CN112351776A - 用于治疗干眼病和睑板腺炎的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗眼部疾病，特别是用于治疗干眼病(DED)和睑板腺炎的组合物，其中所述组合物包含超长链的多不饱和脂肪酸。此外，本发明提供了一种用于治疗对象的DED和睑板腺炎的方法，其包括向所述对象给予包含源自天然油的超长链的多不饱和脂肪酸的组合物。所述组合物适合用于口服和局部施用。

Description

用于治疗干眼病和睑板腺炎的组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗眼部疾病，特别是用于缓解干眼病(DED)和睑板腺炎的症状的组合物，其中所述组合物包含超长链的多不饱和脂肪酸。此外，本发明提供了一种用于治疗对象的DED和睑板腺炎的方法，其包括向所述对象给予包含源自天然油的超长链的多不饱和脂肪酸的组合物。所述组合物用于口服和局部施用。
发明背景
在长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)，尤其是长链Omega-3脂肪酸(LCn3)中，链长为C20-C22的脂肪酸在文献中引起了人们的最大兴趣。EPA(二十碳五烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)的缩写已成为家喻户晓的名字，用来描述源自鱼油和其他来源的有价值的Omega-3酸。市场上也有来自植物来源的富含α-亚油酸(ALA)的产品。在这方面，应当指出，脂质用式X:YnZ描述，其中X是其烷基链中的碳原子数，Y是该链中双键的数目；其中“nZ”是从甲基端基到第一个双键的碳原子数。在自然界，双键都是顺式的。在多不饱和脂肪酸中，每个双键被一个亚甲基(-CH2)隔开。使用此命名法，EPA为20:5n3；DHA是22:6n3，ALA是C18:3n3。此外，Omega-3脂肪酸的天然来源(例如鱼油)也包含比C20-C22短和长的脂肪酸。如本文所用，超长链的脂肪酸(或VLCFA)旨在表示链长大于22个碳原子的脂肪酸(或FA)；术语超长链的多不饱和脂肪酸(或VLCPUFA)旨在表示链长大于22个碳原子的多不饱和脂肪酸(或PUFA)；术语超长链的单不饱和脂肪酸(或VLCMUFA)旨在表示链长大于22个碳原子的单不饱和脂肪酸(或MUFA)；而术语VLCn3旨在表示链长大于22个碳原子的多不饱和Omega-3脂肪酸，应理解，VLCn3代表VLCPUFA的一个亚类。此外，如本文所用，术语超长链的不饱和脂肪酸(或VLCUSFA)旨在表示链长大于22个碳原子的单或多不饱和脂肪酸。术语超长链的饱和脂肪酸(VLCSFA)旨在表示链长大于22个碳原子的饱和脂肪酸。
为了生产富含EPA和DHA的海洋Omega-3浓缩物，设计了常规的工业流程来浓缩C20-C22级分，方法是通过去除短链脂肪酸以及比C22脂肪酸更大的分子。这样的方法的例子是分子/短程蒸馏，尿素分馏，萃取和色谱法方法，所有这些方法都可以用于浓缩海洋脂肪酸和源自其他来源的类似物质的C20-22级分。这些方法的综述参见Breivik H(2007)Concentrates，Breivik H(编)，长链Omega-3精油(Long-Chain Omega-3 SpecialtyOils)，The Oily Press，PJ Barnes&Associates，英国布里奇沃特(Bridgwater,UK)，第111-140页。
Omega-3-酸非常容易氧化。为了符合低聚/聚合氧化产物的上限的药典和自愿性标准，通常通过例如蒸馏、萃取和类似方法除去链长超过DHA的组分。此外，海洋油的这种较高分子量的组分通常与这种油的不希望的不可皂化的成分(包括胆固醇)以及与有机污染物(如溴化二苯醚)有关。
已知Omega-3脂肪酸，尤其是LCPUFA EPA和DHA具有广泛的有益健康效果，因此已知具有不同的用途。还已知将这些脂肪酸用于治疗眼部疾病和病症。
干眼病(DED)，也称为干燥性角膜结膜炎(KCS)，是一种常见的慢性疾病，其特征是眼部不适和视力障碍，降低了生活质量。正如干眼评估与控制(Dry Eye Assessment andManagement，DREAM)研究小组(新英格兰医学杂志，2018年4月13日，DOI:10.1056/NEJMoa1709691)近来所述，许多临床医生建议使用omega-3脂肪酸缓解DED症状。但是，大部分DREAM研究得出的结论是，在DED患者中，以omega-3浓缩物补充12个月的患者(每天摄入3000mg n3脂肪酸，2000mg EPA和1000mg DHA，甘油三酯的形式)与接受安慰剂的患者相比没有表现出明显更好的结果。
与此相反，其他研究表明鱼油对DED具有积极作用。例如，在DREAM研究报告的参考文献中列出的一篇文章中，Deinema等人(两种形式的omega-3补充剂用于治疗干眼病的随机、双盲、安慰剂对照临床试验(A randomized,double-masked,placebo controlledclinical trial of two forms of omega-3supplements for treating dry eyedisease)，Ophthalmology 2017；124:43-52)指出，通过使用非浓缩鱼油和磷虾油作为omega-3来源，对DED具有明显的积极作用。
DREAM研究指出，许多临床医生建议饮食中补充omega-3脂肪酸，因为它们具有抗炎活性，而没有显著的副作用。
干眼病(DED)通常与睑板腺功能障碍(MGD)有关，也称为睑板腺炎。睑板腺分布在眼睑内部，每只眼的上眼睑缘约30个腺体，下眼睑缘约25个腺体。这些腺体分泌一种保护眼睛的油脂(睑脂(Meibum))，其作用包括当眼睛闭合时形成密封，以及与泪液膜相互作用，通过均匀散布泪液来增强泪液和维持视力一致性，以及通过覆盖泪液膜，从而减慢泪液蒸发的速度。
MGD可导致泪膜组成改变，眼表疾病，眼和眼睑不适，以及蒸发过强型干眼(Chhadava P，Goldhardt R和Galor A(2017)《睑板腺疾病》(meibomian Gland Disease)，腺体功能障碍在干眼病中的作用(The role of gland dysfunction in Dry EyeDisease)，Ophtalomology 124(11)增补，S20–S26)。类似于环境压力，衰老是MDG的已知风险因素；提示衰老和环境压力都会导致睑脂细胞(meibocyte)干细胞的消耗。激素会影响睑脂细胞：已经在雄激素消耗状态下描述了MDG，包括使用抗雄激素药的人(治疗良性前列腺肥大，前列腺癌)，患有完全雄激素不敏感综合征，
Figure BDA0002845296110000031
