに、MCT5の領域、第38番目から第87番目までのアミノ酸残基のほか、これらの領域の一部、又は第416番目から第458番目までのアミノ酸残基のほか、これらの領域の一部、であってもよい。
本発明の抗体は、組換え手段により調製され、発現される遺伝子組換え抗体又は抗原結合断片であってもよい。例えば、本発明の抗MCT5抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒト抗体であってもよい。本発明の組換え抗体は、重鎖及び軽鎖の組換え発現によって製造することができる。例えば、マウス−ヒトキメラ抗体であれば、MCT5タンパク質に対する抗体を産生するマウス細胞から抗体遺伝子を単離し、その重鎖(H鎖)定常領域をヒトIgGのH鎖定常領域遺伝子に組換え、マウス骨髄腫細胞に導入することにより調製できる。ヒト化抗体は、例えば、MCT5タンパク質に対する抗体を産生するマウス細胞から単離した抗体の抗原結合部位の遺伝子をヒト由来の抗体分子に移植することにより調製できる。また、ヒト抗体は、免疫系をヒトと入れ換えたマウスをMCT5タンパク質で免疫することにより調製することが可能である。また、モノクローナル抗体が融合したタンパク質は、抗原に結合する抗体の可変領域とその他のタンパク質を既存の遺伝子組み換えの手法を用いることにより作製することが出来る。あるいは、モノクローナル抗体とタンパク質とをクロスリンカーを用いて架橋することにより作製することが出来る。
遺伝子組換え抗体を発現させるには、例えば、該抗体の重鎖及び軽鎖をコードする核酸を有する組換え発現ベクターを、宿主細胞に導入し、当該ベクターが導入された宿主細胞を培養する。当該宿主細胞の培養物から目的の抗体を回収することができる。これらの核酸、組換え発現ベクター、当該ベクターが導入された宿主細胞、当該宿主細胞を用いる抗体又は抗原結合断片の製造方法は、本発明に含まれる。抗体の重鎖及び軽鎖の遺伝子を入手し、これらの核酸を発現ベクターに組み込み、宿主細胞に導入するには、当分野で標準的な組換えDNA方法(Sambroockら、Molecular Cloning,Cold Spring Harbor,N.Y.など)を採用することができる。
VH及びVLをコードするDNA断片は、当分野で標準的な組換えDNA方法によって、例えば、Fab遺伝子、scFv遺伝子、完全長抗体遺伝子とするために、さらに操作することができる。
また、VHをコードする核酸(例えばDNA)は、VHをコードするDNAと重鎖定常領域(CH1、CH2及びCH3)をコードするDNAと発現可能に結合することによって、完全長の重鎖遺伝子へと変換することができる。ヒト、マウス等由来の重鎖定常領域の核酸配列は、当分野で公知である。
本発明の抗MCT5抗体としては、例えば、重鎖可変領域(VH)の相補性決定領域(CDR)1〜3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号7、8、及び9で示されるアミノ酸配列を含むもの若しくは当該アミノ酸配列からなるもの、及び/又は軽鎖可変領域(VL)の相補性決定領域(CDR)1〜3のアミノ酸配列がそれぞれ配列番号12、13及び14で示されるアミノ酸配列を含むもの若しくは当該アミノ酸配列からなるものが好ましい。また別の態様において、本発明の抗MCT5抗体としては、例えば、重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列が、配列番号6で示されるアミノ酸配列を含むもの若しくは当該アミノ酸配列からなるもの(配列番号5に示す塩基配列によりコードされる)、及び/又は軽鎖可変領域(VL)のアミノ酸配列が、配列番号11で示されるアミノ酸配列を含むもの若しくは当該アミノ酸配列からなるもの(配列番号10に示す塩基配列によりコードされる)が好ましい。
ここで、VH及びVLコードする核酸が、例えばマウスに由来する核酸であり、重鎖及び軽鎖定常領域をコードする核酸がヒトに由来する核酸を使用すれば、マウス−ヒトキメラの抗体又は抗原結合断片を取得することができる。
本発明の抗体又は抗原結合断片を発現するには、上記のとおり得た部分又は完全長の重鎖遺伝子及び軽鎖遺伝子を発現ベクターに挿入する。重鎖遺伝子及び軽鎖遺伝子は、別個のベクターに挿入するか、あるいは、両遺伝子とも同じ発現ベクターに挿入する。抗体遺伝子は標準的な方法によって、発現ベクター内に挿入することができる。また、発現ベクターには、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促すシグナルペプチドをコードさせることもできる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドであってもよいし、異種のシグナルペプチドであってもよい。また、発現ベクターはその他の調節配列を含有していてもよく、当業者であれば公知の技術に基づき、調節配列を選択し、発現ベクターに導入することができる。
抗MCT5抗体のエピトープ
本発明の抗MCT5抗体のエピトープ(抗原決定基)は、抗原であるMCT5の少なくとも一部であればよく限定はされないが、MCT5の細胞外領域の少なくとも一部が好ましく、例えば、配列番号2で示されるMCT5のアミノ酸配列のうち、第196番目〜第299番目のアミノ酸からなる領域(配列番号15)の少なくとも一部であることが好ましい。なかでも、第227番目〜第258番目のアミノ酸からなる領域(配列番号16)の少なくとも一部がより好ましく、特に好ましくは、第251番目〜第258番目のアミノ酸(配列番号4)からなる領域の少なくとも一部である。当該領域を認識する(当該領域と結合する)抗MCT5抗体は、例えば、生体試料中のMCT5の検出感度が高く、後述する癌の検出及び診断の用途に極めて有用なものである。
本発明の抗MCT5抗体のエピトープ(抗原決定基)は、抗原であるMCT5の少なくとも一部であればよく限定はされないが、MCT5の細胞外領域の少なくとも一部が好ましく、例えば、配列番号2で示されるMCT5のアミノ酸配列のうち、第196番目〜第299番目のアミノ酸からなる領域(配列番号15)の少なくとも一部であることが好ましい。なかでも、第227番目〜第258番目のアミノ酸からなる領域(配列番号16)の少なくとも一部がより好ましく、特に好ましくは、第251番目〜第258番目のアミノ酸(配列番号4)からなる領域の少なくとも一部である。当該領域を認識する(当該領域と結合する)抗MCT5抗体は、例えば、生体試料中のMCT5の検出感度が高く、後述する癌の検出及び診断の用途に極めて有用なものである。
また、MCT5にはmRNAのスプライシングの違いにより、6種類のアイソフォームが存在する。具体的には、ヒトMCT5の場合、(i)MCT5の代表的な配列であり、最も長いアミノ酸配列を持つisoform1(配列番号2)、(ii)isoform1の第74番目から第121番目までのアミノ酸が欠如したペプチド(isoform2)、(iii)isoform1におけるN末端から第62番目までのアミノ酸が欠如し、isoform1の第63番目から第73番目のアミノ酸配列(配列番号17)とは異なるアミノ酸配列(配列番号18)を有するペプチド(isoform3)、(iv)isoform1におけるN末端から第110番目までのアミノ酸が欠如し、isoform1の第111番目から第120番目のアミノ酸配列とは異なる配列(配列番号19)を有し、及び第446番目からC末端のアミノ酸配列がisoform1(配列番号2)とは異なる配列(配列番号20)を有するペプチド(isoform4)、(v)isoform1の第176番目から第343番目のアミノ酸配列が欠如したペプチド(isoform5)、(vi)isoform1におけるN末端から第62番目までのアミノ酸が欠如し、isoform1の第63番目から第73番目のアミノ酸配列(配列番号17)とは異なるアミノ酸配列(配列番号18)を有し、isoform1の第176番目から343番目が欠如したペプチド(isoform6)、などが存在する。
これらのペプチドの中でisoform2、isoform3およびisoform4の3種類は、配列番号2で示されるMCT5のisoform1のアミノ酸配列のうち、第196番目〜第299番目のアミノ酸からなる領域において、MCT5のisoform1と共通する。従って、本発明の抗体はisoform1以外のこれら3種のisoformも検出することができる。
また、配列番号17を含む抗原を用いて作製した抗体は、isoform1に加え、isoform2及びisoform5も検出することが出来る。さらに、配列番号19を用いて作製した抗体は、isoform3、isoform4及びisoform6も検出することが出来る。
また、配列番号17を含む抗原を用いて作製した抗体は、isoform1に加え、isoform2及びisoform5も検出することが出来る。さらに、配列番号19を用いて作製した抗体は、isoform3、isoform4及びisoform6も検出することが出来る。
また、本発明の抗MCT5抗体のエピトープ(抗原決定基)には、他の動物由来のMCT5における上記領域に相当する領域の少なくとも一部が含まれる。
本発明のMCT5に対する抗体には、当該抗体が結合する部位(例えばエピトープ)に結合する抗体、例えば、本発明のハイブリドーマが産生する抗体が結合する部位に結合する抗体が含まれる。
本発明のMCT5に対する抗体には、当該抗体が結合する部位(例えばエピトープ)に結合する抗体、例えば、本発明のハイブリドーマが産生する抗体が結合する部位に結合する抗体が含まれる。
遺伝子組換え抗体の作製
本発明の抗体の好ましい態様の一つとして、遺伝子組換え抗体が挙げられる。遺伝子組換え抗体としては、限定はされないが、例えば、キメラ抗体、ヒト型化抗体及びヒト化抗体等が挙げられる。
キメラ抗体(すなわちヒト型キメラ抗体)は、マウス由来抗体の可変領域をヒト由来の定常領域に連結(接合)した抗体であり(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.81.6851−6855,(1984)等を参照)、キメラを作製する場合は、そのように連結した抗体が得られるよう、遺伝子組換え技術によって容易に構築できる。
本発明の抗体の好ましい態様の一つとして、遺伝子組換え抗体が挙げられる。遺伝子組換え抗体としては、限定はされないが、例えば、キメラ抗体、ヒト型化抗体及びヒト化抗体等が挙げられる。
キメラ抗体(すなわちヒト型キメラ抗体)は、マウス由来抗体の可変領域をヒト由来の定常領域に連結(接合)した抗体であり(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.81.6851−6855,(1984)等を参照)、キメラを作製する場合は、そのように連結した抗体が得られるよう、遺伝子組換え技術によって容易に構築できる。
ここで、マウス由来抗体の可変領域としては、重鎖可変領域が、例えば配列番号6で示されるアミノ酸配列を含むもの若しくは当該アミノ酸配列からなるものが好ましく、軽鎖可変領域が、例えば配列番号11で示されるアミノ酸配列を含むもの若しくは当該アミノ酸配列からなるものが好ましい。
マウス−ヒトキメラ抗体としては、重鎖可変領域をヒトの定常領域と結合させたアミノ酸配列(配列番号29)、軽鎖可変領域をヒトの定常領域と結合させたアミノ酸配列(配列番号32)を含むもの若しくは当該アミノ酸からなるものが好ましい。
マウス−ヒトキメラ抗体としては、重鎖可変領域をヒトの定常領域と結合させたアミノ酸配列(配列番号29)、軽鎖可変領域をヒトの定常領域と結合させたアミノ酸配列(配列番号32)を含むもの若しくは当該アミノ酸からなるものが好ましい。
ヒト型化抗体を作製する場合は、いわゆるCDRグラフティング(CDR移植)と呼ばれる手法を採用することができる。CDRグラフティングとは、マウス抗体の可変領域から相補性決定領域(CDR)をヒト可変領域に移植して、フレームワーク領域(FR)はヒト由来のものでCDRはマウス由来のものからなる、再構成した可変領域を作製する方法である。次に、これらのヒト型化された再構成ヒト可変領域をヒト定常領域に連結する。このようなヒト型化抗体の作製法は、当分野において周知である(Nature,321,522−525(1986);J.Mol.Biol.,196,901−917(1987);Queen C et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:10029−10033(1989);特許第2828340号公報等を参照)。ここで、本発明のヒト型化抗MCT5抗体に用いることができるマウス由来のCDRのアミノ酸配列としては、限定されるものではないが、例えば、重鎖可変領域のCDR1〜3として、それぞれ配列番号7、8及び9で示されるアミノ酸配列が好ましく、軽鎖可変領域のCDR1〜3として、それぞれ配列番号12、13及び14で示されるアミノ酸配列が好ましい。
