RU2625301C2 - Офтальмологическая композиция - Google Patents

Офтальмологическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2625301C2
RU2625301C2 RU2014129437A RU2014129437A RU2625301C2 RU 2625301 C2 RU2625301 C2 RU 2625301C2 RU 2014129437 A RU2014129437 A RU 2014129437A RU 2014129437 A RU2014129437 A RU 2014129437A RU 2625301 C2 RU2625301 C2 RU 2625301C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ophthalmic composition
acid
formula
compound
oleoyl
Prior art date
Application number
RU2014129437A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014129437A (ru
Inventor
Томас МИЛЛАР
Бёрхард ШУЭТТ
Original Assignee
Юниверсити Ов Уэстерн Сидни
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2011905421A external-priority patent/AU2011905421A0/en
Application filed by Юниверсити Ов Уэстерн Сидни filed Critical Юниверсити Ов Уэстерн Сидни
Publication of RU2014129437A publication Critical patent/RU2014129437A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2625301C2 publication Critical patent/RU2625301C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/24—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with monohydroxylic compounds
    • C07C69/26—Synthetic waxes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/58—Esters of straight chain acids with eighteen carbon atoms in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/24—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with monohydroxylic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым офтальмологическим композициям, в частности к офтальмологической композиции, содержащей соединение формулы (I), где значения для групп Rи Rприведены в формуле изобретения, и офтальмологически приемлемый носитель. Изобретение также относится к способу лечения сухости глаз, включающему локальное введение в глаза субъекта, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества указанной офтальмологической композиции.10 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к офтальмологическим композициям и к способам лечения сухости глаз.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Для комфорта глаз необходимо сохранение сплошной пленки, известной как преокулярная слезная пленка или слезная пленка на поверхности глаз, а также надлежащей функции век для регулярного распределения слезной пленки до ее разрыва.
Сухость глаз, известная также как дисфункциональный синдром слезной пленки, представляет собой одно из наиболее частных глазных заболеваний и одно из наиболее распространенных болезненных состояний, диагностируемых окулистами. Сухость глаз имеет широкий диапазон признаков, симптомов и причинной этиологии. Сухость глаз представляет собой многофакторное заболевание выделения слез и глазной поверхности, которое приводит к симптомам дискомфорта, нарушения зрения и нестабильности слезной пленки с потенциальным повреждением глазной поверхности. Оно сопровождается увеличенной осмотической концентрацией слезной пленки и воспалением поверхности глаз. Сухость глаз может быть обусловлена множеством причин, таких как дисфункция нервной петли, дефицит муцина (например, дефицит бокаловидных клеток или дисфункция бокаловидных клеток), первичное или вторичное воспаление, мейбомит и дисфункция слезной железы, например, в результате аутоиммунного заболевания (например, болезни Шегрена), дисфункциональная иннервация и повреждение слезных желез.
Избыточное испарение слезной пленки, обычно обусловленное дисфункцией мейбомиевой железы или родственным расстройством век, представляет собой основную характерную причину сухости глаз. В результате симптомы включают неприятное ощущение в глаза, зуд, покраснение, избыточное слезотечение, дискомфорт после периодов нагрузки на глаза, воспаление и повреждение глазной поверхности.
Лечение сухости глаз обычно достигается с помощью смазывающих глазных капель для обеспечения временного симптоматического облегчения, хирургических операций, таких как окклюдеры слезных точек или, совсем недавно, фармакологической терапии для лечения причинного воспаления с помощью циклоспорина А. В настоящее время разрабатываются другие фармакологические агенты, но первоначальная терапия для большинства новых пациентов с сухостью глаз состоит из композиций искусственных слез. Сегодня на рынке существует множество различных композиций искусственных слез для медицинских целей. Ни одна из этих композиций не имеет физико-химических свойств настоящих слез.
Целесообразно обеспечить офтальмологическую композицию, которая бы более точно имитировала физико-химические свойства слезных липидов.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении представлены следующие пункты, с 1 по 24:
1. Офтальмологическая композиция, содержащая соединение формулы (I):
Figure 00000001
при этом
R1 представляет собой линейный или разветвленный С9-С33 алкил или линейный или разветвленный С9-С33 алкенил с 1-4 двойными связями;
R2 представляет собой линейный или разветвленный С9-С19 алкил или линейный или разветвленный С9-С19 алкенил с 1-4 двойными связями;
и офтальмологически приемлемый носитель.
2. Офтальмологическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что HOOC-R1- выбран из группы, состоящей из: каприла (С10:0), лаурила (С12:0), миристила (С14:0), пальмитила (С16:0), стеарила (С18:0), олеоила (С18:1), линолеоила (ω6) (С18:2) и линолеоила (ω3) (С18:3).
3. Офтальмологическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что R2 представляет собой линейный или разветвленный С17 алкил или линейный или разветвленный С17 алкенил с 1 или 2 двойными связями.
4. Офтальмологическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что R2 представляет собой линейный или разветвленный C19 алкенил с 4 двойными связями.
5. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
6. Офтальмологическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение формулы (I) представляет собой (O-олеоил)-16-гидроксипальмитиновую кислоту.
7. Офтальмологическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что офтальмологически приемлемый носитель представляет собой или содержит воду.
8. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что указанная офтальмологическая композиция дополнительно содержит офтальмологически приемлемое вспомогательное вещество.
9. Офтальмологическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что указанное офтальмологически приемлемое вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из уменьшающих раздражение средств, мягчительных средств, агентов гипертоничности, консервантов, буферов и pH-регулирующих агентов.
10. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что указанная офтальмологическая композиция представляет собой эмульсию «масло в воде».
11. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что указанная офтальмологическая композиция содержит липосомы.
12. Офтальмологическая композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное в п. 1, воду и эмульгатор.
13. Офтальмологическая композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное в п. 1, воду и одно или более офтмальмологически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицерина, поливинилового спирта, повидона, полисорбата 80, гидроксипропилметилцеллюлозы, кармеллозы, карбомера 980, гиалуроната натрия и декстрана.
14. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-13, дополнительно содержащая активный фармацевтический ингредиент для лечения состояния или заболевания глаз.
15. Способ лечения сухости глаз, включающий локальное введение в глаза субъекта, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества офтальмологической композиции по любому из пп. 1-14.
16. Применение соединение формулы (I), описанного в п. 1, в производстве офтальмологической композиции для лечения сухости глаз.
17. Соединение следующей формулы:
Figure 00000010
18. Соединение следующей формулы:
Figure 00000011
19. Соединение следующей формулы:
Figure 00000012
20. Соединение следующей формулы:
Figure 00000013
21. Соединение следующей формулы:
Figure 00000014
22. Соединение следующей формулы:
Figure 00000015
23. Соединение следующей формулы:
Figure 00000016
24. Способ получения соединения по любому из пп.17-23, включающий следующую стадию:
смешивание соединение формулы
Figure 00000017
где Ra представляет собой -(СН2)9- или -(CH2)15-,
с хлорангидридом кислоты, выбранным из стеароилхлорида, олеоилхлорида, линолеоилхлорида и арахиноилхлорида, в отсутствие растворителя.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1: Фигура 1 иллюстрирует кривые давления/площади для пленок трех восковых эфиров (левая колонка Фигура 1) и трех соединений формулы (I) (правая колонка Фигуры 1) при 20°C и 34°C.
Фигура 2: Фигура 2 иллюстрирует кривые давления/площади для только мейбомиевых липидов (25 мкл) (два верхних графика), кривые давления/времени и давления/площади для смеси мейбомиевых липидов с 3 мкл (O-олеоил)-16-гидроксипальмитиновой кислоты (два средних графика), кривые давления/площади для смеси мейбомиевых липидов с 5 мкл (О-олеоил)-10-гидроксикаприновой кислоты (нижний левый график) и кривые давления/площади для смеси мейбомиевых липидов с 5 мкл (O-стеарил)-16-гидроксипальмитиновой кислоты (нижний правый график).
Фигура 3: Фигура 3 иллюстрирует кривые давления/площади пленки только мейбомиевых липидов пациента с болезнью сухости глаз (верхний график) и пленки мейбомиевых липидов с 3 мкл (O-олеоил)-16-гидроксипальмитиновой кислоты (С16:0-С18:1) (нижний график).
Фигура 4: Фигура 4 иллюстрирует кривые поверхностного давления/площади для пленки из 7,5 нмоль (что соответствует 4 мкг (О-ацил)-ω-гидроксижирной кислоты (OAHFA)) (O-олеоил)-16-гидроксипальмитиновой кислоты (верхняя фигура, левая колонка), пальмитил-олеата (средняя фигура, левая колонка) и олеиновой кислоты (нижняя фигура, левая колонка), демонстрирующие первый и пятый изоциклы при 35°C, а также пятый изоцикл после охлаждения до 20°C. Правая колонка Фигуры 4 иллюстрирует анализ времени-давления первых четырех изоциклов при 35°C после нанесения.
Фигура 5: Фигура 5 иллюстрирует кривые поверхностного давления/площади для секрета мейбомиевых желез (20 мкг), содержащего 0,5% (масс./масс.) флуорофора (верхний левый) или секрета мейбомиевых желез (20 мкг), содержащего 0,5% (масс./масс.) флуорофора, смешанного с 3,7 нмоль C16:0-C18:1 OAHFA (2 мкг) (верхний правый), 3,7 нмоль пальмитил-олеата (нижний левый) или 3,7 нмоль олеиновой кислоты (нижний правый), демонстрирующие первый и пятый изоциклы при 20°C, а также пятый изоцикл после нагревания кюветы до 35°C.
