RU2647583C2 - Способ получения папаверина гидрохлорида - Google Patents
Способ получения папаверина гидрохлорида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2647583C2 RU2647583C2 RU2016110581A RU2016110581A RU2647583C2 RU 2647583 C2 RU2647583 C2 RU 2647583C2 RU 2016110581 A RU2016110581 A RU 2016110581A RU 2016110581 A RU2016110581 A RU 2016110581A RU 2647583 C2 RU2647583 C2 RU 2647583C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- temperature
- carried out
- dimethoxybenzyl
- acid
- papaverine
- Prior art date
Links
- UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960003207 papaverine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 10
- WWHJLVMBXXXUFO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1OC WWHJLVMBXXXUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims abstract description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UCJDFFOXXPPGLJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical class C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NCCC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UCJDFFOXXPPGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 7
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- HNQANVVYBAUBGU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetic acid;2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC.COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC HNQANVVYBAUBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 abstract description 18
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 abstract description 18
- 238000005406 washing Methods 0.000 abstract description 5
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 2
- QKKILWYXEAMTMS-UHFFFAOYSA-N CCNC(C=C1)=CC(OC)=C1OC.COC(C=CC(CC(O)=O)=C1)=C1OC Chemical compound CCNC(C=C1)=CC(OC)=C1OC.COC(C=CC(CC(O)=O)=C1)=C1OC QKKILWYXEAMTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- APBLEQJZMPLNQS-UHFFFAOYSA-N [chloro(dimethoxy)methyl]benzene Chemical compound COC(Cl)(OC)C1=CC=CC=C1 APBLEQJZMPLNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- BPMMUODPPJXZHI-UHFFFAOYSA-N C(CC1=CC(OC)=C(OC)C=C1)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CC(=O)O Chemical compound C(CC1=CC(OC)=C(OC)C=C1)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CC(=O)O BPMMUODPPJXZHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 isopropyl absolute alcohol Chemical compound 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- SNHNHEMULPNHGU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-2-phenylethanamine Chemical compound COC(CN)(OC)C1=CC=CC=C1 SNHNHEMULPNHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения папаверина гидрохлорида, который осуществляется следующим образом, в реактор загружают трихлорэтилен, вератрол и параформальдегид, реакционную смесь нагревают до температуры 35±10°С, затем в реакционную смесь подается хлористый водород, проводится в течение 1,0-3,0 ч нагревание при температуре 55±5°С, далее проводится промывка очищенной водой, реакционная смесь охлаждается до температуры 15±8°С; проводят хлорметилирование вератрола 3,4-диметоксибензилхлорид, далее проводят цианирование хлорметилированием вератрола 3,4-диметоксибензилхлорид, затем проводят вакуум-разгонку гомонитрила и получают гомовератровую кислоту; далее получают 3,4-диметоксифенилэтиламин, затем проводят конденсацию 3,4-диметоксифенилэтиламин с гомовератровой кислотой, получают 3,4-диметоксифенилэтиламид 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, далее получают 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил) изохинолина, проводят его очистку и выделяют спиртовым раствором хлористого водорода папаверина гидрохлорид. Технический результат: разработан новый способ получения фармакопейного папаверина хлорида с высоким выходом готового продукта. 3 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения папаверина гидрохлорида.
Известен способ получения папаверина, по которому полученный хлорметилированием вератрола 3,4-диметоксибензилхлорид цианируют, затем последовательно получают гомовератровую кислоту и гомовератриламин, N-гомовератрилгомовератрамида, 3,4-дигидропапаверин с последующим получением папаверина (см. http://kb.uapf.com.ua/synthesis/p/papaverine).
Недостатком известного способа является то, что полученный по известному способу продукт не является папаверина гидрохлоридом и по показателям качества не соответствует требованиям Государственной Фармакопеи (структурная формула и, соответственно, молекулярная масса, посторонние примеси).
Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в получении продукта, отвечающего нормам и требованиям Государственной Фармакопеи, пригодного для изготовления как нестерильных, так и стерильных готовых лекарственных форм, содержащих папаверина гидрохлорид, с меньшими затратами за счет регенерации растворителей и замены дорогостоящего катализатора (палладий заменен на никель Ренея) и растворителей (декалин и тетралин заменены на ортоксилол и спирт изопропиловый).
