BR112014015430B1 - Compostos, formulações oftálmicas e seus usos - Google Patents

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Abstract

FORMULAÇÃO OFTÁLMICA. A presente invenção refere-se a uma formulação oftálmica compreendendo um composto da fórmula (I): (I) em que R1 é uma C9-C33 alquila linear ou ramificada ou uma C9 -C33 alquenila linear ou ramificada com 1 a 4 ligações duplas; R2 é uma C9 -C 19 alquila linear ou ramificada ou uma C9-19 alquenila linear ou ramificada com 1 a 4 ligações duplas; e um veículo oftalmologicamente aceitável.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se às formulações oftálmicas e seus usos para o tratamento de olho seco.
Antecedentes da Técnica
[002] O conforto ocular exige a manutenção de um filme contí nuo, conhecido como filme lacrimal pré-ocular ou filme lacrimal na função ocular de superfície e a função adequada dos tampões para regularmente reexpandir o filme lacrimal antes que ele se rompa.
[003] O olho seco, também conhecido como síndrome da lágrima disfuncional, é um das morbidades oculares mais frequentemente encontradas e uma das condições mais comuns de doença diagnosticadas por profissionais de cuidados de olho. O olho seco tem uma vasta gama de sinais, sintomas e etiologias subjacentes. O olho seco é uma doença multifatorial das lágrimas e superfície ocular, o que resulta em sintomas de desconforto, perturbação visual e instabilidade do filme lacrimal com dano potencial para a superfície ocular. É acompanhado por aumentada osmolaridade do filme lacrimal e inflamação da superfície ocular. O olho seco pode ser causado por uma infinidade de causas, tais como disfunção do circuito neural, deficiência de mucina (por exemplo, deficiência da célula cálice ou disfunção de célula de cálice), inflamação primária ou secundária, meibomite, e disfunção da glândula lacrimal como resultado de, por exemplo, doença autoimune, e (por exemplo, Doença de Sjogren), inervação disfuncional e danos às glândulas oculares.
[004] O excesso de evaporação do filme lacrimal, normalmente causado por disfunção de glândulas meibomianas ou transtorno relacionado a tampões, é uma grande característica subjacente do olho seco. Como resultado, os sintomas incluem sensação desagradável nos olhos, coceira, vermelhidão, lacrimejamento excessivo, desconforto após períodos de tensão do olho, inflamação e danos na superfície ocular.
[005] A administração do olho seco convencionalmente foi con seguida pelo uso de colírio lubrificante para fornecer alívio sintomático temporário, procedimentos cirúrgicos, tais como plugues de puntal, ou, mais recentemente, terapia farmacológica para a inflamação subjacente com ciclosporina A. Outros agentes farmacológicos estão atualmente em desenvolvimento, mas a terapia inicial para a maioria dos novos pacientes com olho seco consiste em formulações de lágrima artificial. Há um número de formulações diferentes de lágrima artificial para fins medicinais atualmente no mercado. Nenhuma destas formulações tem as propriedades de físico-química das lágrimas de verdade.
[006] Seria vantajoso fornecer uma formulação oftálmica que imi ta mais de perto as propriedades físico-químicas de lipídios de lágrima. Descrição da Invenção
[007] A presente invenção fornece os seguintes itens 1 a 24:
[008] Uma formulação oftálmica, compreendendo um composto de fórmula (I):
Figure img0001
[009] em que
[0010] R1 é uma C9-C33 alquila linear ou ramificada ou uma C9-C33 alquenila linear ou ramificada com 1 a 4 ligações duplas;
[0011] R2 é uma C9-C19 alquila linear ou ramificada ou uma C9-C19 alquenila linear ou ramificada com 1 a 4 ligações duplas;
[0012] e um veículo oftalmologicamente aceitável.
[0013] Uma formulação oftálmica de acordo com o item 1, no qual HOOC-R1- é selecionado do grupo constituído por: capril (C10:0), lauril (C12:0), miristil (C14:0), palmitil (C16:0), estearil (C18:0), ole- oil (C18:1), linoleoil (w6) (C18:2), e linoleoil (w3) (C18:3).
[0014] Uma formulação oftálmica de acordo com o item 1 ou 2, em que R2 é C17 alquila linear ou ramificada ou C17 alquenila linear ou ramificada com 1 ou 2 ligações duplas.
[0015] Uma formulação oftálmica de acordo com o item 1 ou 2, onde R2 é C19 alquenila linear ou ramificada com 4 ligações duplas.
[0016] Uma formulação oftálmica de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4, em que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo constituído por: ácido (O-oleoil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:1):
Figure img0002
ácido (O-estearil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:0):
Figure img0003
ácido (O-estearil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C18:0):
Figure img0004
ácido (O-oleoil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C18:1):
Figure img0005
ácido (O-linoleoil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C18:2):
Figure img0006
ácido (O-linoleoil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:2):
Figure img0007
ácido (O-araquidonil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C20:4):
Figure img0008
ácido (O-araquidonil)- 16-hidroxipalmítico (C16:0-C20:4):
Figure img0009
[0017] Uma formulação oftálmica de acordo com o item 1, em que o composto de fórmula (I) é ácido (O-oleoil)-16-hidroxipalmítico.
[0018] Uma formulação oftálmica de acordo com o item 1, em que o veículo oftalmologicamente aceitável é, ou compreende, água.
[0019] Uma formulação oftálmica de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, em que a formulação oftálmica compreende ainda um ex- cipiente oftalmologicamente aceitável.
[0020] Uma formulação oftálmica de acordo com o item 8, em que o excipiente oftalmologicamente aceitável é selecionado do grupo constituído por calmantes, emolientes, agentes de hipertonia, conservantes, tampões e agentes de agentes reguladores de pH.
[0021] Uma formulação oftálmica de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9, em que a formulação oftálmica é uma emulsão de água- em-óleo.
[0022] Uma formulação oftálmica de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que a formulação oftálmica compreende lipossomas.
[0023] Uma formulação oftálmica, compreendendo um composto de fórmula (I), tal como definido no item 1, água, e um agente emulsi- onante.
[0024] Uma formulação oftálmica, compreendendo um composto de fórmula (I), tal como definido no item 1, água, e um ou mais excipi- entes oftalmicamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste em polietileno-glicol, propileno glicol, glicerina, álcool poliviní- lico, povidona, polissorbato 80, hidroxipropilmetilcelulose, carmelose, carbômero 980, hialuronato de sódio e dextrano.
[0025] Uma formulação oftálmica de acordo com qualquer um dos itens 1 a13, compreende ainda um ingrediente farmacêutico ativo para o tratamento de uma condição ou doença do olho.
[0026] Método para o tratamento de olho seco, que compreende a administração tópica ao olho de um indivíduo com a necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação oftálmica de acordo com qualquer uma dos itens 1 a 14.
[0027] Utilização de um composto de fórmula (I), tal como definido no item 1, no fabrico de uma formulação oftálmica para o tratamento do olho seco.
[0028] Composto da seguinte fórmula: ácido (O-estearil)-10- hidroxicaprínico (C10:0-C18:0):
Figure img0010
[0029] Composto da seguinte fórmula: ácido (O-estearil)-16- hidroxipalmítico (C16:0-C18:0):
Figure img0011
[0030] Composto da seguinte fórmula: ácido (O-oleoil)-10- hidroxicaprínico (C10:0-C18:1):
Figure img0012
[0031] Composto da seguinte fórmula: ácido (O-linoleoil)-10- hidroxicaprínico (C10:0-C18:2):
Figure img0013
[0032] Composto da seguinte fórmula: ácido (O-linoleoil)-16- hidroxipalmítico (C16:0-C18:2)
Figure img0014
[0033] Composto da seguinte fórmula:
Figure img0015
[0034] O Composto da seguinte fórmula: ácido (O-araquidonil)-16- hidroxipalmítico (C16:0-C20:4)
Figure img0016
[0035] Um método para a preparação de um composto de qual- quer um dos itens 17 a 23 que compreende a etapa seguinte:
[0036] mistura de um composto da fórmula
Figure img0017
[0037] em que Ra é-(CH2)9- ou -(CH2)15-,
[0038] com um cloreto de ácido selecionado do cloreto de estea- roíla, cloreto de oleoíla, cloreto de linoleoíla e cloreto de araquinoíla,
[0039] na ausência de um solvente. Breve Descrição dos Desenhos
[0040] Figura 1: A Figura 1 mostra as curvas de pressão/área pa ra filmes de três ésteres de cera (à esquerda da Figura 1) e três compostos da fórmula (I) (coluna direita da Figura 1) a 20°C e 34°C.
[0041] Figura 2: A Figura 2 mostra tempo/pressão e curvas de pressão/área para lipídios meibomianos (25 μL) sozinho (dois primeiros gráficos), a pressão/hora e curvas de pressão/área para uma mistura de lipídios meibomianos com 3 μL de ácido ( O-oleoil)-16- hidroxi- palmítico (dois gráficos do meio), curvas de pressão/área para uma mistura de lipídios meibomianos com 5 μL de ácido (O-oleoil)-10- hi- droxicaprínico (gráfico inferior esquerdo), e curvas de pressão/área para uma mistura de lipídios meibomianos com 5 μL de ácido (O-estearil)-16- hidroxipalmítico (gráfico inferior direito).
[0042] Figura 3: A Figura 3 mostra as curvas de pressão/área de um filme de lipídios meibomianos sozinhos de um paciente com doença de olho seco (gráfico superior) e um filme dos lipídios meibomianos com 3 μL de ácido (O-oleoil) -16- hidroxipalmítico (C16:0-C18: 1) (gráfico inferior).
[0043] Figura 4: A Figura 4 mostra as curvas de pressão/área para um filme de 7.5 de superfície nmol (correspondente a 4 μg (O-acil)-w- hidróxi de ácidos graxos (OAHFA)) de ácido (O-oleoil)-16- hidroxipalmíti- co (figura superior,coluna esquerda), oleato de palmitil (figura intermediária, coluna esquerda) e ácido oleico (figura inferior, coluna esquerda) mostrando o primeiro e o quinto isociclo a 35°C e o quinto isociclo após resfriamento a 20°C. A coluna direita da Figura 4 mostra análise tempo- pressão dos quatro primeiros isociclos a 35°C depois de expandir.
[0044] Figura 5: A Figura 5 mostra superfície das curvas de pres- são/área para glândula meimobiana (20 μg) contendo 0,5% (p/p) fluo- róforo (superior esquerdo), ou glândula meimobiana (20 μg) contendo 0,5% (p/p) fluoróforo misturado com 3,7 nmol de C16:0-C18:1 OAHFA (2 μg) (superior direito), 3,7 oleato de palmitil nmol (inferior esquerdo), ou 3,7 ácido oleico de nmol (canto inferior direito), mostrando o primeiro e quinto isociclos a 20°C e o quinto isociclo depois que a cuba foi aquecida a 35°C.
[0045] Figura 6: A Figura 6 mostra micrografias de filmes de lipí dio meibomiano a partir da Figura 5. Micrografias comparando o apa-recimento dos filmes de lipídios meibomiano puro (Linha A) com lipídios meibomianos misturados com o OAHFA (Linha B), oleato de pal- mitil (Linha C) ou ácido oleico (Linha D) a 20°C. Em cada caixa, a pressão de superfície durante a compressão do filme e o isociclo é dada, por exemplo, 1.6 iso 1 significa que a pressão era 1.6 mN/m durante a compressão em isociclo 1. A última coluna mostra a aparência dos filmes a 35°C. Escala = 100 μm. Melhores Modos Para Realizar a Invenção
[0046] A presente invenção fornece uma formulação oftálmica, compreendendo um composto de fórmula (I):
Figure img0018
[0047] em que
[0048] R1 é uma C9-C33 alquila linear ou ramificada ou uma C9-C33 alquenila linear ou ramificada com ligações duplas de 1 a 4;
[0049] R2 é uma C9-C19 alquila linear ou ramificada ou uma C9-C19 alquenila linear ou ramificada com ligações duplas de 1 a 4;
[0050] e um veículo oftalmologicamente aceitável.
[0051] Os inventores surpreendentemente descobriram que com postos da fórmula (I) podem ser usados para preparar formulações oftálmicas que imitam as propriedades físico-químicas dos lipídios de lágrima.
[0052] O filme lacrimal mantém a superfície do olho úmida, lubrifi- cada e livre de material estranho durante o piscar, protege contra agentes patogênicos, enquanto também fornece um meio ideal de visualmente transparente. A camada mais superficial do filme lacrimal, a camada lipídica do filme lacrimal (TFLL), é de 15 nm-160 nm de espessura. Glândulas de Meibomiano nos tampões superiores e inferiores secretam lágrimas de lipídios que se automontam para formar o TFLL. Esta camada é um componente essencial do filme lacrimal e acredita-se que aumenta a propagação de lágrimas em toda a superfície ocular, retarda a evaporação, e estabiliza o filme lacrimal, reduzindo a tensão superficial e aumentando o tempo de ruptura do filme lacrimal. Camadas de lipídios que são muito finas ou muito grossas podem levar a distribuição inadequada do filme lacrimal ou levar à diminuição do tempo de ruptura do filme da lágrima. Atualmente, não há nenhum componente específico de lipídios meibomiano que tem sido correlacionado com estrutura ou desempenho fracos da TFLL. Além disso, a estrutura real do TFLL normal é desconhecida.
[0053] Acredita-se que lipídios derivados de meibomiano formam a camada mais externa do filme lacrimal, que retarda a evaporação da água da maior parte do filme lacrimal e da superfície ocular por baixo dela. Ainda outra função de meibomiano é formar uma barreira hidro- fóbica ao longo das margens das pálpebras para conter o filme lacrimal e impedir que ele vaze, a área da superfície ocular definida pelas margens das pálpebras. Essas funções protetoras implicam em uma natureza muito hidrofóbica de meibomiano. Com efeito, os componentes principais meibomiano foram identificados como vários ésteres de cera (WEs) e ésteres de colesterol (CEs), com cadeia longa e ácidos graxos de cadeia muito longa. Os triglicerídeos também formam uma classe significativa de compostos encontrados em meibomiano, e pode haver outros acilgliceróis presentes em quantidades diminutas.
[0054] As propriedades físicas dos compostos de fórmula (I) as- semelham-se as propriedades físicas de lipídios meibomiano totais. Surpreendentemente e inesperadamente, isto está em contraste com outros lipídios ou classes de lipídios encontradas em secreções de meibomiano. Assim, os compostos de fórmula (I) podem ser usados para preparar formulações oftálmicas que imitam as propriedades físico-químicas dos lipídios de lágrima.
[0055] Vantajosamente, os filmes formados por compostos de fór mula (I), semelhantes aos filmes de lipídios meibomianos, não se recolhem sob alta pressão, e inesperadamente aumentam sua atividade de superfície após resfriamento a 20°C de 34°C. Além disso, semelhante a lipídios meibomiano, mas ao contrário de ésteres de cera, os compostos de fórmula (I) não vá explodir da superfície aquosa, mesmo sob altas pressões. Além disso, os compostos de fórmula (I) se misturam com lipídios que são encontrados naturalmente em lipídios de lágrima. Os compostos de fórmula (I) também agem para estabilizar e facilitar a difusão, do filme lacrimal. Os compostos de fórmula (I) estão muito ativos na superfície e, por conseguinte, apenas pequenas quantidades são necessárias na formulação oftálmica da presente invenção.
[0056] A presente invenção também fornece um método para o tratamento do olho seco, que compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação oftálmica da presente invenção. A presente invenção fornece também o uso de um composto de fórmula (I) na fabricação de uma formulação oftálmica para o tratamento do olho seco.
[0057] A formulação oftálmica da presente invenção compreende um composto de fórmula (I):
Figure img0019
[0058] em que
[0059] R1 é uma C9-C33 alquila linear ou ramificada ou uma C9-C33 alquenila linear ou ramificada com ligações duplas de 1 a 4;
[0060] R2 é uma C9-C19 alquila linear ou ramificada ou uma C9-C19 alquenila linear ou ramificada com ligações duplas de 1 a 4;
[0061] e um veículo oftalmologicamente aceitável.
[0062] Como será evidente para uma pessoa versada na técnica, os termos "alquila" e "alquenila" e são por vezes utilizados neste documento (em relação ao R2 na fórmula (I), Rb, R1 no Esquema 1 e R2 no Esquema 1) para se referir a um radical monovalente e são às vezes usados neste documento (em relação ao R1 na fórmula (I) e Ra) para se referir a um radical bivalente. Uma alquila bivalente é às vezes referida como uma "alcanodi-ila", e uma alquenila divalente é às vezes referida como uma "alquenildi-ila".
[0063] Em algumas modalidades, R1 é uma C9 - C33 alcanodi-ila linear ou ramificada, ou seja, um hidrocarboneto saturado radical linear ou ramificado compreendendo carbonos 9 e 33. Em algumas modalidades, R1 é uma C9- C33 alcanodi-ila linear. Em algumas modalidades, R1 é uma C9- C33 alquenildi-ila linear ou ramificada com 1 a 4 ligações duplas, ou seja, ou um hidrocarboneto ramificado radical linear compreendendo 9 a 33 carbonos e ter 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas e sem ligações triplas. Em algumas modalidades, R1 é uma C9- C33alquenildi- ila linear com 1 a 4 ligações duplas.
[0064] Em algumas modalidades, R1 é um C9- C17 alquil linear ou ramificado ou uma C9-C17 alquenila linear ou ramificado com 1, 2 ou 3 ligações duplas. Por exemplo, em algumas modalidades, R1 é uma C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, ou C17 alquila linear ou ramificada, ou uma C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, ou C17 alquenila linear ou ramificada com 1, 2 ou 3 ligações duplas.
[0065] Em uma modalidade da invenção, HOOC-R1- é selecionado do grupo constituído por: capril (C10:0), lauril (C12:0), miristil (C14:0), plamitoil (C16:0), estearil (C18:0), oleoil (C18: 1), linoleoil (w6) (C18:2), e linoleoil (w3) (C18:3).
[0066] Em uma modalidade da invenção, R2 é uma C16-C19 alquila linear ou ramificada ou uma C16-C19 alquenila linear ou ramificada com 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas. Por exemplo, em algumas modalidades, R2 é uma C16, C17, C18 ou C19 alquila linear ou ramificada ou uma C16, C17, C18 ou C19 alquenila linear ou ramificada com 1, 2 ou 3 ligações duplas.
[0067] Em uma modalidade da invenção, R2 é C17 alquila linear ou ramificada ou uma C17 alquenila linear ou ramificada com 1 ou 2 ligações duplas.
[0068] Em uma modalidade da invenção, R2 é C19 alquenila linear ou ramificada com 4 ligações duplas.
[0069] Exemplos de compostos de fórmula (I) incluem:
Figure img0020
[0070] ácido (O-oleoil)-16- hidroxipalmítico (C16:0-C18:1)
Figure img0021
[0071] ácido (O-estearil)-16- hidroxipalmítico (C16:0-C18:0):
Figure img0022
[0072] ácido (O-estearil)-10- hidroxicaprínico (C10:0-C18:0)
Figure img0023
[0073] ácido (O-oleoil)-10- hidroxicaprínico (C10:0-C18: 1)
Figure img0024
[0074] ácido (O-linoleoil)-10- hidroxicaprínico (C10:0-C18:2)
Figure img0025
[0075] ácido (O-linoleoil)-16- hidroxipalmítico(C16:0-C18:2)
Figure img0026
[0076] ácido (O-araquidonil)-10- hidroxicaprínico (C10:0-C20:4)
Figure img0027
[0077] ácido (O-araquidonil)-16- hidroxipalmítico (C16:0-C20:4)
[0078] Um composto preferencial da fórmula (I) é ácido (O-oleoil)- 6- hidroxipalmítico. Este composto é por vezes referido como ácido (O-oleoil)-w- hidroxipalmítico.
[0079] Os compostos da fórmula (I) podem estar presentes na formulação da presente invenção em quantidades que variam de apro-ximadamente 0,001% em peso a aproximadamente 20% em peso, por exemplo aproximadamente 0,01% em peso a aproximadamente 1% em peso, aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 10% em peso,aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 5% em peso,aproximadamente 1% em peso a aproximadamente 5% em peso, ou aproximadamente 2% em peso a aproximadamente 4% em peso. Por exemplo, os compostos da fórmula (I) podem estar presentes na formulação da presente invenção em quantidades que variam de aproximadamente 0,001% em peso, 0,002% em peso, 0,003% em peso, 0,004% em peso, 0,005% em peso, 0,006% em peso, 0,007% em pe- so, 0,008% em peso, 0,009% em peso, 0,01% em peso, 0,02% em peso, 0,03% em peso, 0,04% em peso, 0,05% em peso, 0,06% em peso, 0,07% em peso, 0,08% em peso, 0,09% em peso, 0,1% em peso, 0,2% em peso, 0,3% em peso, 0,4% em peso, 0,5% em peso, 0,6% em peso, 0,7% em peso, 0,8% em peso, 0,9% em peso, 1% em peso, 2% em peso, 3% em peso, 4% em peso, 5% em peso, 6% em peso, 7% em peso, 8% em peso, 9% em peso, 10% em peso, 11% em peso, 12% em peso, 13% em peso, 14% em peso, 15% em peso, 16% em peso, 17% em peso, 18% em peso, 19% em peso, ou 20% em peso.
[0080] Normalmente, a formulação oftálmica é uma formulação estéril. Veículo
[0081] A formulação oftálmica da presente invenção compreende um veículo oftalmologicamente aceitável.
[0082] Como usado aqui, um "veículo oftalmologicamente aceitá vel" é um solvente oftalmologicamente aceitável, suspendendo o agente ou o veículo para a entrega de compostos da fórmula (I) no olho de um indivíduo. O veículo pode ser sólido ou líquido. O veículo é "oftal- mologicamente aceitável" no sentido de que o veículo é adequado para administrar no olho sem causar qualquer ou uma reação adversa substancial.
[0083] Normalmente, o veículo oftalmologicamente aceitável é, ou compreende, água. Normalmente, a formulação oftálmica é sob a forma de um colírio ou gel para aplicação no olho. Normalmente, a maioria da sua composição é água. Normalmente, a formulação compreende mais que 50% em peso (por exemplo, superior a 60% em peso, 65% em peso, 70% em peso, 75% em peso, 80% em peso, 85% em peso, ou 90% em peso), mais tipicamente maior que 95% em peso, água (por exemplo, 96% em peso, 97% em peso, 98% em peso, ou 99% em peso).
[0084] Em algumas modalidades, o veículo oftalmologicamente aceitável é uma emulsão de água-em-óleo, ou um óleo. Em tais moda-lidades, a formulação oftálmica pode ser sob a forma de um creme para aplicação no olho. Em tais modalidades, a formulação pode compreender mais que 10% em peso), mais tipicamente maior que 20% em peso, de um ingrediente oleaginoso.
[0085] Em outras modalidades, o veículo pode ser um polímero biodegradável, por exemplo, para uma inserção ocular do polímero biodegradável para liberação prolongada do composto de fórmula (I) e, opcionalmente, outros compostos. Excipientes
[0086] A formulação oftálmica tipicamente mais compreende um ou mais outros excipientes oftalmologicamente aceitáveis.
[0087] Excipientes adequados para uso na formulação da presente invenção oftálmica incluem, por exemplo, calmantes, emolientes, agentes de hipertonia, conservantes, tampões ou agentes reguladores de pH. São exemplos de excipientes adequados:
[0088] Calmantes:
[0089] polímeros de ligação cruzada sintéticos de alto peso mole cular do ácido acrílico (por exemplo, carbômero 974 e Carbômero 980);
[0090] derivados de celulose (por exemplo, metilcelulose hidroxi- propil ("HPMC" ou "hipromelose"), hidroxietilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose (carmelose) ou carboximetilcelulose de sódio (carmelose de sódio);
[0091] dextrano (por exemplo, Dextrano 70);
[0092] gelatina;
[0093] polióis (por exemplo, como a glicerina, polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400, polissorbato 80 e propilenoglicol);
[0094] álcool polivinílico;
[0095] povidona (polivinilpirrolidona);
[0096] poloxâmero; e
[0097] ácido hialurônico (um polímero de dissacarídeos), ou seu sódio ou sal de potássio.
[0098] Emolientes:
[0099] lanolinas (por exemplo, lanolina anidra);
[00100] ingredientes oleaginosos (por exemplo, óleo mineral leve, óleo mineral, parafina, vaselina, pomada branca, vaselina branca, cera branca e cera amarela); e
[00101] óleo de rícino
[00102] Conservantes:
[00103] cloreto de benzalcônio;
[00104] perborato de sódio;
[00105] Oxyd (clorito de sódio 0,05%, 0,01% de peróxido de hidro gênio);
[00106] poliquartérnio-1 (etanol, 2,2',2''-nitrilotris-, polímero de 1, 4-dicloro-2-buteno e N, N, N', N'-tetrametill-2-buteno-1, 4-diamina);
[00107] cloreto de prata de sódio;
[00108] biguanida hexametileno;
[00109] oxiborato; e
[00110] Purite® (clorito de sódio 0,005% m/v).
[00111] Agentes de hipertonia oftálmica:
[00112] cloreto de sódio.
[00113] Conservantes:
[00114] A formulação oftálmica da presente invenção pode conter um conservante para inibir o crescimento microbiano e estender a validade da formulação.
[00115] Conservantes que podem ser utilizados na formulação da presente invenção oftálmica incluem, por exemplo, cloreto de ben- zalcônio, perborato de sódio, Oxyd (clorito de sódio 0,05%, 0,01% de peróxido de hidrogênio), poliquarternio-1 (etanol, 2,2',2''-nitrilotris-, polímero de 1, 4-dicloro-2-buteno e N, N, N', N'-tetrametil-2-buteno-1, 4-diamino), de cloreto de prata de sódio, hexametileno biguanida, oxiborato e Purite®. Purite® (clorito de sódio 0,005% m/v) é um micro- bicida com um amplo espectro de atividade antimicrobiana e muito baixa toxicidade para células de mamíferos. Purite® preserva uma formulação durante o armazenamento, mas em última análise, após exposição à luz, se dissocia em íons de sódio, água, íons de cloro e oxigênio. Porque estas substâncias também são encontradas em lágrimas naturais, o risco de irritação ocular induzida por conservante e o dano córneo é minimizado. A Purite® tem uma longa história de uso seguro e eficaz. Este conservante não tem nenhum efeito adverso em células epiteliais in vitro ou in vivo, e é menos prejudicial para a integridade celular do que muitos outros conservantes utilizados atualmente.
[00116] A formulação oftálmica da presente invenção pode ser preparada por qualquer meio apropriado para a preparação de uma formulação de oftalmologia. Formulações oftálmicas são normalmente estéreis e, portanto, o método pode incluir uma etapa de esterilizar a formulação oftálmica. De preferência, a formulação oftálmica é clara e tem um índice de refração similar às lágrimas, um pH adequado (geralmente tamponado a cerca de Ph 7,5) para evitar severa irritação da córnea e livre de micróbios. Formulações oftálmicas têm tipicamente um valor de osmolaridade perto de 300 mosmol/L. Valores de tensão superficial próximos ou inferiores aos observadas para o filme lacrimal são geralmente preferidos. Emulsões água-em-óleo
[00117] Formulações na forma de emulsões água-em-óleo são eficazes na redução da evaporação da lágrima e, portanto, úteis no tra- tamento de olho seco evaporativo.
[00118] Em uma modalidade da invenção, a formulação oftálmica é uma emulsão de água-em-óleo que compreende um composto de fórmula (I), água e, opcionalmente, um ou mais agentes emulsionantes. O agente emulsionante é opcional, como os compostos de fórmula (I) podem formar emulsões em água sem o uso de um agente emulsifi- cante. A formulação oftálmica também pode incluir um ou mais demul- centes, emolientes, agentes de hipertonia, conservantes, tampões ou pH dos agentes reguladores conforme descrito acima. De preferência, a formulação oftálmica compreende um ou mais calmantes. A emulsão de água-em-óleo pode ser uma microemulsão, onde o tamanho de uma fase interna é menor que um mícron.
[00119] Agentes emulsificantes incluem, por exemplo, lanolinas, óleo mineral leve, óleo mineral, parafina, vaselina, óleo de rícino, bem como emulsionantes não tensoativotensoativos com base no em hi- droxipropil metil celulose e polímeros do ácido acrílico de ligação cruzada, tais como PemulenTM (carbômero 1342).
[00120] Emulsificantes poliméricos Pemulen™ são predominantemente de polímeros de peso molecular elevado de ácidos poliacrílicos, que têm uma pequena porção lipofílica (com afinidade para o óleo) além de uma grande porção hidrofílica (com afinidade para água). Esta estrutura química permite que estes copolímeros de função como emulsionantes primários que na verdade formam emulsões de água- em-óleo, em vez de um estabilizador de emulsão de água-em-óleo secundário. A porção lipofílica absorve na interface água-em-óleo, e a parte hidrofílica incha na água formando uma rede de gel em torno de gotículas de óleo para fornecer a estabilidade da emulsão excepcional para uma ampla gama de óleos.
[00121] Uma formulação oftálmica da presente invenção pode, por exemplo, ser uma emulsão de água-em-óleo que compreende um composto da fórmula (I), água purificado, óleo de rícino, glicerina, po- lissorbato 80, carbômero 1342 e hidróxido de sódio (para ajustar o pH da formulação para 7,4). A emulsão de água-em-óleo pode ser embalada em um frasco de dose única contendo 0,4 mL.
[00122] Uma formulação oftálmica exemplar da presente invenção é uma formulação sob a forma de uma emulsão de óleo-em-água, compreendendo o seguinte:
Figure img0028
[00123] Em uma modalidade da invenção, a formulação oftálmica é uma emulsão de óleo-em-água, compreendendo um composto de fórmula (I), água, e um ou mais excipientes oftalmologicamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste em polietileno-glicol, propileno glicol, glicerina, álcool polivinílico, povidona, polissorbato 80, hidroxipropil metilcelulose, carmelose, carbômero 980, hialuronato de sódio, dextrano e semelhantes.
[00124] Uma formulação oftálmica da presente invenção pode, por exemplo, ser uma emulsão de água-em-óleo que compreende um composto da fórmula (I), água, hidroxipropil metilcelulose, polis- sorbato 80, fosfato dissódico e cloreto de sódio. A formulação oftálmica pode ser embalada em um frasco de dose única contendo 0,5 mL.
[00125] Uma formulação oftálmica exemplar da presente invenção é uma formulação sob a forma de uma emulsão de óleo-em-água, compreendendo o seguinte:
Figure img0029
Formulações oftálmicas contendo ingredientes farmacêuticos ativos
[00126] Formulações oftálmicas da presente invenção compreendendo um veículo aquoso podem ser usadas como uma lágrima artificial e podem ser usadas para tratar o olho seco. Assim, em algumas modalidades, a formulação oftálmica é uma formulação de lágrima artificial. A formulação oftálmica pode também ser usada como um veículo para fornecer um ingrediente farmacêutico ativo para o olho de um paciente.
[00127] Assim, a formulação oftálmica da presente invenção pode incluir um ingrediente farmacêutico ativo para tratar, por exemplo, uma condição ou doença do olho. O ingrediente farmacêutico ativo pode, por exemplo, ser um agente anti-inflamatório (por exemplo, um corti- costeroide como etabonato de loteprednol, fluorometlolona ou fosfato de dexametasona), um agente de resposta anti-imune (por exemplo, ciclosporina A, pimecrolímus e voclosporina), ou um antibiótico (por exemplo, doxiciclina).
[00128] Em uma modalidade da invenção, a formulação oftálmica contém lipossomas, incorporando o ingrediente farmacêutico ativo.
[00129] Os lipossomas podem ser empregados para incorporar os ingredientes farmacêuticos ativos na fase oleosa ou hidrofílica de uma formulação. A biodisponibilidade de um fármaco administrado por colírio pode ser reforçada através da utilização de lipossomas. Liposso- mas são vesículas artificialmente preparados compostas principalmente de fosfolipídios. Um fármaco lipofílico irá se ligar dentro das membranas de vesículas, enquanto um fármaco hidrofílico irá se tornar encapsulado na fase aquosa no interior do lipossoma.
[00130] Dependendo da carga dos fosfolipídios, os lipossomas podem ser positivos, negativos ou neutros. Lipossomas podem ser preparados a partir de fosfolipídios com carga positiva. As vesículas são suspensas em soluções aquosas com polímeros de alta viscosidade (por exemplo, hidroxietilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelu- lose) e derivados vinílicos (por exemplo, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico) e suas misturas. Lipossomas neutros podem ser preparados a partir de fosfatidilcolina associada com polímeros mucoadesi- vos. Distribuição da Formulação Oftálmica
[00131] A formulação oftálmica da presente invenção pode ser fornecida ao paciente sob a forma de um colírio (em um conta-gotas de dose única ou multidose), pomada, gel, creme ou inserção ocular de polímero biodegradável (projetado para liberação prolongada), ou pela umidificação ocular (por exemplo, um spray de multi-dose).
[00132] Para tratar o olho seco, formulação oftálmica da presente invenção é normalmente administrada aos olhos em quantidade para fornecer de 5 a 10 microgramas do composto da fórmula (I) no olho.
[00133] A embalagem da formulação oftálmica deve correlacionar a natureza preservada ou não preservada da solução. A embalagem de abordagens como a tecnologia de embalagem com selo, que mescla a moldagem por sopro, enchimento estéril e vedação hermética em um único processo, pode ser especialmente útil para formulações de con-servantes em recipientes de dose de unidade de empacotamento. Normalmente, estes recipientes de dose única são feitos de polietileno de baixa densidade ou de polipropileno e incorporam um fecho de tampões rosqueada. Preparação Dos Compostos Da Fórmula (I)
[00134] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica para a síntese de compostos orgânicos.
[00135] Por exemplo, o seguinte processo geral pode ser usado para preparar os compostos de fórmula (I):
Figure img0030
[00136] Nas fórmulas acima para as matérias-primas, Ra pode ser um C9- C33 alquil linear ou ramificada ou um C9 - C33 alquenil linear ou ramificado com 1 a 4 ligações duplas, e Rb pode ser um C9- C19 alquil linear ou ramificada ou um C9- C19 alquenil linear ou ramificados com 1 a 4 duplas ligações. Os compostos de matérias-primas são misturados em uma relação molar de cerca de 1:1 em um solvente orgânico adequado (por exemplo, clorofórmio, tetraidrofurano ou di- clorometano) à temperatura ambiente durante a noite (aproximadamente 12 horas).
[00137] No método acima, nenhum solvente é necessário se uma das matérias-primas é um líquido nas condições de reação aplicada. A maioria dos cloretos são líquidos à temperatura ambiente; por conseguinte, a utilização de um solvente pode ser omitida do método acima. Assim, a presente invenção também fornece um método para a preparação de compostos da fórmula (I) que compreende a mistura dos compostos da matéria-prima, numa proporção molar de, por exemplo, cerca de 1:1 a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente até cerca de 60°C durante a noite (por exemplo, cerca de 12 horas). Van-tajosamente, contornando o uso de solventes evita o uso de quantidades quantitativas de base (HCl é liberado como um gás) e minimiza a contaminação da água; a água pode interferir com a reação, destruindo o ácido cloreto começando o composto.
[00138] Normalmente, os cloretos são usados na reação para preparar os compostos de fórmula (I). No entanto, brometos de ácidos também podem ser utilizados.
[00139] O método acima pode, por exemplo, ser usado para preparar os seguintes compostos:
Figure img0031
[00140] ácido (O-oleoil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:1) preparado a partir de ácido w-hidroxipalmítico com ácido oleico
Figure img0032
[00141] ácido (O-estearil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:0): preparado a partir de ácido w-hidroxipalmítico com ácido esteárico
Figure img0033
[00142] ácido (O-estearil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C18:0) preparado a partir de ácido w-hidroxicaprínico com ácido esteárico
Figure img0034
[00143] ácido (O-oleoil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C18:1) preparado a partir de ácido w-hidroxicaprínico com ácido oleico
Figure img0035
[00144] ácido (O-linoleoil)-10- hidroxicaprínico (C10:0-C18:2) preparado a partir de ácido w-hidroxicaprínico com ácido linoleico
Figure img0036
[00145] ácido (O-linoleoil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:2) preparado a partir de ácido w-hidroxipalmítico com ácido linoleico HOOC^^/X^-^^^ H3C ... ^O
Figure img0037
[00146] ácido (O-araquidonil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C20:4) preparado a partir de ácido w-hidroxicaprínico com ácido araquidonico HOOC^^x^XX^^^x^Xx^^^X] H^ — O^.O.O^^O
Figure img0038
[00147] ácido (O-araquidonil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C20:4) preparado a partir de ácido ω-hidroxipalmítico com ácido araquidônico
[00148] Cadeia longa de ácidos graxos ω-hidróxi mono-insaturados ou os seus ésteres relevantes para o uso como matérias-primas para o método acima pode, por exemplo, ser preparados por meio de reações de metátese cruzada, como mostrado no Esquema 1 abaixo. No Esquema 1 abaixo, R1 e R2 são grupos alquil. Dependendo do número de um e b, cadeias de diferentes comprimentos e posições das ligações duplas podem ser alcançadas. Edutos de vinil ômega funcionalizados como descrito são preferíveis para este tipo de síntese para minimizar reações mistas de metátese cruzada indesejáveis. Usando edutos comercialmente disponíveis com ligações duplas nas posições variando de Δ3 a Δ14, comprimentos de cadeia até C30 são realizáveis com ligações duplas entre Δ3 a Δ14.
Figure img0039
Esquema 1
[00149] As formas saturadas de produtos no regime acima podem ser produzidas por hidratação.
[00150] Os ácidos graxos w-hidróxi livres podem ser liberados pela hidrólise para uso na reação de esterificação para formar os compostos da fórmula (I).
[00151] 16-Ácido hidroxipalmítico (16-ácido hidroxi hexadecanoico) pode ser sintetizado a partir do ácido aleurítico via o diol vicinal disponível através de uma eliminação estereosseletiva de sua forma treo ou ertiro para o produto desejado na forma cis- ou trans-, como mostrado no Esquema 2 abaixo.
Figure img0040
Esquema 2
[00152] O relatório e as reivindicações anexas, na forma singular, incluindo as formas "um", "uma" e "o", abrangem especificamente também o plural referentes dos termos a que se referem a menos que o contexto claramente indique outra forma. Além disso, como usado aqui, a menos que especificamente indicado de outra forma, a palavra "ou" é usada no sentido "inclusivo" de "e/ou" e não no sentido "exclusivo" do "ou/ou".
[00153] Como usado aqui, a recitação de uma escala numérica para uma variável destina-se a transmitir que a invenção pode ser praticada com a variável igual a qualquer um dos valores dentro desse intervalo. Assim, para uma variável que é inerentemente discreta, a variável pode ser igual a qualquer valor inteiro de faixa numérica, incluindo os pontos de extremidade do intervalo. Da mesma forma, para uma variável, que é inerentemente contínua, a variável pode ser igual a qualquer valor real da faixa numérica, incluindo os pontos de extremidade do intervalo. Como exemplo, uma variável que é descrita como tendo valores entre 0 e 2, pode ser 0, 1 ou 2 para variáveis que são inerentemente discretas, e pode ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 ou qualquer outro valor real, para variáveis que são inerentemente contínuas.
[00154] As formulações e métodos da presente invenção são destinados para uso com qualquer assunto que pode experimentar os benefícios das formulações e métodos da invenção. O indivíduo é tipicamente um mamífero, mais tipicamente humano. No entanto, a invenção não é limitada para o tratamento de seres humanos e é aplicável para uso veterinário. Assim, em conformidade com a invenção, o termo "indivíduo" ou "indivíduo em necessidade deste" inclui os seres humanos, bem como os animais não humanos, tais como mamíferos domesticados, incluindo, sem limitação, gatos, cães e cavalos.
[00155] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é usado para denotar a tratamentos nas doses eficazes para alcançar o resultado terapêutico procurado.
[00156] Referência é feita doravante detalhadamente para modali- dades específicas da invenção. Enquanto a invenção é descrita em conjunto com estas modalidades específicas, isso será entendido que não se destina a limitar a invenção para tais modalidades específicas. Ao contrário, destina-se a cobrir alternativas, modificações, substituições, variações e equivalentes, como pode ser incluído dentro do espírito e o escopo da invenção, conforme definido pelas reivindicações acrescentadas. EXEMPLOS Métodos de materiais usados e gerais
[00157] Cloreto de oleoíla (produto Sigma-Aldrich n° 367850); ácido 16-hidroxihexadecanoico (produto Sigma-Aldrich n° 177490); cloreto de estearoíla (produto Sigma n° 171158); cloreto de linoleoíla (produto da Sigma-Aldrich n° L-5753); ácido 10-hidroxideconoico (produto Sigma- Aldrich n° 379700); Gel de sílica 70-230 malha 60 Â (Sigma-Aldrich n° 112926-00-8); Gel de sílica (produto Sigma-Aldrich n° 28862); Sephadex LH-20 (produto Sigma-Aldrich no17-0090-01), GE 17-0090-10 Healthcare. Clorofórmio, clorofórmio livre de etanol (produto Sigma Aldrich n° 372978), metanol, n -hexano, éter dietílico (livre de água), tetra- hidrofurano (livre de água) e ácido acético eram todos de grau analítico e foram adquiridos pela Sigma-Aldrich (Castle Hill, Austrália). O clorofórmio utilizado nos exemplos também foi comprado na forma sem álcool (produto Sigma-Aldrich n° 372978), ou foi ainda purificado antes de usar pela destilação para remover o etanol do estabilizador. Oleato de palmitila e ácido oleico foram adquiridos de NuCheck (Elysian MN, EUA).
[00158] Análise de TLC: fase móvel n-hexano:dietil éter: ácido acético (80:20:1), a detecção por emanações do iodo ou mancha de carvão usando 5% Vol/vol ácido sulfúrico concentrado em etanol seguido de aquecimento das placas TLC a 150°C. Placas do TLC: Silicagel 60 Â F254, 0.2 mm em suporte de alumínio (Sigma Z191293 ou Rie- del-deHaen 37360).
[00159] As propriedades físico-químicas de certos ésteres de cera, lipídios meibomiano e compostos de fórmula (I) sozinhos ou misturados com meibum humano foram caracterizado em uma mini cuba de Langmuir-Blodgett, por meio de medições de superfície pressão/área (π-A). Exemplo 1: Síntese e purificação de (O) - oleoil- ácido-u- hidroxipalmítico (C16:0-C18:1)
Figure img0041
[00160] 16-Hidroxihexadecanoico (6,5 mg, 2.3x10-5 mol) foi dissol vido em 500 μ L CHCI3 em um frasco de vidro e cloreto de oleoil (18 μL, 5.6x10-5 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e então carregados em um de 25x1 coluna de sílica-gel cm equilibrada com CHCl3 como fase móvel. Frações de 1,5 mL foram coletadas e analisadas por absorção de UV/VIS (200-300 nm). Frações positivas foram ainda em seguida analisadas por TLC e FT-IR. Frações que contêm o composto resultante da fórmula (I) (como é evidente por uma banda no TLC que representa um composto com duas -C=O funções visíveis por aproximadamente 1700 cm-1 no FT-IR) foram agrupados e o clorofórmio removido sob um fluxo de nitrogênio seco. O resíduo foi ressuspendido em aproximadamente 1 mL de metanol e 250 μ L foi carregado em uma de 25 x 1 coluna cm Sephadex LH-20 a uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min com metanol como fase móvel. Frações de 1,5 mL de tamanho foram analisadas conforme descrito antes e produto puro foi encontrado nas duas primeiras frações positivas UV/VIS. Finalmente, o metanol foi removido sob um fluxo de nitrogênio e o produto armazenado em -20°C em atmosfera de azoto. Para caracterizar suas propriedades físico-químicas o produto foi ressuspenso no clorofórmio.
Figure img0042
Exemplo 2: Síntese e purificação de ácido (O) - estearílico - 16- hidroxipalmítico (C16:0-C18:0) e ácido (O) - estearílico -10- hidro- xidecanoico (C10:0-C18:0)
Figure img0043
ácido (O-estearil)-16- hidroxipalmítico(C16:0-C18:0):
Figure img0044
ácido (O-estearil)-10- hidroxicaprínico (C10:0-C18:0)
[00161] Cloreto estearoíla (30 μmol, 9,1 mg) e também ácido 16-hidroxihexadecanoico (8,4 mg) ou 10 ácido -hidroxidecanoico (5,6 mg) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano livre de água (THF) (400 μL) em um frasco de vidro fechado de 3 mL e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O produto bruto foi cristalizado por resfriamento da mistura reacional a -80°C, o sobrena- dante foi removido e o produto lavado com THF -80°C (1 mL) prearre- fecido. Recristalização em THF (400 μL) e lavado com THF (1 mL) no -80°C foi repetido uma vez. O produto bruto resultante foi dissolvido em uma porção de metanol tão pequena quanto possível (cerca de 1,5 mL) e 500 μ L foi carregado em uma de 25x1 coluna cm Sephadex LH-20 a uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min com metanol como fase mó- vel. Frações de tamanho 1.5 mL foram analisados por UV-VIS espec- troscopia, TLC, FT-IR e espectrometria de massa de eletroaspersão. O produto puro do ácido de -estearil-16-hidroxipalmitico (O) (C16:0-C18:0) ou ácido de -estearil-10-hidroxidecanoico (O) (C10:0-C18:0) foi encontrado nas primeiras frações positivas UV/VIS. Finalmente, o metanol foi removido sob um fluxo de nitrogênio e o produto armazenado em atmosfera de azoto -20°C. Exemplo 3: Síntese e purificação de ácido (O) - oleoil - 10 - hidroxidecanoico (C10:0-C18:1)
Figure img0045
ácido (O-oleoil)-10- hidroxicaprínico (C10:0-C18:1)
[00162] Ácido 10-hidroxidecanoico (5.6 mg, 30 μmol) foi dissolvido em THF livre de água (500 μL) e cloreto de oleoil (19 μL, 60 μmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite (12 horas) em um frasco de vidro fechado 3 de mL. O solvente foi removido sob nitrogênio e 0,1 de Solução de hidróxido de sódio N (300 μL) foi adicionada e a suspensão misturada por 10 minutos. Em seguida, 2 N de solução de cloreto de hidrogênio (25 μL) foi adicionada e a suspensão extraída duas vezes com clorofórmio (500 μL). As fases de clorofórmio foram combinadas, secas sob o nitrogênio e o produto bruto ressus- penso em uma porção de metanol tão pequena quanto possível (cerca de 2 mL). 500 μL foram carregados em uma coluna 25x1 cm Sephadex LH-20 em uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min com metanol como fase móvel. Frações de tamanho 1,5 mL foram analisadas por espectroscopia de UV-VIS, TLC e FT-IR. Frações contendo o produto foram agrupadas, secas sob nitrogênio e aplicadas novamente na mesma coluna. O produto puro foi finalmente identificado por espec- trometria de massa eletroaspersão, secas sob nitrogênio e armazenados em -20°C. Exemplo 4: Síntese e purificação de ácido (O-linoleoil)-10- hidro- xicaprínico (C10:0-C18:2) e ácido (O-linoleoil)-16 -hidroxipalmítico (C16:0-C18:2)
Figure img0046
[00163] ácido (O-linoleoil)-10- hidroxicaprínico (C10:0-C18:2)
Figure img0047
[00164] ácido(O-linoleoil)-16-hidroxipalmitico (C16:0-C18:2)
[00165] Qualquer ácido 10-hidroxidecanoico (30 μmol, 5,6 mg) ou ácido 16-hidroxipalmítico (30 μmol, 8,1 mg) foi dissolvido em THF livre de água (500 μL) e cloreto de linoleoíla (33 μmol, 10 μmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante a noite (12 horas) em um frasco de vidro fechado 3 de mL. O solvente foi removido sob nitrogênio e redissolvido novamente em clorofórmio (500 μL). Uma porção (250 μL) de cada uma dessas soluções foi carregada em uma coluna de 25 x 1 cm Sephadex LH-20 e equilibrada com clorofórmio. Frações de tamanho 1,5 mL foram coletadas em uma taxa de fluxo de 1 mL/min e analisadas por espectroscopia UV-VIS, TLC e FT-IR. Frações que contêm o produto foram secas sob nitrogênio e redissolvidas em clorofórmio para dar uma concentração de 1 mg/mL e armazenadas a -20°C. O produto puro foi identificado por espectrometria de massa eletroaspersão.
[00166] Outros compostos de fórmula (I), tais como ácido (O-araquidonil)-10-hidroxicaprínico e ácido (O-araquidonil)- 6-hidroxipalmitico, pode ser preparado em uma maneira similar ao descrito acima. Exemplo 5: Medições de área de pressão de superfície (π-A)
[00167] Um tampão (NaCl: 6.63 g/L, KCl: 1,72 g/L, NaHCO3: 1.38g/L, CaCl2.2H2O: 0,15g/L, NaH2PO4.H2O: 0,10 g/L e MOPS: 4,18 g/L, dissolvido em água MilliQ) foi adicionado para uma minicuba de barreira dupla (Nima Technology Ltd, Reino Unido; Superfície de área de trabalho de 15 cm2-80 cm2). Preparações purificadas de ésteres de cera em clorofórmio (1 mg/mL), lipídios meibomianos em clorofórmio (1 mg/mL) e compostos de fórmula (I) em clorofórmio (variando de 1,4 μmol para 0,1 μmol) sozinho ou misturado com meibomiano humana em diferentes proporções, foram espalhados na superfície (interface de tampão pneumático) da subfase do tampão. Perfis π-A dinâmico de filmes na interface de tampão pneumático da cuba de Langmuir foram coletados usando o software fornecido pela tecnologia NI- MA. A pressão da superfície foi monitorada usando uma placa de papel ligada a um Equilíbrio Wilhelmy. Ciclos de compressão e expansão realizaram-se por uma área (A) de 79 cm2-16 cm2 em uma taxa de barreira de 15 cm2/min e a uma temperatura de 20°C e 34°C. Os resultados são mostrados nas Figuras 1 a 3.
[00168] Figura 1 mostra as curvas de pressão/área comparando a pressão de superfície dinâmica dos filmes de ésteres de cera (de cima para baixo: éster de cera de estearato de palmitila (C16:0-C18:0) (25 μL aplicado na cuba); éster de cera de oleato de palmitoíla (C16:0-C18:1) (8 μL aplicado na cuba); e éster de cera de linolenato de esteroíla (C18:0-C18:3) (5 μL aplicado na cuba)) (coluna da esquerda da Figura 1) com seu equivalente ou similar composto de fórmula (I) (de cima para baixo: ácido (O-estearil)- 16-hidroxipalmitico (C16:0-C18:0) (5 μL aplicado na cuba); ácido(O-oleoil)- 16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:1) (5 μL aplicado na cuba); e ácido (O-linoleoil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:2) (5 μL aplicado na cuba)) (coluna da esquerda da Figura 1) a 20°C e 34°C. A principal diferença observada é que os filmes que compreendem o composto da fórmula (I) não recolhem, ao passo que os ésteres de cera o fazem. Isto é indicado pelo deslocamento em movimento para a esquerda do eixo x (indicando o colapso), considerando que o deslocamento para os compostos de fórmula (I) permanece constante. Esses dados também mostram que os compostos de fórmula (I) são muito ativos na superfície, ou seja, uma pequena quantidade tem alta atividade na superfície.
[00169] Figura 2 mostra as curvas de pressão/tempo e área de pressão/mostrando a pressão de superfície dinâmica dos filmes de lipídios meibomiano (25 μL) sozinho e misturas de lipídios meibomiano (20 μL) com diferentes compostos de fórmula (I) ácido ((O -oleoil) - 16-hidroxipalmítico C16:0-C18:1) (3 μL), linha média; ácido (O-oleoil)- 10-hidroxicaprínico (C10:0-C18:1) (5 μL), linha de fundo, à esquerda; e ácido (O-estearil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:0) (5 μL), linha inferior, direita). A curva de pressão-tempo para lipídios meiobiano sozinhos indica que leva um tempo para os lipídios se estabilizarem na superfície (pressão aumentando em cada ciclo). Adicionando uma pequena quantidade de um composto de fórmula (I) provoca uma estabilização rápida do filme (indicado na curva pressão/tempo com a mistura, tendo pouca mudança entre isociclos) e a pressão máxima da superfície é muito mais elevada. Pressões de superfície mais elevadas (baixa tensão superficial) foram mostradas para serem associadas com um filme de lágrima estável. Todos os exemplos diferentes dos compostos de fórmula (I) interagem facilmente com lipídios meibomiano e estabilizam os filmes.
[00170] Figura 3 mostra as curvas de pressão/área mostrando a pressão de superfície dinâmica dos filmes de lipídios meibomiano sozinhos de um paciente com doença de olho seco e as misturas dos lipídeos meibomiano com um composto de fórmula (I) ácido ((O -oleoil)-16- hidroxipalmítico (C16:0-C18:1) (3 μL)).Os compostos de fórmula (I) aumentam a pressão de superfície, que é uma vantagem no olho seco e provoca um aumento na histerese, que significa que a camada lipídica tornou-se mais viscosa, indicando que ela se espalha mais uniformemente e é mais resistente a mudanças rápidas. Exemplo 6: Comparação de ácido (O - oleil)-w-hidroxipalmítico com outros componentes do meibomiano.
[00171] Para avaliar o papel de um composto de fórmula (I) em filmes de lágrima, ácido (O-oleoil)-w-hidroxipalmítico foi usado como um exemplo de um composto de fórmula (I) e comparado com éster de cera de oleato de palmitil estruturalmente relacionados e ácido oleico empregando uma cuba de Langmuir.
[00172] Recém-sintetizado ácido (O-oleoil)-w-hidroxipalmítico (um exemplo de um composto de fórmula (I)) foi espalhado tanto sozinho ou misturado com meibomiano humana em uma cuba de Langmuir em um tampão de lágrima artificial. Perfis de isociclo da área de pressão foram gravados e comparados com aqueles de oleato de palmitila e ácido oleico, sozinho ou misturado com meibomiano. Estas medidas foram acompanhadas por microscopia de fluorescência de filmes mistos meibomiano durante isociclos da zona de pressão.
[00173] Como discutido abaixo, verificou-se que filmes puros de ácido( O-oleoil)-w-hidroxipalmítico são como superfície ativa como filmes de ácido oleico, cobrem uma área superficial muito maior do que o oleato de palmitil ou ácido oleico e mostram um perfil de isociclo da zona de pressão bifásico distinto. Todas essas propriedades podem ser explicadas pelo ácido(O-oleoil)-w-hidroxipalmítico ligar-se fracamente à superfície aquosa através de um grupo éster e fortemente através de um grupo carboxila. Considerando que os filmes de oleato de palmitil organizam como estruturas multi-camadas e o ácido oleico tende a desaparecer na subfase, as moléculas de ácido (O-oleoil)- w-hidroxipalmítico são mantidas na superfície aquosa e mostram ape-nas uma pequena rearranjo em estruturas multicamadas durante isoci- clos da área de pressão repetitiva. Quando misturado com meibomi- am, observaram-se características semelhantes quanto a filmes puros. Além disso, filmes meibomianos misturados com ácido (O-oleoil)- w-hidroxipalmítico aparecem de forma muito homogênea, que é um recurso não visto com as misturas com oleato de palmitila e ácido olei- co. O ácido (O-oleoil)-w-hidroxipalmítico, foi, portanto, descoberto como sendo um potente tensoativo; Esta é a propriedade que é importante na propagação e estabilização de filmes de lipídios meibomia- nos.
[00174] Os dados apresentados abaixo sustentam que compostos de fórmula (I) são potentes tensoativos que podem facilitar a propagação e estabilizar filmes de lipídios meibomiano. 6.1 Síntese e purificação do ácido( O-oleoil)-w-hidroxipalmítico
[00175] O ácido ômega-hidroxipalmítico (6,8 mg; 25 μmol) foi misturado com cloreto de oleoíla (32,5 μmol) em um frasco de vidro de 1,5 mL e incubado durante a noite a 60°C, com agitação contínua, baseado no método descrito no Ranu et al. (Ranu BC, Dey SS, Hajra A, 2002, "Highly efficient acylation of alcohols, amines and thiols under solvent-free and catalyst-free conditions", Green Chemistry, 5: 44-46, incorporados neste documento por referência). Após a incubação, uma purificação parcial foi realizada usando uma coluna de sílica gel (70-230 malha, 60Â em 30 x 1 cm) incubado com n-hexano: éter dietí- lico: ácido acético (4:1:0,05). A mistura de reação foi suspensa em 500 μ L de clorofórmio livre de etanol e aplicada em dois lotes na coluna e desenvolvida com n-hexano: éter dietílico: ácido acético (4:1:0,05) com uma taxa de fluxo de 1 mL/min. Frações (1 mL) foram coletadas e analisadas por FT-IR e TLC. Placas do TLC foram tratadas com iodo ou carbonizadas após o tratamento com ácido sulfúrico (5% em etanol) para visualização. Frações que contêm o produto desejado foram agrupadas, secas sob nitrogênio, ressuspendida em 200 μ L clorofórmio pré-refrigerado: metanol:ácido acético (2:1:0,01) e purificado ainda usando uma coluna de Sephadex LH-20 (30 x 1 cm) incubado com o mesmo solvente, a uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min. Frações de 1,5 mL foram coletadas e analisadas conforme descrito acima, e aquelas que contêm o produto puro foram agrupados, secas e pesadas. Uma solução de estoque de 1 mg/mL (1.86 em clorofórmio mM) foi preparada e armazenada em -20°C. 6.2 Preparação de lipídios meibomianos humanos
[00176] A coleta de lipídios meibomianos foi feita em conformidade com os princípios de Helsínqui. Lipídios meibomianos humanos foram suavemente espremidos das glândulas tarsais das pálpebras inferiores de um único indivíduo do sexo masculino de 56 anos de idade usando cotonetes estéreis em ambos os lados da pálpebra. Várias coletas foram efetuadas e agrupadas para fornecer consistência nos experimentos. O indivíduo era desprovido de quaisquer sinais externos ou sintomas de patologia ocular, incluindo a doença de olho seco. Os lipídios expressados foram coletados usando uma espátula estéril de aço inoxidável e dissolvidos no clorofórmio. Os lipídios meibomianos foram secos por meio de concentração de vácuo e centrifugação e depois reconstituídos em clorofórmio marcado com 0,5% (p/p) do fluoróforo, 1-palmitoil-2-[12-[(7-nitro-2-1,3-benzoxadiazol-4-il)amino] dodecanoil]- sn-glicero-3-fosfatidilcolina] (NBD-DPPC) (Avanti Polar Lipids, Auspep Pty. Ltd (Tullamarine, Austrália)) e armazenados a -20°C até serem usados. 6.3 Medições de área de pressão da superfície (π-A)
[00177] As características de superfície do ácido (O-oleoil)- w-hidroxipalmítico foram comparadas com oleato de palmitila (um éster de cera estruturalmente semelhantes) e ácido oleico (que é equivalente ao componente de ácido graxo (anfifílica) de ácido ( O-oleoil)- w-hidroxipalmítico). oleato de palmitila ácido( O -oleoil)-w-hidroxipalmítico
Figure img0048
ácido oleico
Figure img0049
oleato de palmitila
Figure img0050
ácido(O-oleoil)-ω-hidroxipalmítico
[00178] Filmes foram formados espalhando 7,5 nmol dos lipídeos dissolvidos no clorofórmio na superfície limpa (interface de ar-tampão) de um tampão de lágrima artificial (NaCl: 6.63 g/L, KCl: 1,72 g/L, NaHCO3: 1,38 g/L, CaCl2.2H2O: 0,15 g/L, NaH2PO4 xH2O: 0,10 g/L e MOPS: 4,18 g/L, dissolvido em água ultrapura de troca iônica) em uma de barreira dupla 80 mL a temperatura controlada (35°C) cuba de Langmuir (Nima Technology Ltd, UK). Depois que 5 isociclos foram obtidos, a temperatura baixou para 20°C. Um Equilíbrio Wilhelmy (filtro de papel n°. 1 Whatman) foi usado para registrar a pressão de superfície durante os isociclos (79 cm2 - 16 cm2 em 10 cm2/min).
[00179] Os resultados foram comparados com as misturas com lipídios meibomianos. Meibomiano humano (20 μg) foi misturado com ~10% em mols de ácido (O-oleoil) - w-hidroxipalmitico (2 μ g) ou com oleato de palmitílico (1,9 μg) ou ácido oleico (1.1 μg). Estas misturas foram espalhadas a 20°C e 5 isociclos foram realizadas. O filme foi então aquecido a 35°C para outros 5 isociclos. As curvas n-A foram comparadas com aquelas para filmes de lipídios meibo- miano puros. Em alguns casos, lipídios meibomianos dopados com 0,5% (p/p) de NBD-DPPC foram usados para exibir os filmes microscopicamente. 6.4 Resultados Isociclos de Filmes lipídicos da área de pressão (π-A)
[00180] A Figura 4 mostra as curvas de pressão/área de superfície para montantes equimolar de filmes de lipídios puro espalhados a 35°C e em seguida, registros após os mesmos filmes foram arrefecidos a 20°C
[00181] O ácido (O-oleoil)-w-hidroxipalmítico era muito ativo na superfície conforme indicado pela sua grande área de deslocamento e havia pouca mudança em seu perfil através de repetidas isociclos. Para o oleato de palmitila, houve uma lenta mudança na curva para a esquerda e um aumento de n-A na pressão máxima de superfície (nmá- ximo) com o aumento de isociclos. Sem querer ser vinculado pela teoria, os inventores interpretaram isto como moléculas deixando a superfície e a mudança para a exterior, fase de lípidios não polares. Isto contrasta marcadamente com ácido oleico, que diminui o deslocamento e em nmáximo como isociclos continuam e não há nenhuma mudança de fase. Isso é indicativo de moléculas em movimento fora da superfície para a subfase. Isso pode ocorrer porque o ácido oleico é parcialmente miscí- vel no tampão de lágrima artificial, ou poderiam formar micelas. Ambos são possíveis, dado que a concentração crítica micélica do ácido olei- co é de aproximadamente 6 μM e energia é colocada neste sistema por compressão. Propriedades de tensoativo de filmes meibomianos misturados com lipídios modelo
[00182] Em geral, filmes meibomianos foram muito tolerantes às mudanças em sua composição, indicado pelo fato de que as formas das curvas de n-A de diferentes filmes mistos foram semelhantes aos obtidos de filmes de lipídios meobianos puros (Figura 5). A Figura 5 mostra as curvas de pressão/área para meibomiano e meibomiano misturado com diferentes lipídios de superfície. Meibomiano contendo fluoróforo foi espalhado no tampão de lágrima artificial sozinho ou pré- misturado com cada um dos: ácido (O-oleoil)-w-hidroxipalmítico, ácido oleico ou oleato de palmitil foram espalhados a 20°C, sobre a cuba. Depois de cinco isociclos, a cuba foi aquecida a 35°C e mais cinco isociclos foram realizados. Então a cuba foi esfriada novamente a 20°C e novamente mais cinco isociclos foram executados.
[00183] nmáximo no primeiro isociclo, depois de espalhar os filmes a 20°C foi maior no caso de meibomiano misturado com ácido (O-oleoil)- w-hidroxipalmítico ou ácido oleico, do que para filmes de lipídios mei- bomianos sozinhos, considerando que o oleato de palmitila não influenciou isso (Figura 5). Isociclos subsequentes resultaram em um pequeno aumento no nmáximo para filmes de lipídios meibomianos mais ácido (O-oleoil)-w-hidroxipalmítico, mas houve um aumento marcado no nmáximo para os filmes de lipídios meibomianos além de oleato de palmitila. O oposto ocorreu para filmes de lipídios meibomianos além de ácido oleico, onde o nmáximo diminuiu em isociclos posterior (Figura 5). Depois de aquecer os filmes, para todas as misturas das curvas n-A tornou-se mais suaves e nmáximo diminuiu, e após ser arrefecida de volta a 20°C todas as misturas tinham uma maior nmáximo do que antes do aquecimento, mas foi mantida a forma da curva (não mostrada). Isso é semelhante para filmes de lipídios meibomianos puros.
[00184] Microscopicamente, a aparência dos filmes de lipídios mei- bomianos mais ácido (O-oleoil)- w-hidroxipalmítico era diferente dos outros. Em particular, manchas escuras regulares apareceram em filmes, e em altas pressões também havia regiões escuras entremeadas (Figura 6). A Figura 6 mostra micrografias comparando o aparecimento dos filmes de lipídios meibomiano. Micrografias comparando a aparência dos filmes de lipídios meibomiano puros (Linha A) com lipídios meibo- miano misturados com o ácido( O -oleoil)-w-hidroxipalmítico (Linha B), oleato de palmitila (Linha C) ou ácido oleico (Linha D) a 20°C. Em cada caixa, a pressão de superfície durante a compressão do filme e o isoci- clo é dada, por exemplo, 1.6 iso 1 significa que a pressão era 1,6 mN/m durante a compressão em isociclo 1. A última coluna mostra a aparência dos filmes a 35°C. Estas regiões escuras foram todas orientadas aproximadamente na mesma direção, o que pode indicar que o filme era ondulado ou vincado nestas áreas (Figura 6). Embora presente, as manchas foram menos pronunciadas após um número de isociclos e parecia como se as manchas escuras haviam se fundido ou tinham se organizado de forma diferente. A 35°C, os pontos escuros estavam presentes, mas pareceram maiores e a pressão superior algumas linhas escuras marmorizando o filme podem ser vistas. Quando arrefecida de volta a 20°C em baixas pressões, o filme teve uma aparência relativamente igual, mas manchada, e estas manchas foram mais evidente em altas pressões. Filmes de lipídios meibomiano mais oleato de palmitil ou ácido oleico não parecem substancialmente diferentes dos filmes de lipídios meibomianos puros (Figura 6). Eles mostraram irregularidades a baixas pressões e essas porções diminuem de tamanho a altas pressões. Embora não quantitativamente verificado, as porções mais escuras parecem ser mais prevalentes em filmes mistos de oleato de palmiti- la e ácido oleico, do que para filmes de meibomianos puros. 6.5 Discussão
[00185] Apesar de sua semelhança estrutural com os ésteres de cera correspondentes, os dados indicam que ácido(O-oleoil)- w-hidroxipalmítico é muito mais ativo na superfície. A natureza estrutural de ácido( O -oleoil)- w-hidroxipalmítico indica que eles podem ser capazes de servir como um tensoativo e como uma ponte entre as fases polar e não polar.
[00186] Esta atividade da superfície o ácido(O-oleoil)- w-hidroxipalmítico é mais provável um resultado de ambos o grupo livre de ácido (com carga negativa a pH neutro) e a ligação éster polar. Por ésteres de cera, a interação com a fase aquosa é confinada no grupo éster polar com as cadeias acilo empurradas acima da superfície para fazer uma forma V. Como as moléculas são empurradas mais ainda juntas, alguns deixam a interface para situar-se acima da camada interfacial numa camada superior de volume. Isto explicaria o achatamento da curva de π-A em 25 cm2 — 28 cm2 (Figura 4) representando uma área por molécula de aproximadamente 60 Â2, supondo que o filme é uma monocamada até este ponto. Estas moléculas que reorganizam-se para formar uma fase estável não polar e, portanto, não voltariam para a superfície. Isso também explicaria a mudança no deslocamento para áreas menores de superfície nos isociclos subsequentes. Embora pareça que o mesmo pode estar ocorrendo para o ácido (O-oleoil)-w-hidroxipalmítico filmes devido o achatamento semelhante das suas curvas π-A, os inventores acreditam que este não é o caso. Em vez disso, sem querer ser vinculado pela teoria, propõe-se que o ácido (O -oleoil)-w-hidroxipalmítico, como um exemplo de um composto de fórmula (I), inicialmente interaja com a superfície fortemente com o grupo carboxila e fracamente no grupo éster. Efetivamente, isto significa que uma das cadeias de alquila iria ser ancorada horizontalmente na superfície e a outra seria livre para mover-se acima da superfície. Essa característica é consistente com a grande área de superfície inicial por molécula em comparação com o éster de cera. Como a área da superfície diminui, as moléculas flexíveis são inicialmente forçadas em uma estrutura cobrindo o volume menor. Especula-se, que a uma pressão crítica o contato da ligação éster na superfície estaria perdido e a molécula inteira seria inclinar a superfície aquosa, mas ainda permanecem ligadas através do grupo carboxila. Isso seria consistente com o achatamento da curva de π-A durante a compressão e também é amparado se estimado um área de superfície por molécula no deslocamento: 82 Â2 por molécula, para filmes de oleato de palmitil e 131 Â2 por molécula para o filme de ácido (O -oleoil)- w-hidroxipalmítico. Em áreas de superfície ainda menores, o filme de ácido(O-oleoil)- w-hidroxipalmítico - perfil n—A novamente torna-se mais íngreme, que é consistente com o ácido(O-oleoil) - moléculas de w-hidroxipalmítico sendo anexado à superfície em seu grupo carboxila e sendo comprimido lateralmente, inclinando as moléculas verticalmente para cima em relação à superfície. Em qualquer caso, esta característica do ácido (O-oleoil)-w-hidroxipalmítico derivado de filmes e a capacidade de assumir uma orientação normal (ângulo reto) da superfície dariam essas moléculas a capacidade para formar uma ponte entre a camada aquosa e a camada de massa externa. Propriedades de superfície dos filmes de lipídios meibomianos misturados com outros lipídios
[00187] Há uma marcada semelhança na aparência dos filmes semeados com oleato de palmitila e ácido oleico e filmes de lipídios mei- bomiano sozinhos; não havia nenhuma alteração estrutural óbvia que correspondia ao aumento em nmáximo para o filme misto de oleato de palmitil ou para a diminuição nmáximo para o ácido oleico misturado a película durante o curso de um número de isociclos. Em contraste, houve uma mudança estrutural marcada nos filmes contendo ácido (O-oleoil)- w-hidroxipalmítico. A regularidade do tamanho e espaçamento dos pontos escuros são uma reminiscente de fases condensadas dos líquidos relatados em filmes de fosfato de dipalmitil (Hiranita H, Nakamura S, Kawachi M, Courrier HM, Vandamme TF, Krafft MP, Shibata O, 2003, "Miscibility behavior of dipalmitoylphosphatidylcholine with a single-chain partially fluorinatedamphiphile in Langmuir monolayers", J. Coll. Inter. Sci. 265:83-92). Também marcante dos filmes que contém o áci- do(O-oleoil)-w-hidroxipalmítico foi uma aparência mais igual e homogênea desses filmes, em comparação com os outros filmes. Isto pode ser devido à interação do tensoativo com ambas a superfície e a fase hidro- fóbica em massa. Isto implica a ausência de camadas discretamente definíveis no filme. Tal ideia é efetivamente amparada pelas próprias observações dos inventores que propagação fina de meiobiano em sua fase líquida expandida pode ser vista como uma camada de tensoativo polar com uma espessura de várias moléculas de comprimento (5 nm) que possivelmente é feita a partir do ácido(O-acil)- graxo w-hidróxi, já misturado com uma quantidade significativa de componente não-polar de meiobianos, como ésteres de colesterol e ésteres de cera. Desde estruturas de múltiplas camadas de filme baseadas em moléculas de não polar em cima de uma superfície polar são energeticamente instáveis e tendem a formar agregados como lentes e gotículas, uma função do composto da fórmula (I) (dos quais o ácido (O-oleoil)- w-hidroxipalmítico é um membro) poderia ser para estabilizar este arranjo em várias camadas para filmes e lágrimas meiobianos.
[00188] Em conclusão, os dados neste exemplo são consistentes com os compostos de fórmula (I) ajudando o filme meiobianos a manter um equilíbrio entre o polar e camadas de não polar do TFLL, que por sua vez ajuda a estabilizar/tamponar o sistema durante o estresse se espalhando e pressão, tais como piscar. Assim, os compostos de fórmula (I) poderiam ser usados em uma formulação de lágrima artificial para estabilizar o filme lacrimal interrompidos de pacientes que sofrem de olho seco e doenças relacionadas.
[00189] Nas reivindicações que seguem e na descrição anterior da invenção, salvo exigência em contrário do contexto devido à linguagem expressa ou implicação necessária, a palavra "compreende" ou variações, como "compreendem" ou "compreendendo", é usada em um sentido inclusivo, ou seja, para especificar a presença das características declaradas, mas não para impedir a presença ou adição de novas características em várias modalidades da invenção.

Claims (21)

1. Formulação oftálmica para uso no tratamento de olho seco, caracterizada pelo fato de compreender um composto da fórmula (I):
Figure img0051
em que R1 é uma C9-C33 alquila linear ou ramificada ou uma C9-C33 alquenila linear ou ramificada com 1 a 4 ligações duplas; R2 é uma C9-C19 alquila linear ou ramificada ou uma C9-C19 alquenila linear ou ramificada com ligações duplas de 1 a 4; e um veículo oftalmologicamente aceitável.
2. Formulação oftálmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que H..C-R1- é selecionado do grupo constituído por: capril (C10:0), lauril (C12:0), miristílico (C14:0), palmití- lico (C16:0), estearílico (C18:0), oleoil (C18:1), linoleoil (w6) (C18:2) e linoleoil (w3) (C18:3).
3. Formulação oftálmica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que R2 é C17 alquila linear ou ramificada ou C17 alquenila linear ou ramificada com uma ou duas ligações duplas.
4. Formulação oftálmica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que R2 é C19 alquenila linear ou ramificada com 4 ligações duplas.
5. Formulação oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo constituído por: ácido (O-oleoil)-16-hidroxipalmítico(C16:0-C18:1):
Figure img0052
ácido (O-estearil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:0):
Figure img0053
ácido (O-estearil)-10-hidroxicaprónico(C10:0-C18:0):
Figure img0054
ácido (O-oleoil)-10-hidroxicaprónico(C10:0-C18:1):
Figure img0055
ácido (O-linoleoil)-10-hidroxicaprônico(C10:0-C18:2):
Figure img0056
ácido (O-linoleoil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:2):
Figure img0057
ácido (O-araquidonil)-10-hidroxicaprônico(C10:0-C20:4):
Figure img0058
ácido (O-araquidonil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C20:4):
Figure img0059
6. Formulação oftálmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (I) é ácido (O-oleoil)-16-hidroxipalmítico.
7. Formulação oftálmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veículo oftalmologicamente aceitável é, ou o compreende, água, e em que a formulação oftálmica compreende ainda opcionalmente um excipiente oftalmologicamente aceitável.
8. Formulação oftálmica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o excipiente oftalmologicamente aceitável é selecionado do grupo consistindo em calmantes, emolientes, agentes de hipertonia, conservantes, tampões e agentes reguladores de pH.
9. Formulação oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a formulação oftálmica é uma emulsão de óleo na água.
10. Formulação oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a formulação oftálmica compreende lipossomas.
11. Formulação oftálmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), como definido na reivindicação 1, água, e um agente emulsificante.
12. Formulação oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), como definido na reivindicação 1, água, e um ou mais excipientes of- talmologicamente aceitáveis selecionados do grupo constituído de polieti- leno glicol, propileno glicol, glicerina, álcool polivinílico, povidona, polis- sorbato 80, hidroxipropil metilcelulose, carmelose, carbomer 980, hialuro- nato de sódio e dextran.
13. Formulação oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado de que compreende ainda um ingrediente farmacêutico ativo para o tratamento de uma condição ou doença do olho.
14. Formulação oftálmica caracterizada pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo consistindo em: ácido (O-oleoil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:1): ácido (O-oleoil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:1):
Figure img0060
ácido (O-estearil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:0):
Figure img0061
ácido (O-estearil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C18:0):
Figure img0062
ácido (O-oleoil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C18:1):
Figure img0063
ácido (O-linoleoil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C18:2):
Figure img0064
ácido (O-araquidonil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C20:4):
Figure img0065
ácido (O-araquidonil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C20:4):
Figure img0066
e um veículo oftalmologicamente aceitável, em que o veículo oftalmologicamente aceitável é, ou com-preende, água, e em que a formulação oftámilca compreende ainda um excipiente oftalmologicamente aceitável, em que o excipiente oftalmologicamente aceitável é selecionado do grupo consistindo em calmantes, emolientes, agentes de hi- pertonia, conservantes, tampões e agentes reguladores de pH.
15. Formulação oftálmica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto é ácido (O-oleoil)- 16-hidroxipalmítico.
16. Formulação oftálmica de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que a formulação oftálmica é uma emulsão de óleo na água.
17. Formulação oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo fato de que a formulação oftálmica compreende lipossomas.
18. Formulação oftálmica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 14, água e agente emulsificante.
19. Formulação oftálmica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 14, água, e um ou mais excipientes oftalmologicamente aceitáveis selecionados do grupo consistindo em polietileno-glicol, propileno glicol, glicerina, álcool polivinílico, povidona, polissorbato 80, hidroxipropilmetilcelulose, carmelose, carbômero 980, hialuronato de sódio e dextrano.
20. Formulação oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ingrediente farmacêutico ativo para tratar uma condição ou doença do olho.
21. Composto, caracterizado pelo fato de ser um das seguintes fórmulas: ácido (O-estearil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C18:0):
Figure img0067
ácido (O-estearil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:0):
Figure img0068
ácido (O-oleoil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C18:1):
Figure img0069
ácido (O-linoleoil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C18:2)
Figure img0070
ácido (O-araquidonil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C20:4)
Figure img0071
ácido (O-araquidonil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C20:4)
Figure img0072
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