CN104271548A - 眼用制剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开一种眼用制剂，其包含式(I)化合物：其中R1是直链或支链C9-C33烷基或是具有1至4个双键的直链或支链C9-C33烯基；R2是直链或支链C9-C19烷基或是具有1至4个双键的直链或支链C9-C19烯基；和眼科上可接受的载体。

Description

眼用制剂
技术领域
本发明涉及眼用制剂及治疗干眼症的方法。
背景技术
眼睛舒适需要在眼表面上维持被称为眼前泪膜或泪液膜的连续膜，和在泪膜破裂之前眼睑将泪膜规则地再铺展的合适功能。
干眼症，也称为泪液功能障碍综合征，是最常见的眼损伤之一和最常见的由眼睛护理医师诊断的疾病状态之一。干眼症的体征、症状或潜在的病因广泛。干眼症是泪液和眼表面的多因子病，它导致以下症状：不适、视觉障碍和泪膜不稳定伴有眼表面的潜在损伤。它伴随泪膜渗透压升高和眼表面炎症增多。干眼症可由许多原因导致，诸如神经环路功能障碍、粘蛋白缺乏(如杯形细胞缺乏或杯形细胞功能障碍)、由例如自身免疫性疾病导致的原发性或继发性炎症、睑板腺炎和泪腺功能障碍(如斯耶格伦氏病(sjogren’s disease))、功能失调性神经支配(dysfunctional innervation)和眼腺损伤。
通常由睑板腺功能障碍或相关眼睑病症引起的泪膜过量蒸发是干眼症主要的基本特征。因此，症状包括眼部不适、发痒、发红、过度流泪、眼疲劳期后的不适、炎症和眼表面损伤。
干眼症的治疗通常已通过使用提供暂时性症状缓解的润滑剂滴眼剂、外科手术诸如泪点塞或者最近用环孢菌素A对潜在炎症进行的药物疗法来实现。目前正在开发其它药剂，但是针对患有干眼症的大多数新发患者的首要疗法由人工泪液制剂构成。目前在市场上存在用于医治目的的多种不同人工泪液制剂。这些制剂没有一种具有真正泪液所有的物理化学性质。
提供一种能够更精确模拟泪脂的物理化学性质的眼用制剂将是有利的。
发明内容
本公开提供以下1至24项：
1.一种眼用制剂，其包含式(I)化合物：
其中
R1是直链或支链C9-C33烷基或是具有1至4个双键的直链或支链C9-C33烯基；
R2是直链或支链C9-C19烷基或是具有1至4个双键的直链或支链C9-C19烯基；
和眼科上可接受的载体。
2.根据项目1所述的眼用制剂，其中HOOC-R1-选自：癸酰基(C10：0)、月桂基(C12：0)、肉豆蔻基(C14：0)、棕榈基(C16：0)、硬脂酰基(C18：0)、油酰基(C18：1)、亚油酰基(ω6)(C18：2)和亚油酰基(ω3)(C18：3)。
3.根据项目1或2所述的眼用制剂，其中R2是直链或支链C17烷基或是具有1或2个双键的直链或支链C17烯基。
4.根据项目1或2所述的眼用制剂，其中R2是具有4个双键的直链或支链C19烯基。
5.根据项目1至4中任一项所述的眼用制剂，其中式(I)化合物选自：
(O-油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：1)：
(O-硬脂酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：0)：
(O-硬脂酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：0)：
(O-油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：1)：
(O-亚油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：2)：
(O-亚油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：2)：
(O-花生四烯酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C20：4)：
和
(O-花生四烯酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C20：4)：
6.根据项目1所述的眼用制剂，其中式(I)化合物是(O-油酰基)-16-羟基棕榈酸。
7.根据项目1所述的眼用制剂，其中眼科上可接受的载体是或包括水。
8.根据项目1至7中任一项所述的眼用制剂，其中眼用制剂还包含眼科上可接受的赋形剂。
9.根据项目8所述的眼用制剂，其中眼科上可接受的赋形剂选自缓和剂、软化剂、张力亢进剂(hypertonicity agent)、防腐剂、缓冲剂和pH调节剂。
10.根据项目1至9中任一项所述的眼用制剂，其中眼用制剂是水包油乳液。
11.根据项目1至10中任一项所述的眼用制剂，其中眼用制剂包含脂质体。
12.一种眼用制剂，其包含如项目1所定义的式(I)化合物、水和乳化剂。
13.一种眼用制剂，其包含如项目1所定义的式(I)化合物、水和一种或多种选自以下的眼科上可接受的赋形剂：聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙烯醇、聚维酮、聚山梨醇酯80、羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素、卡波姆980、透明质酸钠和葡聚糖。
14.根据项目1至13中任一项所述的眼用制剂，其还包含用于治疗眼部疾患或疾病的活性药物成分。
15.一种治疗干眼症的方法，其包括向有需要的受试者眼睛局部施治疗有效量的根据项目1至14中任一项所述的眼用制剂。
16.如项目1所定义的式(I)化合物在治疗干眼症的眼用制剂的制备中的用途。
17.一种化合物，其具有下式：
(O-硬脂酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：0)
18.一种化合物，其具有下式：
(O-硬脂酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：0)
19.一种化合物，其具有下式：
(O-油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：1)
20.一种化合物，其具有下式：
(O-亚油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：2)
21.一种化合物，其具有下式：
(O-亚油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：2)
22.一种化合物，其具有下式：
(O-花生四烯酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C20：4)
23.一种化合物，其具有下式：
(O-花生四烯酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C20：4)
24.一种制备根据项目17至23中任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
将下式化合物
HOOC-Ra-OH
其中Ra是-(CH2)9-或-(CH2)15-
与选自硬脂酰氯、油酰氯、亚油酰氯和花生四烯酰氯的酰氯
在不存在溶剂的情况下混合。
附图简述
图1：图1显示三种蜡酯(图1左栏)和三种式(I)化合物(图1右栏)的膜在20℃和34℃下的压力/面积曲线。
图2：图2显示睑板脂质(25μL)单独的压力/时间和压力/面积曲线(顶部的两个图)、睑板脂质与3μL(O-油酰基)-16-羟基棕榈酸的混合物的压力/时间和压力/面积曲线(中部的两个图)、睑板脂质与5μL(O-油酰基)-10-羟基癸酸的混合物的压力/面积曲线(底部左图)和睑板脂质与5μL(O-硬脂酰基)-16-羟基棕榈酸的混合物的压力/面积曲线(底部右图)。
图3：图3显示患有干眼病的患者的睑板脂质膜单独的压力/面积曲线(顶部的图)和睑板脂质膜与3μL(O-油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：1)一起的膜的压力/面积曲线(下部的图)。
图4：图4显示(O-油酰基)-16-羟基棕榈酸(顶部的图，左栏)、油酸棕榈酯(中部的图，左栏)和油酸(底部的图，左栏)的7.5nmol(对应于4μg(O-酰基)-ω-羟基脂肪酸(OAHFA))的膜的表面压力/面积曲线，该图在35℃下显示第一和第五等原子环和在冷却至20℃之后显示第五等原子环。图4的右栏显示铺展后在35℃下的前四个等原子环的时间-压力分析。
图5：图5显示含有0.5％(w/w)荧光团的睑脂(20μg)(顶部左图)或者含有混合有3.7nmolC16：0-C18：1OAHFA(2μg)的0.5％(w/w)荧光团的睑脂(20μg)(顶部右图)、含有混合有3.7nmol油酸棕榈酯的0.5％(w/w)荧光团的睑脂(20μg)(底部左图)或含有混合有3.7nmol油酸的0.5％(w/w)荧光团的睑脂(20μg)(底部右图)的表面压力/面积曲线，该图在20℃下显示第一和第五等原子环，并且将槽加热至35℃之后显示第五等原子环。
图6：图6显示到图5为止的睑板脂质膜的显微照片。显微照片比较了在20℃下纯睑板脂质膜(行A)与混合有OAHFA(行B)、油酸棕榈酯(行C)或油酸(行D)的睑板脂质的外观。在每个框中给出了膜压缩期间和等原子环中的表面压力，如1.6iso1意为在压缩期间在等原子环1中的压力为1.6mN/m。最后一栏显示了在35℃下膜的外观。比例尺＝100μm。
发明实施方式
本发明提供一种眼用制剂，其包含式(I)化合物：
其中
R1是直链或支链C9-C33烷基或是具有1至4个双键的直链或支链C9-C33烯基；
R2是直链或支链C9-C19烷基或是具有1至4个双键的直链或支链C9-C19烯基；
和眼科上可接受的载体。
发明人意外地发现式(I)化合物可用于制备模拟泪脂物理化学性质的眼用制剂。
在眨眼期间，泪膜保持眼表面湿润、润滑并且不含外部材料，使眼表面免受病原体感染同时还提供最佳视觉上透明的介质。泪膜的最表层，泪膜脂层(TFLL)厚为15nm-160nm。上眼睑和下眼睑中的睑板腺分泌可自组装形成TFLL的泪脂。该层是泪膜的主要组分，并且被认为可通过降低表面张力和增长泪膜破裂时间来增强泪液在眼表面的铺展、减缓蒸发和稳定泪膜。太薄或太厚的脂质层可导致泪膜不能充分铺展或者导致泪膜破裂时间减短。目前，睑板脂质尚无特定组分与TFLL的较差结构或外观有关。此外，正常TFLL的实际结构是未知的。
源自睑脂的脂质被认为形成了泪膜的最外层，这减缓了水从大量泪膜和其下的眼表面蒸发。睑脂的另一种功能是沿着眼睑边缘形成疏水屏障，以将泪膜包含在由眼睑边缘限制的眼表面区域处，并防止泪膜从中漏出。这些保护性功能暗示了睑脂的特性是非常疏水的。事实上，主要睑脂组分已被鉴定为具有长链和非常长链脂肪酸的各种蜡酯(WE)和胆固醇酯(CE)。甘油三酯还形成一类在睑脂中发现的重要化合物，并且可能存在微量的其它酰基甘油。
式(I)化合物的物理性质类似总睑板脂质的物理性质。令人惊奇和出乎意料的是，这与在睑板分泌物中发现的其它脂质或脂类形成了鲜明对比。因此，式(I)化合物可用于制备模拟泪脂物理性质的眼用制剂。
有利地，由式(I)化合物形成的膜类似于睑板脂质膜不在高压下崩解，并且它们在从34℃冷却至20℃之后出乎意料地增加了它们的表面活性。此外，类似于睑板脂质但不同于蜡酯，式(I)化合物不离开水表面，甚至在高压下。此外，式(I)化合物与泪脂中天然存在的脂质混合。式(I)化合物还用于稳定泪膜和促进泪膜铺展。式(I)化合物极具表面活性，并因此本发明的眼用制剂仅需要少量的式(I)化合物。
本发明还提供一种治疗干眼症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的眼用制剂。本发明还提供式(I)化合物在治疗干眼症的眼用制剂的制备中的用途。
本发明的眼用制剂包含式(I)化合物：
其中
R1是直链或支链C9-C33烷基或是具有1至4个双键的直链或支链C9-C33烯基；
R2是直链或支链C9-C19烷基或是具有1至4个双键的直链或支链C9-C19烯基；
和眼科上可接受的载体。
如本领域的技术人员将显而易见，术语“烷基”和“烯基”有时在本文中(针对式(I)中的R2、方案1中的Rb、R1及方案1中的R2)用来指单价基团，并且有时在本文中(针对式(I)中的R1和Ra)用来指二价基团。二价烷基有时是指“烷二基”，并且二价烯基有时是指“烯二基”。
在一些实施方案中，R1是直链或支链C9-C33烷二基，即包含9至33个碳的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，R1是直链C9-C33烷二基。在一些实施方案中，R1是具有1至4个双键的直链或支链C9-C33烯二基，即是包含9至33个碳并具有1、2、3或4个双键且无三键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，R1是具有1至4个双键的直链C9-C33烯二基。
在一些实施方案中，R1是直链或支链C9-C17烷基或是具有1、2或3个双键的直链或支链C9-C17烯基。例如，在一些实施方案中，R1是直链或支链C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16或C17烷基，或是具有1、2或3个双键的直链或支链C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16或C17烯基。
在本发明的一个实施方案中，HOOC-R1-选自：癸酰基(C10：0)、月桂基(C12：0)、肉豆蔻基(C14：0)、棕榈基(C16：0)、硬脂酰基(C18：0)、油酰基(C18：1)、亚油酰基(ω6)(C18：2)和亚麻酰基(ω3)(C18：3)。
在本发明的一个实施方案中，R2是直链或支链C16-C19烷基或是具有1、2、3或4个双键的直链或支链C16-C19烯基。例如，在一些实施方案中，R2是直链或支链C16、C17、C18或C19烷基，或是具有1、2或3个双键的直链或支链C16、C17、C18或C19烯基。
在本发明的一个实施方案中，R2是直链或支链C17烷基或是具有1或2个双键的直链或支链C17烯基。
在本发明的一个实施方案中，R2是具有4个双键的直链或支链C19烯基。
式(I)化合物的实例包括：
(O-油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：1)
(O-硬脂酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：0)
(O-硬脂酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：0)
(O-油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：1)
(O-亚油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：2)
(O-亚油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：2)
(O-花生四烯酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C20：4)
(O-花生四烯酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C20：4)
优选的式(I)化合物是(O-油酰基)-16-羟基棕榈酸。该化合物有时是指(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸。
式(I)化合物可以以下范围的量存在于本发明的眼用制剂中：约0.001重量％至约20重量％，如约0.01重量％至约1重量％、约0.1重量％至约10重量％、约0.1重量％至约5重量％、约1重量％至约5重量％或约2重量％至约4重量％。例如，式(I)化合物可以以下量存在于眼用制剂中：0.001重量％、0.002重量％、0.003重量％、0.004重量％、0.005重量％、0.006重量％、0.007重量％、0.008重量％、0.009重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.05重量％、0.06重量％、0.07重量％、0.08重量％、0.09重量％、0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、16重量％、17重量％、18重量％、19重量％或20重量％。
通常，眼用制剂为无菌制剂。
载体
本发明的眼用制剂包含眼科上可接受的载体。
如本文所用，“眼科上可接受的载体”是用于递送式(I)化合物到受试者眼部的眼科上可接受的溶剂、混悬剂或媒介物。所述载体可为固体或液体。所述载体在某种意义上是“眼科上可接受的”，即载体适于施用于眼部而不引起任何或大的不利反应。
通常，眼科上可接受的载体是或包括水。通常，眼用制剂的形式为用于向眼部施加的滴眼剂或凝胶剂。通常，制剂的大部分是水。通常，制剂包括大于50重量％(如大于60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％或90重量％)，更通常大于95重量％(如96重量％、97重量％、98重量％或99重量％)的水。
在一些实施方案中，眼科上可接受的载体为水包油乳液或油。在此类实施方案中，眼用制剂的形式可为向眼部施加的乳膏剂。在此类实施方案中，制剂可包含大于10重量％，更通常大于20重量％的油性成分。
在其它实施方案中，载体可为可生物降解的聚合物，例如用于缓释式(I)化合物和任选的其它化合物的可生物降解的聚合物眼睛植入物。
赋形剂
眼用制剂通常还包括一种或多种其它眼科上可接受的赋形剂。
适用于本发明眼用制剂的赋形剂包括例如缓和剂、软化剂、张力亢进剂、防腐剂、缓冲剂或pH调节剂。适合的赋形剂的实例包括：
缓和剂：
·合成的高分子量交联丙烯酸聚合物(如卡波姆974和卡波姆980)；
·纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素(“HPMC”或“羟丙甲纤维素”)、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素(羧甲纤维素))或羧甲基纤维素钠(羧甲纤维素钠))；
·葡聚糖(如葡聚糖70)；
·明胶；
·多元醇(如甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80和丙二醇)；
·聚乙烯醇；
·聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)；
·泊洛沙姆；和
·透明质酸(二糖聚合物)或者其钠盐或钾盐。
软化剂：
·羊毛脂(如无水羊毛脂)；
·油性成分(如轻矿物油、矿物油、石蜡、凡士林、白软膏、白凡士林、白蜡和黄蜡)；和
·蓖麻油。
防腐剂：
·苯扎氯铵；
·过硼酸钠；
·Oxyd(亚氯酸钠0.05％，过氧化氢0.01％)；
·聚季铵-1(乙醇、2，2′，2″-次氮基三-与1，4-二氯-2-丁烯和N，N，N′，N′-四甲基-2-丁烯-1，4-二胺的聚合物)；
·氯化银钠；
·六亚甲基双胍；
·氧合硼酸盐；和
·(亚氯酸钠0.005％m/v)。
眼用张力亢进剂：
·氯化钠。
防腐剂
本发明的眼用制剂可含有抑制微生物生长并延长制剂的保质期的防腐剂。
可用于本发明眼用制剂的防腐剂包括例如苯扎氯铵、过硼酸钠、Oxyd(亚氯酸钠0.05％，过氧化氢0.01％)、聚季铵-1(乙醇、2，2′，2″-次氮基三-与1，4-二氯-2-丁烯和N，N，N′，N′-四甲基-2-丁烯-1，4--二胺的聚合物)、氯化银钠、六亚甲基双胍、氧合硼酸盐和。(亚氯酸钠0.005％m/v)是具有广谱的抗微生物活性并对哺乳动物细胞具有非常低毒性的杀微生物剂。在贮存期间保存制剂但最终在曝光之后解离为水、钠离子、氯离子和氧。因为这些物质还在天然泪液中发现，因此将防腐剂诱导的眼部刺激的风险和角膜损伤最小化。长期来说，使用安全且有效。这种防腐剂在体外或体力对上皮细胞无副作用，并且比许多其它正在使用的防腐剂对细胞完整性的破坏更小。
可通过任何适合的制备眼用制剂的方法来制备本发明的眼用制剂。眼用制剂通常为无菌的，并因此所述方法可包括对眼用制剂灭菌的步骤。优选地，眼用制剂是透明的并且具有类似于泪液的反射率、适合的pH(通常缓冲至pH7.5左右)以避免严重的角膜刺激和预防微生物。通常，眼用制剂的渗透压值接近300mosmol/L。接近或低于观察到的泪膜的表面张力值的表面张力值通常为优选的。
水包油乳液
水包油乳液型的制剂可有效减少泪液蒸发，并因此可用于治疗蒸发性干眼症。
在本发明的一个实施方案中，眼用制剂是包含式(I)化合物、水和任选的一种或多种乳化剂的水包油乳液。由于式(I)化合物可在不使用乳化剂的情况下在水中形成乳液，所以乳化剂是任选的。眼用制剂还可包含一种或多种如上所述的缓和剂、软化剂、张力亢进剂、防腐剂、缓冲剂或pH调节剂。优选地，眼用制剂包含一种或多种缓和剂。水包油乳液可为微乳，其中内相的尺寸小于一微米。
乳化剂包括例如羊毛脂、轻矿物油、矿物油、石蜡、凡士林、蓖麻油以及基于羟丙基甲基纤维素的非表面活性剂乳化剂及丙烯酸的交联聚合物诸如PemulenTM(卡波姆1342)。
PemulenTM聚合乳化剂主要为高分子量聚丙烯酸聚合物，其除了大的亲水性(好水性)部分之外还具有小的亲脂性(好油性)部分。该化学结构使得这些共聚物能够起到实际上形成水包油乳液的初级乳化剂的作用，而不是起到次级水包油乳液稳定剂的作用。亲脂性部分吸附在油-水界面处，并且亲水性部分在水中膨胀围绕油滴形成凝胶网以向大范围的油提供优良的乳液稳定性。
例如，本发明的眼用制剂可为包含式(I)化合物、纯化水、蓖麻油、甘油、聚山梨醇酯80、卡波姆1342和氢氧化钠(将制剂的pH调节至7.4)的水包油乳液。水包油乳液可被包装于含有0.4mL的单剂量小瓶中。
本发明的示例性眼用制剂是包含以下的水包油乳液型制剂：
在本发明的另一实施方案中，眼用制剂是包含式(I)化合物、水和一种或多种选自以下的眼科上可接受的赋形剂的水包油乳液：聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙烯醇、聚维酮、聚山梨醇酯80、羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素、卡波姆980、透明质酸钠、葡聚糖等。
例如，本发明的眼用制剂可包含式(I)化合物、水、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯80、磷酸二钠和氯化钠。眼用制剂可被包装于容量为0.5mL的单剂量小瓶中。
本发明的另一种示例性眼用制剂是包含以下的水包油乳液型制剂：
含活性药物成分的眼用制剂
包含水性载体的本发明的眼用制剂可用作人工泪液，并且可用于治疗干眼症。因此，在一些实施方案中，眼用制剂是人工泪液制剂。眼用制剂还可用作递送活性药物成分至患者眼部的媒介物。
因此，本发明眼用制剂可包含用于治疗例如眼部疾患或疾病的活性药物成分。例如，活性药物成分可为抗炎剂(如皮质类固醇诸如依碳氯替泼诺、氟米龙或磷酸地塞米松)、抗免疫反应剂(如环孢菌素A、吡美莫司和伏环孢素)或抗生素(如多西环素)。
在本发明的一个实施方案中，眼用制剂含有掺有活性药物成分的脂质体。
可采用脂质体以将活性药物成分掺入到制剂的油相或亲水相中。可通过使用脂质体增强由滴眼剂施用的药物的生物利用度。脂质体为主要由磷脂构成的人工制备的囊泡。亲脂性药物将在囊泡膜内结合，同时亲水性药物将被封装于脂质体内部的水相中。
根据磷脂的电荷，脂质体可为阳性、阴性或中性的。脂质体可由带正电荷的磷脂制备。将囊泡悬浮于具有高粘度聚合物(如羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素)和乙烯基衍生物(如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpirrolidone)、聚乙烯醇)及它们的混合物的水溶液中。中性脂质体可由与粘膜粘附聚合物相关的磷脂酰胆碱制备。
眼用制剂的递送
可将本发明的眼用制剂以滴眼剂(以单剂量或多剂量滴管的形式)、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂或可生物降解的聚合物眼睛植入物(设计为缓释)的形式或通过眼睛增湿(如多剂量喷雾)递送给患者。
为了治疗干眼症，通常以一定量将本发明的眼用制剂施用于眼部，以向眼部提供5至10微克式(I)化合物。
眼用制剂的包装应该与溶液的保留或不保留性质相关。包装方法诸如将吹塑模制、无菌填充和密封融合为单一工艺的成型-填充-封装技术可特别用于将不含防腐剂的制剂包装于单位剂量容器中。通常，这些单剂量容器是由低密度的聚乙烯或聚丙烯组成，并且包括拧开式罩盖(twist-off closure)。
式(I)化合物的制备
可通过有机化合物合成领域已知的方法制备式(I)化合物。
例如，可使用以下一般方法制备式(I)化合物：
在上式中，对于原料，Ra可为直链或支链C9-C33烷基或者为具有1至4个双键的直链或支链C9-C33烯基，并且Rb可为直链或支链C9-C19烷基或者为具有1至4个双键的直链或支链C9-C19烯基。将原料化合物以约1∶1的摩尔比在适合的有机溶剂(如氯仿、四氢呋喃或二氯甲烷)中在室温下混合过夜(约12小时)。
在以上方法中，如果原料之一在施加的反应条件下为液体，则不需要溶剂。多数酰氯在室温下为液体；由此，以上方法可省去溶剂的使用。因此，本发明还提供制备式(I)化合物的方法，所述方法包括在约室温至约60℃的温度下以一定摩尔比(例如约1∶1)将原料混合过夜(如约12个小时)。有利地，防止使用溶剂避免了定量碱的使用(以气体形式释放HCl)并将水污染最小化；水可通过破坏酰氯起始化合物干扰反应。
通常，酰氯用于反应中以制备式(I)化合物。然而，还可使用酰溴。
例如，以上方法可用于制备以下化合物：
用ω-羟基棕榈酸和油酸制备的(O-油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：1)
用ω-羟基棕榈酸和硬脂酸制备的(O-硬脂酰基)-16-羟基棕榈酸
(C16：0-C18：0)
用ω-羟基棕榈酸和硬脂酸制备的(O-硬脂酰基)-10-羟基癸酸
(C10：0-C18：0)
用ω-羟基癸酸和油酸制备的(O-油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：1)
(O-亚油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：2)
用ω-羟基癸酸和亚油酸制备
(O-亚油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：2)
用ω-羟基棕榈酸和亚油酸制备
用ω-羟基癸酸和花生四烯酸制备的(O-花生四烯酰基)-10-羟基癸
酸(C10：0-C20：4)
(O-花生四烯酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C20：4)
用ω-羟基棕榈酸和花生四烯酸制备
例如，可通过如以下方案1所示的交叉-复分解反应，制备用作以上方法原料的长链单不饱和ω-羟基脂肪酸或它们相关的酯。在以下的方案1中，R1和R2是烷基。根据a和b的数目，可获得不同链长和双键位置。如概述的ω乙烯基官能化的离析物优选地用于这种合成，以将非目标混合的交叉-复分解反应最小化。通过使用在Δ3至Δ14的不同位置处具有双键的可商购的离析物，可实现达C30的链长在Δ3至Δ14之间具有双键。
以上方案中饱和形式的产物可通过水合产生。
可通过水解释放游离ω-羟基脂肪酸以用于酯化反应，来形成式(I)化合物。
如以下方案2所示，可由紫胶酮酸经由可获得的邻二醇通过立体选择性消除其苏型或赤型以形成顺式或反式形式的目标产物，合成16-羟基棕榈油酸(16-羟基十六碳烯酸)。
在本说明书和随附权利要求书中，除非上下文中另外明确指定，否则单数形式，包括单数形式“一种(a)”、“一个(an)”和“该/所述(the)”还特别涵盖它们所指代的术语的复数个指示物。另外，如本文所用，除非另外特别指出，否则词“或”以其“和/或”的“包括性”涵义使用而不是“或者/或”的“排他性”涵义。
如本文所用，对变量数值范围的引用旨在传达本发明可以用等于该范围内任意值的变量实施。因此，对于内在不连续的变量，所述变量可等于所述数值范围内的任何整数值，包括所述范围的端点。类似地，对于内在连续的变量，所述变量可等于所述数值范围内的任何实值，包括所述范围的端点。举例而言，被描述为具有0至2之间数值的变量对于内在不连续的变量可为0、1或2，并且对于内在连续的变量可为0.0、0.1、0.01、0.001或任何其它实值。
本发明的制剂和方法已在用于任何可从本发明的制剂和方法中受益的受试者。受试者通常为哺乳动物，更通常为人。然而，本发明不限于治疗人，并可适用于兽医用途。因此，根据本发明，术语“受试者”或“有需要的受试者”包括人以及非人动物，诸如包括但不限于猫、狗和马的家养哺乳动物。
术语“治疗有效量”用来指获得寻求的治疗效果的有效剂量的治疗。
下文将详细地参考本发明的特定实施例。尽管已结合这些特定实施方案对本发明进行了描述，但应当理解并非意在将本发明限定为此类特定实施方案。相反，本发明意在覆盖如可包括在由随附权利要求所限定的本发明的精神和范围内的替换物、修改、取代、变型和等效物。
实施例
使用材料和一般方法
油酰氯(Sigma Aldrich产品编号367850)；16-羟基十六烷酸(Sigma Aldrich产品编号177490)；硬脂酰氯(Sigma产品编号171158)；亚油酰氯(Sigma Aldrich产品编号L-5753)；10-羟基癸酸(Sigma Aldrich产品编号379700)；硅胶70-230目(Sigma Aldrich产品编号112926-00-8)；硅胶(Sigma Aldrich产品编号28862)；葡聚糖凝胶LH-20(Sigma Aldrich产品编号17-0090-01)，GE Healthcare17-0090-10。氯仿、无乙醇氯仿(Sigma Aldrich产品编号372978)、甲醇、正己烷、二乙醚(无水)、四氢呋喃(无水)和乙酸均为分析级，并购自Sigma Aldrich(Castle Hill，Australia)。实施例中使用的氯仿可以无醇形式(SigmaAldrich产品编号372978)购买，或在使用前通过蒸馏进一步纯化以去除稳定剂乙醇。油酸棕榈酯和油酸购自NuCheck(Elysian MN，USA)。
TLC分析：流动相正己烷∶二乙醚∶乙酸(80∶20∶1)，通过使用乙醇中的5％vol/vol浓硫酸进行碘熏或炭染色，随后将TLC板加热至150℃来进行检测。TLC板：硅胶F254，0.2mm，在铝载体上(Sigma Z191293或Riedel-deHaen37360)。
某些蜡酯、睑板脂质和式(I)化合物单独或与人睑脂的混合物的物理化学性质可在Langmuir-Blodgett微槽上通过表面压力-面积(Π-A)测量的方式来表征。
实施例1：(O)-油酰基-ω-羟基棕榈酸(C16：0-C18：1)的合成和纯化
将16-羟基十六烷酸(6.5mg，2.3×10-5mol)在玻璃小瓶中溶解于500μL CHCl3中，并添加油酰氯(18μL，5.6×10-5mol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后装载到用CHCl3作为流动相平衡的25×1cm硅胶柱上。收集到1.5mL级分，并通过UV/VIS吸收(200-300nm)分析。然后通过TLC和FT-IR进一步分析阳性级分。汇集含有所得式(I)化合物的级分(由TLC中的条带证明，所述条带代表具有在FT-IR中在约1700cm-1处可见的两个-C＝O功能的化合物)并在干燥的氮气流下去除氯仿。将残余物重悬于约1mL甲醇中，并将250L装载到用甲醇作为流动相以0.5mL/min的流速25×1em SephadexLH-20柱上。如前所述分析1.5mL体积的级分，并在前两个UV/VIS阳性级分中发现纯产物。最后在氮气流下去除甲醇，并将产物在氮气下贮存于-20℃。为了表征其物理化学性质，将产物重悬于氯仿中。
实施例2：(O)-硬脂酰基-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：0)和(O)-硬脂酰基-10-羟基十六烷酸(C10：0-C18：0)的合成和纯化
(O-硬脂酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：0)
(O-硬脂酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：0)
将硬脂酰氯(30mol，9.1mg)与16-羟基十六烷酸(8.4mg)或10-羟基十六烷酸(5.6mg)在密封的3mL玻璃小瓶中溶解于无水四氢呋喃(THF)(400μL)中，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。通过将反应混合物冷却至-80℃使粗产物结晶，去除上清液并用-80℃预冷的THF(1mL)洗涤产物。将在THF(400μL)中的重结晶和在-80℃下的THF(1mL)洗涤重复-次。将所得粗产物溶解在尽可能少的甲醇(约1.5mL)中，并将500μL用甲醇作为流动相以0.5mL/min的流速装载到25×1cm Sephadex LH-20柱上。通过UV-VIS光谱、TLC、FT-IR和电喷射质谱分析1.5mL体积的级分。在第一UV/VIS阳性级分中发现(O)-硬脂酰基-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：0)或(O)-硬脂酰基-10-羟基十六烷酸(C10：0-C18：0)的纯产物。最后在氮气流下去除甲醇，并将产物在氮气下贮存于-20℃。
实施例3：(O)-油酰基-10-羟基十六烷酸(C10：0-C18：1)的合成和纯化。
(O-油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：1)
将10-羟基十六烷酸(5.6mg，30μmol)溶解于无水THF(500μL)中，并添加油酰氯(19μL，60μmol)。将反应混合物在密封的3mL玻璃小瓶中搅拌过夜(12小时)。在氮气下去除溶剂并添加0.1N氢氧化钠溶液(300μL)，并将悬浮液混合10分钟。然后添加2N氯化氢溶液(25μL)，并用氯仿(500μL)萃取混悬液两次。合并氯仿相，在氮气下干燥并将粗产物重悬在尽可能少的甲醇中(约2mL)。将500μL用甲醇作为流动相以0.5mL/min的流速装载到25×1cm SephadexLH-20柱上。通过UV-VIS光谱、TLC、FT-IR分析1.5mL体积的级分。将含有产物的级分汇集，在氮气下干燥并再次施加到相同的柱上。最终将纯产物通过电喷射质谱鉴定、在氮气下干燥并贮存于-20℃。
实施例4：(O-亚油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：2)和(O-亚油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：2)的合成和纯化
(O-亚油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：2)
(O-亚油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：2)
将10-羟基十六烷酸(30μmol，5.6mg)或16-羟基棕榈酸(30μmol，8.1mg)溶解于无水THF(500μL)中，并添加亚油酰氯(33μmol，10μL)。将反应混合物在密封的3mL玻璃小瓶中搅拌过夜(12小时)。将溶剂在氮气下去除并重新溶解于氯仿(500μL)中。将这些溶液的每一者的一部分(250μL)装载到用氯仿平衡的25×1cm Sephadex LH-20柱上。以1mL/min的流速收集1.5mL体积的级分，并将其通过UV-VIS光谱、TLC和FT-IR分析。将含有产物的级分在氮气下干燥并重新溶解于氯仿中以得到1mg/mL的浓度，并贮存于-20℃。通过电喷射质谱鉴定纯产物。
可以与上述方式类似的方式制备其它式(I)化合物，诸如(O-花生四烯酰基)-10-羟基癸酸和(O-花生四烯酰基)-16-羟基棕榈酸。
实施例5：表面压力-面积(H-A)测量
将缓冲液(NaCl：6.63g/L，KCl：1.72g/L，NaHCO3：1.38g/L，CaCl2.2H2O：0.15g/L，NaH2PO4.H2O：0.10g/L和MOPS：4.18g/L溶解于MilliQ水中)添加至双阻隔微槽(Nima Technology Ltd，UK；工作表面积15cm2-80cm2)中。将蜡酯在氯仿中的纯化制品(1mg/mL)，睑板脂质在氯仿中的纯化制品(1mg/mL)和式(I)化合物在氯仿中的纯化制品(范围是1.4mol至0.1mol)单独或以不同比率与人睑脂的混合物铺展在缓冲液下相表面(空气-缓冲液界面)上。使用由NIMATechnology提供的软件收集在朗缪尔槽(Langmuir trough)的气体-缓冲液界面处的膜的动态H-A曲线。使用与威廉氏天平(Wilhelmy balance)相连的纸板监测表面压力。以15cm2/min的阻隔速率并在20℃和34℃的温度下在79cm2-16cm2的面积(A)处进行压缩和膨胀循环。结果示于图1至3。
图1显示在20℃和34℃下比较蜡酯(从顶部至底部：硬脂酸棕榈酯蜡酯(C16：0-C18：0)(向槽施加25μL)；油酸棕榈酰酯蜡酯(C16：0-C18：1)(向槽施加8μL)；和亚麻酸硬脂酰酯蜡酯(C18：0-C18：3)(向槽施加5μL))(图1左栏)与它们等同或类似的式(I)化合物(从顶部至底部：(O-硬脂酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：0)(向槽施加5μL)；(O-油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：1)(向槽施加5μL)；和(O-亚油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：2)(向槽施加5μL))(图1右栏)的膜的动态表面压力的压力/面积曲线。观察到的主要差异是包含式(I)化合物的膜不崩解而蜡酯的膜崩解。这由脱去(take-off)移动到x轴的左侧表明(表明崩解)，而式(I)化合物的脱去保持恒定。该数据还显示式(I)化合物极具表面活性，即少量的式(I)化合物具有高表面活性。
图2显示压力/时间和压力/面积曲线，所述曲线显示了睑板脂质(25μL)单独和睑板脂质(20μL)与不同式(I)化合物((O-油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：1)(3μL)，中行；(O-油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：1)(5μL)，底行，左；和(O-硬脂酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：0)(5μL)，底行，右)的混合物的膜的动态表面压力。睑板脂质单独的压力/时间曲线表明脂质需要长时间来在表面上稳定(每一循环压力增加)。添加少量式(I)化合物引起膜快速稳定(在压力/时间曲线上混合物在等原子环之间几乎没有改变可表明)并且最大表面压力高得多。较高的表面压力(低表面张力)已显示与稳定的泪膜有关。式(I)化合物的所有不同实例容易与睑板脂质相互作用并稳定膜。
图3显示压力/面积曲线，所述曲线显示干眼病患者的睑板脂质单独和睑板脂质与式(I)化合物((O-油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：1)(3μL))混合物的膜的动态表面压力。式(I)化合物增加了表面压力，这在干眼症中是有利的，并且引起滞后增多，这意味着脂质层变得更加粘稠从而表明其铺展得均匀且更耐快速改变。
实施例6：(O-油基)-ω-羟基棕榈酸与睑脂的其它组分的比较
为了评估式(I)化合物在泪膜中的作用，将(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸用作式(I)化合物并通过采用朗缪尔槽与结构相关的油酸棕榈酯蜡酯及油酸相比。
将新合成的(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸(式(I)化合物的实例)在朗缪尔槽上在人工泪液缓冲液上单独铺展或与人睑脂混合铺展。记录压力-免疫等原子环曲线并将其与单独的油酸棕榈酯和油酸或者与睑脂的混合物的那些曲线相比。这些测量通过在压力-面积等原子环中睑脂混合膜的荧光显微镜检查来完成。
如下所讨论，发现(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸的纯膜与油酸膜具有相同的表面活性，覆盖比油酸棕榈酯或油酸大多了的表面积，并显示出不同的二相压力-面积等离子环曲线。所有这些特征可通过(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸与水表面经由酯基的微弱结合和经由羧基的强烈结合来解释。而油酸棕榈酯膜排列为多层结构，并且油酸倾向于消失于下相中，(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸分子维持在水表面上并在重复压力面积等原子环中显示仅有少数重排列为多层结构。当与睑脂混合时，观察到与纯膜类似的特征。此外，与(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸混合的睑脂膜显得非常均匀，这特征尚未在与油酸棕榈酯和油酸的混合物中观察到。因此发现(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸为表面活性剂，这是在铺展和稳定睑板脂质膜中重要的性质。
以下呈现的数据支持式(I)化合物是可促进扩张和稳定的睑板脂质膜的有效的表面活性剂。
6.1(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸的合成和纯化
基于Ranu等(Ranu BC，Dey SS，Hajra A，2002，“Highly efficientacylation of alcohols，amines and thiols under solvent-free andcatalyst-free conditions”，Green Chemistry，5：44-46，通过引用并入本文)中描述的方法，将)-羟基棕榈酸(6.8mg；25μmol)与油酰氯(32.5μmol)在1.5mL玻璃小瓶中混合，并在60℃下在持续的搅动下孵育过夜。孵育后，使用由正己烷∶二乙醚∶乙酸(4∶1∶0.05)平衡的硅胶柱(70-230目，30×1cm)进行部分纯化。将反应混合物悬浮于500μL不含乙醇的氯仿中，并以两个批次施加到柱上且以1mL/min的流速用正己烷∶二乙醚∶乙酸(4∶1∶0.05)开发。收集级分(1mL)并通过FT-IR和TLC分析。将TLC板在用硫酸(5％于乙醇中)处理之后用碘处理或炭化以显影。将含有目标产物的级分汇集，在氮气下干燥，重悬于200μL预冷的氯仿∶甲醇∶乙酸(2∶1∶0.01)中，并使用用相同溶剂平衡的Sephadex LH-20柱(30×1em)以0.5mL/min的流速进一步纯化。收集1.5mL级分并如上所述分析，并且将那些含有纯产物的级分汇集、干燥和称重。制备1mg/mL(1.86mM)于氯仿中的原液，并贮存于-20℃。
6.2人睑板脂质的制备
根据赫尔辛基宣言宗旨(Tenets of Helsinki)收集睑板脂质。通过使用无菌棉签在眼睑的任一侧施加压力，将人睑板脂质轻轻地挤压出单个56岁老年男性受试者的下眼睑的睑板腺。进行多次收集并汇集以在实验中提供一致性。受试者缺乏包括干眼病在内的眼部病状的任何外部体征或症状。使用无菌不锈钢压舌板收获表达的脂质，并将其溶解于氯仿中。通过真空浓缩和离心干燥睑板脂质，然后将其在用0.5％(w/w)荧光团、1-棕榈酰-2-[12-[(7-硝基-2-1，3-苯丙噁二唑-4-基)氨基]十二烷酰基]-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱](NBD-DPPC)(AvantiPolar Lipids，Auspep Pty.Ltd(Tullamarine，Australia))加标的氯仿中复溶，并贮存于-20℃直至使用。
6.3表面压力-面积(Π-A)测量
将(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸的表面特征与油酸棕榈酯(结构类似蜡酯)和油酸(其与(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸的脂肪酸(两亲性)组分等同)相比。
油酸
油酸棕榈酯
(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸
通过将溶解于氯仿中的7.5nmol脂质铺展在人工泪液缓冲液(溶解于离子交换超纯水中的NaCl：6.63g/L，KCl：1.72g/L，NaHCO3：1.38g/L，CaCl2.2H2O：0.15g/L，NaH2PO4xH2O：0.10g/L和MOPS：4.18g/L)的清洁表面(空气-缓冲液界面)上，在双阻隔80mL温控(35℃)朗缪尔槽(Nima Technology Ltd，UK)中形成膜。在获得5个等原子环之后，将温度降低至20℃。在等原子环(79cm2-16cm2，速率为10cm2/min)中，使用威廉氏天平(Whatman1号滤纸)记录表面压力。
将该结果与睑板脂质混合物相比较。将人睑脂(20μg)与～10mol％(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸(2μg)混合或与油酸棕榈酯(1.9μg)或油酸(1.1μg)混合。将这些混合物在20℃下铺展，并且5个等原子环进行。然后将该膜加热至35℃，以进行另外5个等原子环。将∏-A曲线与纯睑板脂质膜的那些曲线比较。在一些情况下，使用掺杂有0.5％(w/w)NBD-DPPC的睑板脂质以在显微镜下观察膜。
6.4结果
脂质膜的压力-面积(Π-A)等原子环
图4显示在35℃下铺展的等摩尔量的纯脂质膜的表面压力/面积曲线，及将相同膜冷却至20℃后的随后记录。
如由其大的脱去面积所表明(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸极具表面活性，并且其通过重复等原子环的曲线几乎没有改变。对于油酸棕榈酯，Π-A曲线缓慢向左移动，并且最大表面压力(Πmax)随着等原子环增加而增加。不希望受到理论的束缚，发明人将此解释为分子离开表明并移动到外部非极性脂质相。这与油酸形成了显著对比，随着等原子环继续脱去和Πmax降低并且没有相移。这表明分子移离表面而进入下相。因为油酸可部分混溶于人工泪液缓冲液中或者胶束可形成，所以这可能发生。鉴于油酸的临界胶束浓度约为6μM，并且通过压缩将能量释放到该体系中，所以两种情况均有可能。
与模型脂质混合的睑板膜的表面活性剂性质
通常，睑板膜对它们组合物的改变非常耐受，这由以下事实表明：混合膜的不同∏-A曲线的形状类似于由纯睑板脂质的膜获得的那些曲线的形状(图5)。图5显示睑脂和睑脂与不同脂质的混合物的表面压力/面积曲线。将含有荧光团的睑脂单独铺展在人工泪液缓冲液上或将其与(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸、油酸棕榈酯或油酸的每一者预混后在20℃下铺展在槽上。在五个等原子环之后，将槽加热至35℃，并进行另外五个等原子环。然后将槽冷却回20℃，并且再次进行另外五个等原子环。
在将膜在20℃下铺展之后的第一等原子环中的∏max在与(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸或油酸混合的睑脂的情况下高于睑板脂质膜单独的情况，而油酸棕榈酯不影响这一结果(图5)。随后的等原子环导致睑板脂质+(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸的膜的∏max稍微增加，但睑板脂质+油酸棕榈酯的膜的∏max存在显著增加。睑板脂质+油酸的膜出现相反情况，其中∏max在随后的等原子环中减少(图5)。加热膜后，对于所有混合物，∏-A曲线变得更为光滑并且∏max减少，且当冷却回20℃时所有混合物的∏max比加热前的高，但保持曲线的性质(未显示)。这类似于纯睑板脂质膜。
在显微镜下，睑板膜+(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸的外观不同于其它的外观。特别地，常规黑点出现在膜中，并且在较高压力下还存在有条纹的暗区(图6)。图6显示睑板脂质膜的显微照片。显微照片比较了在20℃下的纯睑板脂质膜(行A)的外观与混合有(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸(行B)、油酸棕榈酯(行C)或油酸(行D)的睑板脂质的外观。在每个框中，给定了在膜压缩期间和等原子环中的表面压力，如1.6iso1意为在压缩期间在等原子环1中的压力为1.6mN/m。最后一栏显示了在35℃下的膜的外观。这些暗区都大概指向相同方向，这可表明膜在这些区域中屈曲或起皱(图6)。尽管存在，但斑点在多个等原子环之后较不明显，并且看起来暗点似乎已合并或已差异性组构。在35℃下，暗点存在但看起来较大，并且在较高压力下可见一些装饰膜的大理石样暗线。当冷却回20℃时，在较低压力下该膜的外观相对平坦但斑驳，并且这种斑驳的情况在较高压力下更为显著。不同于纯睑板脂质膜，睑板腺脂质+油酸棕榈酯或睑板脂质+油酸的膜基本上不出现(图6)。它们在低压下显示斑块分布，并且这斑块的尺寸在较高压下减小。尽管没有定量地证实，较暗的斑块更多地出现在油酸棕榈酯和油酸的混合膜而不是纯睑板脂质膜中。
6.5讨论
尽管它们的结构类似于相应的蜡酯，数据仍表明(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸的表面活性高的多。(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸的结构性质表明它们可能能够用作表面活性剂和用作极性相和非极性相的桥梁。
(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸的这种表面活性最可能是由游离酸性基团(在中性pH下带有负电荷)和极性酯键所导致。对于蜡酯，与水相的相互作用被限定于极性酯基，而酰基链被推倒表面上方以形成V形。随着分子被进一步推在一起，一些分子离开界面，位于界面层上方，形成大量的顶层。这将解释∏-A曲线在25cm2-28cm2(代表每个约的分子的面积)(图4)处变扁(到目前为止假定膜是单层)。这些分子将重排以形成稳定的非极性相，并从而将不返回表面。这还将解释在随后的等原子环中脱去移动到较小表面积。尽管看起来由于它们的∏-A曲线类似地变扁，(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸膜似乎可能发生相同的情况，但发明人认为情况并不是这样。相反，不希望受到理论的束缚，但认为(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸作为式(I)化合物的实例首先与表面的羟基强烈相互作用而在酯基处的相互作用薄弱。实际上，这意味着烷基链之一将平坦地锚定于表面上，并且另一个烷基链将能够移动到表面之上。与蜡酯相比，该特征与每个分子的初始大表面积相一致。由于表面积减小，首先迫使柔性分子进入到覆盖较小体积的结构中。据推测，在临界压力下将失去与表面上的酯键的接触，并且整个分子将倾斜水表面，但仍保持通过羧基的连接。这将与在压缩期间∏-A曲线的变扁一致，并且还支持人们对脱去的每分子的表面积的估计：对于油酸棕榈酯膜，每分子和对于(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸膜，每分子。在仍然较小的表面积处，(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸膜∏-A曲线再次变得陡峭，这与(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸分子正连接至它们的羧基处的表面并且正被侧压、将分子相对于表面垂直向上倾斜一致。在任何情况下，(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸来源膜的这一特征和由表面占据正常(直角)取向的能力将赋予这些分子在水性和外部本体层之间形成桥的能力。
与其它脂质混合的睑板脂质膜的表面性质
在许多等原子环期间，用油酸棕榈酯和油酸接种的膜睑板脂质膜单独的外观之间存在显著的相似性；没有显著的结构改变对应于油酸棕榈酯混合膜的∏max的增加或油酸混合膜的∏max的降低。相反，含有(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸的膜存在显著的结构变化。暗点的尺寸和间隔的一致性表明在磷酸二棕榈基酯膜中报道存在液体凝缩相(Hiranita H，Nakamura S，Kawachi M，Courrier HM，Vandamme TF，Krafft MP，Shibata O，2003，“Miscibility behavior ofdipalmitoylphosphatidylcholine with a single-chain partially fluorinatedamphiphile in Langmuir monolayers”，J.Coll.Inter.Sci.265：83-92)。同样令人惊讶的是，与其它膜相比，含有(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸的膜为具有更加平坦且均匀的外观的这些膜。这可能由于表面活性剂与表面和本体疏水相之间的相互作用所导致。这将意味着膜中不存在离散可限定层。这样的思想的确由发明人本身的观察所支持：在睑脂液体膨胀相中的稀疏分布的睑脂可被看为厚度为几个分子的长度(5nm)的极性表面活性剂层，其可能由已与显著量的睑脂非极性组分(如胆固醇酯和蜡酯)混合的(O-酰基)ω-羟基脂肪酸制备。因为基于在极性表面顶部的非极性分子的多层膜结构在能量上是不稳定的并且倾向于形成聚集体如透镜(lenses)和液滴，所以式(I)化合物(其中(O-油酰基)-ω-羟基棕榈酸是膜)的一个功能可能是稳定睑板膜和泪液存在的这种多层排列。
总之，该实施例中的数据与式(I)化合物一致，有助于睑板膜维持TFLL的极性和非极性层之间的平衡，这继而有助于在铺展和压应力下诸如眨眼稳定/缓冲体系。因此，式(I)化合物可用于人工泪液制剂中，以稳定患有干眼症和相关小病的患者的破坏的泪膜。
在以下的权利要求中和在本发明前面的描述中，除了当上下文由于表达语言或必要暗示而另有要求之为，词语“包括/包含(comprise)”或变型诸如“包括/包含(comprises，comprising)”以包括性含义使用，即在本发明的各个实施方案中指定存在说明的特征而不是排除存在另外的特征或添加另外的特征。

Claims (24)

1.一种眼用制剂，其包含式(I)化合物：
其中
R1是直链或支链C9-C33烷基或是具有1至4个双键的直链或支链C9-C33烯基；
R2是直链或支链C9-C19烷基或是具有1至4个双键的直链或支链C9-C19烯基；
和眼科上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中HOOC-R1-选自：癸酰基(C10：0)、月桂基(C12：0)、肉豆蔻基(C14：0)、棕榈基(C16：0)、硬脂酰基(C18：0)、油酰基(C18：1)、亚油酰基(ω6)(C18：2)和亚油酰基(ω3)(C18：3)。
3.根据权利要求1或2所述的眼用制剂，其中R2是直链或支链C17烷基或是具有1或2个双键的直链或支链C17烯基。
4.根据权利要求1或2所述的眼用制剂，其中R2是具有4个双键的直链或支链C19烯基。
5.根据权利要求1至4所述的眼用制剂，其中所述式(I)化合物选自：
(O-油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：1)：
(O-硬脂酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：0)：
(O-硬脂酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：0)：
(O-油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：1)：
(O-亚油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：2)：
(O-亚油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：2)：
(O-花生四烯酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C20：4)：
知
(O-花生四烯酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C20：4)：
6.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中所述式(I)化合物是(O-油酰基)-16-羟基棕榈酸。
7.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中所述眼科上可接受的载体是或包括水。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的眼用制剂，其中所述眼用制剂还包含眼科上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的眼用制剂，其中所述眼科上可接受的赋形剂选自缓和剂、软化剂、张力亢进剂、防腐剂、缓冲剂和pH调节剂。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的眼用制剂，其中所述眼用制剂是水包油乳液。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的眼用制剂，其中所述眼用制剂包含脂质体。
12.一种眼用制剂，其包含如权利要求1所定义的式(I)化合物、水和乳化剂。
13.一种眼用制剂，其包含如权利要求1所定义的式(I)化合物、水和一种或多种选自以下的眼科上可接受的赋形剂：聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙烯醇、聚维酮、聚山梨醇酯80、羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素、卡波姆980、透明质酸钠和葡聚糖。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的眼用制剂，其进一步包含活性药物成分以用于治疗所述眼部的疾患或疾病。
15.一种治疗干眼症的方法，其包括向有需要的受试者的眼部局部施用治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的眼用制剂。
16.根据权利要求1所定义的式(I)化合物在治疗干眼症的眼用制剂的制备中的用途。
17.一种化合物，其具有下式：
(O-硬脂酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：0)
18.一种化合物，其具有下式：
(O-硬脂酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：0)
19.一种化合物，其具有下式：
(O-油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：1)
20.一种化合物，其具有下式：
(O-亚油酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C18：2)
21.一种化合物，其具有下式：
(O-亚油酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C18：2)
22.一种化合物，其具有下式：
(O-花生四烯酰基)-10-羟基癸酸(C10：0-C20：4)
23.一种化合物，其具有下式：
(O-花生四烯酰基)-16-羟基棕榈酸(C16：0-C20：4)
24.一种制备根据权利要求17至23中任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
将下式化合物
HOOC-Ra-OH
其中Ra是-(CH2)9-或-(CH2)15-，
与选自硬脂酰氯、油酰氯、亚油酰氯和花生四烯酰氯的酰氯在不存在溶剂的情况下混合。
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