Технический результат достигается тем, что в способе получения папаверина гидрохлорида, по которому последовательно получают хлорметилированием вератрола 3,4-диметоксибензилхлорид, цианируют и получают гомовератровую кислоту, затем получают 3,4-диметоксифенилэтиламин, далее его конденсацией с гомовератровой кислотой получают 3,4-диметоксифенилэтиламид 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, затем путем циклизации «амида» хлорокисью фосфора с последующим выделением основания дигидропапаверина и его дегидрированием получают 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил) изохинолина, производят его очистку ортоксилолом и окисью алюминия и выделяют из очищенного основания папаверина спиртовым раствором хлористого водорода папаверина гидрохлорид.
Хлорметилирование вератрола осуществляют нагревом реакционной массы из трихлорэтилена, вератрола и параформальдегида до температуры 35±10°C с последующей подачей хлористого водорода, а цианирование 3,4-диметоксибензилхлорида осуществляют с применением межфазного катализа для получения технического гомонитрила с последующей его вакуум-разгонкой для получения гомонитрила, омыляют гомонитрил до натриевой соли гомовератровой кислоты с последующим выделением гомовератровой кислоты соляной кислотой.
В способе 3,4-диметоксифенилэтиламин получают каталитическим гидрированием гомонитрила в изопропиловом или этиловом спирте в присутствии аммиака с последующей отгонкой изопропилового или этилового спирта.
Затем получают 3,4-диметоксифенилэтиламид 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты конденсацией 3,4-диметоксифенилэтиламина с гомовератровой кислотой, далее синтезируют 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил) изохинолина путем получения соли дигидропапаверина циклизацией 3,4-диметоксифенилэтиламида 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты хлорокисью фосфора в среде дихлорэтилена с последующим выделением основания дигидропапаверина и его дегидрированием.
Способ получения папаверина гидрохлорида включает в себя следующие этапы.
Хлорметилирование вератрола.
В реактор 1 загружается 1100,0-1300,0 л трихлорэтилена, 400,0-500,0 кг вератрола и 100,0-130,0 кг параформальдегида. Реакционная масса нагревается до температуры 35±10°C, затем в реактор 1 подается хлористый водород. Хлорметилирование проводится в течение 1,0-3,0 ч при температуре 55±5°C, после чего отбирается проба для определения содержания диметоксибензилхлорида, которое должно быть не менее 28%.
Далее реакционная масса перемещается из реактора 1 в реактор 2, в который предварительно загружено 550,0-650,0 л очищенной воды, охлажденной до температуры 15±8°C. В реакторе 2 реакционная масса перемешивается в течение 10-20 мин и дается отстой в течение 5-15 минут. Затем нижний слой (трихлорэтиленовый раствор диметоксибензилхлорида) в количестве 1550,0-1750,0 л перемещается в сборник.
В реактор 2 загружается 550,0-650,0 л очищенной воды и реакционная масса из сборника. После перемешивания и отстоя вновь делятся слои, трихлорэтиленовый раствор диметоксибензилхлорида перемещается в сборник. Из сборника отбирается проба трихлорэтиленового раствора диметоксибензилхлорида на содержание диметоксибензилхлорида, которое должно быть 31,5±5%.
Цианирование 3,4-диметоксибензилхлорида (ведется с применением межфазного катализа).
В реактор 1 загружается 240,0-260,0 л очищенной воды, 140,0-145,0 кг ацетона, 4,0-5,0 кг триэтиламина и 6,0-8,0 кг калия йодистого. В реакторе 1 создается разрежение и загружается 175,0-185,0 кг натрия цианистого и 1700,0-1800,0 л 31,5±3,5% раствора диметоксибензилхлорида в трихлорэтилене. Затем реакционная масса нагревается до температуры 75±10°C и дается выдержка при перемешивании в течение 5-7 ч.
Далее реакционная масса перемещается в реактор 2, в который предварительно загружено 450,0-550,0 л воды очищенной, нагревается до температуры 65±10°C, перемешивается 15-30 мин и дается отстой в течение 3-4 ч при этой же температуре, затем делятся слои.
В реактор 3 загружается нижний слой (раствор гомонитрила в трихлорэтилене) для отгонки трихлорэтилена. Реакционная масса нагревается до температуры 75-95°C и ведется отгонка трихлорэтилена. Основная часть трихлорэтилена 700,0-850 л отгоняется без вакуума. Затем, когда начинает повышаться температура и сокращается отгонка трихлорэтилена, в реакторе 3 создается вакуум (остаточное давление 0,2-0,3 кгс/см2). Отгонка продолжается под вакуумом до температуры 100±10°C. Отогнанный трихлорэтилен в количестве 300-450 л загружается в реактор для регенерации. Всего отгоняется 1050,0-1250,0 л 99,8%-ного трихлорэтилена.