ヒト抗体(完全ヒト抗体)は、一般に可変領域(V領域)の抗原結合部位である超可変領域(hyper variable region)、V領域のその他の部分及び定常領域の構造が、ヒトの抗体と同じ構造を有するものである。ヒト抗体を作製する技術も公知であり、ヒトに共通の遺伝子配列については遺伝子工学的手法によって作製する方法が確立されている。ヒト抗体は、例えば、ヒト抗体の重鎖(H鎖)及び軽鎖(L鎖)の遺伝子を含むヒト染色体断片を有するヒト抗体産生マウスを用いた方法(Tomizuka,K.et al.,Nature Genetics,(1977)16,133−143;Kuroiwa,Y.et.al.,Nuc.Acids Res.,(1998)26,3447−3448;Yoshida,H.et.al.,Animal Cell Technology:Basic and Applied Aspects,(1999)10,69−73(Kitagawa,Y.,Matuda,T.and Iijima,S.eds.),Kluwer Academic Publishers;Tomizuka,K.et.al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,(2000)97,722−727等を参照)や、ヒト抗体ライブラリーより選別したファージディスプレイ由来のヒト抗体を取得する方法(Wormstone,I.M.et.al,Investigative Ophthalmology & Visual Science.,(2002)43(7),2301−8;Carmen,S.et.al.,Briefings in Functional Genomics and Proteomics,(2002)1(2),189−203;Siriwardena,D.et.al.,Opthalmology,(2002)109(3),427−431等を参照)により取得することができる。
また、本発明においては、ハイブリドーマ又は当該ハイブリドーマから抽出したDNA若しくはRNAなどを原料として、上述した周知の方法に準じてキメラ抗体、ヒト型化抗体、ヒト化抗体を作製することができる。
さらに、本発明の抗体が融合したタンパク質は、抗体の可変領域とその他のタンパク質を公知の遺伝子組換え方法を用いることにより作製することができる。また、当該融合タンパク質は、モノクローナル抗体と他のタンパク質とをクロスリンカーを用いて架橋することにより作製することができる。
さらに、本発明の抗体が融合したタンパク質は、抗体の可変領域とその他のタンパク質を公知の遺伝子組換え方法を用いることにより作製することができる。また、当該融合タンパク質は、モノクローナル抗体と他のタンパク質とをクロスリンカーを用いて架橋することにより作製することができる。
抗体断片の作製
本発明で使用されるMCT5に対する抗体の断片は、MCT5に特異的に結合する。
抗体の断片は、本発明の抗体の一部分の領域を意味し、例えば、Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv、diabody(dibodies)、dsFv、scFv(single chain Fv)などが挙げられる。上記抗体断片は、本発明の抗体を目的に応じて各種タンパク質分解酵素で切断することにより得ることができる。
例えば、Fabは、抗体分子をパパインで処理することにより、F(ab′)2は、抗体分子をペプシンで処理することによりそれぞれ得ることができる。また、Fab′は、上記F(ab′)2のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断することで得ることができる。
本発明で使用されるMCT5に対する抗体の断片は、MCT5に特異的に結合する。
抗体の断片は、本発明の抗体の一部分の領域を意味し、例えば、Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv、diabody(dibodies)、dsFv、scFv(single chain Fv)などが挙げられる。上記抗体断片は、本発明の抗体を目的に応じて各種タンパク質分解酵素で切断することにより得ることができる。
例えば、Fabは、抗体分子をパパインで処理することにより、F(ab′)2は、抗体分子をペプシンで処理することによりそれぞれ得ることができる。また、Fab′は、上記F(ab′)2のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断することで得ることができる。
scFvの場合は、抗体の重鎖可変領域(H鎖V領域)及び軽鎖可変領域(L鎖V領域)をコードするcDNAを取得し、scFvをコードするDNAを構築する。このDNAを発現ベクターに挿入し、当該発現ベクターを宿主生物に導入して発現させることにより、scFvを製造することができる。
diabodyの場合は、抗体のH鎖V領域及びL鎖V領域をコードするcDNAを取得し、ペプチドリンカーのアミノ酸配列の長さが8残基以下となるようにscFvをコードするDNAを構築する。このDNAを発現ベクターに挿入し、当該発現ベクターを宿主生物に導入して発現させることにより、diabodyを製造することができる。
diabodyの場合は、抗体のH鎖V領域及びL鎖V領域をコードするcDNAを取得し、ペプチドリンカーのアミノ酸配列の長さが8残基以下となるようにscFvをコードするDNAを構築する。このDNAを発現ベクターに挿入し、当該発現ベクターを宿主生物に導入して発現させることにより、diabodyを製造することができる。
dsFvの場合は、抗体のH鎖V領域及びL鎖V領域をコードするcDNAを取得し、dsFvをコードするDNAを構築する。このDNAを発現ベクターに挿入し、当該発現ベクターを宿主生物に導入して発現させることにより、dsFvを製造することができる。
本発明において、重鎖可変領域をコードするDNAの塩基配列としては、例えば配列番号5で示される塩基配列を含むもの又は当該塩基配列からなるものが挙げられ、軽鎖可変領域をコードするDNAの塩基配列としては、例えば配列番号10で示される塩基配列を含むもの又は当該塩基配列からなるものが挙げられる。
本発明において、重鎖可変領域をコードするDNAの塩基配列としては、例えば配列番号5で示される塩基配列を含むもの又は当該塩基配列からなるものが挙げられ、軽鎖可変領域をコードするDNAの塩基配列としては、例えば配列番号10で示される塩基配列を含むもの又は当該塩基配列からなるものが挙げられる。
また、本発明の抗体断片の具体例としては、限定されるものではないが、例えば、VH CDR1〜3のアミノ酸配列としてそれぞれ配列番号7、8及び9で示されるアミノ酸配列を含み、かつ/又はVL CDR1〜3のアミノ酸配列としてそれぞれ配列番号12、13及び14で示されるアミノ酸配列を含む、抗体断片が挙げられる。さらに、VHとして配列番号6で示されるアミノ酸配列を含み、かつ/又はVLとして配列番号11で示されるアミノ酸配列を含む、抗体断片が挙げられる。
CDRを含む抗体断片(ペプチド)は、VH又はVLのCDR(CDR1〜3)の少なくとも1領域以上を含んで構成される。複数のCDRを含む抗体断片は、直接又は適当なペプチドリンカーを介して結合させることができる。CDRを含む抗体断片は、抗体のVH及びVLのCDRをコードするDNAを構築し、該DNAを原核生物用発現ベクター又は真核生物用発現ベクターに挿入して、該発現ベクターを原核生物又は真核生物へ導入することにより発現させて、製造することができる。また、CDRを含むペプチドは、Fmoc法(フルオレニルメチルオキシカルボニル法)及びtBoc法(t−ブチルオキシカルボニル法)等の化学合成法によって製造することもできる。
VHのCDR1〜3をコードする塩基配列としては、例えば、それぞれ配列番号21、22及び23で示される塩基配列が好ましく、VLのCDR1〜3をコードする塩基配列としては、例えば、それぞれ配列番号24、25及び26で示される塩基配列が好ましい。
結合親和性
結合親和性は、結合定数(KA)及び解離定数(KD)により決定することができる。親和性平衡定数(K)はKA/KDの比で表される。その結合親和性は、以下のようにして検出することができる。
結合親和性は、少なくとも1×10−10Mの解離定数(KD)を有しており、この解離定数に対し、例えば2〜5倍、5〜10倍、10〜100倍、100〜1000倍又は1000〜10,000倍高い親和性を有する。具体的には、本発明の抗体は、MCT5の結合親和性に関する解離定数(KD)が、1×10−10M、5×10−11M、1×10−11M、5×10−12M、1×10−12M、5×10−13M、1×10−13M、5×10−14M、1×10−14M、5×10−15M、又は1×10−15Mであり、1×10−10M〜1×10−13Mであることがより好ましい。あるいはこれらのKDよりも低い値であり高親和性であってもよい。
結合親和性は、結合定数(KA)及び解離定数(KD)により決定することができる。親和性平衡定数(K)はKA/KDの比で表される。その結合親和性は、以下のようにして検出することができる。
結合親和性は、少なくとも1×10−10Mの解離定数(KD)を有しており、この解離定数に対し、例えば2〜5倍、5〜10倍、10〜100倍、100〜1000倍又は1000〜10,000倍高い親和性を有する。具体的には、本発明の抗体は、MCT5の結合親和性に関する解離定数(KD)が、1×10−10M、5×10−11M、1×10−11M、5×10−12M、1×10−12M、5×10−13M、1×10−13M、5×10−14M、1×10−14M、5×10−15M、又は1×10−15Mであり、1×10−10M〜1×10−13Mであることがより好ましい。あるいはこれらのKDよりも低い値であり高親和性であってもよい。
ここで、親和性の測定対象となる抗体の解離定数(KD)が、本発明の抗体のKDの約1〜100倍以内であるときは、当該抗体は、本発明の抗体と実質的に同一であるとして本発明に含まれる。
結合定数(KA)及び解離定数(KD)は、表面プラズモン共鳴(SPR)を用いて測定することができ、結合率をリアルタイムで検出し、さらにモニタリングする公知の機器及び方法を採用することができる(例えばBiacore(登録商標)T200(GEHealthcare社)、ProteON XPR36(Bio−Rad社)など)。
結合定数(KA)及び解離定数(KD)は、表面プラズモン共鳴(SPR)を用いて測定することができ、結合率をリアルタイムで検出し、さらにモニタリングする公知の機器及び方法を採用することができる(例えばBiacore(登録商標)T200(GEHealthcare社)、ProteON XPR36(Bio−Rad社)など)。
癌の治療用試薬(抗癌剤)
本発明の組換え抗体を発現するのに好ましい哺乳動物細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)、COS細胞、293細胞、HeLa細胞、3T3細胞などが挙げられる。抗体重鎖及び軽鎖をコードする組換え発現ベクターを公知の遺伝子導入方法によって、好ましい宿主細胞に導入する。得られた形質転換体を培養し、培養物から目的の抗体又は抗原結合断片を回収する。公知の精製技術により、抗体又は抗原結合断片を精製してもよい。
本発明の組換え抗体を発現するのに好ましい哺乳動物細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)、COS細胞、293細胞、HeLa細胞、3T3細胞などが挙げられる。抗体重鎖及び軽鎖をコードする組換え発現ベクターを公知の遺伝子導入方法によって、好ましい宿主細胞に導入する。得られた形質転換体を培養し、培養物から目的の抗体又は抗原結合断片を回収する。公知の精製技術により、抗体又は抗原結合断片を精製してもよい。
本発明の別の態様において、本発明の抗MCT5抗体は、キメラ抗体である。「キメラ抗体」は、重鎖定常領域及び軽鎖の定常領域がヒトに由来し、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域がヒト以外(例、マウス)に由来する抗体を意味する。本明細書において、定常領域がヒトに由来し、可変領域がマウスに由来する抗体又は抗原結合断片を、ヒト−マウスキメラ抗体又は抗原結合断片と称することもある。
本発明の抗体コンジュゲート