Фигура 6: Фигура 6 иллюстрирует микрофотографии пленок мейбомиевых липидов, представленных на Фигуре 5. На микрофотографиях представлено сравнение внешнего вида пленок из чистых мейбомиевых липидов (ряд А) с мейбомиевыми липидами, смешанными с OAHFA (ряд В), пальмитил-олеатом (ряд С) или олеиновой кислотой (ряд D) при 20°C. В каждом блоке поверхностное давление при сжатии пленки и в заданном изоцикле, например, 1,6 изо 1, означает, что давление составляло 1,6 нМ/м при сжатии в изоцикле 1. Последняя колонка иллюстрирует внешний вид пленок при 35°C.
Масштаб = 100 мкм.
СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении представлена офтальмологическая композиция, содержащая соединение формулы (I):
Figure 00000018
при этом
R1 представляет собой линейный или разветвленный С9-С33 алкил или линейный или разветвленный С9-С33 алкенил с 1-4 двойными связями;
R2 представляет собой линейный или разветвленный C9-C19 алкил или линейный или разветвленный С9-С19 алкенил с 1-4 двойными связями;
и офтальмологически приемлемый носитель.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения формулы (I) могут быть использованы для получения офтальмологических композиций, которые имитируют физико-химические свойства слезных липидов.
Слезная пленка сохраняет поверхность глаза увлажненной, смазанной и свободной от инородных материалов при моргании, защищает от патогенов, а также обеспечивает оптимальную визуально прозрачную среду. Самый поверхностный слой слезной пленки, липидный слой слезной пленки (ЛССП), имеет толщину от 15 нм до 160 нм. Мейбомиевые железы в верхнем и нижнем веке секретируют слезные липиды, которые самостоятельно собираются с образованием ЛССП. Этот слой представляет собой важнейший компонент слезной пленки и предположительно усиливает распределение слез по поверхности глаза, замедляет испарение и стабилизирует слезную пленку за счет понижения поверхностного натяжения и увеличения времени разрыва слезной пленки. Слишком тонкие или слишком толстые липидные слои могут обусловливать ненадлежащее распределение слезной пленки или приводить к уменьшению времени разрыва слезной пленки. В настоящее время не существует специфических компонентов мейбомиевых липидов, которые бы коррелировали со слабой структурой или характеристиками ЛССП. Более того, неизвестна фактическая структура нормального ЛССП.
Липиды, полученные из секрета мейбомиевых желез, предположительно, образуют самый внешний слой слезной пленки, который замедляет испарение воды из глубины слезной пленки и с глазной поверхности под ним. Другая функция секрета мейбомиевых желез заключается в образовании гидрофобного барьера вдоль границ век для удержания слезной пленки и предотвращения ее утечки, при этом площадь глазной поверхности определяется границами век. Эти защитные функции подразумевают очень гидрофобную природу секрета мейбомиевых желез. Действительно, было установлено, что большинство компонентов секрета мейбомиевых желез представляют собой различные восковые эфиры (WE) и холестериловые эфиры (СЕ) с длинными и очень длинными жирными кислотами. Триглицериды также образуют значительный класс соединений, находящихся в секрете мейбомиевых желез, где могут содержаться также небольшие количества других ацилглицеринов.
Физические свойства соединений формулы (I) напоминают физические свойства всех мейбомиевых липидов. Как ни странно и неожиданно, это сильно контрастирует с другими липидами или классами липидов, находящихся в секрете мейбомиевых желез. Следовательно, соединения формулы (I) могут быть использованы для получения офтальмологических композиций, которые имитируют физические свойства слезных липидов.
Предпочтительно, что пленки, образованные соединениями формулы (I), как и пленки из мейбомиевых липидов, не разрываются под повышенным давлением, и они неожиданно повышают свою поверхностную активность после охлаждения с 34°C до 20°C. Более того, так же, как и мейбомиевые липиды, но в отличие от восковых эфиров, соединения формулы (I) не исчезают из водной поверхности даже под высокими давлениями. Кроме того, соединения формулы (I) смешиваются с липидами, которые представляют собой природные слезные липиды. Соединения формулы (I) действуют также для стабилизации и облегчения распределения слезной пленки. Соединения формулы (I) являются очень поверхностно-активными и, следовательно, в офтальмологических композициях настоящего изобретения нужны лишь небольшие количества.
В настоящем изобретении представлен также способ лечения сухости глаз, включающий локальное введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества офтальмологической композиции настоящего изобретения. В настоящем изобретении представлено также применение соединения формулы (I) в производстве офтальмологической композиции для лечения сухости глаз.
Офтальмологическая композиция настоящего изобретения содержит соединение формулы (I):
Figure 00000019
где
R1 представляет собой линейный или разветвленный С9-С33 алкил или линейный или разветвленный С9-С33 алкенил с 1-4 двойными связями;
R2 представляет собой линейный или разветвленный C9-C19 алкил или линейный или разветвленный С9-С19 алкенил с 1-4 двойными связями;
и офтальмологически приемлемый носитель.
Как понятно специалистам в данной области, термины «алкил» и «алкенил» иногда используются в настоящем документе (в отношении R2 в формуле (I), Rb, R1 на Схеме 1 и R2 на Схеме 1) для обозначения одновалентного радикала, и иногда используются в настоящем документе (в отношении R1 в формуле (I), и Ra) для обозначения двухвалентного радикала. Двухвалентный алкил иногда упоминается как «алкандиил», а двухвалентный алкенил иногда упоминается как «алкендиил».
В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой линейный или разветвленный С9-С33 алкандиил, то есть линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 9 до 33 углеродных атомов. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой линейный С9-С33 алкандиил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой линейный или разветвленный С9-С33 алкендиил с 1-4 двойными связями, то есть линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 9 до 33 углеродных атомов и имеющий 1, 2, 3 или 4 двойных связи и ни одной тройной связи. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой линейный С9-С33 алкендиил с 1-4 двойными связями.
В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой линейный или разветвленный С9-С17 алкил или линейный или разветвленный С9-С17 алкенил с 1, 2 или 3 двойными связями. Например, в некоторых вариантах реализации R1 представляет собой линейный или разветвленный С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, C16 или С17 алкил, или линейный или разветвленный С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, C16 или С17 алкенил с 1, 2 или 3 двойными связями.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения HOOC-R1- выбран из группы, состоящей из: каприла (С10:0), лаурила (С12:0), миристила (С14:0), пальмитила (С16:0), стеарила (С18:0), олеоила (С18:1), линолеоила (ω6) (С18:2) и линоленоила (ω3) (С18:3).
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения R2 представляет собой линейный или разветвленный С16-С19 алкил или линейный или разветвленный С16-С19 алкенил с 1, 2, 3 или 4 двойными связями. Например, в некоторых вариантах реализации R2 представляет собой линейный или разветвленный C16, С17, C18 или С19 алкил, или линейный или разветвленный C16, С17, C18 или С19 алкенил с 1, 2 или 3 двойными связями.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения R2 представляет собой линейный или разветвленный С17 алкил или линейный или разветвленный С17 алкенил с 1 или 2 двойными связями.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения R2 представляет собой линейный или разветвленный С19 алкенил с 4 двойными связями.
Примеры соединений формулы (I) включают:
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Предпочтительное соединение формулы (I) представляет собой (O-олеоил)-16-гидроксипальмитиновую кислоту. Это соединение иногда упоминается как (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновая кислота.
Соединения формулы (I) могут содержаться в офтальмологической композиции настоящего изобретения в количествах, находящихся в диапазоне от около 0,001 масс. % до около 20 масс. %, например, от около 0,01 масс. % до около 1 масс. %, от около 0,1 масс. % до около 10 масс. %, от около 0,1 масс. % до около 5 масс. %, от около 1 масс. % до около 5 масс. % или от около 2 масс. % до около 4 масс. %. Например, соединения формулы (I) могут содержаться в офтальмологической композиции в количестве 0,001 масс. %, 0,002 масс. %, 0,003 масс. %, 0,004 масс. %, 0,005 масс. %, 0,006 масс. %, 0,007 масс. %, 0,008 масс. %, 0,009 масс. %, 0,01 масс. %, 0,02 масс. %, 0,03 масс. %, 0,04 масс. %, 0,05 масс. %, 0,06 масс. %, 0,07 масс. %, 0,08 масс. %, 0,09 масс. %, 0,1 масс. %, 0,2 масс. %, 0,3 масс. %, 0,4 масс. %, 0,5 масс. %, 0,6 масс. %, 0,7 масс. %, 0,8 масс. %, 0,9 масс. %, 1 масс. %, 2 масс. %, 3 масс. %, 4 масс. %, 5 масс. %, 6 масс. %, 7 масс. %, 8 масс. %, 9 масс. %, 10 масс. %, 11 масс. %, 12 масс. %, 13 масс. %, 14 масс. %, 15 масс. %, 16 масс. %, 17 масс. %, 18 масс. %, 19 масс. % или 20 масс. %.
Как правило, офтальмологическая композиция представляет собой стерильную композицию.
Носитель
Офтальмологическая композиция настоящего изобретения содержит офтальмологически приемлемый носитель.
При использовании в настоящем документе, «офтальмологически приемлемый носитель» представляет собой офтальмологически приемлемый растворитель, суспендирующий агент или среду для доставки соединений формулы (I) в глаз субъекта. Носитель может быть твердым или жидким. Носитель является «офтальмологически приемлемым» в том смысле, что указанный носитель пригоден для введения в глаза, не вызывая какой-либо или значительной неблагоприятной реакции.