В реакторе замеряется оставшийся после отгонки трихлорэтилена технический гомонитрил. Получают 530,0-590,0 л технического гомонитрила. Реакционная масса передается на стадию вакуум-разгонки гомонитрила.
Вакуум-разгонка гомонитрила.
В реактор загружается технический гомонитрил и под вакуумом до достижения температуры в массе 120-140°C ведется отгонка трихлорэтилена. Затем при заданной температуре и остаточном давлении ведется отгонка по фракциям. Отгонка I фракции (вератрол со следами трихлорэтилена и легкокипящими примесями) ведется при остаточном давлении 50-70 мм рт.ст. в первоначальный момент и 5-6 мм рт.ст. в конце отгонки при температуре в парах до 160°C. II фракция (гомонитрил) отгоняется при остаточном давлении 5-6 мм рт.ст. при температуре в парах 150-220°C и в массе 232±3°C. Отогнанный гомонитрил разливается в тару для кристаллизации. Готовый гомонитрил анализируется на процентное содержание и содержание примесей диметоксибензилхлорида, и на температуру затвердевания. Процентное содержание гомонитрила должно быть не менее 83%, процентное содержание диметоксибензилхлорида не более 6%, температура затвердевания 50-54°C. Гомонитрил передается на стадии получения 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты (гомовератровой кислоты) и 3,4-диметоксифенилэтиламина («амина»).
Получение 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты (гомовератровой кислоты) формулы
В реактор загружается 600,0-700,0 л воды, 110,0-130,0 л 44%-ного раствора едкого натра, проводится перемешивание в течение 10-15 минут и отбирается проба на содержание едкого натра в растворе, которое должно быть в пределах 10,0-13,0% (объемных). Затем в реактор загружается 280,0-320,0 кг гомонитрила, реакционная масса нагревается до температуры 60±10°C, далее нагрев ведется при перемешивании до температуры 100±10°C. При этой температуре и перемешивании дается выдержка в течение 7-9 ч. Затем в реактор загружается 70,0-80,0 л очищенной воды и реакционная масса охлаждается до температуры 10-30°C. При этой температуре в реактор загружается 150,0-160,0 кг соляной кислоты до pH среды 6,5-8,5. Затем в реактор загружается 12,0-16,0 кг осветляющего угля и реакционная масса нагревается до температуры 100±10°C, дается выдержка при этой температуре и перемешивании в течение 30 мин. Затем реакционная масса перемещается в кристаллизатор через друк-фильтр и охлаждается до температуры 10±7°C и при этой температуре и перемешивании реакционной массы ведется выделение гомовератровой кислоты 37%-ной соляной кислотой до pH 2,5-4,5. Кристаллизация гомовератровой кислоты проводится при температуре 10±7°C и перемешивании реакционной массы в течение 4-6 ч. Реакционная масса по окончании кристаллизации перемещается на центрифугу, отжимается и промывается очищенной водой до pH промывных вод равным 5. Паста гомовератровой кислоты анализируется на процентное содержание и на определение температуры плавления. Процентное содержание должно быть не менее 68, температура плавления должна быть не ниже 85°C. Затем гомовератровая кислота выгружается и передается на стадию получения 3,4 диметоксифенилэтиламида 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты («амида»). Получение 3,4-диметоксифенилэтиламина («амина») формулы
В реактор загружается 140,0-150,0 кг гомонитрила и 170,0-180,0 л спирта изопропилового абсолютированного, реакционная масса нагревается до температуры 70±10°C, дается выдержка при перемешивании в течение 30-40 мин, затем реакционная масса перемещается в автоклав. В автоклав при перемешивании загружается 3,0-5,0 кг катализатора Никель-Ренея. Реакционная масса охлаждается до температуры 35±10°C, через нее пропускается аммиак в количестве 6,5-8,5кг под давлением 2-3 ати. Далее реакционная масса нагревается до температуры 70-90°C, при этой температуре давление водорода повышается до 35-45 ати. В дальнейшем начинается экзотермический процесс и температура реакционной массы быстро растет, а давление в автоклаве падает. При температуре реакционной массы 120±10°C и давлении водорода 10-20 ати, давление водорода вновь повышают до 35-45 ати. Повторные подачи водорода проводятся до тех пор, пока не установится постоянное давление 35-45 ати в течение 10 мин. Далее реакционная масса самоохлаждается до температуры 110±5°C, после чего охлаждается до температуры 45±5°C. Затем реакционная масса перемещается через друк-фильтр в реактор, нагревается до температуры 70±10°C и ведется отгонка изопропилового спирта. После отгонки реакционная масса охлаждается до температуры 20±7°C, отбирается проба для определения содержания «амина», которое должно быть 75-80% и передается на стадию получения 3,4-диметоксифенилэтиламида 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты («амида»).