综合征的个体。13-顺式-类维甲酸(Accutane，Hoffmann-La Roche)的药物治疗与睑脂分泌不足有关，导致DED症状。局部药物，包括局部肾上腺素和局部青光眼药物(例如局部β受体阻滞剂，前列腺素类似物，碳酸酐酶抑制剂)与睑板腺的不良变化有关。诸如金黄色葡萄球菌的共生细菌可能对睑脂的组成产生不良影响。隐形眼镜的使用与睑板腺功能降低有关。睑板腺也可以从出生开始减少。Chhadava等指出，口服omega-3脂肪酸与以下现象有关：极性脂质分布的改变，睑板腺分泌物的饱和脂肪酸含量的降低，DED患者眼表炎症的减少，以及泪液中炎性脂质介质分布的减少。亚麻籽油、鱼油和橄榄油被认为是可能富含omega-3酸的食物；还提到补充DHA可能被证明是有益的。
Macsai的综述(MS Macsai(2008)Omega-3饮食补充剂在睑缘炎和睑板腺功能障碍中的作用(The role of omega-3dietary supplementation in blepharitis andmeibomian gland dysfunction)(AOS论文)Trans Am Ophthalmol Soc.2008；106:336–356)指出，omega-6与omega-3脂肪酸的比率是影响身体的整体炎症状态的重要因素。Omega-3 FA调节前列腺素向抗炎性前列腺素合成代谢。由于睑缘炎(blepharitis)、MGD和干眼症被认为是炎性疾病，因此全身性炎症状态的减轻可能会减轻睑缘炎、MGD和干眼相关不适。在用于解释omega-6和omega-3FA竞争性炎症和抗炎作用的附图中，作者显示了链长最高至C20的omega-6酸(花生四烯酸)和链长最高至22的Omega-3酸(DHA)的作用。作为另一个假设，作者指出，补充大量的Omega-3 FA可能会改变睑板腺中FA的组成，并且这种变化可能对泪液稳定有益，并可以防止炎症阻塞睑板腺导管。Macsai关于omega-3FA缓解MGD和干眼相关不适的作用的假说也在最近的出版物中有所提及。
US 9,381,183B2(Smith等人)教导了在患有DED和MGD的患者中升高所谓的Omega-3指数，以促进增加Omega-3酸作为抗炎药，并且同时减少Omega-6酸的量。Smith等利用重新酯化的甘油三酯形式补充Omega-3脂肪酸，以提供足够量的omega-3酸。本领域技术人员将认识到，这种补充描述是指以与DREAM研究中所用材料相似的方式从鱼油中浓缩的Omega-3酸。与DREAM研究中使用的Omega-3酸的量类似，Smith等教导了使用每日剂量为2000至3000mg的Omega-3脂肪酸，其包含有效量的EPA(1600-2500mg)和DHA(500-900mg)。Smith等描述了所谓的HS Omega-3指数。HS-Omega-3指数测试衡量干血斑中omega-3脂肪酸EPA和DHA的水平。Smith等人基于HS-Omega-3指数公开的表格和其他信息分别涉及链长为C20和C22的omega-3酸，即omega-3酸EPA和DHA的含量。
最近的出版物评估了探索脂肪酸状况和临床健康结果的合适方法(Harris WS(2018)，Omega-:Omega-3比率：关键评估和可能的替代品，前列腺素，白三烯和必需脂肪酸(The Omega-6:Omega-3ratio:a critical appraisal and possible successor,Prostaglandins,Leukotrienes and Essential Fatty Acids)132：34-40)。摘要建议“一项针对西方饮食中主要缺陷的更新的指标-缺乏二十碳五烯酸(EPA和DHA)。在这方面，Omega-3指标(红细胞EPA+DHA)有很多建议”。Omega-3指数，即EPA和DHA的测量值，被选为2016年的一项调查，以显示世界范围内的Omega-3状况，加拿大卫生部对该国进行了国家健康调查。关于人体中循环FA状况的单一最大数据集，其中在美国包括约160,000个人，采用Omega-3指数。Omega-3指数已在世界各地的多个观察性队列研究和干预研究中使用。它与冠心病突发性心脏死亡，急性冠脉综合征，全因死亡率和其他健康状况(例如认知功能受损，抑郁，攻击行为和躁郁症)风险降低有关。Omega-3指数是在美国实现临床医学广泛使用的第一个omega-3状态测试。结论指出：“诞生于2004年的Omega-3指数符合许多真正的危险因素标准，可能会成为21世纪的选择标志物”。
以上参考文献说明科学界认识到C20-C22 Omega-3酸(尤其是EPA和DHA)的浓度代表了Omega-3脂肪酸综合有益作用的量度。
从以上参考文献中我们可以看到，除了EPA和DHA的总和被评估为代表所有健康的Omega-3酸对人体的影响之外，临床医生建议摄入C20-C22Omega-3脂肪酸(EPA和DHA)，并被患者广泛用于缓解DED症状。引用EPA和DHA对DED产生设想的积极作用的原因是由于这些脂肪酸的抗炎活性；这些脂肪酸不伴有显著的副作用；多不饱和脂肪酸产生粘稠度较低的睑脂，流动性更好；通过提高患有DED的患者中的Omega-3指数，从而促进Omega-3酸EPA和DHA的增加并减少Omega-6酸的(相对)量。然而，非常不幸的是，如上所述的大规模DREAM研究得出的结论是，接受Omega-3酸EPA和DHA浓缩物治疗12个月的患者的结局没有比接受安慰剂的患者明显更好。
鉴于上述内容，需要用于治疗DED和睑板腺炎患者，特别是减轻与疾病相关的症状的新的和替代的方法和组合物。
发明概述
因此，本发明的目的是提供一种可用于治疗干眼病和睑板腺炎以及相关的症状和病症的组合物。本公开提供了用于治疗眼部疾病的组合物，其中所述组合物包含超长链的多不饱和脂肪酸(VLCPUFA)。在第一方面，本发明提供了一种组合物，其包含源自天然油的超长链的多不饱和脂肪酸，用于治疗干眼病(DED)和睑板腺炎。本发明的组合物包含丰富量的超长链的不饱和脂肪酸(VLCUSFA)。特别地，所述组合物包含丰富量的超长链的单不饱和脂肪酸(VLCMUFA)和超长链的多不饱和脂肪酸(VLCPUFA)。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗对象的DED和睑板腺炎的方法，其包括向所述对象给予包含源自天然油的VLCPUFA的组合物。该方法包括向所述对象给予治疗有效量的包含VLCPUFA的组合物。
附图简要说明
图1-9提供了来自饲喂不同测试饲料的小鼠的睑脂组织中不同脂肪酸的含量。
图10-17提供了来自饲喂不同测试饲料的小鼠的眼睛(眼球(apple))组织中不同脂肪酸的含量。
具体实施方式