Как правило, офтальмологически приемлемый носитель представляет собой или содержит воду. Как правило, офтальмологическая композиция представлена в форме глазных капель или геля для нанесения на глаза. Как правило, основная часть композиции представляет собой воду. Как правило, композиция содержит более чем 50 масс. % (например, более чем 60 масс. %, 65 масс. %, 70 масс. %, 75 масс. %, 80 масс. %, 85 масс. % или 90 масс. %), более типично более 95 масс. % воды (например, 96 масс. %, 97 масс. %, 98 масс. % или 99 масс. %).
В некоторых вариантах реализации офтальмологически приемлемый носитель представляет собой эмульсию «масло в воде» или масло. В таких вариантах реализации офтальмологическая композиция может быть в форме крема для нанесения на глаза. В таких вариантах реализации композиция может содержать более 10 масс. %, более типично - более 20 масс. % маслянистого ингредиента.
В других вариантах реализации носитель может быть биоразлагаемым полимером, например, для глазной вставки из биоразлагаемого полимера для пролонгированного высвобождения соединения формулы (I) и, необязательно, других соединений.
Вспомогательные вещества
Офтальмологическая композиция, как правило, дополнительно содержит одно или более других офтальмологически приемлемых вспомогательных веществ.
Вспомогательные вещества, подходящие для применения в офтальмологических композициях настоящего изобретения, включают, например, уменьшающие раздражение средства, мягчительные средства, агенты гипертоничности, консерванты, буферы или pH-регулирующие агенты. Примеры подходящих вспомогательных веществ включают:
Уменьшающие раздражение средства:
- синтетические высокомолекулярные поперечно-сшитые полимеры акриловой кислоты (например, карбомер 974 и карбомер 980);
- производные целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза («ГПМЦ» или «гипромеллоза»), гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза) или натрия карбоксиметилцеллюлоза (натрия кармеллоза));
- декстран (например, декстран 70);
- желатин;
- полиолы (например, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80 и пропиленгликоль);
- поливиниловый спирт;
- повидон (поливинилпирролидон);
- полоксамер; и
- гиалуроновая кислота (полимер дисахаридов), или ее натриевая или калиевая соль.
Мягчительные средства:
- ланолины (например, безводный ланолин);
- маслянистые ингредиенты (например, светлое минеральное масло, минеральное масло, парафин, петролатум, белая мазь, белый петролатум, белый воск и желтый воск); и
- касторовое масло.
Консерванты:
- хлорид бензалкония;
- перборат натрия;
- Oxyd (хлорит натрия 0,05%, пероксид водорода 0,01%);
- поликватерний-1 (этанол, 2,2',2''-нитрилотрис-, полимер с 1,4-дихлор-2-бутеном и N,N,N',N'-тетраметил-2-бутен-1,4-диамином);
- хлорид натрия-серебра;
- гексаметилен-бигуанид;
- оксиборат; и
- Purite® (хлорит натрия 0,005% мас./об.).
Офтальмологические агенты гипертоничности:
- хлорид натрия.
Консерванты
Офтальмологическая композиция настоящего изобретения может содержать консервант для подавления роста микробов и увеличения срока годности композиции.
Консерванты, которые могут быть использованы в офтальмологической композиции настоящего изобретения, включают, например, хлорид бензалкония, перборат натрия, Oxyd (хлорит натрия 0,05%, пероксид водорода 0,01%), поликватерний-1 (этанол, 2,2',2''-нитрилотрис-, полимер с 1,4-дихлор-2-бутеном и N,N,N',N'-тетраметил-2-бутен-1,4-диамино), хлорид натрия-серебра, гексаметилен-бигуанид, оксиборат и Purite®. Purite® (хлорит натрия 0,005% мас./об.) представляет собой микробицид широкого спектра антимикробного действия с очень низкой токсичностью в отношении клеток млекопитающих. Purite® защищает композицию при хранении, но в конечном итоге, после воздействия света, диссоциирует на воду, ионы натрия, хлорид-ионы и кислород. Поскольку эти вещества также встречаются в естественных слезах, то риск раздражения глаз и роговичного повреждения, вызванного действием консерванта, минимален. Purite® имеет продолжительный опыт безопасного и эффективного применения. Этот консервант также не имеет неблагоприятного действия на эпителиальные клетки in vitro или in vivo, и менее разрушителен для клеточной целостности, чем многие другие используемые в настоящее время консерванты.
Офтальмологическая композиция настоящего изобретения может быть получена любыми подходящими способами получения офтальмологических композиций. Офтальмологические композиции, как правило, являются стерильными и, следовательно, указанный способ может включать стадию стерилизации офтальмологической композиции. Предпочтительно, офтальмологическая композиция является прозрачной и имеет такой же коэффициент преломления, что и слезы, подходящий pH (обычно буферированный до значения около pH 7,5) во избежание сильного раздражения роговицы, а также не содержит микробов. Офтальмологические композиции, как правило, имеют значение осмотической концентрации, близкое к 300 мосмоль/л. Обычно предпочтительны значения поверхностного натяжения, близкие или более низкие, чем значения, наблюдаемые для слезной пленки.
Эмульсии «масло в воде»
Композиции в форме эмульсий «масло в воде» эффективны для уменьшения испарения слезной пленки и поэтому применимы при лечении испарительной сухости глаз.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения офтальмологическая композиция представляет собой эмульсию «масло в воде», содержащую соединение формулы (I), воду и необязательно один или более эмульгирующих агентов. Эмульгирующий агент является необязательным, поскольку соединения формулы (I) могут образовывать эмульсии в воде без применения эмульгирующего агента. Офтальмологическая композиция также может содержать одно или более уменьшающих раздражение средств, мягчительных средств, агентов гипертоничности, консервантов, буферов или pH-регулирующих агентов, описанных выше. Предпочтительно, офтальмологическая композиция содержит одно или более уменьшающих раздражение средств. Эмульсия «масло в воде» может быть микроэмульсией, в которой размер внутренней фазы меньше микрона.
Эмульгирующие агенты включают, например, ланолины, светлое минеральное масло, минеральное масло, парафин, петролатум, касторовое масло, а также поверхностно-неактивные эмульгаторы на основе гидроксипропилметилцеллюлозы и поперечно-сшитых полимеров акриловой кислоты, таких как Pemulen™ (карбомер 1342).
Полимерные эмульгаторы Pemulen™, в основном, представляют собой высокомолекулярные полимеры полиакриловой кислоты, которые имеют небольшую липофильную часть в дополнение к крупной гидрофильной части. Такая химическая структура обеспечивает возможность действия этих сополимеров в качестве первичных эмульгаторов, которые фактически образуют эмульсии «масло в воде», в отличие от вторичных стабилизаторов эмульсии «масло в воде». Липофильная часть абсорбирует поверхность раздела масла-воды, а гидрофильная часть погружается в воду, образуя гелеобразную структуру вокруг капель масла, обеспечивая исключительную стабильность эмульсии в широком диапазоне масел.
Офтальмологическая композиция настоящего изобретения может быть, например, эмульсией «масло в воде», содержащей соединение формулы (I), очищенную воду, касторовое масло, глицерин, полисорбат 80, карбомер 1342 и гидроксид натрия (для регулировки pH композиции до 7,4). Эмульсия «масло в воде» может быть упакована в пробирки однократных доз, содержащие 0,4 мл.
Иллюстративная офтальмологическая композиция настоящего изобретения представляет собой композицию в форме эмульсии «масло в воде», содержащей следующие компоненты:
Figure 00000028
В другом варианте реализации настоящего изобретения офтальмологическая композиция представляет собой эмульсию «масло в воде», содержащую соединение формулы (I), воду и одно или более офтальмологически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицерина, поливинилового спирта, повидона, полисорбата 80, гидроксипропилметилцеллюлозы, кармеллозы, карбомера 980, гиалуроната натрия, декстрана и тому подобных.
Офтальмологическая композиция настоящего изобретения может содержать, например, соединение формулы (I), воду, гидроксипропилметилцеллюлозу, полисорбат 80, фосфат динатрия и хлорид натрия. Офтальмологическая композиция может быть упакована в пробирку однократной дозы, содержащую 0,5 мл.
Другая иллюстративная офтальмологическая композиция настоящего изобретения представляет собой композицию в форме эмульсии «масло в воде», содержащей следующие компоненты:
Figure 00000029
Офтальмологические композиции, содержащие активные фармацевтические ингредиенты
Офтальмологические композиции настоящего изобретения, содержащие водный носитель, могут быть использованы в качестве искусственных слез и могут быть использованы для лечения сухости глаз. Так, в некоторых вариантах реализации офтальмологическая композиция представляет собой композицию искусственных слез. Офтальмологическая композиция также может быть использована в качестве жидкого носителя для доставки активного фармацевтического ингредиента в глаз пациента.
Следовательно, офтальмологическая композиция настоящего изобретения может содержать активный фармацевтический ингредиент для лечения, например, состояния или заболевания глаз. Активный фармацевтический ингредиент может быть, например, противовоспалительным агентом (например, кортикостероидом, таким как лотепреднола этабонат, флуорометолон или дексаетазона фосфат), агентом против иммунной реакции (например, циклоспорин А, пимекролимус и воклоспорин) или антибиотиком (например, доксициклин).
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения офтальмологическая композиция содержит липосомы, содержащие активный фармацевтический ингредиент.
Липосомы могут быть использованы для введения активных фармацевтических ингредиентов в масляную или гидрофильную фазу композиции. Биодоступность лекарства, введенного с помощью глазных капель, может быть усилена за счет применения липосом. Липосомы представляют собой искусственные пузырьки, состоящие, в основном, из фосфолипидов. Липофильное лекарство смешивается с мембранами пузырьков, а гидрофильное лекарство инкапсулируется в водной фазе во внутренней части липосомы.