本発明の別の態様において、本発明のモノクローナル抗体(その抗原結合断片を含む)は、少なくとも1種類の化学療法剤(抗がん剤を含む)、トキシン、又はラジオアイソトープをコンジュゲートして複合体とすることができ、そのような複合体(本発明の抗体コンジュゲートともいう)も、本発明の範囲に含まれる。
本発明の別の態様において、本発明のモノクローナル抗体(その抗原結合断片を含む)は、少なくとも1種類の化学療法剤(抗がん剤を含む)、トキシン、又はラジオアイソトープをコンジュゲートして複合体とすることができ、そのような複合体(本発明の抗体コンジュゲートともいう)も、本発明の範囲に含まれる。
例えば、本発明の別の態様において、本発明のモノクローナル抗体とラジオアイソトープを含む抗体コンジュゲートであって、本発明のモノクローナル抗体が検出可能なラジオアイソトープとコンジュゲート形成している抗体コンジュゲートが提供される。検出可能なラジオアイソトープは、例えば、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho又は153Smである。
例えば、本発明の別の態様において、本発明のモノクローナル抗体と抗がん剤又はトキシンとを含む抗体コンジュゲートであって、本発明のモノクローナル抗体が抗がん剤またはトキシンと複合体を形成している抗体コンジュゲートが提供される。前記化学療法剤は好ましくは抗がん剤である。また、トキシンは、好ましくはサポニン、DM1(N2′−Deacetyl−N2′−(3−mercapto−1−oxopropyl)−maytansine)、DM4(N2′−Deacetyl−N2′−(4−mercapto−4−methyl−1−oxopentyl)−maytansine)、MMAE(Monomethyl auristatin E)、SN38である。
癌の化学療法を実施する場合の化学療法剤の作用機構には限定されず、「化学療法剤」は癌の治療において有用な化学化合物である。化学療法剤の種類には、限定するものではないが、アルキル化剤(alkylating agent)、アンチメタボライ、紡錘体阻害剤植物アルカロイド、細胞障害性/抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害薬が含まれる。化学療法剤は、「ターゲティング療法」と従来の化学療法とに用いられる化合物を含む。化学療法剤の例には、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標),Genentech/OSIPharm.)、ドセタキセル(TAXOTERE(登録商標),Sanofi−Aventis)、5−FU(フルオロウラシル、5‐フルオロウラシル、CAS番号51−21−8)、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標),Lilly)、PD−0325901(CAS番号391210−10−9,Pfizer)、シスプラチン(シス−ジアミン、ジクロロ白金(II)、CAS番号15,663−27−1)、カルボプラチン(CAS番号41575−94−4)、パクリタキセル(TAXOL(登録商標),Bristol−Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標),Genentech)、テモゾロミド(4−メチル−5−オキソ−2,3,4,6,8−ペントアザ二環式[4.3.0]ノナ−2,7,9−トリエン−9−カルボキシアミド、CAS番号85622−93−1,TEMODAR(登録商標),TEMODAL(登録商標),Schering Plough)、タモキシフェン((Z)−2−[4−(1,2−ジフェニルブト−1−エニル)フェノキシ]−N,N−ジメチル−エタンアミド,NOLVADEX(登録商標),ISTUBAL(登録商標),VALODEX(登録商標))、及びドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標))、Akti−1/2、HPPD及びラパマイシンが含まれる。
化学療法剤の他の例には、オキサリプラチン(ELOXATIN(登録商標),Sanofi)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標),Millennium Pharm.)、スーテント(SUNITINIB(登録商標),SU11248,Pfizer)、レトロゾール(FEMARA(登録商標),Novartis)、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標),Novartis)、XL−518(Mekインヒビター,Exelixis,国際公開2007/044515)、ARRY−886(Mekインヒビター,AZD6244,Array BioPharma,Astra Zeneca)、SF−1126(PI3Kインヒビター,Semafore Pharmaceuticals)、BEZ−235(PI3Kインヒビター,Novartis)、XL−147(PI3Kインヒビター,Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標),AstraZeneca)、リューコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(シロリムス,RAPAMUNE(登録商標),Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標),GSK572016,Glaxo SmithKline)、ロナファーニブ(SARASAR TM,SCH 66336,Schering Plough)、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標),BAY43−9006,Bayer Labs)、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標),AstraZeneca)、イリノテカン(CAMPTOSAR(登録商標),CPT−11,Pfizer)、ティピファニブ(ZARNESTRA TM,Johnson & Johnson)、ABRAXANE TM(Cremophor−free)、パクリタキセルのアルブミン−変更ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,I1)、バンデタニブ(rINN,ZD6474,ZACTIMA(登録商標),AstraZeneca)、クロラムブシル、AG1478、AG1571(SU5271;Sugen)、テムシロリムス(TORISEL(登録商標),Wyeth)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、カンフォスファミド(TELCYTA(登録商標),Telik)、チオテパ、及びシクロフォスファミド(CYTOXAN(登録商標)、NEOSAR(登録商標));ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル類;ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、及びウレドーパ(uredopa)のようなアジリジン類;アルトレートアミン(altretamine)、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド
(triethylenethiophosphaoramide)及びトリメチローロメラミン
(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類;アセトゲニン(acetogenins)(特にブラタシン(bullatacin)及びブラタシノン(bullatacinone));カンプトセシン(合成類似体トポテカン(topotecan)を含む);ブリオスタチン;カリスタチン(callystatin);CC−1065(そのアドゼレシン(adozelesin)、カルゼレシン(carzelesin)及びバイゼレシン(bizelesin)合成類似体を含む);クリプトフィシン(cryptophycin)(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン(dolastatin);デュオカルマイシン(duocarmycin)(合成類似体、KW−2189及びCBI−TM1を含む);エレトロビン(eleutherobin);パンクラチスタチン
(pancratistatin);サルコディクチン(sarcodictyin);スポンジスタチン(spongistatin);クロランブシル、クロルナファジン(chlornaphazine)、チョロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン(prednimustine)、トロフォスファミド(trofosfamide)、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード;ニトロスレアス(nitrosureas)、例えばカルムスチン(carmustine)、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ロムスチン(lomustine)、ニムスチン、ラニムスチン;エネジイン(enediyne)抗生物質等の抗生物質(例えば、カリケアマイシン(calicheamicin)、カリケアマイシンガンマ1I及びカリケアマイシンオメガI1、例えば、Agnew Chem Intl.Ed.Engl.,33:183−186(1994)を参照のこと;ダイネミシン(dynemicin)、ダイネミシンA(dynemicinA);クロドロネート(clodronate)などのビスホスホネート(bisphosphonates);エスペラマイシン(esperamicin);同様にネオカルチノスタチン発光団及び関連色素蛋白エネジイン(enediyne)抗生物質発光団)、アクラシノマイシン(aclacinomysins)、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン(bleomycins)、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン(carminomycin)、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン(esorubicin)、イダルビシン、マセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシンCなどのマイトマイシン(mitomycins)、マイコフェノール酸(mycophenolic acid)、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン(olivomycins)、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(tubercidin)、ウベニメクス、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン(zorubicin);メトトレキセート及び5−フルオロウラシル(5−FU)のような抗−代謝産物;デノプテリン(denopterin)、メトトレキセート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキセート(trimetrexate)のような葉酸類似体;フルダラビン(fludarabine)、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン(azacitidine)、6−アザウリジン(azauridine)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン(enocitabine)、フロキシウリジン(floxuridine)のようなピリミジン類似体;カルステロン(calusterone)、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン(testolactone)のようなアンドロゲン類;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤;フロリン酸(frolinic acid)のような葉酸リプレニッシャー(replenisher);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル(eniluracil);アムサクリン(amsacrine);ベストラブシル(bestrabucil);ビサントレン(bisantrene);エダトラキセート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルシン(demecolcine);ジアジコン(diaziquone);エルフォルニチン
(elfornithine);酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate);エポチロン(epothilone);エトグルシド(etoglucid);硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン(lonidamine);メイタンシン(maytansine)及びアンサマイトシン(ansamitocin)のようなメイタンシノイド
(maytansinoid);ミトグアゾン(mitoguazone);ミトキサントロン;モピダモール(mopidamol);ニトラクリン(nitracrine);ペントスタチン;フェナメット(phenamet);ピラルビシン;ポドフィリン酸(podophyllinic acid);2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products,Eugene,OR);ラゾキサン(razoxane);リゾキシン(rhizoxin);シゾフィラン;スピロゲルマニウム(spirogermanium);テニュアゾン酸(tenuazonic acid);トリアジコン(triaziquone);2,2′,2′′−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(trichothecenes)(T−2トキシン、ベラキュリンA(verracurin A)、ロリデンA(roridin A)及びアングイデン(anguidine));ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン(mannomustine);ミトブロニトール;ミトラクトール(mitolactol);ピポブロマン(pipobroman);ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;シスプラチン及びカルボプラチンのようなプラチナ類似体;ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);ミトキサントン;ビンクリスチン;ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ナベルビン(Navelbine);ノバントロン(novantrone);テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(登録商標),Roche);イバンドロナート(ibandronate);CPT−11;トポイソメラーゼインヒビターRFS2000;ジフルオロメチロールニチン(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド類;並びに上述したものの製薬的に許容可能な塩類、酸類及び誘導体が含まれる。
(triethylenethiophosphaoramide)及びトリメチローロメラミン
(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類;アセトゲニン(acetogenins)(特にブラタシン(bullatacin)及びブラタシノン(bullatacinone));カンプトセシン(合成類似体トポテカン(topotecan)を含む);ブリオスタチン;カリスタチン(callystatin);CC−1065(そのアドゼレシン(adozelesin)、カルゼレシン(carzelesin)及びバイゼレシン(bizelesin)合成類似体を含む);クリプトフィシン(cryptophycin)(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン(dolastatin);デュオカルマイシン(duocarmycin)(合成類似体、KW−2189及びCBI−TM1を含む);エレトロビン(eleutherobin);パンクラチスタチン
(pancratistatin);サルコディクチン(sarcodictyin);スポンジスタチン(spongistatin);クロランブシル、クロルナファジン(chlornaphazine)、チョロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン(prednimustine)、トロフォスファミド(trofosfamide)、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード;ニトロスレアス(nitrosureas)、例えばカルムスチン(carmustine)、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ロムスチン(lomustine)、ニムスチン、ラニムスチン;エネジイン(enediyne)抗生物質等の抗生物質(例えば、カリケアマイシン(calicheamicin)、カリケアマイシンガンマ1I及びカリケアマイシンオメガI1、例えば、Agnew Chem Intl.Ed.Engl.,33:183−186(1994)を参照のこと;ダイネミシン(dynemicin)、ダイネミシンA(dynemicinA);クロドロネート(clodronate)などのビスホスホネート(bisphosphonates);エスペラマイシン(esperamicin);同様にネオカルチノスタチン発光団及び関連色素蛋白エネジイン(enediyne)抗生物質発光団)、アクラシノマイシン(aclacinomysins)、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン(bleomycins)、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン(carminomycin)、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン(esorubicin)、イダルビシン、マセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシンCなどのマイトマイシン(mitomycins)、マイコフェノール酸(mycophenolic acid)、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン(olivomycins)、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(tubercidin)、ウベニメクス、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン(zorubicin);メトトレキセート及び5−フルオロウラシル(5−FU)のような抗−代謝産物;デノプテリン(denopterin)、メトトレキセート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキセート(trimetrexate)のような葉酸類似体;フルダラビン(fludarabine)、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン(azacitidine)、6−アザウリジン(azauridine)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン(enocitabine)、フロキシウリジン(floxuridine)のようなピリミジン類似体;カルステロン(calusterone)、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン(testolactone)のようなアンドロゲン類;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤;フロリン酸(frolinic acid)のような葉酸リプレニッシャー(replenisher);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル(eniluracil);アムサクリン(amsacrine);ベストラブシル(bestrabucil);ビサントレン(bisantrene);エダトラキセート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルシン(demecolcine);ジアジコン(diaziquone);エルフォルニチン
(elfornithine);酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate);エポチロン(epothilone);エトグルシド(etoglucid);硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン(lonidamine);メイタンシン(maytansine)及びアンサマイトシン(ansamitocin)のようなメイタンシノイド
(maytansinoid);ミトグアゾン(mitoguazone);ミトキサントロン;モピダモール(mopidamol);ニトラクリン(nitracrine);ペントスタチン;フェナメット(phenamet);ピラルビシン;ポドフィリン酸(podophyllinic acid);2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products,Eugene,OR);ラゾキサン(razoxane);リゾキシン(rhizoxin);シゾフィラン;スピロゲルマニウム(spirogermanium);テニュアゾン酸(tenuazonic acid);トリアジコン(triaziquone);2,2′,2′′−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(trichothecenes)(T−2トキシン、ベラキュリンA(verracurin A)、ロリデンA(roridin A)及びアングイデン(anguidine));ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン(mannomustine);ミトブロニトール;ミトラクトール(mitolactol);ピポブロマン(pipobroman);ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;シスプラチン及びカルボプラチンのようなプラチナ類似体;ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);ミトキサントン;ビンクリスチン;ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ナベルビン(Navelbine);ノバントロン(novantrone);テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(登録商標),Roche);イバンドロナート(ibandronate);CPT−11;トポイソメラーゼインヒビターRFS2000;ジフルオロメチロールニチン(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド類;並びに上述したものの製薬的に許容可能な塩類、酸類及び誘導体が含まれる。
また、「化学療法剤」の定義には、(i)腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター(SERM)など、例えばタモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)タモキシフェンクエン酸塩)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(trioxifene)、ケオキシフェン(keoxifene)、LY117018、オナプリストーン(onapristone)、及びFARESTON(登録商標)(クエン酸トレミフェン);(ii)アロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害物質、それらは副腎でのエストロゲン産生を調節するものであり、例えば4(5)−イミダゾール類、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(メゲストロールアセテート)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン,Pfizer)、ホルメスタイン(formestanie)、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)(ゾロゾール(vorozole))、FEMARA(登録商標)(レトロゾール,Novartis)及びARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール,AstraZeneca);(iii)抗アンドロゲン、例えばフルタミド(flutamide)、ニルタミド
(nilutamide)、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン;並びにトロキサシタビン(troxacitabine)(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);(iv)プロテインキナーゼインヒビター、例えばMEKインヒビター(国際公開2007/044515);(v)脂質キナーゼインヒビター;(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に不粘着性細胞増殖に関係するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を抑制するもの、例えばPKC−α、Raf及びH−Ras、オブリメルセン(GENASENSE(登録商標),Genta Inc.);(vii)リボザイム、例えばVEGF発現インヒビター(例えばANGIOZYME(登録商標))及びHER2発現インヒビター;(viii)遺伝子治療ワクチン、例えばALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)及びVAXID(登録商標)などのワクチン;PROLEUKIN(登録商標)rIL−2;LURTOTECAN(登録商標)などのトポイソメラーゼ1インヒビター;ABARELIX(登録商標)rmRH;(ix)ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標),Genentech)などの抗血管形成剤;並びに上記のものの製薬的に許容可能な塩類、酸類又は誘導体が含まれる。また、「化学療法剤」の定義には、治療的抗体、例として、アレムツズマブ(Campath)、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標),Genentech);セツキシマブ(ERBITUX(登録商標),Imclone);パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標),Amgen)、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標),Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(OMNITARG TM,2C4,Genentech)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標),Genentech)、トシツモマブ(Bexxar,Corixia)、及び抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標),Wyeth)が含まれる。
(nilutamide)、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン;並びにトロキサシタビン(troxacitabine)(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);(iv)プロテインキナーゼインヒビター、例えばMEKインヒビター(国際公開2007/044515);(v)脂質キナーゼインヒビター;(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に不粘着性細胞増殖に関係するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を抑制するもの、例えばPKC−α、Raf及びH−Ras、オブリメルセン(GENASENSE(登録商標),Genta Inc.);(vii)リボザイム、例えばVEGF発現インヒビター(例えばANGIOZYME(登録商標))及びHER2発現インヒビター;(viii)遺伝子治療ワクチン、例えばALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)及びVAXID(登録商標)などのワクチン;PROLEUKIN(登録商標)rIL−2;LURTOTECAN(登録商標)などのトポイソメラーゼ1インヒビター;ABARELIX(登録商標)rmRH;(ix)ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標),Genentech)などの抗血管形成剤;並びに上記のものの製薬的に許容可能な塩類、酸類又は誘導体が含まれる。また、「化学療法剤」の定義には、治療的抗体、例として、アレムツズマブ(Campath)、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標),Genentech);セツキシマブ(ERBITUX(登録商標),Imclone);パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標),Amgen)、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標),Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(OMNITARG TM,2C4,Genentech)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標),Genentech)、トシツモマブ(Bexxar,Corixia)、及び抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標),Wyeth)が含まれる。
MCT5モノクローナル抗体及びそれと組み合わされる化学療法剤としての治療的能力を有するヒト化モノクローナル抗体には、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ・メルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブ・ペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、パーツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ及びビシリズマブが含まれる。
「代謝産物」は、特定の化合物又は塩の体内の代謝によって生産される生成物である。化合物の代謝産物は当分野で公知の慣例技術を使用して同定されてもよく、それらの活性は本明細書中に記載のものなどの試験を用いて決定されてもよい。このような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素の切断などから生じうる。したがって、本発明は、代謝産物が得られるために十分な時間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させることを含む方法によって産生される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。
本発明のモノクローナル抗体は、化学療法剤(抗がん剤を含む)、トキシン又はラジオアイソトープと直接又は間接的に結合(コンジュゲーション)することができる。間接的な結合には、リンカーを介した結合や本発明のモノクローナル抗体に結合する抗体または抗体断片を介する結合が含まれる。例えば、蛍光標識などの標識物質でコンジュゲートされた抗体と本発明のモノクローナル抗体との結合によって形成された抗体コンジュゲートも、本発明に含まれる。
さらに、本発明のモノクローナル抗体は、ナチュラルキラー細胞(NK細胞)やマクロファージなどの、殺腫瘍活性又は腫瘍抑制活性を有するエフェクター細胞に対して特異的な抗原結合領域を含むことが望ましい。
ここで、「殺腫瘍活性」とは、腫瘍細胞を破壊又は死滅させる活性を意味し、「腫瘍抑制活性」とは腫瘍細胞の数を減少させる活性又は腫瘍細胞の増殖速度を抑制させる活性を意味する。
エフェクター細胞に対して特異的な抗原結合領域を含む本発明のモノクローナル抗体ががん細胞に結合すると、エフェクター細胞が当該抗体に結合し、抗体依存性細胞傷害(ADCC、Antibody−Dependent Cellular Cytotoxicity)活性によりがん細胞を死滅させることが可能となる。
同様に、このような領域を含む本発明のモノクローナル抗体ががん細胞に結合すると、補体系が活性化し、CDC(Complement−Dependent Cytotoxicity:補体依存性細胞傷害)活性によってがん細胞を死滅させることが可能となる。
ここで、「殺腫瘍活性」とは、腫瘍細胞を破壊又は死滅させる活性を意味し、「腫瘍抑制活性」とは腫瘍細胞の数を減少させる活性又は腫瘍細胞の増殖速度を抑制させる活性を意味する。
エフェクター細胞に対して特異的な抗原結合領域を含む本発明のモノクローナル抗体ががん細胞に結合すると、エフェクター細胞が当該抗体に結合し、抗体依存性細胞傷害(ADCC、Antibody−Dependent Cellular Cytotoxicity)活性によりがん細胞を死滅させることが可能となる。
同様に、このような領域を含む本発明のモノクローナル抗体ががん細胞に結合すると、補体系が活性化し、CDC(Complement−Dependent Cytotoxicity:補体依存性細胞傷害)活性によってがん細胞を死滅させることが可能となる。
本発明の医薬組成物
本発明において、本発明の抗MCT5抗体(抗原結合断片を含む)を含む医薬組成物が提供される。本発明の抗MCT5抗体は、がん細胞に発現するMCT5を認識する。本発明の抗MCT5抗体を含む本発明の医薬組成物は、MCT5を発現するがん細胞を殺傷するために使用することが可能である。すなわち、本発明の医薬組成物は、がん治療用医薬組成物、好ましくは大腸がん治療用医薬組成物として有用である。また、本発明の医薬組成物は、がん治療剤として使用することができる。
本発明において、本発明の抗MCT5抗体(抗原結合断片を含む)を含む医薬組成物が提供される。本発明の抗MCT5抗体は、がん細胞に発現するMCT5を認識する。本発明の抗MCT5抗体を含む本発明の医薬組成物は、MCT5を発現するがん細胞を殺傷するために使用することが可能である。すなわち、本発明の医薬組成物は、がん治療用医薬組成物、好ましくは大腸がん治療用医薬組成物として有用である。また、本発明の医薬組成物は、がん治療剤として使用することができる。
本発明のモノクローナル抗体は、化学療法剤、トキシン又はラジオアイソトープとコンジュゲートされていてもよい。したがって、本発明の別の態様において、本発明の抗体コンジュゲートを含む、医薬組成物が提供される。
本発明のモノクローナル抗体はがん細胞に発現するMCT5を認識するため、本発明のモノクローナル抗体(抗体コンジュゲートを含む)を含む本発明の医薬組成物は、がん治療用医薬組成物、好ましくは大腸がん治療用医薬組成物として有用である。
また、本発明の医薬組成物は、がん治療剤としても使用することができる。本発明のがん治療剤には、抗MCT5抗体単独、あるいは、必要に応じて薬学的に許容される抗がん剤や担体を適宜抗MCT5抗体に結合させたものが含まれる。あるいは本発明の癌治療剤は他の治療様式と組み合わせて用いることができる。
また、本発明のモノクローナル抗体は、がん細胞に発現するMCT5を認識し、かつ、細胞膜上のMCT5に結合した後、Internalization(内在化)機構を介して、細胞内に取り込まれる。したがって、本発明の医薬組成物は、MCT5を発現するがん細胞を殺傷するために使用することが可能である。特に、化学療法剤と本発明のモノクローナル抗体を含む抗体コンジュゲートを含む場合、抗体にコンジュゲートした化学療法剤もがん細胞に取り込まれ得るため、本発明の医薬組成物は、がん患者におけるがん細胞を殺傷するために有用である。
本発明において、がんの治療には、がん細胞を殺傷すること、がんの大きさを減少させること、がんの増殖速度を抑制若しくは停止させること、又はがんの進行を抑制もしくは停止させることなどが含まれる。
本発明の医薬組成物は、本発明の抗体と、化学療法剤、トキシン又はラジオアイソトープとを組み合わせた医薬組成物とすることができる。併用させる抗がん剤として、本発明の医薬組成物に含まれる化学療法剤と同じものを用いてもよいし、あるいは異なる化学療法剤を用いてもよい。抗がん剤の投与量及び投与方法は、当業者であれば適宜設定することができる。
本発明の医薬組成物の治療対象のがんの種類は特に限定されず、MCT5を発現していればよく、例えば、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器がん、肺がん、食道がん、胃がん、大腸がん、直腸がん、結腸がん、尿管腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、胆道がん、乳がん、肝がん(肝臓がん)、膵臓がん、睾丸腫瘍、上顎がん、舌がん、口唇がん、口腔がん、咽頭がん、喉頭がん、腎臓がん、卵巣がん、子宮がん、前立腺がん、甲状腺がん、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、白血病、真性多血症、神経芽腫、網膜芽腫、骨髄腫、膀胱腫、肉腫、骨肉腫、筋肉腫、皮膚がん、基底細胞がん、皮膚付属器がん、皮膚転移がん、皮膚黒色腫などが挙げられる。好ましくは、大腸がん、胃がん、膀胱がん、腎がん、子宮がん、乳がんであり、さらに好ましくは大腸がん、乳がん、子宮がんである。
本発明の医薬組成物の投与方法は、経口投与、非経口投与(例えば、皮下投与、皮内投与、粘膜投与、直腸内投与、膣内投与、患部への局所投与、皮膚投与など)、又は患部への直接投与などが挙げられる。
本発明の医薬組成物の投与量は、一般には、投与対象(患者)の年齢、体重、病気の種類・進行状況や、投与経路、投与回数、投与期間等を勘案し、適宜設定することができる。
本発明の医薬組成物の投与量は、一般には、製剤中の有効成分の配合割合を考慮した上で、投与対象(患者)の年齢、体重、病気の種類・進行状況や、投与経路、投与回数、投与期間等を勘案し、適宜設定することができる。有効成分としては、本発明のモノクローナル抗体にコンジュゲートされる化学療法剤、トキシン又はラジオアイソトープ等が挙げられる。
本発明の医薬組成物を非経口剤として用いる場合について、以下に具体的に説明する。
非経口剤として用いる場合、一般にその形態は限定されるものではなく、例えば、静脈内注射剤(点滴を含む)、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、皮下注射剤、坐剤等のいずれであってもよい。
非経口剤として用いる場合、一般にその形態は限定されるものではなく、例えば、静脈内注射剤(点滴を含む)、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、皮下注射剤、坐剤等のいずれであってもよい。
各種注射剤の場合は、例えば、単位投与量アンプル又は多投与量容器の状態や、使用時に溶解液に再溶解させる凍結乾燥粉末の状態で提供され得る。当該非経口剤には、前述した活性成分(本発明の抗MCT5抗体又はその抗原結合断片)のほかに、各種形態に応じ、公知の各種賦形剤や添加剤を上記活性成分の効果が損なわれない範囲で含有することができる。例えば、各種注射剤の場合は、水、グリセロール、プロピレングリコールや、ポリエチレングリコール等の脂肪族ポリアルコール等が挙げられる。
非経口剤の投与量(1日あたり)は、限定はされないが、例えば各種注射剤であれば、一般には、前述した活性成分は、適用対象(患者)の体重1kgあたり1mg〜15mg/日であることが好ましく、より好ましくは2〜12mg/日である。
経口剤として用いる場合、一般にその形態は限定されず、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤、内用水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等のいずれであってもよいし、使用する際に再溶解させる乾燥生成物にしてもよい。
本発明の医薬組成物は、必要に応じて薬学的に許容可能な添加剤を配合することができる。薬学的に許容可能な添加剤の具体例としては、抗酸化剤、保存剤、着色料、風味料、及び希釈剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、フィラー、増量剤、緩衝剤、送達ビヒクル、希釈剤、キャリア、賦形剤及び/又は薬学的アジュバントなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、がん、例えば大腸がんを治療するための本発明の抗MCT5抗体を含むキットを提供する。本発明のキットは、本発明の抗MCT5抗体を含むものであれば、それを構成する材料は特に限定されない。本発明の抗MCT5抗体のほか、水、緩衝液、容器、シリンジ、取扱説明書などを具備すればよい。本発明の抗MCT5抗体は、水溶液、凍結乾燥状態などにて提供され、使用前に適切な状態に調製してもよい。本発明のキットを用いることにより、がんを効果的に治療することが可能となる。
また、本発明は、本発明の抗MCT5抗体を対象(例えば、ヒト)に投与することを含む、がんの治療方法も提供する。また、本発明は、がんの治療に使用するための本発明の抗MCT5抗体をも提供する。抗MCT5抗体の投与量、投与方法などは、本発明の医薬組成物の記載を参照することができる。
本発明は、本発明のモノクローナル抗体を対象に投与することを含む、がんの治療方法も提供する。本発明の治療方法において、本発明のモノクローナル抗体は化学療法剤、トキシン又はラジオアイソトープとコンジュゲートを形成していてもよい。すなわち、本発明の治療方法は、本発明の抗体コンジュゲートを対象に投与することを含むものであってもよい。また、本発明のがん治療方法において、さらなる抗がん剤を併用してもよい。
本発明の医薬組成物の投与量は、一般には、投与対象(患者)の年齢、体重、病気の種類・進行状況や、投与経路、投与回数、投与期間等を勘案し、適宜設定することができる。
本発明の医薬組成物を非経口剤として用いる場合について、以下に具体的に説明する。
非経口剤として用いる場合、一般にその形態は限定されるものではなく、例えば、静脈内注射剤(点滴を含む)、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、皮下注射剤、坐剤等のいずれであってもよい。
非経口剤として用いる場合、一般にその形態は限定されるものではなく、例えば、静脈内注射剤(点滴を含む)、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、皮下注射剤、坐剤等のいずれであってもよい。
各種注射剤の場合は、例えば、単位投与量アンプル又は多投与量容器の状態や、使用時に溶解液に再溶解させる凍結乾燥粉末の状態で提供され得る。当該非経口剤には、前述した活性成分(本発明の抗MCT5抗体又はその抗原結合断片)のほかに、各種形態に応じ、公知の各種賦形剤や添加剤を上記活性成分の効果が損なわれない範囲で含有することができる。例えば、各種注射剤の場合は、水、グリセロール、プロピレングリコールや、ポリエチレングリコール等の脂肪族ポリアルコール等が挙げられる。
非経口剤の投与量(1日あたり)は、限定はされないが、例えば各種注射剤であれば、一般には、前述した活性成分は、適用対象(患者)の体重1kgあたり1mg〜15mg/日であることが好ましく、より好ましくは2〜12mg/日である。
経口剤として用いる場合、一般にその形態は限定されず、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤、内用水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等のいずれであってもよいし、使用する際に再溶解させる乾燥生成物にしてもよい。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例1
(1)細胞
HCT116はDSファーマより、MDA−MB231はAmerican Type Culture collection(ATCC受託番号HTB−26)より入手した。MCF7細胞にMCT5を過剰発現させた細胞は、特願2014−203162公報に記載された細胞を用いた。
(1)細胞
HCT116はDSファーマより、MDA−MB231はAmerican Type Culture collection(ATCC受託番号HTB−26)より入手した。MCF7細胞にMCT5を過剰発現させた細胞は、特願2014−203162公報に記載された細胞を用いた。
(2)モノクローナル抗体
(i)抗体産生細胞の採取
MCT5と結合するモノクローナル抗体であるクローン番号IMI4C4aは、MCT5又は部分ペプチドをそれ自体で、あるいは担体及び希釈剤と共に哺乳動物に投与することにより免疫し得ることが出来る。例えばMCT5の第196番目〜第299番目のアミノ酸からなる領域(配列番号32)が利用できる。この領域を以下では「ICD4」と称す。動物1匹当たりの抗原の投与量、用いられるアジュバントの種類、免疫方法、免疫の間隔はポリクローナル抗体の作製と同様である。最終の免疫日から1〜30日後、好ましくは2〜5日後に、抗体価の認められた個体を選択し抗体産生細胞を採集する。抗体産生細胞としては、脾臓細胞、リンパ節細胞、末梢血細胞等が挙げられるが、脾臓細胞又はリンパ節細胞が好ましい。
(i)抗体産生細胞の採取
MCT5と結合するモノクローナル抗体であるクローン番号IMI4C4aは、MCT5又は部分ペプチドをそれ自体で、あるいは担体及び希釈剤と共に哺乳動物に投与することにより免疫し得ることが出来る。例えばMCT5の第196番目〜第299番目のアミノ酸からなる領域(配列番号32)が利用できる。この領域を以下では「ICD4」と称す。動物1匹当たりの抗原の投与量、用いられるアジュバントの種類、免疫方法、免疫の間隔はポリクローナル抗体の作製と同様である。最終の免疫日から1〜30日後、好ましくは2〜5日後に、抗体価の認められた個体を選択し抗体産生細胞を採集する。抗体産生細胞としては、脾臓細胞、リンパ節細胞、末梢血細胞等が挙げられるが、脾臓細胞又はリンパ節細胞が好ましい。
(ii)細胞融合
ハイブリドーマを得るため、抗体産生細胞とミエローマ細胞との細胞融合を行う。融合操作は既知の方法、例えばKohlerらの方法に従い実施できる。抗体産生細胞と融合させるミエローマ細胞として、マウスなどの動物の一般に入手可能な株化細胞を使用することができる。使用する細胞株としては、薬剤選択性を有し、未融合の状態ではHAT選択培地(ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジンを含む)で生存できず、抗体産生細胞と融合した状態でのみ生存できる性質を有するものが好ましい。ミエローマ細胞としては、例えばP3X63−Ag8、P3X63−Ag8U.1、SP2/0−Ag14、PAI、P3U1、NSI/1−Ag4−1、NSO/1などのマウスミエローマ細胞株、YB2/0などのラットミエローマ細胞株などが挙げられる。
ハイブリドーマを得るため、抗体産生細胞とミエローマ細胞との細胞融合を行う。融合操作は既知の方法、例えばKohlerらの方法に従い実施できる。抗体産生細胞と融合させるミエローマ細胞として、マウスなどの動物の一般に入手可能な株化細胞を使用することができる。使用する細胞株としては、薬剤選択性を有し、未融合の状態ではHAT選択培地(ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジンを含む)で生存できず、抗体産生細胞と融合した状態でのみ生存できる性質を有するものが好ましい。ミエローマ細胞としては、例えばP3X63−Ag8、P3X63−Ag8U.1、SP2/0−Ag14、PAI、P3U1、NSI/1−Ag4−1、NSO/1などのマウスミエローマ細胞株、YB2/0などのラットミエローマ細胞株などが挙げられる。
上記ミエローマ細胞と抗体産生細胞との細胞融合は、血清を含まないDMEM、RPMI−1640培地などの動物細胞培養用培地中で、1×108〜5×108個の抗体産生細胞と2×107〜10×107個のミエローマ細胞とを混合し(抗体産生細胞とミエローマ細胞との細胞比10:1〜1:1)、細胞融合促進剤存在のもとで融合反応を行う。細胞融合促進剤として、平均分子量1000〜6000ダルトンのポリエチレングリコール又はセンダイウイルス等を使用することができる。また、電気刺激(例えばエレクトロポレーション)を利用した市販の細胞融合装置を用いて抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させることもできる。
(iii)ハイブリドーマの選別及びクローニング
細胞融合処理後の細胞から目的とするハイブリドーマを選別する。その方法として、細胞懸濁液を、例えば10〜20%のウシ胎児血清含有RPMI−1640培地などで適当に希釈後、マイクロタイタープレート上に限界希釈法で計算上0.3個/well程度まき、各ウェルにHAT培地などの選択培地を加え、以後適当に選択培地を交換して培養を行う。その結果、選択培地で培養開始後、10日前後から生育してくる細胞をハイブリドーマとして得ることができる。
細胞融合処理後の細胞から目的とするハイブリドーマを選別する。その方法として、細胞懸濁液を、例えば10〜20%のウシ胎児血清含有RPMI−1640培地などで適当に希釈後、マイクロタイタープレート上に限界希釈法で計算上0.3個/well程度まき、各ウェルにHAT培地などの選択培地を加え、以後適当に選択培地を交換して培養を行う。その結果、選択培地で培養開始後、10日前後から生育してくる細胞をハイブリドーマとして得ることができる。
次に、生育してきたハイブリドーマをさらにスクリーニングする。ハイブリドーマのスクリーニングは、通常の方法に従えばよく、特に限定されるものではない。例えば、ハイブリドーマを培養したウェルに含まれる培養上清の一部を採集し、酵素免疫測定法、放射性免疫測定法等によって、スクリーニングすることができる。具体的には、96ウェルプレートに抗原を吸着させた後、仔牛血清、スキムミルク等でブロッキングする。ハイブリドーマ細胞の培養上清を固相化した抗原に37℃で1時間反応させた後、ペルオキシダーゼ標識した抗マウスIgGを37℃で1時間反応させ、オルトフェニレンジアミンを基質として用いて発色させる。酸で反応を停止させた後、490nmの波長における吸光度を測定することにより、スクリーニングすることができる。
上記測定法により陽性を示したモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを、限界希釈法等によりクローニングする。そして、最終的に、MCT5に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する細胞であるハイブリドーマを樹立する。
(iv)モノクローナル抗体の採取
樹立したハイブリドーマからモノクローナル抗体を採取する方法として、通常の細胞培養法又は腹水形成法等を採用することができる。細胞培養法においては、ハイブリドーマを10%ウシ胎児血清含有RPMI−1640培地、MEM培地又は無血清培地等の動物細胞培養培地中で、通常の培養条件(例えば37℃、5%CO2濃度)で7〜14日間培養し、その培養上清から抗体を取得する。腹水形成法の場合は、ミエローマ細胞由来の哺乳動物と同種系動物、例えばマウス(BALB/c)の腹腔内にハイブリドーマを約5×106〜2×107個投与し、ハイブリドーマを大量に増殖させる。そして、1〜2週間後に腹水を採取する。上記抗体の採取方法において抗体の精製が必要とされる場合は、硫安塩析法、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過、アフィニティークロマトグラフィーなどの公知の方法を適宜選択して、又はこれらを組み合わせることにより精製することができる。
樹立したハイブリドーマからモノクローナル抗体を採取する方法として、通常の細胞培養法又は腹水形成法等を採用することができる。細胞培養法においては、ハイブリドーマを10%ウシ胎児血清含有RPMI−1640培地、MEM培地又は無血清培地等の動物細胞培養培地中で、通常の培養条件(例えば37℃、5%CO2濃度)で7〜14日間培養し、その培養上清から抗体を取得する。腹水形成法の場合は、ミエローマ細胞由来の哺乳動物と同種系動物、例えばマウス(BALB/c)の腹腔内にハイブリドーマを約5×106〜2×107個投与し、ハイブリドーマを大量に増殖させる。そして、1〜2週間後に腹水を採取する。上記抗体の採取方法において抗体の精製が必要とされる場合は、硫安塩析法、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過、アフィニティークロマトグラフィーなどの公知の方法を適宜選択して、又はこれらを組み合わせることにより精製することができる。
(3)ELISA
マウスの尾静脈より採取した血液をPBS(−)で1/160,000に希釈したサンプル、あるいはハイブリドーマが増殖してきたウェルの培養上清を回収し、抗体の力価を解析した。ICD4をPBS(−)で希釈し、96ウェルのELISAプレート(Nunc社)に1ウェル当たり50ngとなるよう分注して、室温で1時間放置することでプレート表面に結合させた。次に、TBS−T(25mM Tris、150mM NaCl、0.05%(v/v)Tween20、pH7.4)350μLで3回洗浄した後、5%スキムミルクを含むPBS−Tを300μLずつ各ウェルに分注し、1時間、室温でブロッキングした。TBS−Tで洗浄後、希釈した血液あるいは培養上清をICD4結合ELISAプレートに分注し、1時間、室温で反応させた。TBS−Tで洗浄後、ペルオキシダーゼ(以下、PODと記載する)標識抗マウス免疫グロブリン抗体(BETHYL社製)を10,000倍希釈したものを各ウェル100μL分注し、1時間、室温で反応させた。同様の洗浄を行った後、0.5mg/mL PODとなるよう調製したOPD基質を加え、室温、5分間発色させた。1.5Nの硫酸で反応を停止した後、490nmの吸収を、プレートリーダー(モレキュラーデバイス社)を用いて測定した。ICD4を抗原として作製したモノクローナル抗体に関して、それぞれのハイブリドーマ細胞の培養上清を用いてELISAで解析した結果を図1に示した。これらのクローンの中から、限界希釈法により細胞を単クローン化し、以後の実験を行った。
マウスの尾静脈より採取した血液をPBS(−)で1/160,000に希釈したサンプル、あるいはハイブリドーマが増殖してきたウェルの培養上清を回収し、抗体の力価を解析した。ICD4をPBS(−)で希釈し、96ウェルのELISAプレート(Nunc社)に1ウェル当たり50ngとなるよう分注して、室温で1時間放置することでプレート表面に結合させた。次に、TBS−T(25mM Tris、150mM NaCl、0.05%(v/v)Tween20、pH7.4)350μLで3回洗浄した後、5%スキムミルクを含むPBS−Tを300μLずつ各ウェルに分注し、1時間、室温でブロッキングした。TBS−Tで洗浄後、希釈した血液あるいは培養上清をICD4結合ELISAプレートに分注し、1時間、室温で反応させた。TBS−Tで洗浄後、ペルオキシダーゼ(以下、PODと記載する)標識抗マウス免疫グロブリン抗体(BETHYL社製)を10,000倍希釈したものを各ウェル100μL分注し、1時間、室温で反応させた。同様の洗浄を行った後、0.5mg/mL PODとなるよう調製したOPD基質を加え、室温、5分間発色させた。1.5Nの硫酸で反応を停止した後、490nmの吸収を、プレートリーダー(モレキュラーデバイス社)を用いて測定した。ICD4を抗原として作製したモノクローナル抗体に関して、それぞれのハイブリドーマ細胞の培養上清を用いてELISAで解析した結果を図1に示した。これらのクローンの中から、限界希釈法により細胞を単クローン化し、以後の実験を行った。
(4)免疫細胞染色
MCF7−MCT5、MDA−MB231及びHCT116細胞を80%コンフルエントとなるよう培養し、Cellmatrix type I−A(新田ゼラチン社)でコートしたGlass Bottom Dish(MATSUNAMI社)上に、1×104cells/wellとなるよう播種した。1日間培養後、上記(2)に記載したIMI4C4a抗体を10μg/mLとなるよう培地に希釈した溶液を細胞へ添加し、氷上で1時間反応させた。10%FBSを含む培地で洗浄した後、二次抗体として抗マウスIgGポリクローナル抗体−Alexa Fluor488標識あるいは抗マウスIgGポリクローナル抗体−Alexa Fluor555標識で氷上、30分間反応させた。培地で3回洗浄した後、PBS(−)で洗浄し、蛍光顕微鏡(BZ−8000、キーエンス社)で解析した。
MCF7−MCT5、MDA−MB231及びHCT116細胞を80%コンフルエントとなるよう培養し、Cellmatrix type I−A(新田ゼラチン社)でコートしたGlass Bottom Dish(MATSUNAMI社)上に、1×104cells/wellとなるよう播種した。1日間培養後、上記(2)に記載したIMI4C4a抗体を10μg/mLとなるよう培地に希釈した溶液を細胞へ添加し、氷上で1時間反応させた。10%FBSを含む培地で洗浄した後、二次抗体として抗マウスIgGポリクローナル抗体−Alexa Fluor488標識あるいは抗マウスIgGポリクローナル抗体−Alexa Fluor555標識で氷上、30分間反応させた。培地で3回洗浄した後、PBS(−)で洗浄し、蛍光顕微鏡(BZ−8000、キーエンス社)で解析した。
図2は、IMI4C4a抗体で、インタクトな細胞をそれぞれ染色した結果を示す。MCF7−MCT5細胞は、MCT5を過剰発現させる際に、EGFPも同時に過剰発現させているため、488nmの励起では細胞内のEGFPによる蛍光が見られる。このため、MCF7−MCT5細胞の場合には、二次抗体に抗マウスIgGポリクローナル抗体−Alexa Fluor555標識を用いた。全ての細胞の場合で、IMI4C4a抗体は細胞表面に結合していることが示された。
(5)Flow cytometry解析
ヒト大腸がん細胞であるHCT116細胞を90%コンフルエントとなるよう培養した。細胞をPBS(−)で2回洗浄した後、Accutase(Life Technologies社)を用いて回収し、4×105cellsとなるよう1%FBSを含むPBS(−) 100mLに懸濁した。この溶液に、最終濃度10mg/mLとなるようIMI4C4a抗体を添加し、氷上で60分間反応させた。比較対象として、IMI4C4a抗体を含まない溶液を添加した細胞を準備した。細胞をPBS+1%PBSで2回洗浄後、二次抗体として抗マウスIgGポリクローナル抗体−Alexa Fluor488標識を1/1,1000倍に希釈した溶液を添加し、氷上で30分間反応させた1%FBSを含むPBSで2回洗浄後、FACS Calibur(BD社)で解析を行った。結果を図3に示した。
ヒト大腸がん細胞であるHCT116細胞を90%コンフルエントとなるよう培養した。細胞をPBS(−)で2回洗浄した後、Accutase(Life Technologies社)を用いて回収し、4×105cellsとなるよう1%FBSを含むPBS(−) 100mLに懸濁した。この溶液に、最終濃度10mg/mLとなるようIMI4C4a抗体を添加し、氷上で60分間反応させた。比較対象として、IMI4C4a抗体を含まない溶液を添加した細胞を準備した。細胞をPBS+1%PBSで2回洗浄後、二次抗体として抗マウスIgGポリクローナル抗体−Alexa Fluor488標識を1/1,1000倍に希釈した溶液を添加し、氷上で30分間反応させた1%FBSを含むPBSで2回洗浄後、FACS Calibur(BD社)で解析を行った。結果を図3に示した。
図3に示すように、IMI4C4a抗体は、インタクトなHCT116細胞と強く反応したことから、本発明の抗MCT5抗体は、ネイティブな構造のMCT5を認識することが確認された。
実施例2
(1)内在化の解析
上記実施例1.で示されるように、抗MCT5モノクローナル抗体であるIMI4C4a抗体が細胞表面上に結合した後、internalizationにより細胞内に取り込まれるかを解析した。
ヒト乳癌細胞であるSK−BR3、MDA−MB231及びヒト大腸癌細胞であるHCT116細胞をGlass Bottom Dish上に、1×104cells/wellとなるよう播種した。1日間培養を行った後、氷上に15分間静置して細胞を冷却した。培地を除去後、IMI4C4a抗体を10mg/mLとなるよう培地で調製した一次抗体を添加し、氷上で30分間反応させた。培地を用いて2回洗浄後、二次抗体として抗マウスIgGポリクローナル抗体−Alexa Fluor488標識で氷上30分反応させた。培地で2回洗浄した後、37℃、5%CO2下で0、15、30、60、120分間培養を行なった後、氷上で冷却した培地で洗浄した。さらに、細胞内のLysosomeを染色するために、PBSに200nMとなるよう調製したLysoTracker DND−99(Life Technologies社)を添加し、室温で1分間反応させた後、PBS(−)で2回洗浄した後に蛍光顕微鏡を用いて解析を行った。結果を図4に示す。
(1)内在化の解析
上記実施例1.で示されるように、抗MCT5モノクローナル抗体であるIMI4C4a抗体が細胞表面上に結合した後、internalizationにより細胞内に取り込まれるかを解析した。
ヒト乳癌細胞であるSK−BR3、MDA−MB231及びヒト大腸癌細胞であるHCT116細胞をGlass Bottom Dish上に、1×104cells/wellとなるよう播種した。1日間培養を行った後、氷上に15分間静置して細胞を冷却した。培地を除去後、IMI4C4a抗体を10mg/mLとなるよう培地で調製した一次抗体を添加し、氷上で30分間反応させた。培地を用いて2回洗浄後、二次抗体として抗マウスIgGポリクローナル抗体−Alexa Fluor488標識で氷上30分反応させた。培地で2回洗浄した後、37℃、5%CO2下で0、15、30、60、120分間培養を行なった後、氷上で冷却した培地で洗浄した。さらに、細胞内のLysosomeを染色するために、PBSに200nMとなるよう調製したLysoTracker DND−99(Life Technologies社)を添加し、室温で1分間反応させた後、PBS(−)で2回洗浄した後に蛍光顕微鏡を用いて解析を行った。結果を図4に示す。
一方、抗HER2モノクローナル抗体であるtrastuzumab(標品名Herceptin)を用い、HER2強陽性であるSK−BR3細胞を用いて上記と同様の解析を行った。その結果も図3に示す。この際、二次抗体として抗ヒトIgGポリクローナル抗体−Alexa Fluor488標識を同様の濃度で用いた。
図4は、SK−BR3、MDA−MB231、HCT116いずれの細胞の場合においても、IMI4C4a抗体が細胞内に取り込まれることが示された。
図4左のパネルに示したtrastuzumabは、抗体(緑の蛍光)が内在化されることが明らかにされている抗体である。Trastuzumabの場合は、細胞表面上の抗体は30分までは細胞表面に留まり、その後細胞内に取り込まれた後速やかにLysosome(赤の蛍光)に取り込まれるため、黄色の蛍光を示す。一方、IMI4C4a抗体の場合、培養開始15分後には細胞内への取り込みが観察され、120分の間で継時的に進行する事が示されたが、Lysosomeへの局在化は明確に検出されなかった。
図4左のパネルに示したtrastuzumabは、抗体(緑の蛍光)が内在化されることが明らかにされている抗体である。Trastuzumabの場合は、細胞表面上の抗体は30分までは細胞表面に留まり、その後細胞内に取り込まれた後速やかにLysosome(赤の蛍光)に取り込まれるため、黄色の蛍光を示す。一方、IMI4C4a抗体の場合、培養開始15分後には細胞内への取り込みが観察され、120分の間で継時的に進行する事が示されたが、Lysosomeへの局在化は明確に検出されなかった。
(2)内在化機構の解析
Internalizationは細胞のエンドサイトーシスによって行われる。エンドサイトーシスは、取り込む物質の種類や大きさ、関与する細胞分子の違いによって異なるが大きく分けて、クラスリン依存性エンドサイトーシス、カベオラ依存性エンドサイトーシス、ファゴサイトーシス、ピノサイトーシスに分類されている。
受容体のような膜タンパク質の多くはクラスリン依存性エンドサイトーシスによって取り込まれ、その解析にはエンドサイトーシス阻害剤が利用される。
Internalizationは細胞のエンドサイトーシスによって行われる。エンドサイトーシスは、取り込む物質の種類や大きさ、関与する細胞分子の違いによって異なるが大きく分けて、クラスリン依存性エンドサイトーシス、カベオラ依存性エンドサイトーシス、ファゴサイトーシス、ピノサイトーシスに分類されている。
受容体のような膜タンパク質の多くはクラスリン依存性エンドサイトーシスによって取り込まれ、その解析にはエンドサイトーシス阻害剤が利用される。
クラスリン依存性エンドサイトーシスの阻害剤であるコンカナバリンA(ConA)を用い、上記実施例(1)で観察されたIMI4C4a抗体のinternalizationが阻害されるかを解析した。
上記(1)記載の方法と同様にGlass Bottom Dish上で培養したMDA−MB231細胞に0.5mg/mLとなるようConAを混合した培地を添加し、37℃、5%CO2下で60分間培養を行った。培地で2回洗浄後、上記の方法と同様に一次抗体、二次抗体を用いて細胞を染色し、0、30、60、120分後に蛍光顕微鏡を用いて解析を行った。
図5は、ConAで前処理することにより、IMI4C4a抗体のinternalizationが観察した期間中において阻害されることを示している。左のパネルの0mg/mLはConAを含まない場合の継時的な変化を示しており、右のパネルはConAを含んだ場合の結果を示している。ConAで前処理することにより、本来細胞の内部に抗体が輸送される培養時間においても、抗体が細胞表面上に留まっていることが示された。このことから、細胞膜上のMCT5に結合したIMI4C4a抗体は、クラスリン依存性エンドサイトーシスによって取り込まれることが確認された。
また、ConAを0.5mg/mlの濃度で60分間処理したHCT116細胞との反応性を解析した。10mg/mlに調製したIMI4C4a、107、217、221、223、303、306及び301抗体と細胞とを反応させ、二次抗体として抗マウスIgGポリクローナル抗体−Alexa Fluor488標識を用いて検出を行った。実験結果を図6に示した。301抗体を除く全ての抗体がHCT116細胞の表面に結合することが示された。
上記、実施例1(3)に記載されるように、使用した抗体は全てICD4に結合する抗体であることから、301抗体はICD4には結合するが、細胞には結合しない抗体であると考えられた。
上記、実施例1(3)に記載されるように、使用した抗体は全てICD4に結合する抗体であることから、301抗体はICD4には結合するが、細胞には結合しない抗体であると考えられた。
Internalizationする抗体として解析の進んでいるtrastuzumabは、細胞外に結合した抗体はinternalizationするものの、速やかに細胞外へ戻されるturn overが起きると報告されている。このため、図3右パネルに示されるように0〜30分間の培養ではinternalizationが明確に検出できなかったと考えられる。一方、IMI4C4aの場合は、15分間の培養でも明確にinternalizationが検出出来たため、取り込まれる効率が極めて良いと判断される。すなわち、低濃度の抗体−薬剤コンジュゲートでもがん細胞を殺傷出来ると考えられる。
実施例3
(1)抗体のビオチン化
IMI4C4a抗体をEZ−link NHS−LC−LC−Biotin(PIERCE社)を用い、キット付属のマニュアルに従ってビオチン化した。PBS(−)に1mg/mLとなるよう調製したIMI4C4a抗体を準備し、NHS−LC−LC−Biotin粉末をDMSOに溶解させ、抗体溶液に添加した。30分間室温で反応後、1M Tris−HCl(pH7.4)を1/100量添加し、未反応のNHS−LC−LC−Biotin試薬を不活化した。Amicon Ultra 30kDa(Millipore社)を用いて未反応の試薬を除去するとともにPBS(−)に溶媒を置換した。
(1)抗体のビオチン化
IMI4C4a抗体をEZ−link NHS−LC−LC−Biotin(PIERCE社)を用い、キット付属のマニュアルに従ってビオチン化した。PBS(−)に1mg/mLとなるよう調製したIMI4C4a抗体を準備し、NHS−LC−LC−Biotin粉末をDMSOに溶解させ、抗体溶液に添加した。30分間室温で反応後、1M Tris−HCl(pH7.4)を1/100量添加し、未反応のNHS−LC−LC−Biotin試薬を不活化した。Amicon Ultra 30kDa(Millipore社)を用いて未反応の試薬を除去するとともにPBS(−)に溶媒を置換した。
(2)Streptavidin−ZAPを用いた影響
抗体が細胞内に取り込まれることを利用して、がん細胞の増殖を抑制できるか解析した。培地中に50nMのビオチン化IMI4C4a、303、306及び107抗体を添加し、15,30,50nMのStreptavidin−ZAP(Advanced Targeting Systems社製,Saporin−Streptavidin複合体)を混合し、氷上で1時間反応させた後、前日に2,500cells/wellとなるよう播種しておいたMCF7−MCT5細胞へ添加した。Saporinはリボソーム不活性化活性を有しており、細胞内に取り込まれた場合にのみ細胞増殖を抑制する。溶液を添加後、37℃、5%CO2下で3日間培養を行い、細胞の増殖をWST−8(Roche社)を用いて測定した。図7にその結果を示す。
抗体が細胞内に取り込まれることを利用して、がん細胞の増殖を抑制できるか解析した。培地中に50nMのビオチン化IMI4C4a、303、306及び107抗体を添加し、15,30,50nMのStreptavidin−ZAP(Advanced Targeting Systems社製,Saporin−Streptavidin複合体)を混合し、氷上で1時間反応させた後、前日に2,500cells/wellとなるよう播種しておいたMCF7−MCT5細胞へ添加した。Saporinはリボソーム不活性化活性を有しており、細胞内に取り込まれた場合にのみ細胞増殖を抑制する。溶液を添加後、37℃、5%CO2下で3日間培養を行い、細胞の増殖をWST−8(Roche社)を用いて測定した。図7にその結果を示す。
図7に示されるように、一定量のビオチン化抗体に対しStreptavidin−ZAPを増加させて添加した場合、IMI4C4a抗体の場合に顕著に増殖が阻害されていることが示された。また、実施例2.(2)に記載のように、301抗体は抗原であるICD4には結合するが、細胞には結合しない抗体である。そのため、図7では、Streptavidin−ZAP濃度を上昇させた場合でも、細胞の増殖はほとんど抑制されなかった。
以上のことから、IMI4C4a抗体は、Antibody−Drug−Conjugateとして細胞を殺傷することに利用できる事が示された。
以上のことから、IMI4C4a抗体は、Antibody−Drug−Conjugateとして細胞を殺傷することに利用できる事が示された。
産業上の利用可能性
本発明により、MCT5の細胞外領域に特異的に結合するモノクローナル抗体が提供される。本発明の抗体は、MCT5を発現する癌細胞と特異的に結合し、細胞内へ抗体に結合させた分子を輸送することで癌治療に利用することができる。
本発明により、MCT5の細胞外領域に特異的に結合するモノクローナル抗体が提供される。本発明の抗体は、MCT5を発現する癌細胞と特異的に結合し、細胞内へ抗体に結合させた分子を輸送することで癌治療に利用することができる。
配列表フリーテキスト
配列番号7〜9、12〜14、21〜30:合成配列
[配列表]
配列番号7〜9、12〜14、21〜30:合成配列
[配列表]
Claims (10)
- MCT5又はその断片に対するモノクローナル抗体。
- MCT5の断片が、MCT5の細胞外領域の断片である請求項1に記載の抗体。
- MCT5の細胞外領域の断片が、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるものである請求項1又は2に記載の抗体。
- 抗体が、キメラ抗体、ヒト型化抗体又はヒト化抗体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体が結合する抗原決定基に結合する抗体。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体の断片。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体又は請求項6に記載の断片を含む、癌治療用医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体又は請求項6に記載の断片と、化学療法剤、トキシン又はラジオアイソトープとの組み合わせを含む、癌治療用医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体又は請求項6に記載の断片に化学療法剤、トキシン又はラジオアイソトープが結合した複合体を含む、癌治療用医薬組成物。
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