具有生物活性的PUFAS，包括Omega-3脂肪酸，不限于长链脂肪酸，例如EPA和DHA。Breivik和Svensen在WO2016/182452中公开了一种从天然油中生产超长链的多不饱和脂肪酸(VLCPUFA)，特别是超长链Omega-3脂肪酸(VLCn3)的组合物以及包含高浓度该VLCn3的组合物的方法。Breivik和Svensen进一步披露，天然油(如鱼油)中只有少量的VLCn3，并解释了为何在目的是提升浓缩链长为C20-C22的Omega-3-脂肪酸的传统的海洋Omega-3浓缩物的生产过程中，这些和其他超长链的脂肪酸基本上被去除。
在最近发表的关于补充Omega-3脂肪酸治疗DED疗效的元分析的“讨论”部分的开头(Giannaccare等人，(2019)补充Omega-3脂肪酸治疗干眼病的功效：一项随机临床试验的元分析(Efficacy of omega-3fatty acid supplementation for treatment of Dry EyeDisease:A meta-analysis of randomized clinical trials),Cornea 38(5)565-573)，作者指出饮食摄入和补充获取Omega-3脂肪酸对DED体征和症状的影响仍是不确定的。但是，基于他们的研究，包括涉及3363名患者的17项随机临床研究，作者得出结论，补充Omega-3脂肪酸可以改善DED患者的干眼症状、泪膜稳定性和泪液产生。另一方面，作者评论说，他们观察到的所有结果变量都具有相当大的异质性，这意味着各个研究的结果之间是不一致的。在“讨论”部分中，我们找到了许多关于这种异质性的陈述，包括：“尽管我们进行了元回归和亚组分析，但仍存在无法解释的异质性。这种不一致限制了我们对报告的评估及其普遍性的信心”，“...我们无法确定疗效与剂量和治疗持续时间之间的任何关系”，“...敏感性分析后，组间的角膜荧光素染色的差异不稳定”，“因此，应谨慎解释这些结果”。显然Giannaccare等人在他们的研究中(该研究在本申请的优先权日之后出版)没有意识到本发明的发明人所公开的内容。
现已令人惊讶地发现，专注于缓解症状和治疗DED的C20-C22 Omega-3酸(EPA+DHA)，充其量只能为患有DED的患者带来有限的益处，通过给予包含VLCFA(包括VLCn3)的组合物，能够实现减轻症状和治疗这种常见且昂贵的疾病的更加有效的有益效果。此外，公开了含有适用于口服和局部施用的VLCFA的组合物，用于治疗DED。
当申请人研究Giannaccare等人的元分析中包含的已发表研究时发现，基于植物油和海洋Omega-3浓缩物的研究(其中，为了浓缩所需的C20-C22Omega-3酸而耗尽或基本上去除了VLCFA)倾向于显示对DED没有积极影响或影响有限，而基于非浓缩鱼油和磷虾油的研究倾向于为DED患者带来明显的积极结果。Omega-3脂肪酸来源与作用之间的这种令人惊讶的联系使得元分析的作者难以理解，元研究中所包括的各个研究的作者也是这样。
如本文所用，术语“治疗”是指1)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出该疾病、病症或失调的病理或症状的个体中的疾病、病症或失调，包括预防该疾病、病症或失调(即预防性治疗，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或2)减轻疾病的症状；例如，通过减轻DED的症状，或3)改善疾病；例如，改善正在经历或表现出该疾病、病症或失调的病理或症状的个体中的疾病、病症或失调(即逆转该病理和/或症状)。特别地，在一个实施方案中，所使用的组合物用于预防性治疗，例如通过向睑脂供应包含VLCFA的组合物来维持正常的睑脂功能或改善睑脂功能。
如本文所用，术语“给予”或“施用”是指(1)由卫生从业者提供、给予、给药和/或处方根据本公开的组合物，和(2)由人类患者或本人、非人类哺乳动物摄取、服用、应用或消费根据本发明的组合物。
睑脂的脂质组成不同于人体内几乎任何其他组织的脂质组成。Butovitch(《实验性眼科研究》(Experimental Eye Research)(2017)163：2-16)描述了人睑脂中的许多脂质成分及其在总脂质中的百分比：(O)-乙酰化ω-羟基脂肪酸(OAHFA)(1-5％)，胆固醇酯(30-40％)，神经酰胺(痕量)，OAHFA的胆固醇酯(3％)，二乙酰化二醇(未定量)，游离脂肪酸(最高至1％)，磷脂和鞘磷脂(最高至0.1％)，甘油酯(1％，大部分为三油精)，蜡酯(30-48％)。睑板腺分泌的主要极性脂质是OAHFA，这些脂肪酸是睑板脂质中的主要表面活性剂(Millar等，睑板腺和脂质层(Meibomian Glands and Lipid Layer)，《眼科百科全书》最新版，2010年，第13-20页；Elsevier Inc.2017)。在人类睑板蜡酯中，大多数脂肪酸均基于C14-C20脂肪酸，但是也存在达到至少C32链长的VLC脂肪酸。
本发明提供了用于治疗干眼病(DED)和睑板腺炎的包含源自天然油的超长链的多不饱和脂肪酸的组合物。在第一个实施方案中，组合物包含按重量计至少1％，例如至少2％或3％，或更优选至少5％的VLCPUFA，例如至少10％，例如至少20％，例如至少25％的VLCPUFA。通常，此类组合物可包含按重量计大于10％，大于20％，大于30％，大于40％，大于50％，大于60％或大于70％的超长链的多不饱和脂肪酸，例如最高达约80％的VLCPUFA。所使用的组合物还可包含除VLCPUFA/VLCn3之外的其他VLCFA；例如超长链的单不饱和脂肪酸(VLCMUFA)。在一些实施方案中，优选包含此类VLCMUFA。在一个实施方案中，所使用的组合物包含按重量计至少0.5％，例如至少1％，例如至少2％的VLCMUFA。更优选地，组合物包含按重量计至少4％的VLCMUFA，例如大于5％，大于8％，大于15％，大于20％，大于30％，大于40％，大于50％或甚至超过60％的超长链的单不饱和脂肪酸。优选地，组合物包含不同VLCUSFA的混合物，因此包含单不饱和和多不饱和的超长链的脂肪酸。在一个实施方案中，VLCUSFA的含量，即VLCMUFA和VLCPUFA的总含量为组合物重量的至少5％。组合物中可能存在的VLCMUFA选自但不限于以下脂肪酸组中的任何一种：C24:1(二十四碳烯酸(神经酸))，C26:1(二十六碳烯酸)，C28:1(二十八碳烯酸)，C30:1和C32:1。此外，在一些实施方案中，组合物包含超长链的饱和脂肪酸(VLCSFA)。例如，所述组合物包含大于1.0％，例如大于2.0％的VLCSFA。
在并不限于以上讨论或其他特定生物学机制的情况下，我们在此公开了包含从天然来源获得的VLCPUFA和其他VLCFA的组合物，其可用于治疗DED，例如减轻DED的作用。根据本发明的组合物尤其可以基于天然油和根据专利申请WO2016/182452中公开的那些方法制备，但不限于该申请中公开的原料油和方法。