В зависимости от заряда фосфолипидов, липосомы могут быть положительными, отрицательными или нейтральными. Липосомы могут быть получены из положительно заряженных фосфолипидов. Пузырьки суспендируют в водных растворах с высоковязкими полимерами (например, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза) и с виниловыми производными (например, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт) и их смесями. Нейтральные липосомы могут быть получены из фосфатидилхолина, связанного с мукоадгезивными полимерами.
Доставка офтальмологической композиции
Офтальмологическая композиция настоящего изобретения может быть доставлена пациенту в форме глазных капель (в одноразовой или многоразовой пипетке), мази, геля, крема или глазной вставки из биоразлагаемого полимера (созданной для пролонгированного высвобождения), или с помощью увлажнителя для глаз (например, многодозовый спрей).
Для лечения сухости глаз офтальмологическую композицию настоящего изобретения обычно вводят в глаза в таком количестве, чтобы обеспечивать в глазу 5-10 микрограмм соединения формулы (I).
Упаковка офтальмологической композиции должна соответствовать консервированной или неконсервированной природе раствора. Такие подходы к упаковке как технология непрерывного упаковывания, которая объединяет в одном процессе выдувное формование, стерильное наполнение и герметичное запаивание, могут быть особенно пригодными для упаковки композиций без консервантов в контейнеры разовых доз. Как правило, эти контейнеры однократных доз сделаны из полиэтилена низкой плотности или пропилена и имеют откручивающуюся пробку.
Получение соединений формулы (I)
Соединения формулы (I) могут быть получены по способам, известным в данной области для синтеза органических соединений.
Например, для получения соединений формулы (I) может быть использован следующий общий способ:
Figure 00000030
В представленных выше формулах исходных материалов Ra может быть линейным или разветвленным С9-С33 алкилом или линейным или разветвленным С9-С33 алкенилом с 1-4 двойными связями, a R может быть линейным или разветвленным С9-С19 алкилом или линейным или разветвленным C9-С19 алкенилом с 1-4 двойными связями. Соединения исходных материалов перемешивают в молярном соотношении около 1:1 в подходящем органическом растворителе (например, хлороформ, тетрагидрофуран или дихлорметан) при комнатной температуре в течение ночи (около 12 часов).
В представленным выше способе растворитель не требуется, если один из исходных материалов является жидким при используемых условиях реакции. Большинство хлорангидридов кислот являются жидкими при комнатной температуре; соответственно, из представленного выше способа можно исключить применение растворителя. Так, в настоящем изобретении представлен также способ получения соединения формулы (I), включающий перемешивание соединений исходных материалов в молярном отношении, например, около 1:1, при комнатной температуре или при температуре от комнатной до около 60°С в течение ночи (например, около 12 часов). Предпочтительно, что отсутствие необходимости применения растворителей позволяет избежать использования количественных количеств основания (HCl выделяется в виде газа) и минимизирует примесь воды; вода может препятствовать реакции, разрушая исходное соединение хлорангидрида кислоты.
Как правило, используют хлорангидриды кислот в реакции получения соединений формулы (I). Однако могут быть использованы также бромангидриды кислот.
Представленный выше способ может быть использован, например, для получения следующих соединений:
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Длинноцепочечные мононенасыщенные ω-гидроксижирные кислоты или их соответствующие сложные эфиры для применения в качестве исходных материалов для представленного выше способа могут быть получены, например, по реакциям перекрестного метатезиса, как показано ниже на Схеме 1. Ниже на Схеме 1 R1 и R2 представляют собой алкильные группы. В зависимости от значений a и b, могут быть получены цепочки различной длины с различными положениями двойных связей. Описанные омега-винил-функционализированные продукты являются предпочтительными для такого типа синтеза для минимизации нежелательных реакций перекрестного метатезиса. Используя имеющиеся в продаже продукты с двойными связями в положениях, варьирующихся от Δ3 до Δ14, можно получить цепочки длиной до С30 с двойными связями между Δ3-Δ14.
Figure 00000039
Насыщенные формы продуктов на представленной выше схеме могут быть получены гидрированием.
Свободные ω-гидроксижирные кислоты могут высвобождаться в результате гидролиза и применяться в реакции эстерификации с образованием соединений формулы (I).
16-Гидроксипальмитолевая кислота (16-гидроксигексадеценовая кислота) может быть синтезирована из алевритовой кислоты через доступный вицинальный диол за счет стереоселективного элиминирования его трео или эритро формы до заданного продукта в цис- или транс-форме, как показано ниже на Схеме 2.
Figure 00000040
В представленном описании и приложенной формуле изобретения формы в единственном числе, как правило, охватывают обозначения терминов, к которым они относятся, во множественном числе, если из контекста очевидно не следует обратное. Кроме того, при использовании в настоящем документе, если специально не указано иное, слово «или» используется во «включительном» смысле выражения «и/или», а не в «исключительном» смысле выражения «или/или».
При использовании в настоящем документе перечисление числового диапазона для какой-либо переменной предназначено для обозначения, что настоящее изобретение может быть осуществлено на практике с использованием этой переменной, равной любому из значений в пределах этого диапазона. Так, для переменной, которая по своей сути является дискретной, эта переменная может быть равной любому целому значению в пределах числового диапазона, включая конечные точки этого диапазона. Аналогично, для переменной, которая по своей сути является непрерывной, эта переменная может быть равной любому реальному значению в пределах числового диапазона, включая конечные точки этого диапазона. Например, переменная, описанная как имеющая значения от 0 до 2, может быть равной 0, 1 или 2 для переменных, которые по своей сути являются дискретными, и может быть равной 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 или любому другому реальному значению для переменных, которые по своей сути являются непрерывными.
Композиции и способы настоящего изобретения предназначены для применения любым субъектом, который может получить пользу от композиций и способов настоящего изобретения. Субъект, как правило, представляет собой млекопитающее, более типично - человека. Однако настоящее изобретение не ограничивается лечением людей, и применимо для ветеринарного использования. Так, в соответствии с настоящим изобретением, термин «субъект» или «субъект, нуждающийся в этом» включает людей, а также животных, не являющихся человеком, таких как домашние млекопитающие, включая, без ограничения, кошек, собак и лошадей.
Термин «терапевтически эффективное количество» используется для обозначения лекарств в дозах, эффективных для достижения видимого терапевтического результата.
Далее будут сделаны подробные ссылки на конкретные варианты реализации настоящего изобретения. Несмотря на то, что настоящее изобретение описано с помощью этих конкретных вариантов реализации, следует понимать, что они не предназначены для ограничения настоящего изобретения до этих конкретных вариантов реализации. Напротив, настоящее описание предназначено для охвата альтернатив, модификаций, замещений, вариаций и эквивалентов, которые могут быть включены в общую идею и рамки настоящего изобретения, определенные приложенной формулой изобретения.
ПРИМЕРЫ
Материалы и общие способы
Олеоилхлорид (Sigma Aldrich, № продукта 367850); 16-гидроксигексадекановая кислота (Sigma Aldrich, № продукта 177490); стеароилхлорид (Sigma, № продукта 171158); линолеоилхлорид (Sigma Aldrich, № продукта L-5753); 10-гидроксидекановая кислота (Sigma Aldrich, № продукта 379700); силикагель 70-230 меш 60 Å (Sigma Aldrich, № продукта 112926-00-8); силикагель (Sigma Aldrich, № продукта 28862); Sephadex LH-20 (Sigma Aldrich, № продукта 17-0090-01), GE Healthcare 17-0090-10. Хлороформ, не содержащий этанола хлороформ (Sigma Aldrich, № продукта 372978), метанол, н-гексан, диэтиловый эфир (безводный), тетрагидрофуран (безводный) и уксусная кислота имели аналитическую марку и были приобретены у компании Sigma Aldrich (Касл-Хилл, Австралия). Хлороформ, используемый в примерах, был приобретен либо в не содержащей спирта форме (Sigma Aldrich, № продукта 372978), либо был дополнительно очищен перед применением с помощью перегонки для удаления стабилизирующего этанола. Пальмитил-олеат и олеиновую кислоту приобрели у компании NuCheck (Элизиум, штат Миннесота, США).
Анализ ТСХ: подвижная фаза н-гексан : диэтиловый эфир : уксусная кислота (80:20:1), обнаружение по парам йода или окрашиванию угля с помощью серной кислоты с концентрацией 5% об./об. в этаноле, с последующим нагреванием ТСХ пластин до 150°C. ТСХ пластины: силикагель 60 Å F254, 0,2 мм на алюминиевой подложке (Sigma Z191293 или Riedel-deHaen 37360).
Физико-химические свойства некоторых восковых эфиров, мейбомиевых липидов и соединений формулы (I) отдельно или в смеси с человеческим секретом мейбомиевых желез изучали в миниванне Лангмюра-Блоджетта с помощью измерений поверхностного давления/площади (П-А).