В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.
Получение 3,4-диметоксифенилэтиламида 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты («амида») формулы
В реактор загружается 90,0-110,0 л o-ксилола, 95,0-105,0 кг 80%-ного «амина» и 120,0-130,0 кг 68%-ной гомовератровой кислоты. Реакционная масса нагревается до температуры 140±10°C. Во время нагрева массы идет отгонка воды с o-ксилолом. По окончании отгонки воды температура реакционной массы поднимается до 140±10°C и дается выдержка в течение 4 ч. По окончании выдержки реакционная масса перемещается в кристаллизатор, в который предварительно загружается 200,0-300,0 л o-ксилола. В кристаллизаторе реакционная масса охлаждается до температуры 15±5°C и дается выдержка в течение 5 ч при этой температуре и перемешивании. Затем реакционная масса перемещается на центрифугу, «амид» отжимается и промывается сначала o-ксилолом, а затем спиртом изопропиловым. Отбирается проба на определение чистоты промывки «амида»: фильтрат должен иметь светло-желтый цвет, температура плавления не ниже 120°C. Далее пасту «амида» сушат. Сушка «амида» проводится при температуре 70±5°C в течение 18-26 ч. Отбирается проба на содержание влаги, которое должно быть не более 0,2% и проба для определения содержания «амида», которое должно быть 98-99%.
В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.
Получение 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил) изохинолина (основания папаверина) формулы
Получение кислой, дихлорфосфорной соли 6,7-диметокси-1(3',4'-диметоксибензил)3,4-дигидроизохинолина (соли дигидропапаверина).
В реактор загружается 290,0-310,0 л дихлорэтана и 120,0-130,0 кг «амида». Реакционная масса размешивается в течение 40-60 мин, затем загружается 50,0-60,0 кг хлорокиси фосфора. Реакционная масса нагревается до температуры 80±5°C и дается выдержка в течение 3-4 ч. Затем отбирается проба для определения кислотности реакционной массы, которая должна быть не менее 1,5%.
Получение основания дигидропапаверина.
В реактор загружается реакционная масса со стадии получения соли дигидропапаверина при температуре 80±5°C и охлаждается при перемешивании до температуры 45±10°C. В реактор загружается 190,0-210,0 л очищенной воды, реакционная масса нагревается до температуры 70±5°C и дается выдержка в течение 10-20 мин для растворения соли дигидропапаверина в воде. Затем дается отстой для разделения водного и дихлорэтанового слоя в течение 1-1,5 ч. (Нижний дихлорэтановый слой передается на стадию регенерации дихлорэтана). В реактор загружается 190,0-210,0 л o-ксилола и 150,0-180,0 л 40% (объемных) раствора натра едкого. Реакционная масса перемешивается в течение 10-15 мин и дается отстой в течение 15-30 мин. После чего отбирается проба нижнего слоя реакционной массы для определения pH, которое должно быть не менее 11. Затем приступают к делению слоев, нижний щелочной слой сливается в сборник. В реакторе создается вакуум, реакционная масса нагревается до температуры 90±5°C и ведется отгонка влаги. После чего реакционная масса перемещается в реактор-дегидратор под «подушку» двуокиси углерода.
Дегидрирование основания дигидропапаверина.
В реактор-дегидратор к реакционной массе загружается 55,0-65,0 кг пасты катализатора Никель-Ренея в токе двуокиси углерода. Реакционная масса нагревается до температуры 135±10°C в токе двуокиси углерода, во время нагрева ведется отгонка влаги из реакционной массы. Далее реакционная масса нагревается до температуры кипения 148±7°C, без подачи двуокиси углерода и дается выдержка в течение 4-6 ч при перемешивании. Затем реакционная масса перемещается через друк-фильтр в кристаллизатор и охлаждается до температуры 50±10°C при перемешивании в токе двуокиси углерода, после чего ведется охлаждение до температуры 15±7°C без подачи двуокиси углерод при перемешивании. Далее дается выдержка в течение 7-9 ч без перемешивания. Затем реакционная масса перемещается на центрифугу, отжимается и промывается o-ксилолом и спиртом изопропиловым. Отбирается проба пасты для определения чистоты промывки основания папаверина, содержания влаги. Фильтрат должен быть светло-соломенного цвета, содержание влаги - не более 15%. Далее паста основания папаверина передается на стадию сушки. Сушка проводится при температуре 70±10°C до содержания влаги в основании папаверина не более 0,5%.