在一个实施方案中，VLCPUFA源自选自下组的天然油：鱼油，鱿鱼油，磷虾油，桡足类油(copepod oil)和海藻油(algal oil)。如将在下面更详细地公开的，根据本发明的组合物的其他天然来源是桡足类飞马哲水蚤(Calanus finmarchicus)和其他哲水蚤(Calanus)物种，磷虾冰磷虾(Euphausia crystallorphias)，以及相对于它们的脂质类别具有相对较高含量的蜡酯的其他海洋物种。在一个实施方案中，与从天然来源分离的油相比，组合物的VLCFA(包括VLCPUFA)是未修饰的。因此，在一个实施方案中，VLCPUFA的链长是未修饰的，并且优选地，天然VLCPUFA被包括在组合物中，给予之前没有进行任何延长步骤。此外，所述组合物不包含任何分泌或产生VLCPUFA的脂质产生细胞。相反，该组合物包含一定量的VLCFA，包括VLCPUFA和任选的VLCMUFA，其中使用适合于规模化和商业化生产的方法，从天然来源分离并提升浓缩VLCFA。WO2016/182452中公开了一种合适的制备方法。脂肪酸通常是不稳定的，并且所使用的脂肪酸将通过其中使用温和条件(例如低温和低压)以避免降解和异构化的方法制备，例如避免使天然全顺式脂肪酸转变为反式脂肪酸或共轭脂肪酸。一些天然油，例如桡足类，包括来自飞马哲水蚤(Calanus finmarchicus)和其他哲水蚤(Calanus)物种的油，以及磷虾冰磷虾(Euphausia crystallorphias)，具有天然的较大蜡酯含量。这可以使来自这些物种的油非常适合于制造根据本发明的蜡酯组合物。从这些油中分离出富集的蜡酯组合物，然后根据分子大小和/或不饱和度进行任选的分馏，将得到根据本发明的蜡酯组合物，而不必首先分离出合适的脂肪酸衍生物的浓缩物，然后用脂肪醇酯化这些脂肪酸以获得蜡酯。迄今为止，尚未公开将上述天然油用于DED的治疗，还可能需要注意的是，已公开的来自桡足类和磷虾物种(例如飞马哲水蚤(Calanus finmarchicus)和冰磷虾(Euphausia crystallorphias))的蜡酯的化学成分尚未公开有关这些油的VLCFA含量的信息。
申请人发现给予对象的VLCFA被睑脂吸收，以提供积极的健康效果。更特别地，所给予的VLCFA被输送至睑脂或眼睛的其他相关特定组织，并被通常存在VLCFA的这种组织吸收。因此，本发明提供了用于治疗DED或睑板腺炎的包含VLCFA的组合物，并且使用该组合物能够提供特定组织中提高的VLCFA浓度，这反过来改善了疾病或减轻了其症状。发生吸收的特定组织例如是在眼球组织中，包括视网膜或睑脂，优选是睑脂，包括眼睑中的睑板腺。在眼球(eye apple)的组织中，接近眼表面的组织，即与眼泪接触的组织(包括眼睑和泪管)的摄取是最重要的。特别地，治疗可以用于通过向组织供应VLCFA来维持正常的组织功能，其中所给予的VLCFA可以帮助在已知正常存在VLCFA的组织中维持良好的功能。例如，将VLCFA添加至不同组织可以有助于直接修正或改善细胞膜的流动性。下面的实施例1包括对小鼠的喂养研究，这表明口服给予的超长链的脂肪酸被睑板腺吸收。与饲喂不存在VLCPUFA的饲料的对照组相比，饲喂包含VLCPUFA的饲料的小鼠的眼组织的睑板腺中的VLCPUFA水平更高。基于这些结果，结合补充Omega-3脂肪酸可改善DED患者的干眼症状、泪膜稳定性和泪液产生的认知，申请人推断超长链的脂肪酸可用于治疗干眼病和睑板腺炎。下面的实施例2包括对小鼠的喂养研究，这表明口服给予的超长链的脂肪酸被整个眼睛的组织吸收。因此，申请人已经表明，通过饲喂补充的VLCFA被眼组织吸收，不仅仅在眼组织中合成。因此，所给予的VLCFA，特别是被靠近眼球表面的组织吸收的VLCFA，可以有助于DED和睑板腺炎的治疗。
除了VLCPUFA之外，组合物可以进一步包含其他脂肪酸，例如其他长链多不饱和脂肪酸，和/或其他VLCFA，例如VLCMUFA。在一个实施方案中，所使用的组合物包含按重量计至少5％的一种或多种LCPUFA，例如一种或多种C20-C22 PUFA。在某些实施方案中，这种本发明的组合物包含按重量计至少25％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％或至少70％的至少一种LCPUFA，例如一种或多种C20-C22长链PUFA。在一个实施方案中，LCPUFA包含EPA，DHA和Omega-3 DPA(全顺式7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸)中的至少一种。此外，在其他实施方案中，本发明的组合物包含按重量计至少5％，至少8％或至少10％的DPA(22:5n3)。在本发明的一些实施方案中，组合物的EPA:DHA的重量比为约1:15至约10:1，约1:10至约8:1，约1:8至约6:1，约1:5至约5:1，约1:4至约4:1，约1:3至约3:1，或约1:2至约2:1。优选地，组合物中存在的DHA比EPA多，并且在至少一个实施方案中，组合物的EPA:DHA的重量比为约1:3至约1:12。在一个实施方案中，按组合物的重量计，所使用的组合物包含5-30％的VLCPUFA和50-90％的LCPUFA。
该组合物的VLCPUFA和任何其他VLCFA具有大于22个碳原子的链长；在一个实施方案中，组合物包含至少一种链长为24个碳或更长的VLCPUFA。优选地，组合物包含不同VLCFA的混合物。在这方面，VLCFA可以具有24、26、28、30、32、34、36、38、40或42个碳的链长。优选地，VLCFA的组合物包含至少两种VLC脂肪酸的混合物，并且特别是具有24、26、28和30个碳原子的链长。在特定的实施方案中，该组合物包含选自以下的任何一种的VLCPUFA，包括但不限于24:5n3、24:6n3、28:8n3脂肪酸。在一个实施方案中，组合物包含至少4％，例如至少5％，例如约4-10％的28:8n3脂肪酸。在一个实施方案中，所使用的组合物包含按重量计5-15％的EPA，5-15％的DPA，35-55％的DHA和至少5％的VLCPUFA，并且更优选地，组合物的VLCPUFA包括28:8n3脂肪酸。优选地，组合物还包含VLCMUFA，例如至少0.5重量％的VLCMUFA。
组合物的脂肪酸，包括VLCPUFA和组合物的其他脂肪酸，可以是游离脂肪酸、脂肪酸盐、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、乙酯、蜡酯、OAHFA、胆固醇酯、神经酰胺、磷脂或鞘磷脂的形式，是单独的或是它们的组合。或者，脂肪酸可以是可以在消化道中吸收的任何形式，或者可以通过局部应用而被睑板腺吸收的任何形式，或者其中脂肪酸起润滑作用而至少部分地代替了睑脂的脂质。优选地，脂肪酸为游离脂肪酸、脂肪酸盐、乙酯、甘油酯或蜡酯的形式。对于局部应用，递送包含VLCPUFA/VLCFA组合物的制剂，脂肪酸优选为游离脂肪酸，脂肪酸盐，作为甘油酯(甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，单独或它们的组合)，OAHFA，胆固醇酯，神经酰胺，磷脂，鞘磷脂或蜡酯的形式，在甚至更优选的实施方案中，VLCPUFA/VLCFA为蜡酯的形式。在一个实施方案中，对于组合物的局部应用，其包含盐，因此组合物的至少一些脂肪酸，例如至少一些VLCPUFA可以是脂肪酸盐的形式。所给予的VLCFA还可在体内改变形式，因为内源性生物系统可将VLCFA转换为另一种形式，例如ω-羟基脂肪酸，包括(O-酰基)ω-羟基FA(OAHFA)，或胆固醇酯，神经酰胺，游离脂肪酸，磷脂，鞘磷脂和蜡酯。
目前公开的组合物可以包含至少一种非活性药物成分，即赋形剂。此类赋形剂的选择取决于多种因素，包括给药形式。非活性成分可以将活性成分溶解，悬浮，增稠，稀释，乳化，稳定，保存，保护，着色，调味和/或调制成可应用且有效的制剂，以使其安全、方便和/或适合使用。赋形剂的实例包括但不限于：溶剂，载体，稀释剂，粘合剂，填充剂，甜味剂，香味剂，pH调节剂，粘度调节剂，抗氧化剂，增量剂，湿润剂，崩解剂，溶解延迟剂，吸收促进剂，润湿剂，吸收剂，润滑剂，着色剂，分散剂，乳化剂，表面活性剂和防腐剂。赋形剂可能具有不止一种作用或功能，或者可能被分类为不止一组；分类仅是描述性的，并不旨在进行限制。在一些实施方案中，例如，至少一种赋形剂可以选自玉米淀粉，乳糖，葡萄糖，微晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，柠檬酸，酒石酸，水，乙醇，甘油，山梨糖醇，聚乙二醇，丙二醇，十六十八醇，羧甲基纤维素，以及脂肪物质如硬脂或其合适的混合物。适用于眼睛局部治疗的水溶液可以包括任何防腐剂，表面活性剂，缓冲剂，盐，张度剂，乳化剂和水。在一些实施方案中，目前公开的组合物包含药学上可接受的抗氧化剂，例如生育酚，例如α-生育酚，β-生育酚，γ-生育酚和δ-生育酚，或其混合物，BHA，例如2-叔丁基-4-羟基茴香醚和3-叔丁基-4-羟基茴香醚，或其混合物，以及BHT(3,5-二叔丁基-4-羟基甲苯)，或抗坏血酸棕榈酸酯或它们的混合物。任选地，对于在眼中使用或眼用的局部应用，优选避免使用抗氧化剂和防腐剂。例如，所使用的组合物可以被包括在以单一剂量单位包装的制剂中，或者被包括在适于分配无防腐剂的眼药水的多剂量瓶中。因此，VLCFA的组合物可以与来自例如植物提取物的其他活性成分结合。天然抗氧化剂，如β-胡萝卜素(维生素A的来源)，可能有助于维持正常的视力，可能是有用的成分。同样，可以有助于保护细胞免受氧化损伤的维生素E(最好是天然的RRR-生育酚或d-生育酚)也可以包括在内。叶黄素和玉米黄质是可以包括的类胡萝卜素，人体可能会在视网膜和晶状体的黄斑处富集。
在其他方面，本发明提供了一种用于治疗对象的DED和睑板腺炎的方法，其包括向所述对象给予包含源自天然油的VLCPUFA的组合物。该方法包括向对象给予治疗有效量的包含至少1％VLCPUFA，例如至少5％VLCPUFA的组合物。
在针对使用的组合物的第一方面的上下文中描述的实施方式和特征也适用于针对治疗方法的本发明的该另一方面。
众所周知，个体可能在特定组织中内源性合成VLCFA的能力降低，其中包括VLCMUFA和VLCPUFA酸，而这些脂肪酸是维持个体最佳健康所必需的。然而，就我们所知，直到本申请之前，都没有公开过一种或多种延长酶系统中的缺陷可能影响睑脂，从而得以解释为什么C20-C22 Omega-3脂肪酸浓缩物(其中VLCFA已基本上被去除)没有对减轻DED显示明显的积极作用。在一个实施方案中，所使用的方法或组合物用于治疗一种或多种眼睛的延长酶系统中存在缺陷的患者，例如以补偿VLCPUFA的内源性合成不足。
除延长酶系统外，还可利用内源性生物系统将包括VLCMUFA和VLCFA在内的LCFA转化为有益的(O-酰基)-ω-羟基FA(OAHFA)，胆固醇酯，神经酰胺，游离脂肪酸，磷脂，鞘磷脂和蜡酯。根据本发明的包含VLCFA的组合物，尽管其中脂肪酸以不同于ω-羟基脂肪酸的另一种形式存在，但是可以用于将这些非常重要的脂肪酸提供给相关组织，例如睑脂。因此，应将此处使用的术语VLCFA理解为包括VLCFA的进一步体内转化。例如，该术语包括体内形成的VLCFA的羟基衍生物，包括ω-羟基VLCFA，以及ω-羟基VLCFA的进一步体内转化。
本文公开的使用的组合物旨在口服或在眼睛和眼睑或其周围局部施用。在一个实施方案中，所公开的组合物作为成分包括在用于局部应用的制剂中。一方面，本发明提供了一种眼科制剂，其包含本文公开和要求保护的组合物。因此，本发明提供了一种眼科制剂，该眼科制剂包含一种组合物，该组合物包含至少1重量％，例如至少5重量％的源自天然油的超长链的多不饱和脂肪酸。在针对使用的组合物的第一方面的上下文中描述的实施方式和特征也适用于针对用于治疗的制剂的本发明的该另一方面。对于局部应用，这种眼用制剂(即制剂)可以是例如滴眼剂，喷雾剂，软膏剂，乳膏剂，油膏剂，洗剂，凝胶，眼用微型片剂等形式。对眼睛或眼部组织的这种局部给药包括眼睛解剖结构的任何表面，或者可以是局部暴露的。优选地，将组合物给予角膜或结膜，上眼睑缘或下眼睑缘，睑板腺导管，睫毛或眼睛的任何区域或眼睑解剖结构。这种局部应用可能会引起一个或多个作用，例如通过与泪膜相互作用，在闭上眼睛时形成密封，通过均匀散布泪液来增强泪液，以及通过覆盖泪膜从而减慢泪液蒸发的速率和通过减轻眼睛和睑板腺内或周围的炎症作用，以保持一致的视力质量。这样的眼科制剂，例如直接应用于眼睛、眼睑或眼睛周围皮肤上的喷雾剂、滴眼剂或乳膏剂可以由多种成分和浓度的VLCFA组成。眼科制剂中(例如喷雾剂或滴眼剂中)的VLCFA的典型浓度按总的制剂的重量计为0.1重量％至1重量％，或最高至2重量％的VLCPUFA和任选的0.01重量％至1重量％的VLCMUFA。其他成分可以是活性成分透明质酸钠。透明质酸盐支持泪液的水结合能力，并保护细胞免受损伤。纯净水、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、甘油、脱水山梨糖醇单油酸酯、柠檬酸一水合物、氨丁三醇、氯化钾和氯化钠是制备乳液的重要成分，该乳液可用作液体并可以使皮肤光滑。
直接涂在眼睑或眼睛周围皮肤上的乳膏制剂可以由各种成分和浓度的VLCFA组成。乳膏中VLCFA的典型浓度按总的制剂的重量计可为1重量％至2重量％，或最高至5重量％或甚至最高至10重量％的VLCPUFA和任选的0.01重量％至5重量％的VLCMUFA。其他成分可以是活性成分透明质酸钠。其他通常用于制备乳膏乳剂以及使皮肤光滑和强壮的成分也很重要。这样的成分的例子是水、鲸蜡硬脂醇、二辛基醚、乳酸钠、聚山梨酯、棕榈酸十六烷基酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、脱氢乙酸酯、苯甲酸钠以及来自植物材料的油和提取物。
在用于局部应用的本发明的一些实施方案中，OAHFA和OAHFA的胆固醇酯是优选的表面活性剂，单独使用或与其他表面活性剂和/或乳化剂一起使用。在一个实施方案中，以OAHFA形式的VLCPUFA包括在组合物中以供使用。选择任选的其他表面活性剂和/或乳化剂以提供稳定的配方，例如使用前可能无需摇动。在一些实施方案中，目前公开的组合物包含药学上可接受的表面活性剂和/或乳化剂，选自聚山梨酸酯(例如聚山梨酯80)和聚丙烯酸(例如卡波姆)。
该组合物用于治疗眼部疾病，特别是用于减轻或缓解与眼部疾病或病症有关的眼部症状，包括干眼病(角结膜干燥症)和睑板腺功能障碍。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以用于眼睛或眼部组织的姑息性治疗和护理。而且，如本发明的背景技术中所提到的，某些药物对睑板腺具有不良影响。当患者使用具有干眼症状的副作用的药物时，所公开的组合物可以具有有益的作用。此外，当人由于衰老或环境条件、药物或健康相关因素而暴露于干眼疾病时，该组合物可作为补充剂提供，以维持健康的眼睛并预防干眼疾病和不适的发展。甚至更进一步，该组合物可用于治疗和减轻与以下因素相关的干眼不适：衰老、更年期和其他激素变化，各种疾病如自身免疫性疾病如狼疮，类风湿性关节炎，硬皮病或干燥综合征(
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Syndrome)，过敏，糖尿病，各种药物的副作用，干燥环境，隐形眼镜的使用，长时间使用电脑和电视。进一步推测，所公开的组合物可用于治疗其他眼科疾病，例如与对象中新血管形成有关的那些，例如其中新血管形成是角膜，视网膜，脉络膜，葡萄膜或虹膜新血管形成的疾病。在一些实施方案中，与新血管形成有关的眼科疾病是年龄相关性黄斑变性(AMD)，Stargardt病，视网膜病，早产儿视网膜病(ROP)，糖尿病性视网膜病，视网膜静脉阻塞，镰状细胞性视网膜病，放射性视网膜病，虹膜炎或结膜炎。
如所公开的治疗可以优选地与推荐的用于睑板腺的外部治疗的方法相结合，例如眼睑擦洗，温热敷，以及轻柔的眼睑压迫和按摩。
对于口服使用，目前公开的组合物可以配制成各种形式，例如口服给药形式，例如片剂或软或硬胶囊，可咀嚼的胶囊或珠粒，或可替代地制成流体组合物。与食用天然油如非浓缩形式的鱼油，磷虾油，海藻油或哲水蚤油相比，通过摄取天然油的VLCFA级分的浓缩物(即本发明的组合物)，患者受益于更高的积极效果并且药物/补充剂的量要低得多。同时，患者将受益于没有热量摄入以及不会促进DED和睑板腺炎的缓解和/或治愈的脂肪酸和脂质成分的潜在不良影响。在一个实施方案中，所公开的组合物包括在口服摄入的制剂中。对于口服给药，组合物的给药可以采取例如胶囊、片剂的形式或任何其他药物递送形式。例如，可以将组合物封装在例如明胶胶囊中。在本公开的一些实施方案中，胶囊填充物含量为约0.400g至约1.600g。例如，在一些实施方案中，胶囊填充物含量为约0.400g至约1.300g，约0.600g至约1.200g，约0.600g至约0.800g，约0.800g至约1.000g，约1.000g至约1.200g，或介于两者之间的任何量。例如，在一些实施方案中，胶囊填充物含量为约0.600g，约0.800g，约1.000g或约1.200g。
对于局部应用，非浓缩的天然油的体积是不切实际的和/或大到令人难以承受的，这将使视力模糊并导致皮肤污染，而所公开的活性脂肪酸组分的浓缩物使用时没有类似的问题。根据制剂的其他成分调整要局部施用于眼睛的VLCPUFA组合物的剂量和浓度，并且取决于制剂的形式。技术人员将能够测试和调整以识别最佳剂量和浓度。用于眼睛局部给药的制剂可以至少每天一次施用，例如在早晨和晚上。
应当理解，本领域技术人员将设想与本文提供的公开内容一致的另外的实施方案。
实施例
实施例1：在小鼠中补充VLCPUFA-对睑板腺脂肪酸组成的影响
在小鼠饲喂研究中测试了两种类型的海洋脂质浓缩物(脂质混合物1和脂质混合物2)。脂质混合物1和脂质混合物2由标准鳀鱼油制备。将粗制的鱼油纯化并进行乙基化，通过短程蒸馏和尿素沉淀将乙基化的油进行分馏和提升浓缩，然后对脂质混合物1进行锂沉淀，以获得所需的组合物。最终通过与甘油的酶促反应将级分重新酯化为甘油三酯。
挪威艾帕克斯公司(Epax Norway)制备了两种不同的脂质混合物，它们被包括在小鼠饲料颗粒中。脂质混合物的脂肪酸呈甘油三酯(TG)形式，含有少量的甘油单酯和甘油二酯。
使用Restek Rxi-5ms毛细管色谱柱(长30m，内径0.25mm，膜厚度为0.25μM)，火焰离子化检测器和TotalChrom软件，在Scion 436-GC上使用分流/不分流进样器(不分流1分钟)分析脂质混合物1和2的脂肪酸组成。载气是氢气。使用C23:0，EPA和DHA标准品计算脂肪酸含量。对于VLCPUFA，假定响应因子与DHA相同，因为没有可用的标准品。
脂质混合物1和2的脂肪酸组成列于表1。
表1：脂质混合物1和2的组成
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测试饲料：
测试饲料1：10％脂肪(5％大豆油，5％猪油)，17％蛋白质，5％纤维，62％碳水化合物，矿物质，维生素。
测试饲料2：10％脂肪(5％脂质混合物1，5％猪油)，17％蛋白质，5％纤维，62％碳水化合物，矿物质，维生素。
测试饲料3：10％脂肪(5％脂质混合物2，5％猪油)，17％蛋白质，5％纤维，62％碳水化合物，矿物质，维生素。
因此，测试饲料1是标准小鼠饲料。测试饲料2包含含有VLCPUFA和VLCMUFA的鱼油浓缩物。测试饲料3包含没有VLCPUFA或VLCMUFA的鱼油浓缩物。
所有测试饲料都保存在-20℃下，直到解冻和随意饲喂。
动物：
来自查尔斯河公司(Charles River)的C57/bl6小鼠用于饲喂研究。体重约为25克。将动物关在笼子里，在室温下自由接触食物和水。
睑板腺：
开始饲喂研究后33天，将每个测试饲料组的5只小鼠处死。训练有素的人员从小鼠的眼睑小心解剖睑板腺。立即将样品在干冰上冷冻，并运至挪威艾帕克斯公司进行脂肪酸分析。
样品制备：
将1ml含0.05157mg/ml C23:0内标物的溶液添加到试管中，并在氮气流下蒸发溶剂。然后在同一试管中添加睑板腺，并记录组织的重量。加入3.5ml含0.5M甲醇钠的甲醇溶液，然后将试管在沸水浴中加热1小时。冷却后，加入5ml BCl3并将试管在沸腾浴中加热5分钟。加热后，向试管中加入0.6ml异辛烷，并用5ml饱和氯化钠水溶液洗涤。将异辛烷相转移到微瓶中，并直接注入GC中。
睑板腺组织的脂肪酸分析：
使用Agilent CP Wax 52B(CP7713)色谱柱，在帕金埃尔默公司(Perkin Elmer)的Clarius 680/600T GC-MS上对包含睑板腺组织的提取物进行脂肪酸分析。来自三个单离子扫描色谱图(SIM分别为67、79和91m/z)的峰面积用于定量LC和VLCPUFA。通过使用已知浓度的DHA和C23:0的标准溶液计算DHA的响应因子(相对于C23:0)。由于没有适用于VLCPUFA的标准品，因此假定与DHA的响应因子相同，并用于计算VLCPUFA的毫克脂肪酸/克组织。假定响应因子与C23:0相同，从全扫描色谱图中计算出组织中VLCMUFA C24:1的含量。
下表2中显示了具有22个或更多个碳的PUFA的分析结果。每种脂肪酸的结果进一步显示在图1至9中，其中:
图1提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的睑板腺中DHA的含量(mg/g组织)。
图2提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的睑板腺中DPA的含量(mg/g组织)。
图3提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的睑板腺中C24:5的含量(mg/g组织)。
图4提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的睑板腺中C24:6的含量(mg/g组织)。
图5提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的睑板腺中C26:6的含量(mg/g组织)。
图6提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的睑板腺中C26:7的含量(mg/g组织)。
图7提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的睑板腺中C28:7的含量(mg/g组织)。
图8提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的睑板腺中C28:8的含量(mg/g组织)。
图9提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的睑板腺中C24:1的含量(mg/g组织)。
表2：小鼠睑板腺组织中脂肪酸的计算量。
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上面的结果表明，与给予测试饲料1的小鼠相比，给予测试饲料2和3的小鼠的睑板腺组织中DPA和DHA的水平明显更高。这些饲料包含相似量的DPA和DHA。
饲喂测试饲料2(包含VLCPUFA和VLCMUFA)的小鼠的睑板腺比饲喂测试饲料1和3的小鼠的睑板腺显示显著更高的VLCPUFA水平。尤其是对于VLCPUFA CC26:6和C28:8，非常明显。图8显示了这一非常明显的差异，测试饲料1和3的C28:8没有信号，而测试饲料2的峰非常清晰。
小鼠的饲喂研究表明，口服VLC脂肪酸被睑板腺吸收。饲料中含有VLCPUFA的小鼠的眼组织在睑板腺中的VLCPUFA水平高于对照组。
该实施例支持了本发明，即VLCFA的组合物被睑板腺组织吸收并且可以用于治疗干眼病和睑板腺炎。
实施例2：在小鼠中补充VLCPUFA–对眼睛(眼球)的脂肪酸组成的影响
脂质组合物：
在该实施例中使用与实施例1中使用的相同的脂质混合物，即脂质混合物1和2，以及相同的测试饲料，即测试饲料1、2和3。
动物：
来自查尔斯河公司(Charles River)的C57/bl6小鼠用于饲喂研究。体重约为25克。将动物关在笼子里，在室温下自由接触食物和水。
眼球组织：
在开始饲喂研究后29-33天处死来自测试饲料1组的8只小鼠和来自测试饲料2和3组的9只小鼠。训练有素的人员将含有视网膜组织的全眼球从动物身上小心解剖。立即将样品在干冰上冷冻，并运至挪威诺菲玛公司(Nofima,Norway)，以提取和分离磷脂(PL)。制备的样品的脂肪酸分析在挪威艾帕克斯公司进行。通过Folch，J.Lees，M，Sloane StanleyGH，一种从动物组织中分离和纯化总脂质的简单方法(A simple method for theisolation and purification of total lipids from animal tissues)，J BiolChem.1957；226(1):497-509.PMID:13428781所述的方法从小鼠眼组织中提取总脂质。使用薄层色谱法(TLC)分离脂质类别。磷脂级分用于脂肪酸分析。
全眼样品的脂肪酸分析：
使用Agilent CP Wax 52 B(CP7713)色谱柱，在帕金埃尔默公司(Perkin Elmer)的Clarius 680/600T GC-MS上进行脂肪酸分析。同时进行67、79和91m/z的单离子扫描获得的色谱图中的峰面积用于定量LC和VLCPUFA脂肪酸。使用已知浓度的DHA和C23:0的标准溶液计算使用此设置的DHA的响应因子(相对于C23:0)。由于没有适用于VLCPUFA的标准品，因此假定与DHA的响应因子相同，并用于计算VLCPUFA的毫克脂肪酸/克组织。
全眼组织分析的结果：
下表3显示了具有22个碳或更多碳的PUFA的分析结果，每种脂肪酸的结果显示在图10至17中，其中：
图10提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的眼睛(眼球)中EPA的含量(mg/g组织)。
图11提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的眼睛(眼球)中DHA的含量(mg/g组织)。
图12提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的眼睛(眼球)中DPAn3的含量(mg/g组织)。
图13提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的眼睛(眼球)中C24:5n3的含量(μg/g组织)。
图14提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的眼睛(眼球)中C24:6n3的含量(μg/g组织)。
图15提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的眼睛(眼球)中C26:5n3的含量(μg/g组织)。
图16提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的眼睛(眼球)中C26:6n3的含量(μg/g组织)。
图17提供了用测试饲料1、2或3饲养的小鼠的眼睛(眼球)中C28:8n3的含量(μg/g组织)。
表3：小鼠眼睛(眼球)组织中脂肪酸的计算量。
Figure BDA0002845296110000241
Figure BDA0002845296110000251
内标物的重量为0.0974mg。
眼球组织分析的结果显示，与对照(测试饲料1)相比，用测试饲料2和3饲喂的小鼠的眼组织中EPA、DPA和DHA的含量略高。测试饲料2和3之间似乎没有区别。这些饲料包含相似量的EPA、DPA和DHA。
与饲喂测试饲料1和3的小鼠相比，饲喂测试饲料2(包含VLCPUFA)的小鼠的包含视网膜组织的眼球的PL提取物显示更高水平的VLCPUFA。尤其是对于VLCPUFA CC26:6和C28:8，非常明显。
结论：
超长链的脂质成分对视网膜和视网膜功能起着重要作用。该实施例支持了本发明，即VLCFA被眼睛组织吸收并且可以用于治疗眼部疾病并且通常用于维持良好的眼睛健康。小鼠的饲喂研究表明，口服给予的VLC脂肪酸被睑脂和眼球组织吸收。用包含VLCPUFA的饲料饲喂的小鼠在睑脂和眼球组织中VLCPUFA水平高于对照组。

Claims (21)

1.一种用于治疗干眼病(DED)和睑板腺炎的组合物，所述组合物包含至少1重量％的源自天然油的超长链的多不饱和脂肪酸。
2.根据权利要求1所述的用途的如权利要求1所述的组合物，其中，所述天然油选自：鱼油，鱿鱼油，磷虾油，桡足类油和海藻油。
3.根据权利要求1所述的用途的如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物包含至少5重量％的超长链的多不饱和脂肪酸。
4.根据权利要求1所述的用途的如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含至少10重量％，例如至少20重量％的超长链的多不饱和脂肪酸。
5.根据权利要求1所述的用途的如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述脂肪酸为游离脂肪酸，脂肪酸盐，甘油单酯，甘油二酯，甘油三酯，乙酯，蜡酯，(O)-乙酰化ω-羟基脂肪酸(OAHFA)，胆固醇酯，神经酰胺，磷脂，或鞘磷脂的任意形式，单独使用或组合使用。
6.根据权利要求1所述的用途的如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中，所述脂肪酸为游离脂肪酸，脂肪酸盐，乙酯，甘油酯或蜡酯的形式。
7.根据权利要求1所述的用途的如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含至少1重量％的一种或多种VLCMUFA。
8.根据权利要求1所述的用途的如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含至少5重量％的一种或多种C20-C22多不饱和脂肪酸。
9.根据权利要求1所述的用途的如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含至少25重量％的C20-C22长链多不饱和脂肪酸。
10.根据权利要求1所述的用途的如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含至少5重量％的Omega-3 DPA。
11.根据权利要求1所述的用途的如权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含乙酯形式的超长链的多不饱和脂肪酸和/或C20-C22多不饱和脂肪酸。
12.根据权利要求1所述的用途的如权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含甘油三酯形式的超长链的多不饱和脂肪酸和/或C20-C22多不饱和脂肪酸。
13.根据权利要求1所述的用途的如权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含蜡酯形式的超长链的多不饱和脂肪酸和/或C20-C22多不饱和脂肪酸。
14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中，所述用途用于减轻干眼病(DED)和睑板腺炎的症状。
15.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中，所述用途用于以下任何一项或多项：用于眼睛或眼部组织的姑息性治疗和护理；用于治疗药物导致的干眼症副作用；由于人体衰老或者因为环境条件、药物或健康相关因素而导致暴露于干眼疾病时，作为维持眼睛健康和预防干眼疾病和不适发展的补充剂；用于治疗和减轻与以下因素相关的干眼不适：衰老、更年期和其他激素变化，各种疾病如自身免疫性疾病如狼疮，类风湿性关节炎，硬皮病或干燥综合征，过敏，糖尿病，干燥环境，使用隐形眼镜，长时间使用电脑和电视。
16.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中，所述用途还包括治疗选自以下的一种或多种疾病：年龄相关性黄斑变性(AMD)，Stargardt病，视网膜病，早产儿视网膜病(ROP)，糖尿病性视网膜病变，视网膜静脉阻塞，镰状细胞性视网膜病变，放射性视网膜病变，虹膜炎或结膜炎。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的用途的如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中，所述组合物用作口服摄入制剂中的成分。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的用途的如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中，所述组合物用作滴眼剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、油膏剂、洗剂、凝胶或眼用微型片剂中的成分。
19.一种包含组合物的眼科制剂，其中，所述组合物包含至少5重量％的源自天然油的超长链的多不饱和脂肪酸。
20.如权利要求19所述的制剂，其中，所述制剂为滴眼剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、油膏剂、洗剂、凝胶或眼用微型片剂的形式。
21.一种用于治疗对象的DED或睑板腺炎的方法，包括向所述对象给予包含至少5重量％的源自天然油的VLCPUFA的组合物。
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