Figure 00000041
16-Гидроксигексадекановую кислоту (6,5 мг, 2,3×10-5 моль) растворили в 500 мкл CHCl3 в стеклянной пробирке и добавили олеоилхлорид (18 мкл, 5,6×10-5 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, а затем загрузили на 25×1 см силикагелевую колонку, уравновешенную CHCl3 в качестве подвижной фазы. Собрали и анализировали 1,5 мл фракции с помощью УФ-видимой абсорбции (200-300 нм). Положительные фракции затем дополнительно анализировали по ТСХ и Фурье-ИКС. Фракции, содержащие полученное соединение формулы (I) (по данным полосы на ТСХ, которая представляет собой соединение с двумя функциональными группами -С=O, видимыми в области 1700 см-1 на Фурье-ИКС), объединили и удалили хлороформ под потоком сухого азота. Остаток повторно суспендировали примерно в 1 мл метанола, а 250 мкл загрузили на 25×1 см колонку Sephadex LH-20 со скоростью потока 0,5 мл/мин с метанолом в качестве подвижной фазы. Фракции объемом 1,5 мл анализировали так, как описано выше, а чистый продукт обнаружили в первых двух фракциях, положительных по УФ-видимой абсорбции. Наконец, удалили метанол под потоком азота, а продукт хранили при -20°C под азотом. Для описания физико-химических свойств продукт повторно суспендировали в хлороформе.
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Стеароилхлорид (30 мкмоль, 9,1 мг) и либо 16-гидроксигексадекановую кислоту (8,4 мг), либо 10-гидроксидекановую кислоту (5,6 мг) растворили в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) (400 мкл) в закрытой 3 мл стеклянной пробирке и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Неочищенный продукт кристаллизовали охлаждением реакционной смеси до -80°C, надосадочную жидкость удалили, а продукт промыли охлажденным до -80°C ТГФ (1 мл). Еще раз повторили перекристаллизацию в ТГФ (400 мкл) и промывание с ТГФ (1 мл) при -80°C. Полученный неочищенный продукт растворили в минимальном количестве метанола (около 1,5 мл), а 500 мкл загрузили на 25×1 см колонку Sephadex LH-20 со скоростью потока 0,5 мл/мин с метанолом в качестве подвижной фазы. Фракции объемом 1,5 мл анализировали по УФ-видимой спектроскопии, ТСХ, Фурье-ИКС и электрораспылительной масс-спектрометрии. Чистый продукт, представляющий собой либо (O)-стеарил-16-гидроксипальмитиновую кислоту (С16:0-С18:0), либо (О)-стеарил-10-гидроксидекановую кислоту (C10:0-C18:0), обнаружили в первых фракциях, положительных по УФ-видимой абсорбции. Наконец, удалили метанол под потоком азота, а продукт хранили при -20°C под азотом.
Figure 00000045
10-Гидроксидекановую кислоту (5,6 мг, 30 мкмоль) растворили в безводном ТГФ (500 мкл) и добавили олеоилхлорид (19 мкл, 60 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи (12 часов) в закрытой 3 мл стеклянной пробирке. Растворитель удалили под азотом и добавили 0,1 н. раствор гидроксид натрия (300 мкл), и перемешивали суспензию в течение 10 минут. Добавили 2 н. раствор хлороводорода (25 мкл) и дважды экстрагировали суспензию хлороформом (500 мкл). Фазы хлороформа объединили, высушили под азотом, а неочищенный продукт повторно суспендировали в минимальном количестве метанола (около 2 мл). 500 мкл загрузили на 25×1 см колонку Sephadex LH-20 со скоростью потока 0,5 мл/мин с метанолом в качестве подвижной фазы. Фракции объемом 1,5 мл анализировали по УФ-видимой спектроскопии, ТСХ и Фурье-ИКС. Фракции, содержащие продукт, объединили, высушили под азотом и снова ввели в ту же колонку. Чистый продукт окончательно определили электрораспылительной масс-спектрометрией, высушили под азотом и хранили при -20°C.
Figure 00000046
Figure 00000047
Либо 10-гидроксидекановую кислоту (30 мкмоль, 5,6 мг), либо 16-гидроксипальмитиновую кислоту (30 мкмоль, 8,1 мг) растворили в безводном ТГФ (500 мкл) и добавили линолеоилхлорид (33 мкмоль, 10 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи (12 часов) в закрытой 3 мл стеклянной пробирке. Растворитель удалили под азотом и повторно растворили в хлороформе (500 мкл). Часть (250 мкл) каждого из этих растворов загрузили на 25×1 см колонку Sephadex LH-20, уравновешенную хлороформом. Фракции объемом 1,5 мл собрали при скорости потока 1 мл/мин и анализировали по УФ-видимой спектроскопии, ТСХ и Фурье-ИКС. Фракции, содержащие продукт, высушили под азотом и повторно растворили в хлороформе с получением концентрации 1 мг/мл и хранили при -20°C. Чистый продукт определили по электрораспылительной масс-спектрометрии.
Другие соединения формулы (I), такие как (О-арахидонил)-10-гидроксикаприновая кислота и (O-арахидонил)-16-гидроксипальмитиновая кислота, могут быть получены таким же образом, как описано выше.
Пример 5: Измерения поверхностного давления-площади (П-А)
Буфер (NaCl: 6,63 г/л, KCl: 1,72 г/л, NaHCO3: 1,38 г/л, CaCl2⋅2H2O: 0,15 г/л, NaH2PO4⋅H2O: 0,10 г/л и MOPS: 4,18 г/л, растворенный в воде MilliQ) добавили в миниванну с двойным барьером (Nima Technology Ltd, Великобритания; площадь рабочей поверхности 15 см2-80 см2). Очищенные препараты восковых эфиров в хлороформе (1 мг/мл), мейбомиевых липидов в хлороформе (1 мг/мл) и соединений формулы (I) в хлороформе (в диапазоне от 1,4 мкмоль до 0,1 мкмоль), отдельно или в смеси с человеческим секретом мейбомиевых желез в различных соотношениях, распределили по поверхности (поверхность раздела воздуха-буфера) буферной субфазы. Собрали динамические профили П-А пленок на границе раздела воздуха-буфера ленгмюровской ванны с помощью программы, поставляемой компанией NIMA Technology. Поверхностное давление контролировали с помощью бумажной пластины, соединенной с весами Вилхелми. Циклы сжатия и растяжения выполняли на площади (А) 79 см2-16 см2 с предельной скоростью 15 см2/мин и при температурах 20°C и 34°C. Результаты представлены на Фигурах 1-3.
Фигура 1 иллюстрирует кривые площади/давления, сравнивающие динамическое поверхностное давление пленок восковых эфиров (сверху вниз: восковый эфир 20 пальмитилстеарата (С16:0-С18:0) (25 мкл, нанесенный на ванну); восковый эфир пальмитоилолеата (С16:0-С18:1) (8 мкл, нанесенный на ванну); и восковый эфир стеароил-линолената (С18:0-С18:3) (5 мкл, нанесенный на ванну)) (левая колонка Фигуры 1) с их эквивалентными или аналогичными соединениями формулы (I) (сверху вниз: (O-стеарил)-16-гидроксипальмитиновая кислота (С16:0-С18:0) (5 мкл, нанесенная на ванну); (O-олеоил)-16-гидроксипальмитиновая кислота (С16:0-С18:1) (5 мкл, нанесенная на ванну); и (О-линолеоил)-16-гидроксипальмитиновая кислота (С16:0-С18:2) (5 мкл, нанесенная на ванну)) (правая колонка Фигуры 1) при 20°C и 34°C. Основное наблюдаемое различие заключается в том, что пленки, содержащие соединение формулы (I), не разрываются, в отличие от восковых эфиров. На это указывает подъем при движении влево по оси x (что обозначает разрыв), тогда как подъем для соединений формулы (I) остается постоянным. Эти данные демонстрируют также, что соединения формулы (I) являются очень поверхностно-активными, то есть небольшое количество дает высокую поверхностную активность.
Фигура 2 иллюстрирует кривые давления/времени и давления/площади, демонстрирующие динамическое поверхностное давление пленок мейбомиевых липидов (25 мкл) отдельно и смесей мейбомиевых липидов (20 мкл) с различными соединениями формулы (I) ((O-олеолил)-16-гидроксипальмитиновая кислота (С16:0-С18:1) (3 мкл), средний ряд; (O-олеоил)-10-гидроксикаприновая кислота (С10:0-С18:1) (5 мкл), нижний ряд, слева; и (O-стеарил)-16-гидроксипальмитиновая кислота (С16:0-С18:0) (5 мкл), нижний ряд, справа). Кривая давления/времени только для мейбомиевых липидов показывает, что необходимо много времени, чтобы липиды стабилизировались на поверхности (давление увеличивается с каждым циклом). Добавление небольшого количества соединения формулы (I) обусловливает быструю стабилизацию пленки (на что указывает кривая давления/времени для смеси, имеющая небольшое изменение между изоциклами), а максимальные поверхностные давления гораздо выше. Показано, что более высокие поверхностные давления (низкое поверхностное натяжение) связаны со стабильной слезной пленкой. Все из представленных различных примеров соединений формулы (I) легко взаимодействуют с мейбомиевыми липидами и стабилизируют пленки.
Фигура 3 иллюстрирует кривые давления/площади, демонстрирующие динамическое поверхностное давление пленок только мейбомиевых липидов, полученных от пациента с болезнью сухости глаз, и смесей мейбомиевых липидов с соединением формулы (I) ((О-олеоил)-16-гидроксипальмитиновая кислота (С16:0-С18:1) (3 мкл)). Соединение формулы (I) увеличивает поверхностное давление, что благоприятно при сухости глаз, и вызывает увеличение гистерезиса, что означает, что липидный слой становится более вязким, указывая на то, что он распространяется более равномерно и является более стойким к быстрым изменениям.
Пример 6: Сравнение (О-олеил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты с другими компонентами секрета мейбомиевых желез
Для оценки роли соединения формулы (I) в слезных пленках, (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновую кислоту использовали в качестве примера соединения формулы (I) и сравнивали со структурно похожим восковым эфиром пальмитил-олеата и олеиновой кислотой, используя ленгмюровскую ванну. Только что синтезированную (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновую кислоту (пример соединения формулы (I)) распределили отдельно или в смеси с человеческим секретом мейбомиевых желез в ленгмюровской ванне на буфере искусственных слез. Профили изоциклов давления-площади записали и сравнили с профилями для пальмитил-олеата и олеиновой кислоты, отдельно или в смеси с секретом мейбомиевых желез. Эти измерения выполнили с помощью флуоресцентной микроскопии мейбомиевых смешанных пленок во время изоциклов давления-площади.
Как рассмотрено ниже, было обнаружено, что чистые пленки (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты являются настолько же поверхностно активными, как и пленки олеиновой кислоты, покрывая гораздо большую площадь поверхности, чем пальмитил-олеат или олеиновая кислота, и демонстрируя другой двухфазный профиль изоцикла давления-площади. Все эти свойства можно объяснить слабым связыванием (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты с водной поверхностью через сложноэфирные группы и сильным связыванием через карбоксильные группы. Тогда как пленки пальмитил-олеата располагаются как многослойные структуры, а олеиновая кислота стремится исчезнуть в субфазе, молекулы (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты удерживаются на водной поверхности и демонстрируют лишь незначительную перегруппировку в многослойные структуры при повторяющихся изоциклах давления-площади. При смешивании с секретом мейбомиевых желез наблюдали такие же особенности, как и для чистых пленок. Кроме того, мейбомиевые пленки, смешанные с (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислотой, являются очень однородными, что представляет собой особенность, не наблюдаемую со смесями с пальмитил-олеатом и олеиновой кислотой. Таким образом, было обнаружено, что (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновая кислота является сильнодействующим поверхностно-эффективным веществом; это важное свойство при распределении и стабилизации пленок мейбомиевых липидов.
Данные, представленные ниже, подтверждают, что соединения формулы (I) представляют собой эффективные поверхностно-активные вещества, которые могут облегчать распределение и стабилизацию пленок мейбомиевых липидов.
6.1 Синтез и очистка (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты
Омега-гидроксипальмитиновую кислоту (6,8 мг; 25 мкмоль) смешали с олеоилхлоридом (32,5 мкмоль) в 1,5 мл стеклянной пробирке и инкубировали в течение ночи при 60°C при непрерывном встряхивании по способу, описанному в публикации Ranu et al. (Ranu ВС, Dey SS, Hajra A, 2002, "Highly efficient acylation of alcohols, amines and thiols under solvent-free and catalyst-free conditions", Green Chemistry, 5: 44-46, включенной в настоящий документ посредством ссылки). После инкубации выполнили частичную очистку с помощью силикагелевой колонки (70-230 меш, 60 Å при 30×1 см), уравновешенной н-гексаном : диэтиловым эфиром : уксусной кислотой (4:1:0,05). Реакционную смесь суспендировали в 500 мкл не содержащего этанола хлороформа и двумя частями внесли в колонку, и обнаруживали с н-гексаном : диэтиловым эфиром : уксусной кислотой (4:1:0,05) при скорости потока 1 мл/мин. Фракции (1 мл) собрали и анализировали по Фурье-ИКС и ТСХ. ТСХ пластины обработали йодом или обуглили после обработки серной кислотой (5% в этаноле) для визуализации. Фракции, содержащие заданный продукт, объединили, высушили под азотом, повторно суспендировали в 200 мкл предварительно охлажденной смеси хлороформа : метанола : уксусной кислоты (2:1:0,01) и дополнительно очистили с помощью колонки Sephadex LH-20 (30×1 см), уравновешенной тем же растворителем, со скоростью потока 0,5 мл./мин. Фракции по 1,5 мл собрали и анализировали так, как описано выше, а фракции, содержащие чистый продукт, объединили, высушили и взвесили. Исходный раствор 1 мг/мл (1,86 мМ) хлороформа приготовили и хранили при -20°C.
6.2 Получение человеческих мейбомиевых липидов
Сбор мейбомиевых липидов выполнили в соответствии с Хельсинкской декларацией. Человеческие мейбомиевые липиды осторожно выжаты из мейбомиевых желез одной нижнего века 56-летнего мужчины путем сдавливания века стерильными ватными тампонами с обеих сторон века. Выполнили несколько сборов и объединили их для обеспечения единообразия экспериментов. Субъект не имел никаких внешних признаков или симптомов глазной патологии, в том числе болезни сухости глаз. Выжатые липиды собрали с помощью стерильной лопатки из нержавеющий стали и растворили в хлороформе. Мейбомиевые липиды высушили с помощью концентрирования в вакууме и центрифугирования, а затем восстановили в хлороформе с добавлением 0,5% (масс./масс.) флуорофора, 1-пальмитоил-2-[12-[(7-нитро-2-1,3-бензоксадиазол-4-ил)амино]додеканоил]-sn-глицеро-3-фосфатидилхолина] (NBD-DPPC) (Avanti Polar Lipids, Auspep Pty. Ltd (Тулламарин, Австралия)) и хранили при -20°C до использования.
6.3 Измерения поверхностного давления-площади (П-А)
Характеристики поверхности (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты сравнили с пальмитил-олеатом (структурно схожим восковым эфиром) и олеиновой кислотой (которая эквивалентна компоненту жирной кислоты (амфифильному компоненту) (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты).
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Пленки получили нанесением 7,5 нмоль липидов, растворенных в хлороформе, на очищенную поверхность (поверхность раздела воздуха-буфера) буфера искусственных слез (NaCl: 6,63 г/л, KCl: 1,72 г/л, NaHCO3: 1,38 г/л, CaCl2⋅2H2O: 0,15 г/л, NaH2PO4×H2O: 0,10 г/л и MOPS: 4,18 г/л, растворенные в ионообменной ультрачистой воде) в ленгмюровской 80 мл ванне с двойным барьером и контролируемой температурой (35°C) (Nima Technology Ltd, Великобритания). После выполнения 5 изоциклов температуру понизили до 20°C. Для записи поверхностного давления в течение изоциклов использовали весы Вилхелми (фильтровальная бумага Whatman №1) (79 см2 - 16 см2 при 10 см2/мин).
Результаты сравнили со смесями с мейбомиевыми липидами. Человеческий секрет мейбомиевых желез (20 мкг) смешали с ~10 мол. % (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты (2 мкг) или с пальмитил-олеатом (1,9 мкг), или олеиновой кислотой (1,1 мкг). Эти смеси нанесли при 20°C и выполнили 5 изоциклов. Затем пленку нагрели до 35°C и выполнили еще 5 изоциклов. Кривые П-А сравнили с кривыми для пленок из чистых мейбомиевых липидов. В некоторых случаях к мейбомиевым липидам добавляли 0,5% (масс./масс.) NBD-DPPC, чтобы иметь возможность рассмотреть пленки под микроскопом.
6.4 Результаты
Изоциклы давления-площади (П-А) липидных пленок
Фигура 4 иллюстрирует кривые давления/площади для эквимолярных количеств чистых липидных пленок, нанесенных при 35°C, и значений, записанных после охлаждения тех же пленок до 20°C.
(О-Олеоил)-ω-гидроксипальмитиновая кислота является очень поверхностно-активной, на что указывает ее большая площадь подъема с незначительным изменением его профиля в течение повторяющихся изоциклов. Для пальмитил-олеата наблюдали незначительное смещение кривой П-А влево и увеличение максимального поверхностного давления (Пmax) при увеличении количества изоциклов. Не ограничиваясь какой-либо теорией, авторы настоящего изобретения интерпретировали это как молекулы, уходящие с поверхности и двигающиеся во внешнюю, неполярную липидную фазу. Это заметно контрастирует с олеиновой кислотой, для которой характерно как снижение подъема и Птах при продолжении изоциклов, а также отсутствие фазового сдвига. Это является показателем молекул, двигающихся с поверхности вглубь субфазы. Это может возникать из-за того, что олеиновая кислота частично смешивается с буфером искусственных слез или из-за того, что могут образовываться мицеллы. Возможны оба варианта, с учетом того, что критическая концентрация мицеллообразования для олеиновой кислоты составляет около 6 мкМ, а в систему вместе с давлением поступает энергия.
Поверхностные свойства мейбомиевых пленок, смешанных с модельными липидами
В общем, мейбомиевые пленки хорошо переносили изменения их состава, на что указывает тот факт, что формы различных кривых П-А смешанных пленок были схожими с кривыми, полученными для пленок из чистых мейбомиевых липидов (Фигура 5). Фигура 5 иллюстрирует кривые поверхностного давления/площади для секрета мейбомиевых желез и для секрета мейбомиевых желез, смешанного с различными липидами. Секрет мейбомиевых желез, содержащий флуорофор, нанесли на буфер искусственных слез отдельно, или предварительно смешанный с каждым из (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты, пальмитил-олеата или олеиновой кислоты нанесли при 20°C на ванну. Через пять изоциклов ванну нагрели до 35°C и выполнили еще пять изоциклов. Затем ванну снова охладили до 20°C и снова выполнили еще пять изоциклов.
Пmax в первом изоцикле после нанесения пленок при 20°C был выше в случае секрета мейбомиевых желез, смешанного с (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислотой или олеиновой кислотой, чем этот показатель для пленок из только мейбомиевых липидов, тогда как пальмитил-олеат не оказал влияния на этот показатель (Фигура 5). Последующие изоциклы привели к небольшому увеличению Пmax для пленок из мейбомиевых липидов плюс (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновая кислота, но было заметное увеличение Пmax для пленок из мейбомиевых липидов плюс пальмитил-олеат. Противоположное имело место для пленок мейбомиевых липидов плюс олеиновая кислота, где Пmax снизился в последующих изоциклах (Фигура 5). После нагревания пленок для всех смесей кривые П-А стали более склаженными, а Пmax уменьшился, а при обратном охлаждении до 20°C все смеси имели более высокое значение Пmax, чем до нагревания, но сохранили форму кривой (не показано). Это же характерно для пленок из чистых мейбомиевых липидов.
Под микроскопом внешний вид мейбомиевых пленок плюс (O-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновая кислота отличался от других. В частности, на пленках видны регулярные темные пятна, а при более высоких давлениях были также слоистые темные области (Фигура 6). Фигура 6 иллюстрирует микрофотографии пленок мейбомиевых липидов. На микрофотографиях представлено сравнение внешнего вида пленок из чистых мейбомиевых липидов (ряд А) с мейбомиевыми липидами, смешанными с О-олеоил-ω-гидроксипальмитиновой кислотой (ряд В), пальмитил-олеатом (ряд С) или олеиновой кислотой (ряд D) при 20°C. В каждом блоке поверхностное давление при сжатии пленки и в заданном изоцикле, например, 1,6 изо 1 означает, что давление составляло 1,6 нМ/м при сжатии в изоцикле 1. Последняя колонка иллюстрирует внешний вид пленок при 35°C. Все эти темные области ориентированы приблизительно в одном направлении, что может указывать на то, что пленка могла быть деформирована или смята в этих областях (Фигура 6). Несмотря на их наличие, эти пятна были менее выражены после ряда изоциклов и, по-видимому, эти темные пятна соединялись или упорядочивались по-другому. При 35°C темные пятна были, но выглядели крупнее, а при более высоком давлении можно было наблюдать несколько темных линий на пленке. При обратном охлаждении до 20°C, при более низком давлении пленка была относительно ровной, но пятнистой, и эта пятнистость была более явной при более высоком давлении. Пленки из мейбомиевых липидов плюс пальмитил-олеат или олеиновая кислота по внешнему виду не слишком отличались от пленок из чистых мейбомиевых липидов (Фигура 6). Они демонстрировали мозаичность при низком давлении, и эти пятна уменьшались в размере при более высоком давлении. Несмотря на отсутствие количественной проверки, темные пятна выглядели более преобладающими в смешанных пленках с пальмитил-олеатом и олеиновой кислотой, чем для пленок из чистых мейбомиевых липидов.
6.5 Обсуждение
Несмотря на их структурную схожесть с соответствующими восковыми эфирами, эти данные показывают, что (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновая кислота является гораздо более поверхностно-активной. Структурная природа (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты показывает, что она может быть способна выполнять роль поверхностно-активного вещества и мостика между полярной и неполярной фазами.
Эта поверхностная активность (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты наиболее вероятно является результатом наличия свободных кислотных групп (отрицательно заряженных при нейтральном pH) и полярных сложноэфирных связей. Для восковых эфиров взаимодействие с водной фазой ограничено до полярной сложноэфирной группы с ацильными цепями, выступающими над поверхностью с образованием V-образной формы. Поскольку все молекулы продолжают выступать, некоторые из них уходят из поверхности раздела и располагаются над межфазным слоем в плотном поверхностном слое. Это является причиной сглаживания кривой П-А при от 25 см2 до 28 см2 (Фигура 4), демонстрируя площадь на молекулу около 60 Å2, позволяя предположить, что пленка является однослойной вплоть до этой точки. Эти молекулы могут перегруппировываться с образованием стабильной неполярной фазы и, следовательно, не возвращаются на поверхность. Это также является причиной сдвига подъема на меньшие площади поверхности в последующих изоциклах. Хотя, по-видимому, то же самое может иметь место для пленок (O-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты из-за схожего сглаживания их кривых П-А, авторы настоящего изобретения полагают, что это не так. Вместо этого, не ограничиваясь какой-либо теорией, предполагается, что (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновая кислота, как пример соединения формулы (I), первоначально сильно взаимодействует с поверхностью за счет карбоксильных групп и слабо - за счет сложноэфирных групп. Фактически, это означает, что одна из алкильных цепочек плоско закрепляется на поверхности, а другая может свободно двигаться над поверхностью. Эта особенность согласуется с большой первоначальной площадью поверхности на молекулу, по сравнению с восковым эфиром. При уменьшении площади поверхности гибкие молекулы сначала сжимаются в структуру, занимающую меньший объем. Предполагается, что при критическом давлении контакт сложноэфирной связи на поверхности будет потерян, и вся молекула будет вытолкнута с водной поверхности, но все еще оставаться присоединенной по карбоксильной группе. Это согласуется со сглаживанием кривой П-А при сжатии, а также подтверждается по оценке площади поверхности на молекулу при подъеме: 82 Å2 на молекулу для пленок с пальмитил-олеатом, и 131 Å2 на молекулу для пленки с (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислотой. При еще более малой площади поверхности профиль П-А пленки (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты становится круче, что согласуется с присоединением молекул (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты к поверхности по карбоксильным группам и их латеральном сжатии, выталкивающем молекулы вертикально вверх относительно поверхности. В любом случае эта особенность пленок, полученных из (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновой кислоты, и способность принимать нормальную (с прямым углом) ориентацию относительно поверхности обеспечивает способность этих молекул образовывать мостик между водным и внешним объемным слоем.
Поверхностные свойства пленок мейбомиевых липидов, смешанных с другими липидами
Была отмечена заметная схожесть внешнего вида пленок, полученных из палмитил-олеата и олеиновой кислоты, с пленками только из мейбомиевых липидов; не было заметных структурных изменений, которые бы соответствовали увеличению Пmax для смешанных пленок пальмитил-олеата или снижению Пmax для смешанных пленок олеиновой кислоты в течении ряда изоциклов. Напротив, для пленок, содержащих (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновую кислоту, было отмечено заметное структурное изменение. Регулярность размеров и размещения темных пятен напоминает жидкие конденсированные фазы, описанные для пленок дипальмитил-фосфата (Hiranita Η, Nakamura S, Kawachi Μ, Courrier НМ, Vandamme TF, Krafft MP, Shibata O, 2003, "Miscibility behavior of dipalmitoylphosphatidylcholine with a single-chain partially fluorinated amphiphile in Langmuir monolayers", J. Coll. Inter. Sci. 265:83-92). Также наслаивание пленок, содержащих (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновую кислоту, имело более равномерный и однородный внешний вид для этих пленок, по сравнению с другими пленками. Это может быть обусловлено взаимодействием поверхностно-активного вещества как с поверхностью, так и объемной гидрофобной фазой. Это влечет за собой отсутствие дискретно обнаруживаемых слоев в пленке. Такая идея действительно подтверждается собственными наблюдениями авторов изобретения, что тонко нанесенный секрет мейбомиевых желез в жидкой фазе может рассматриваться как слой полярного поверхностно-активного вещества с толщиной в длину нескольких молекул (5 нм), который вероятно создан из (О-ацил)-ω-гидроксижирной кислоты, смешанной со значительными количествами неполярного компонента секрета мейбомиевых желез, таких как сложные эфиры холестерина и восковые эфиры. Поскольку многослойные структуры пленок, основанные на неполярных молекулах в верхней части полярной поверхности, являются энергетически нестабильными и стремятся к образованию агрегатов типа линз и капель, одна из функций соединений формулы (I) (членом которых является (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновая кислота) может заключаться в стабилизации такого многослойного расположения, встречающегося в мейбомиевых пленках и слезах. В заключение, данные в этом Примере соответствуют соединениям формулы (I), облегчающим сохранение баланса мейбомиевой пленки с полярным и неполярным слоями ЛССП, что, в свою очередь, способствует стабилизации/буферированию системы при ее распределении и напряжении от давления, таком как моргание. Следовательно, соединения формулы (I) могут быть использованы в композиции искусственных слез для стабилизации разорванной слезной пленки пациентов, страдающих от сухости глаз и родственных заболеваний.
В следующей формуле изобретения и в предшествующем описании настоящего изобретения, за исключением случаев, где из контекста следует иное из-за выражения формулировки или необходимого подразумеваемого положения, слово «включает» или такие его варианты, как «включают» или «включающий», используется во включительном смысле, то есть для определения наличия указанных характеристик, а не для исключения наличия или добавления дополнительных характеристик в различных вариантах реализации настоящего изобретения.

Claims (55)

1. Офтальмологическая композиция, содержащая соединение формулы (I):
Figure 00000051
при этом
R1 представляет собой линейный или разветвленный С9-С33 алкил или линейный или разветвленный С9-С33 алкенил с 1-4 двойными связями;
R2 представляет собой линейный или разветвленный C9-C19 алкил или линейный или разветвленный С9-С19 алкенил с 1-4 двойными связями;
и офтальмологически приемлемый носитель.
2. Офтальмологическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что HOOC-R1-выбран из группы, состоящей из: каприла (С10:0), лаурила (С12:0), миристила (С14:0), пальмитила (С16:0), стеарила (С18:0), олеоила (С18:1), линолеоила (ω6) (С18:2) и линолеоила (ω3) (С18:3).
3. Офтальмологическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что R2 представляет собой линейный или разветвленный С17 алкил или линейный или разветвленный С17 алкенил с 1 или 2 двойными связями.
4. Офтальмологическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что R2 представляет собой линейный или разветвленный С19 алкенил с 4 двойными связями.
5. Офтальмологическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
(O-олеоил)-16-гидроксипальмитиновой кислоты (С16:0-С18:1):
Figure 00000052
,
(O-стеарил)-16-гидроксипальмитиновой кислоты (С16:0-С18:0):
Figure 00000053
,
(О-стеарил)-10-гидроксикаприновой кислоты (С10:0-С18:0):
Figure 00000054
,
(О-олеоил)-10-гидроксикаприновой кислоты (С10:0-С18:1):
Figure 00000055
,
(О-линолеоил)-10-гидроксикаприновой кислоты (С10:0-С18:2):
Figure 00000056
,
(O-линолеоил)-16-гидроксипальмитиновой кислоты (С16:0-С18:2):
Figure 00000057
,
(О-арахидонил)-10-гидроксикаприновой кислоты (С10:0-С20:4):
Figure 00000058
,
и
(O-арахидонил)-16-гидроксипальмитиновой кислоты (С16:0-С20:4):
Figure 00000059
.
6. Офтальмологическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение формулы (I) представляет собой (О-олеоил)-16-гидроксипальмитиновую кислоту.
7. Офтальмологическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что офтальмологически приемлемый носитель представляет собой или содержит воду.
8. Офтальмологическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная офтальмологическая композиция дополнительно содержит офтальмологически приемлемое вспомогательное вещество.
9. Офтальмологическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что указанное офтальмологически приемлемое вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из уменьшающих раздражение средств, мягчительных средств, агентов гипертоничности, консервантов, буферов и рН-регулирующих агентов.
10. Офтальмологическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная офтальмологическая композиция представляет собой эмульсию «масло в воде».
11. Офтальмологическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная офтальмологическая композиция содержит липосомы.
12. Офтальмологическая композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное в п. 1, воду и эмульгатор.
13. Офтальмологическая композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное в п. 1, воду и одно или более офтмальмологически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицерина, поливинилового спирта, повидона, полисорбата 80, гидроксипропилметилцеллюлозы, кармеллозы, карбомера 980, гиалуроната натрия и декстрана.
14. Способ лечения сухости глаз, включающий локальное введение в глаза субъекта, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества офтальмологической композиции по любому из пп. 1-13.
15. Применение соединения формулы (I), описанного в п. 1, в производстве офтальмологической композиции для лечения сухости глаз.
16. Соединение следующей формулы:
(О-стеарил)-10-гидроксикаприновая кислота (С10:0-С18:0)
Figure 00000060
17. Соединение следующей формулы:
(O-стеарил)-16-гидроксипальмитиновая кислота (С16:0-С18:0)
Figure 00000061
18. Соединение следующей формулы:
(О-олеоил)-10-гидроксикаприновая кислота (С10:0-С18:1)
Figure 00000062
19. Соединение следующей формулы:
(О-линолеоил)-10-гидроксикаприновая кислота (С10:0-С18:2)
Figure 00000063
20. Способ получения соединения по любому из пп. 16-19, включающий следующую стадию:
смешивание соединения формулы
Figure 00000064
где Ra представляет собой -(CH2)9- или -(CH2)15-,
с хлорангидридом кислоты, выбранным из стеароилхлорида, олеоилхлорида и линолеоилхлорида,
в отсутствие растворителя.
RU2014129437A 2011-12-23 2012-12-21 Офтальмологическая композиция RU2625301C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2011905421A AU2011905421A0 (en) 2011-12-23 Ophthalmic Formulation
AU2011905421 2011-12-23
PCT/AU2012/001595 WO2013091020A2 (en) 2011-12-23 2012-12-21 Ophthalmic formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014129437A RU2014129437A (ru) 2016-02-10
RU2625301C2 true RU2625301C2 (ru) 2017-07-13

Family

ID=48669621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014129437A RU2625301C2 (ru) 2011-12-23 2012-12-21 Офтальмологическая композиция

Country Status (21)

Country Link
US (3) US10385003B2 (ru)
EP (2) EP3459929A1 (ru)
JP (1) JP6087374B2 (ru)
KR (3) KR102080951B1 (ru)
CN (1) CN104271548B (ru)
AU (1) AU2012318266B2 (ru)
BR (1) BR112014015430B1 (ru)
CA (1) CA2859997C (ru)
CO (1) CO7101242A2 (ru)
DK (1) DK2794550T3 (ru)
ES (1) ES2716806T3 (ru)
HK (1) HK1203480A1 (ru)
HU (1) HUE042760T2 (ru)
MX (1) MX364693B (ru)
PL (1) PL2794550T3 (ru)
PT (1) PT2794550T (ru)
RU (1) RU2625301C2 (ru)
SI (1) SI2794550T1 (ru)
TR (1) TR201902752T4 (ru)
WO (1) WO2013091020A2 (ru)
ZA (1) ZA201404642B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2716806T3 (es) 2011-12-23 2019-06-17 Western Sydney Univ Formulación Oftálmica
JP2020525416A (ja) * 2017-06-29 2020-08-27 アドヴァイテ エルエルシー． 眼表面障害の治療及び診断
NO345574B1 (en) * 2018-06-19 2021-04-26 Epax Norway As Composition for treatment of dry eye disease and meibomianitis
WO2022229441A2 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Helsingin Yliopisto A specific combination of lipids and methods and uses related thereto
CN115607534A (zh) * 2021-07-16 2023-01-17 云南拜奥泰克生物技术有限责任公司 一种mlct替代睑酯油及其制备方法
FI20225982A1 (en) * 2022-11-02 2024-05-03 Univ Helsinki New formulations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2855047A1 (fr) * 2003-05-19 2004-11-26 Oreal Composition comprenant une base sphingoide, un activateur de la voie des 4-et/ou des 6-hydroxylases et un acide gras, utilisation pour renforcer la fonction barriere de la peau
US20080312194A1 (en) * 2007-02-28 2008-12-18 Ousler Iii George W Methods and compositions for normalizing meibomian gland secretions
RU2410081C2 (ru) * 2004-11-16 2011-01-27 Аллерган, Инк. Офтальмические композиции и способы лечения глаз

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8455016B2 (en) * 2004-03-12 2013-06-04 Melbj Holdings, Llc Treatment for meibomian gland dysfunction or obstruction
IT1393419B1 (it) 2009-03-19 2012-04-20 Medivis S R L Composizioni oftalmiche a base di acidi grassi polinsaturi omega-3 e omega-6.
ES2716806T3 (es) 2011-12-23 2019-06-17 Western Sydney Univ Formulación Oftálmica

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2855047A1 (fr) * 2003-05-19 2004-11-26 Oreal Composition comprenant une base sphingoide, un activateur de la voie des 4-et/ou des 6-hydroxylases et un acide gras, utilisation pour renforcer la fonction barriere de la peau
RU2410081C2 (ru) * 2004-11-16 2011-01-27 Аллерган, Инк. Офтальмические композиции и способы лечения глаз
US20080312194A1 (en) * 2007-02-28 2008-12-18 Ousler Iii George W Methods and compositions for normalizing meibomian gland secretions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Igor A. Butovich et al "Human tear film and meibum. Very long chain wax esters and (O-acyl)-omega-hydroxy fatty acids of meibum" Journal of Lipid Research, v.50, 2009, p. 2471-2485. *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1203480A1 (en) 2015-10-30
EP2794550A2 (en) 2014-10-29
KR102291754B1 (ko) 2021-08-20
WO2013091020A2 (en) 2013-06-27
KR102080951B1 (ko) 2020-05-28
MX364693B (es) 2019-05-06
DK2794550T3 (en) 2019-04-08
CA2859997A1 (en) 2013-06-27
JP6087374B2 (ja) 2017-03-01
ES2716806T3 (es) 2019-06-17
CA2859997C (en) 2016-12-13
BR112014015430B1 (pt) 2022-03-03
BR112014015430A8 (pt) 2017-07-04
US20140377335A1 (en) 2014-12-25
BR112014015430A2 (pt) 2017-06-13
KR20210104916A (ko) 2021-08-25
RU2014129437A (ru) 2016-02-10
PL2794550T3 (pl) 2019-08-30
MX2014007629A (es) 2015-10-29
EP2794550A4 (en) 2015-10-21
JP2015506922A (ja) 2015-03-05
EP2794550B1 (en) 2019-02-20
CN104271548B (zh) 2016-06-08
KR20140131504A (ko) 2014-11-13
CN104271548A (zh) 2015-01-07
TR201902752T4 (tr) 2019-03-21
ZA201404642B (en) 2016-07-27
SI2794550T1 (sl) 2019-06-28
KR20200020973A (ko) 2020-02-26
US10385003B2 (en) 2019-08-20
AU2012318266A1 (en) 2013-07-11
AU2012318266B2 (en) 2016-05-26
WO2013091020A3 (en) 2014-09-25
US20200190015A1 (en) 2020-06-18
CO7101242A2 (es) 2014-10-31
US20210403410A1 (en) 2021-12-30
HUE042760T2 (hu) 2019-07-29
EP3459929A1 (en) 2019-03-27
PT2794550T (pt) 2019-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2625301C2 (ru) Офтальмологическая композиция
JP6105494B2 (ja) 眼科用組成物
KR102023326B1 (ko) 눈의 염증성 상태들의 치료를 위한 에스테르
JP5722802B2 (ja) プロスタグランジンを含有するアニオン性水中油型エマルジョンおよびその使用
JP5722803B2 (ja) プロスタグランジンを含有するカチオン性水中油型エマルジョンおよびその使用
López-Cano et al. Development of an osmoprotective microemulsion as a therapeutic platform for ocular surface protection
JP2022506684A (ja) 人工涙液
CA3173219A1 (en) Ophthalmic formulation and its use