В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.
Очистка 6,7-диметокси-I-(3,4-диметоксибензил) изохинолина (основания папаверина).
В реактор загружается 240,0-260,0 л o-ксилола и 80,0-90,0 кг основания папаверина. Реакционная масса нагревается до температуры 100±7°C при перемешивании и отбирается проба на полноту растворения основания папаверина (раствор должен быть прозрачным). Затем в реактор загружается 65,0-70,0 кг окиси алюминия. Реакционная масса нагревается до температуры 111±5°C и дается выдержка в течение 10-20 мин. Далее реакционная масса перемещается через друк-фильтр в кристаллизатор и дается самоохлаждение в течение 1-1,5 ч, после чего реакционная масса охлаждается до температуры 19±5°C и дается выдержка для кристаллизации в течение 3-5 ч при перемешивании. Затем реакционная масса перемещается на центрифугу, отжимается и промывается o-ксилолом и спиртом изопропиловым. Отбирается проба пасты на наличие органических примесей (раствор с серной кислотой должен быть бесцветным или давать слабо-розовое или слабо-желтое окрашивание), на определение чистоты промывки основания папаверина (фильтрат должен быть бесцветным) и содержание влаги (не более 5%). Далее паста основания папаверина передается на стадию сушки. Сушка проводится при температуре 70±10°C до содержания влаги в основании папаверина не более 0,5%.
В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.
Получение 6,7-диметокси-I-(3,4-диметоксибензил) изохинолина гидрохлорида (папаверина гидрохлорида) формулы:
В реактор загружается 145,0-155,0 л воды очищенной, 145,0-155,0 л спирта изопропилового, 10,0-20,0 л муравьиной кислоты и 45,0-55,0 л спирта изопропилового, насыщенного хлористым водородом, затем в токе двуокиси углерода и при перемешивании в реактор загружается 145,0-155,0 кг очищенного основания папаверина. Реакционная масса нагревается до температуры 70±5°C и отбирается проба для определения полноты растворения основания папаверина, раствор должен быть прозрачным. Процесс растворения и отбор пробы ведется в токе двуокиси углерода. Далее реакционная масса перемещается через друк-фильтр в кристаллизатор. Реакционная масса самоохлаждается до температуры 45±7°C при перемешивании, а затем выделяется папаверина гидрохлорид изопропиловым спиртом, насыщенным хлористым водородом. Выделение ведется при перемешивании и охлаждении реакционной массы до температуры 12±5°C, затем дается выдержка при перемешивании в течение 3,5-4,5 ч для кристаллизации папаверина гидрохлорида. Далее реакционная масса перемещается на центрифугу, отжимается и промывается спиртом изопропиловым. Паста папаверина гидрохлорида передается на стадию сушки. Сушка проводится при температуре 65±10°C до содержания влаги не более 0,5%. Отбирается проба для определения процентного содержания папаверина гидрохлорида, которое должно быть не менее 99,0.
Claims (4)
1. Способ получения папаверина гидрохлорида осуществляется следующим образом, в реактор загружают трихлорэтилен, вератрол и параформальдегид, реакционную смесь нагревают до температуры 35±10°С, затем в реакционную смесь подается хлористый водород, проводится в течение 1,0-3,0 ч нагревание при температуре 55±5°С, далее проводится промывка очищенной водой, реакционная смесь охлаждается до температуры 15±8°С; проводят хлорметилирование вератрола 3,4-диметоксибензилхлорид, далее проводят цианирование хлорметилированием вератрола 3,4-диметоксибензилхлорид, затем проводят вакуум-разгонку гомонитрила и получают гомовератровую кислоту; далее получают 3,4-диметоксифенилэтиламин, затем проводят конденсацию 3,4-диметоксифенилэтиламин с гомовератровой кислотой, получают 3,4-диметоксифенилэтиламид 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, далее получают 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил) изохинолина, проводят его очистку и выделяют спиртовым раствором хлористого водорода папаверина гидрохлорид.
2. Способ получения папаверина гидрохлорида по п.1, отличающийся тем, что 3,4-диметоксифенилэтиламин получают каталитическим гидрированием гомонитрила в изопропиловом или этиловом спирте в присутствии аммиака с последующей отгонкой изопропилового или этилового спирта.
3. Способ получения папаверина гидрохлорида по п.1, отличающийся тем, что 3,4-диметоксифенилэтиламид 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты получают конденсацией с гомовератровой кислоты с 3,4-диметоксифенилэтиламином в ортоксилоле.
4. Способ получения папаверина гидрохлорида по п.1, отличающийся тем, что получают 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил) изохинолина путем получения соли дигидропапаверина циклизацией 3,4-диметоксифенилэтиламида 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты хлорокисью фосфора в среде дихлорэтилена с последующим выделением основания дигидропапаверина и его дегидрированием.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016110581A RU2647583C2 (ru) | 2016-03-23 | 2016-03-23 | Способ получения папаверина гидрохлорида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016110581A RU2647583C2 (ru) | 2016-03-23 | 2016-03-23 | Способ получения папаверина гидрохлорида |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016110581A RU2016110581A (ru) | 2017-09-26 |
| RU2647583C2 true RU2647583C2 (ru) | 2018-03-16 |
Family
ID=59930845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016110581A RU2647583C2 (ru) | 2016-03-23 | 2016-03-23 | Способ получения папаверина гидрохлорида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2647583C2 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112920116A (zh) * | 2019-12-06 | 2021-06-08 | 上海医药工业研究院 | 一种罂粟碱的制备方法 |
| CN111848512B (zh) * | 2020-08-15 | 2023-03-21 | 山东北大高科华泰制药有限公司 | 使用高纯度盐酸罂粟碱制备粉针剂药物组合物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU254514A1 (ru) * |
-
2016
- 2016-03-23 RU RU2016110581A patent/RU2647583C2/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU254514A1 (ru) * |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kleemann А., Engel J. "Pharmazeutische Wirkstoffe: Synthesen, Patente, Anwendungen", Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1982, стр.683-684. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016110581A (ru) | 2017-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103980275B (zh) | 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法 | |
| RU2647583C2 (ru) | Способ получения папаверина гидрохлорида | |
| CN109851511B (zh) | 一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法 | |
| WO2000053608A1 (fr) | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN105348172A (zh) | (s)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备及阿普斯特的制备方法 | |
| CN101798271A (zh) | 一种(±)-去甲肾上腺素的制备方法 | |
| CN103183673B (zh) | (s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的合成方法 | |
| JP2013100367A (ja) | ジヒドロイソキノリンからのヘキサヒドロイソキノリンの調製 | |
| TW200831478A (en) | Chromane derivatives, synthesis thereof, and intermediates thereto | |
| Fuentes et al. | The Use of Sodium Chlorite in the Direct Synthesis of Glycidic Amides: Enantiopure Synthesis of Both Enantiomers of Norbalasubramide | |
| US8426612B2 (en) | Synthesis of 3-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl}-5[2-(phenylsulfonyl)ethyl]-1H-indole | |
| CN112168824A (zh) | 阿朴菲类化合物的应用 | |
| EP2628728B1 (en) | Process for the optical resolution of 1-(4-methoxybenzyl)-octahydroisoquinoline | |
| JPWO2013153957A1 (ja) | 水素化ビフェノールの製造方法 | |
| CN1680330A (zh) | 一种(r)－(－)－阿朴吗啡的制备方法 | |
| CN109608434B (zh) | 一种来那度胺的制备方法 | |
| US3062884A (en) | Catalytic hydrogenation of 2, 5-dialkoxy-beta-nitrostyrene to produce beta-aminoethylhydroquinone | |
| WO2011131027A1 (zh) | .l-苯福林盐酸盐的制备方法 | |
| CN101563316A (zh) | 1-氨基,3-取代的苯基环戊烷羧酸酯的各立体异构体的制备和分离方法 | |
| RU2661150C2 (ru) | Способ получения дротаверина гидрохлорида | |
| CN104262346B (zh) | 一种溴芬酸钠二聚体杂质的制备方法 | |
| CN103073485A (zh) | 一种丁酸氯维地平的制备方法 | |
| KR102214967B1 (ko) | 개선된 질파테롤 제조 공정 | |
| WO2017221213A1 (en) | Processes for the preparation of eluxadoline | |
| CN106380439A (zh) | 一种水做溶剂钯炭还原法制备吲哚‑2‑甲酸 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant |