KR102665229B1 - 안구 건조 질환 및 마이봄선염의 치료를 위한 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 안구 장애의 치료, 특히 안구 건조 질환 (DED) 및 마이봄선염의 치료를 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 초장쇄 다중불포화 지방산을 포함한다. 또한, 본 발명은 천연 오일로부터 유래된 초장쇄 다중불포화 지방산을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 DED 및 마이봄선염 치료 방법을 제공한다. 사용을 위한 조성물은 경구 및 국소 적용에 적합하다.
Description
본 발명은 안구 장애의 치료, 특히 안구 건조 질환 (DED) 및 마이봄선염(meibomianitis) 증상의 경감을 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 초장쇄 다중불포화 지방산을 포함한다. 또한, 본 발명은 천연 오일로부터 유래된 초장쇄 다중불포화 지방산을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 DED 및 마이봄선염 치료 방법을 제공한다. 사용을 위한 조성물은 경구 및 국소 적용을 위한 것이다.
장-쇄 다중불포화 지방산 (LCPUFA), 특히 장-쇄 오메가-3 지방산 (LCn3) 중, 쇄 길이 C20-C22의 지방산이 문헌에서 가장 각광을 받고 있다. 두문자어인 EPA (에이코사펜타엔산) 및 DHA (도코사헥사엔산)는 어류 오일 및 기타 공급원 유래의 고가 오메가-3-산을 기술하는 흔한 명칭이 되어 있다. 식물 공급원 유래의 알파-리놀레산 (ALA)이 풍부한 생성물 역시 시장에서 구입가능하다. 이와 관련하여, 지질은 화학식 X:YnZ으로 기술되며, 여기서 X는 그의 알킬 쇄 중 탄소 원자의 수이며, Y는 그와 같은 쇄 중 이중 결합의 수이고; "nZ"는 메틸 말단 기로부터 첫 번째 이중 결합까지의 탄소 원자의 수라는 것을 유의한다. 특성상, 이중 결합은 모두 시스-형태로 존재한다. 다중불포화 지방산에서, 각 이중 결합은 하나의 메틸렌 (-CH2) 기에 의해 다음 것으로부터 분리된다. 이와 같은 명명법을 사용하면, EPA는 20:5n3이며; DHA는 22:6n3이고, ALA는 C18:3n3이다. 나아가, 어류 오일과 같은 오메가-3 지방산의 천연 공급원은 C20-C22에 비해 더 짧고 더 긴 길이를 가지는 지방산도 포함하고 있다. 본원에서 사용될 때, 초장쇄 지방산 (또는 VLCFA)은 탄소 원자 22개 초과의 쇄 길이를 가지는 지방산 (또는 FA)을 의미하고자 하는 것이며; 초장쇄 다중불포화 지방산 (또는 VLCPUFA)이라는 용어는 탄소 원자 22개 초과의 쇄 길이를 가지는 다중불포화 지방산 (또는 PUFA)을 의미하고자 하는 것이고; 초장쇄 단일불포화 지방산 (또는 VLCMUFA)이라는 용어는 탄소 원자 22개 초과의 쇄 길이를 가지는 단일불포화 지방산 (또는 MUFA)을 의미하고자 하는 것인 반면; VLCn3라는 용어는 탄소 원자 22개 초과의 쇄 길이를 가지는 다중불포화 오메가-3 지방산을 지칭하고자 하는 것으로, VLCn3는 VLCPUFA의 하위-군을 나타내는 것으로 이해된다. 또한, 본원에서 사용될 때, 초장쇄 불포화 지방산 (또는 VLCUSFA)이라는 용어는 탄소 원자 22개 초과의 쇄 길이를 가지는 단일- 또는 다중- 불포화 지방산을 의미하고자 하는 것이다. 초장쇄 포화 지방산 (VLCSFA)이라는 용어는 탄소 원자 22개 초과의 쇄 길이를 가지는 포화 지방산을 의미하고자 하는 것이다.
EPA 및 DHA가 풍부한 해양 오메가-3-농축물을 제조하기 위하여, 통상적인 산업 공정은 단-쇄 지방산은 물론 C22 지방산에 비해 더 긴 분자 모두를 제거하는 것에 의해 C20-C22 분획을 농축하도록 설계된다. 그와 같은 공정의 예로는 분자/단경로 증류, 우레아 분별, 추출 및 크로마토그래피 절차가 있는데, 모두 해양 지방산 및 다른 공급원으로부터 유래된 유사 물질의 C20-22 분획을 농축하는 데에 활용될 수 있다. 이러한 절차에 대한 고찰이 문헌 [Breivik H (2007) Concentrates. In: Breivik H (ed) Long-Chain Omega-3 Specialty Oils. The Oily Press, PJ Barnes & Associates, Bridgwater, UK, pp 111-140]에 제공되어 있다.
오메가-3-산은 매우 산화하기 쉽다. 올리고머/중합체 산화 생성물의 상위 한계를 부과하는 약전 및 임의의 표준에 부합하기 위하여, 예를 들면 증류, 추출 및 유사 절차에 의해 DHA의 것을 상회하는 쇄 길이를 가지는 성분은 제거하는 것이 일반적이다. 또한, 해양 오일 중 그와 같은 더 높은 분자량의 성분은 통상적으로 콜레스테롤을 포함한 해당 오일의 바람직하지 않은 비-비누화 성분은 물론, 브로민화 디페닐 에테르와 같은 유기 오염물과도 연관되어 있다.
오메가-3 지방산, 특히 LCPUFA인 EPA 및 DHA는 광범위한 유익한 건강 효과를 가지고 있는 것으로 알려져 있으며, 그에 따라 여러 용도로 알려져 있다. 이러한 지방산을 안구 장애 및 질환의 치료에 사용하는 것에 대해서도 알려져 있다.
건성 각막결막염 (KCS)으로도 알려져 있는 안구 건조 질환 (DED)은 삶의 질을 감소시키는 안구 불편감 및 시각적 교란을 특징으로 하는 흔한 만성 이상이다. 최근에 문헌 [Dry Eye Assessment and Management (DREAM) Study Research Group (New England Journal of Medicine, April 13 2018, DOI: 10.1056/NEJMoa1709691)]에서 기술된 바와 같이, 많은 임상의가 DED의 증상을 경감하기 위한 오메가-3 지방산의 사용을 권장하고 있다. 그러나, 대규모 DREAM 연구는 DED가 있는 환자 중 12개월 동안 오메가-3 농축물로서 보충제를 투여받은 (트리글리세리드 형태인 2000 mg EPA 및 1000 mg DHA로서의 3000 mg n3 지방산의 매일 섭취) 사람들이 위약을 투여받은 사람들에 비해 상당히 더 우수한 결과를 나타내지는 않은 것으로 결론을 내리고 있다.
이에 반해, 다른 연구들은 어류 오일로부터의 DED에 대한 긍정적인 효과를 나타내고 있다. 예로서, DREAM 연구 보고서의 참고문헌에 열거되어 있는 논문 중 문헌 [Deinema et al. (A randomized, double-masked, placebo controlled clinical trial of two forms of omega-3 supplements for treating dry eye disease. Ophthalmology 2017; 124: 43-52)]은 오메가-3 공급원으로 비-농축 어류 오일 및 크릴 오일을 사용하는 것에 의해 DED에 대한 상당히 긍정적인 효과를 보여주었다.
DREAM 연구는 많은 임상의가 오메가-3 지방산의 식품 보충제를 권장하고 있는데, 그것이 항-염증 활성을 가지고 있으며 실질적인 부작용과 연관되지 않기 때문이라고 언급하고 있다.
안구 건조 질환 (DED)은 종종 마이봄선염으로도 지칭되는 마이봄선 기능장애 (MGD)와 관련된다. 마이봄선은 눈꺼풀 내부의 윗꺼풀 가장자리에 대략 30개의 선이, 그리고 아래꺼풀 가장자리에 약 25개의 선이 각 안구에 배열되어 있다. 이들 선은 많은 작용 중에서도 눈이 감길 때 밀폐를 발생시키는 것에 의해, 그리고 누액 필름과 상호작용함으로써 그것이 균일하게 퍼져 시각의 질을 일정하게 유지하도록 하여 누액을 강화하는 것에 의해, 그리고 누액 필름을 피복함으로써 누액 증발 속도를 늦추는 것에 의해 안구를 보호하는 오일 (마이붐(Meibum))을 분비한다.
MGD는 누액 필름 조성의 변경, 안구 표면 질환, 안구 및 눈꺼풀 불편감 및 증발성 안구 건조로 이어질 수 있다 (문헌 [Chhadava P, Goldhardt R and Galor A (2017) meibomian Gland Disease. The role of gland dysfunction in Dry Eye Disease. Ophtalomology 124 (11) Supplement, S20-S26]). 알려져 있는 MDG의 위험 인자로 노화가 있으며, 환경 스트레스도 마찬가지인데; 노화 및 환경 스트레스 모두가 마이봄세포 줄기 세포의 고갈로 이어진다는 것이 제안되어 있다. 호르몬이 마이봄세포에 영향을 주는데: 항-안드로겐 작용제 (양성 전립선 비대, 전립선암의 치료) 하에 있는 사람, 완전 안드로겐 불감성 증후군이 있는 개체, 쇠그렌 증후군을 포함하여, 안드로겐-고갈 상태에서 MDG가 기술된 바 있다. 13-시스-레테노이드산 (아큐탄(Accutane), 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche) 사)에 의한 약제치료는 DED 증상으로 이어지는 마이붐 저분비와 연관되어 있다. 국소 에피네프린 및 국소 녹내장 약제치료 (예컨대 국소적 β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 카보닉 안히드라제 억제제)를 포함한 국소적 약제치료는 마이봄선의 부정적인 변화와 연관된다. 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)와 같은 편리공생 박테리아는 마이붐의 조성에 부정적인 효과를 가질 수 있다. 콘택트 렌즈의 사용은 마이봄선 기능의 감소와 연관된다. 마이봄선은 출생시부터 감소될 수도 있다. 츄하다바(Chhadava) 등은 오메가-3 지방산의 경구 섭취가 극성 지질 프로파일의 변경 및 마이봄선 분비물 중 포화 지방산 함량의 감소, 그리고 DED가 있는 환자에서의 안구 표면 염증의 감소 및 누액 중 염증성 지질 매개인자 프로파일의 감소와 연관되어 있다고 지적하고 있다. 아마씨 오일, 어류 오일 및 올리브 오일은 잠재적으로 오메가-3 산이 풍부한 식품으로 언급되고 있으며; DHA를 사용한 영양보충(supplementation) 역시 유익하게 입증될 수 있는 것으로 언급되고 있다.
문헌 [Macsai (MS Macsai (2008) The role of omega-3 dietary supplementation in blepharitis and meibomian gland dysfunction (an AOS thesis) Trans Am Ophthalmol Soc. 2008;106: 336-356)]의 고찰은 신체의 전체적인 염증 상태에 영향을 주는 데에 중요한 것은 오메가-6 대 오메가-3 지방산의 비라고 언급하고 있다. 오메가-3 FA는 프로스타글란딘 대사를 항-염증성 프로스타글란딘 합성쪽으로 조절한다. 눈꺼풀염, MGD 및 안구 건조는 염증성 질환인 것으로 여겨지므로, 전신성 염증 상태의 감소는 눈꺼풀염, MGD 및 안구 건조-연관 불편감을 경감할 수 있다. 오메가-6 및 오메가-3 FA의 염증 퇴치 및 항-염증 효과를 설명하기 위한 첨부 도면에서, 저자들은 C20 이하의 쇄 길이를 가지는 오메가-6 산 (아라키돈산) 및 C22 (DHA) 이하의 쇄 길이를 가지는 오메가-3 산의 효과를 보여준다. 추가적인 가설로서, 저자들은 많은 양의 오메가-3 FA를 사용한 영양보충이 마이봄선에서의 FA 조성을 변화시킬 가능성이 있다는 것, 그리고 이와 같은 변화가 누액 안정화에 유익할 수 있으며 마이봄선 관을 차단하는 것으로부터의 염증을 방지할 수 있다는 것을 언급하고 있다. MGD 및 안구 건조-연관 불편감을 경감하는 데에 있어서의 오메가-3 FA의 효과에 관한 막사이(Macsai)의 가설은 더 최근의 공개에서도 언급되고 있다.
US 9,381,183 B2호 (스미스(Smith) 등)는 항-염증제로서 작용하는 오메가-3 산의 증가를 촉진하고 그와 동시에 오메가-6 산의 양을 감소시키기 위하여 DED 및 MGD로 고통받는 환자에서 소위 오메가-3 지수를 상승시키는 것에 대해 교시하고 있다. 스미스 등은 충분한 양의 오메가-3 산을 제공하기 위하여 재-에스테르화된 트리글리세리드 형태의 오메가-3 지방산의 영양보충을 활용한다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 이와 같은 보충에 대한 기술이 DREAM 연구에서 활용되었던 재료와 유사한 방식으로 어류 오일로부터 농축된 오메가-3 산을 지칭한다는 것을 알고 있을 것이다. DREAM 연구에서 활용되었던 오메가-3 산의 양과 상당히 유사하게, 스미스 등은 유효량의 EPA (1600-2500 mg) 및 DHA (500-900 mg)를 포함하는 2000 내지 3000 mg 사이인 오메가-3 지방산 하루 투여량의 사용을 교시하고 있다. 스미스 등은 소위 HS 오메가-3 지수를 언급하고 있다. HS-오메가-3 지수 검사는 건조된 혈액 스폿(spot)에서의 오메가-3 지방산 EPA 및 DHA의 농도를 측정한다. HS-오메가-3 지수를 바탕으로 스미스 등에 의해 개시된 표 및 기타 정보는 각각 C20 및 C22의 쇄 길이를 가지는 오메가-3 산인 오메가-3 산 EPA 및 DHA의 함량에 관한 것이다.
매우 최근의 공개는 지방산 상태 및 임상적으로 건강한 결과를 탐색하는 데에 적합한 방법을 평가하고 있다 (문헌 [Harris WS (2018) The Omega-6:Omega-3 ratio: a critical appraisal and possible successor, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 132: 34-40]). 요약서는 "서부 식이에서의 일차적인 결핍 - 에이코사펜타엔산 (EPA 및 DHA)의 결핍 -에 초점을 맞춘 더 새로운 측정기준. 오메가-3 지수 (적혈구 EPA + DHA)가 이와 관련하여 권장할만하다"고 권장하고 있다. 오메가-3 지수, 즉 EPA + DHA의 측정치는 전세계의 오메가-3 상태를 표현하는 2016년의 조사용으로, 그리고 캐나다 연방 보건부(Health Canada)에 의해 그 나라의 국가적인 건강 조사용으로 선택되었다. 미국에서의 약 160,000명 개체를 포함한 인간에서의 순환성 FA 상태에 대하여 공개된 단일 최대 데이터세트는 오메가-3 지수를 활용한다. 오메가-3 지수는 전세계적으로 다수의 관찰 코호트(cohort) 및 개재 연구에서 사용되고 있다. 그것은 관상 질환 급성 심장사, 급성 관상 증후군, 모든 원인의 사망 및 기타 건강상의 이상 예컨대 인지 기능 손상, 우울증, 공격 행동 및 양극성 질환더 낮은 위험성과 연관되어 있다. 오메가-3 지수는 미국의 임상 의학에서 광범위한 사용을 달성한 첫 번째 오메가-3 상태 검사였다. 결론은 하기와 같이 언급하고 있다: "진성 위험 인자의 기준 중 많은 것을 수행하는 2004년에 탄생된 측정기준인 오메가-3-지수는 21세기를 위한 선택 마커가 될 수 있다".
상기 언급은 과학 공동체가 C20-C22 오메가-3 산, 특히 EPA 및 DHA의 농도가 오메가-3 지방산의 조합된 유익한 효과의 척도 역할을 한다는 데에 동의한다는 것을 명확히 하고 있다.
상기 언급으로부터, EPA + DHA의 합계가 인간 신체에서의 모든 건강에 좋은 오메가-3 산의 효과를 대표하는 것으로 평가되고 있다는 것 이외에, C20-C22 오메가-3 지방산 (EPA 및 DHA)의 섭취가 임상의에 의해 권장되고 있으며 DED의 증상을 경감하기 위하여 환자에 의해 광범위하게 사용되고 있다는 것을 알 수 있다. DED에 대한 EPA 및 DHA의 추정상의 긍정적인 효과가 언급된 이유는 이들 지방산의 항-염증 활성; 이들 지방산이 실질적인 부작용과 연관되지 않는다는 것; 다중불포화 지방산이 더 잘 유동되는 덜 점성인 마이붐을 초래한다는 것; 오메가-3 산 EPA 및 DHA의 증가를 촉진하고 오메가-6 산의 (상대적인) 양의 감소를 촉진하기 위해서는, DED로 고통받는 환자에서 소위 오메가-3 지수를 증가시키는 것에 의한다는 것에 기인한다. 그러나, 매우 불행하게도, 상기에서 언급된 바와 같은 대규모 DREAM 연구는 12개월 동안 오메가-3 산 EPA 및 DHA의 농축물을 투여받은 사람들이 위약을 투여받은 환자에 비해 상당히 더 우수한 결과를 나타내지는 않은 것으로 결론을 내리고 있다.
이렇게 볼 때, DED 및 마이봄선염 환자의 치료, 특히 질환과 연관되는 해당 증상의 경감을 위한 새로운 대안적인 방법 및 조성물에 대한 필요성이 존재한다.
따라서, 안구 건조 질환 및 마이봄선염, 그리고 그와 연관되는 증상 및 이상의 치료에 유용한 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 본 개시내용은 안구 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 초장쇄 다중불포화 지방산 (VLCPUFA)을 포함한다. 제1 측면에서, 본 발명은 안구 건조 질환 (DED) 및 마이봄선염의 치료를 위한 천연 오일로부터 유래된 초장쇄 다중불포화 지방산을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 보강된 양의 초장쇄 불포화 지방산 (VLCUSFA)을 포함한다. 특히, 조성물은 초장쇄 단일불포화 지방산 (VLCMUFA) 및 초장쇄 다중불포화 지방산 (VLCPUFA) 둘 다의 보강된 양을 포함한다.
동일한 측면으로서, 본 발명은 천연 오일로부터 유래된 VLCPUFA를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 DED 및 마이봄선염의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료 유효량의 VLCPUFA를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
도 1 내지 9는 상이한 시험 식이가 급식된 마우스로부터의 마이붐 조직 중 상이한 지방산의 함량을 제공한다.
도 10 내지 17은 상이한 시험 식이가 급식된 마우스로부터의 안구 (애플(apple)) 조직 중 상이한 지방산의 함량을 제공한다.
도 10 내지 17은 상이한 시험 식이가 급식된 마우스로부터의 안구 (애플(apple)) 조직 중 상이한 지방산의 함량을 제공한다.
오메가-3 지방산을 포함한 생물학적으로 활성인 PUFAS가 EPA 및 DHA와 같은 장쇄 지방산으로 제한되는 것은 아니다. 브레비크(Breivik)와 스벤센(Svensen)은 WO2016/182452호에서 천연 오일로부터의 초장쇄 다중불포화 지방산 (VLCPUFA), 특히 초장쇄 오메가-3 지방산 (VLCn3)의 조성물 제조 방법은 물론, 고농도의 그와 같은 VLCn3을 포함하는 조성물을 개시하고 있다. 브레비크와 스벤센은 또한 어류 오일과 같은 천연 오일에는 소량의 VLCn3만이 존재하며, 통상적인 해양 오메가-3 농축물의 제조시 이들 및 기타 초장쇄 지방산이 실질적으로 제거되는 이유를 설명하고, C20-C22의 쇄 길이를 가지는 오메가-3-지방산을 상향-농축하는 것이 목적이라는 것을 개시하고 있다.
DED의 치료를 위한 오메가-3 지방산 영양보충의 효능에 대한 최근에 공개된 메타-분석인 문헌 [Giannaccare et al. (2019) Efficacy of omega-3 fatty acid supplementation for treatment of Dry Eye Disease: A meta-analysis of randomized clinical trials, Cornea 38 (5) 565-573]의 논의 부문 시작에서, 저자들은 DED의 징후 및 증상에 대한 오메가-3 지방산의 음식 소비 및 영양보충 둘 다의 효과가 아직 의문이라고 언급하고 있다. 그러나, 3363명의 환자를 포함하는 17개의 무작위화된 임상 연구를 포함한 그들의 연구를 바탕으로, 저자들은 오메가-3 지방산 영양보충이 DED가 있는 환자에서 안구 건조 증상, 누액 필름 안정성 및 누액 생성을 개선한다고 결론을 내리고 있다. 다른 한편으로, 저자들은 결과가 연구들 전체에 걸쳐 일치하지는 않았다는 것을 덧붙여 그들의 모든 결과 변수에 있어서의 실질적인 비균질성의 관찰을 언급하고 있다. 하기를 포함하여, 논의 부문에서는 이와 같은 비균질성에 관한 수많은 언급이 발견된다: "메타-회귀 및 하위-군 분석을 수행하였지만, 설명되지 않는 비균질성이 남아있다. 이와 같은 불일치는 보고되는 추정치 및 그의 일반화가능성에 있어서의 우리의 자신감을 제한한다", "효능과 치료 투여량 및 기간 사이에 어떠한 관계도 확인할 수 없었다", "군들 사이의 각막 형광물질 염색에 있어서의 차이는 감수성 분석 후 안정하지 않았다", "따라서, 이와 같은 결과는 신중하게 해석되어야 한다". 본 출원의 우선일 후 공개된 해당 연구에서 기안나카레(Giannaccare) 등이 본 발명의 발명자들에 의해 개시된 것을 실현하지 못하였다는 것은 분명해졌다.
드디어 놀랍게도, DED의 증상 경감 및 치료를 위하여 C20-C22 오메가-3 산 (EPA + DHA)에 초점을 두는 것이 DED로 고통받는 환자에서 기껏해야 제한된 이익만을 나타낸다는 것, 그리고 VLCn3을 포함한 VLCFA를 포함하는 조성물의 투여에 의해 이와 같이 흔하며 비용이 드는 질환의 증상 경감 및 치료에 있어서 더 효율적인 이익이 수득될 수 있다는 것이 발견되었다. 나아가, DED의 치료에서 사용하기 위하여, 경구 및 국소 적용에 적합한 VLCFA를 함유하는 조성물이 개시된다.
출원인이 기안나카레 등에 의한 메타-분석에 포함되어 있는 공개된 연구를 들여다보았을 때, VLCFA가 없거나 원하는 C20-C22 오메가-3 산을 농축하기 위하여 실질적으로 제거된 것으로 추정되는 식물성 오일 및 해양 오메가-3 농축물을 바탕으로 한 연구는 DED에 대하여 긍정적인 효과를 나타내지 않거나 제한된 긍정적인 효과를 나타내는 경향이 있는 반면, 비-농축 어류 오일 및 크릴 오일을 바탕으로 한 연구는 DED 환자에 대하여 분명하게 긍정적인 결과를 제공하는 경향이 있는 것으로 보였다. 오메가-3 지방산 공급원과 효과 사이의 이와 같은 놀라운 관계는 메타-분석의 저자들, 및 또한 메타-연구에 포함되었던 개별 연구의 저자들을 피해갔다.
본원에서 사용될 때, "치료하는 것" 또는 "치료"라는 용어는 1) 질환을 억제하는 것; 예를 들면 질환, 이상 또는 장애의 예방 (즉 예방적 치료, 병리 및/또는 증상의 추가적인 발생을 저지하는 것)을 포함하여, 질환, 이상 또는 장애의 병리 또는 증상을 겪고 있거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 이상 또는 장애를 억제하는 것, 또는 2) 예를 들면 DED의 증상을 경감하는 것에 의해 질환의 증상을 경감하는 것, 또는 3) 질환을 개선하는 것; 예를 들면 질환, 이상 또는 장애의 병리 또는 증상을 겪고 있거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 이상 또는 장애를 개선하는 것 (즉 병리 및/또는 증상을 반전시키는 것)을 지칭한다. 특히, 일 실시양태에서, 사용하기 위한 조성물은 예방적 치료를 위한 것, 예컨대 VLCFA를 포함하는 조성물을 마이붐에 공급함으로써 정상적인 마이붐 기능을 유지하거나 마이붐 기능을 개선하기 위한 것이다.
본원에서 사용될 때의 "투여하다", "투여" 및 "투여하는 것"이라는 용어는 (1) 역시 보건 개업의에 의해 본 개시내용에 따른 조성물을 제공하는 것, 주는 것, 투여하는 것 및/또는 처방하는 것, 및 (2) 인간 환자 또는 그 또는 그녀인 사람 자체, 또는 비-인간 동물에 의해 본 개시내용에 따른 조성물을 투입하는 것, 섭취하는 것, 적용하는 것 또는 소비하는 것을 지칭한다.
마이붐의 지질 조성은 인간 신체의 사실상 모든 다른 조직의 지질 조성과 다르다. 문헌 [Butovitch (Experimental Eye Research (2017) 163: 2-16)]은 인간 마이붐의 수많은 지질 성분을 총 지질 중 그의 백분율과 함께 기술하고 있다: (O)-아세틸화 ω-히드록시 지방산 (OAHFA) (1-5 %), 콜레스테릴 에스테르 (30-40 %), 세라마이드 (미량), OAHFA의 콜레스테릴 에스테르 (3 %), 디아세틸화 디올 (정량되지 않음), 유리 지방산 (1 % 이하), 인지질 및 스핑고마이엘린 (0.1 % 이하), 글리세리드 (1 %, 대부분 트리올레인), 왁스 에스테르 (30-48 %). 마이봄선으로부터 분비되는 주 극성 지질은 OAHFA인데, 이러한 지방산은 마이봄선 지질 중 주 계면활성제로서 작용한다 (문헌 [Millar et al. Meibomian Glands and Lipid Layer, update of Encyclopaedia of the Eye, 2010, Pages 13-20; Elsevier Inc. 2017]). 인간 마이봄선 왁스 에스테르에서, 대부분의 지방산은 C14-C20 지방산을 바탕으로 하지만, 적어도 C32의 쇄 길이에 달하는 VLC 지방산도 존재한다.
본 발명은 안구 건조 질환 (DED) 및 마이봄선염의 치료를 위한, 천연 오일로부터 유래된 초장쇄 다중불포화 지방산을 포함하는 조성물을 제공한다. 제1 실시양태에서, 조성물은 적어도 1 중량%, 예컨대 적어도 2 중량% 또는 3 중량%, 또는 더욱 바람직하게는 적어도 5 중량%의 VLCPUFA, 예컨대 적어도 10 중량%, 예컨대 적어도 20 중량%, 예컨대 적어도 25 중량%의 VLCPUFA를 포함한다. 통상적으로, 상기 조성물은 10 중량% 초과, 20 중량% 초과, 30 중량% 초과, 40 중량% 초과, 50 중량% 초과, 60 중량% 초과, 또는 70 중량% 초과의 초장쇄 다중불포화 지방산, 예컨대 약 80 % 이하의 VLCPUFA를 포함할 수 있다. 사용하기 위한 조성물은 VLCPUFA/VLCn3이 아닌 다른 VLCFA; 예컨대 초장쇄 단일불포화 지방산 (VLCMUFA)을 포함할 수도 있다. 일부 실시양태에서는, 그와 같은 VLCMUFA의 포함이 바람직하다. 일 실시양태에서, 사용하기 위한 조성물은 적어도 0.5 중량%, 예컨대 적어도 1 중량%, 예컨대 적어도 2 중량%의 VLCMUFA를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 조성물은 적어도 4 중량%의 VLCMUFA, 예컨대 5 중량% 초과, 8 중량% 초과, 15 중량% 초과, 20 중량% 초과, 30 중량% 초과, 40 중량% 초과, 50 중량% 초과, 또는 심지어는 60 중량% 초과의 초장쇄 단일불포화 지방산을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 서로 다른 VLCUSFA의 혼합물을 포함하며, 그에 따라 단일불포화 및 다중불포화인 초장쇄 지방산 모두를 포함한다. 일 실시양태에서, VLCUSFA 함량, 즉 VLCMUFA와 VLCPUFA의 조합된 양은 조성물 중 적어도 5 중량%이다. 조성물에 존재할 수 있는 VLCMUFA는 하기의 지방산 군을 포함하는 것 중 어느 하나에서 선택되나, 이에 제한되는 것은 아니다: C24:1 (테트라콘센산 (네르본산)), C26:1 (헥사코센산), C28:1 (옥타코센산), C30:1 및 C32:1. 또한, 일부 실시양태에서, 조성물은 초장쇄 포화 지방산 (VLCSFA)을 포함한다. 예를 들면, 조성물은 1.0 % 초과, 예컨대 2.0 % 초과의 VLCSFA를 포함한다.
상기 논의 또는 다른 구체적인 생물학적 메커니즘으로 스스로 제한하려는 것은 아니나, 본원에서는 DED의 효과를 경감하는 것과 같이 DED를 치료하는 데에 활용될 수 있는 천연 공급원으로부터 수득되는 VLCPUFA 및 다른 VLCFA를 함유하는 조성물을 개시한다. 본 발명에 따른 조성물은 특히 천연 오일, 그리고 특허 출원 WO2016/182452호에 개시되어 있는 것에 따른 방법을 바탕으로 제조될 수 있으나, 그 출원에 개시되어 있는 개시 오일 및 방법으로 제한되는 것은 아니다.
일 실시양태에서, VLCPUFA는 어류 오일, 오징어 오일, 크릴 오일, 요각류 오일 및 조류 오일의 군에서 선택되는 천연 오일로부터 기원한다. 하기에서 더욱 상세하게 개시될 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물을 위한 추가적인 천연 공급원으로는 요각류인 칼라누스 핀마르치쿠스(Calanus finmarchicus) 및 다른 칼라누스 종은 물론, 크릴인 유파우시아 크리스탈로르피아스(Euphausia crystallorphias), 그리고 해당 지질 클래스 중에 높은 상대적 양의 왁스 에스테르를 함유하는 기타 해양 종이 있다. 일 실시양태에서, 조성물 중 VLCPUFA를 포함한 VLCFA는 천연 공급원으로부터 단리된 오일과 비교하였을 때 변형되지 않는다. 따라서, 일 실시양태에서, VLCPUFA의 쇄 길이는 변형되지 않으며, 바람직하게는 투여 전에 어떠한 연장 단계도 수행됨이 없이 천연 VLCPUFA가 조성물에 포함된다. 또한, 조성물은 VLCPUFA를 분비하거나 생성시키는 어떠한 지질 생성 세포도 포함하지 않는다. 그보다는, 조성물은 VLCPUFA 및 임의적으로는 VLCMUFA를 포함한 소정량의 VLCFA를 포함하며, 여기서 VLCFA는 상업용 사용을 위한 규모-증대 및 제조에 적합한 방법을 사용하여 천연 공급원으로부터 단리 및 상향-농축된다. 한 가지 적합한 제조 방법이 WO2016/182452호에 개시되어 있다. 지방산은 일반적으로 불안정하기 때문에, 사용하기 위한 지방산은 분해 및 이성질체화를 방지하기 위하여, 예를 들면 천연 완전-시스-지방산이 트랜스-지방산 또는 공액 지방산으로 변형되는 것을 방지하기 위하여 온건 조건이 사용되는 (예컨대 낮은 온도 및 압력) 방법에 의해 제조되어야 한다. 칼라누스 핀마르치쿠스 및 다른 칼라누스 종은 물론 크릴인 유파우시아 크리스탈로르피아스로부터의 오일을 포함한 요각류의 것과 같은 일부 천연 오일은 높은 천연 왁스 에스테르 함량을 가지고 있다. 이는 이들 종으로부터의 오일을 본 발명에 따른 왁스 에스테르 조성물의 제조에 매우 적합하게 만들 수 있다. 이들 오일로부터의 보강된 왁스 에스테르 조성물의 단리 후 이어지는 분자 크기 및/또는 불포화도를 바탕으로 하는 임의적인 분별은 첫 번째로는 적합한 지방산 유도체 농축물을 단리할 필요 없이, 그리고 다음에는 왁스 에스테르를 수득하기 위하여 지방 알콜을 사용하여 이들 지방산을 에스테르화할 필요 없이, 본 발명에 따른 왁스 에스테르 조성물로 이어지게 된다. 지금까지, 상기에서 언급된 바와 같은 천연 오일이 DED의 치료에 활용된 것으로 개시된 적이 없었으며, 칼라누스 핀마르치쿠스 및 유파우시아 크리스탈로르피아스와 같은 요각류 및 크릴 종으로부터 유래된 왁스 에스테르의 공개된 화학적 조성은 이들 오일의 VLCFA 함량에 대한 정보를 개시하지 않았다는 것에 주목하는 것 또한 중요할 수 있다.
본 출원인은 대상체에게 투여된 VLCFA가 마이붐에 의해 흡수되어 긍정적인 건강상의 효과를 제공한다는 것을 발견하였다. 더 구체적으로, 투여된 VLCFA는 마이붐 또는 다른 관련된 특정 안구 조직으로 수송된 후, 보통 기존의 VLCFA를 보유하고 있는 그와 같은 조직에 흡수된다. 이에 따라, 본 발명은 DED 또는 마이봄선염의 치료에 사용하기 위한 VLCFA를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 사용은 특정 조직에서의 VLCFA의 증가된 농도를 제공하며, 그것은 다시 질환을 개선하거나, 그의 증상을 경감한다. 흡수가 이루어지는 상기 특정 조직은 예를 들면 망막을 포함한 안구 또는 마이붐의 조직인데, 바람직하게는 눈꺼풀의 마이봄선을 포함한 마이붐이다. 안구 애플의 조직에서는, 안구 표면에 가까운 조직, 즉 눈꺼풀 및 누액 관을 포함하여 누액과 가까이 접촉하는 조직에서의 흡수가 가장 관련이 있다. 특히, 치료는 VLCFA를 조직에 공급함으로써 정상적인 조직 기능을 유지하기 위한 것일 수 있는데, 이 경우 투여되는 VLCFA는 보통 기존의 VLCFA를 보유하고 있는 것으로 알려져 있는 조직에서 우수한 기능을 유지하는 것을 도울 수 있다. 예를 들면, 서로 다른 조직에의 VLCFA의 첨가는 세포 막의 직접적이거나, 변형되거나 개선된 유동성에 기여할 수 있다. 하기하는 실시예 1은 마우스에서의 급식 연구를 포함하고 있는데, 거기에서 경구 투여된 초장쇄 지방산은 마이봄선에 의해 흡수되는 것으로 나타났다. VLCPUFA를 포함하는 식이가 급식된 마우스로부터의 안구 조직은 VLCPUFA가 존재하지 않는 식이가 급식된 대조군에 비해 마이봄선에서 더 높은 VLCPUFA 농도를 가졌다. 오메가-3 지방산 영양보충이 DED가 있는 환자에서 안구 건조 증상, 누액 필름 안정성 및 누액 생성을 개선한다는 지식과 합쳐진 이러한 결과를 바탕으로, 본 출원인은 초장쇄 지방산이 안구 건조 질환 및 마이봄선염의 치료에 유용하다고 추론하였다. 하기하는 실시예 2는 마우스에서의 급식 연구를 포함하고 있는데, 거기에서는 경구 투여된 초장쇄 지방산이 전체 안구의 조직에 의해 흡수된다는 것을 보여준다. 이에 따라, 본 출원인은 급식을 통하여 보충된 VLCFA가 안구 조직에 의해 흡수되며, 거기에서 합성되기만 하는 것은 아니라는 것을 보였다. 특히 안구 애플 표면에 가까운 조직에 의해 흡수된 투여된 VLCFA는 그에 따라 DED 및 마이봄선염의 치료에 기여할 수 있다.
VLCPUFA 이외에, 조성물은 추가로 다른 지방산, 예컨대 추가의 장쇄 다중불포화 지방산, 및/또는 추가의 VLCFA 예컨대 VLCMUFA를 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 사용하기 위한 조성물은 적어도 5 중량%의 1종 이상의 LCPUFA, 예컨대 1종 이상의 C20-C22 PUFA를 포함한다. 특정 실시양태에서, 그와 같은 본 발명의 조성물은 적어도 25 중량%, 적어도 30 중량%, 적어도 40 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 60 중량%, 또는 적어도 70 중량%의 적어도 1종 LCPUFA, 예컨대 1종 이상의 C20-C22 장쇄 PUFA를 포함한다. 일 실시양태에서, LCPUFA는 EPA, DHA 및 오메가-3 DPA (완전-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산) 중 적어도 1종을 포함한다. 또한, 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 적어도 5 중량%, 적어도 8 중량%, 또는 적어도 10 중량%의 DPA (22:5n3)를 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 조성물 중 EPA:DHA의 중량비는 약 1:15 내지 약 10:1, 약 1:10 내지 약 8:1, 약 1:8 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1의 범위이다. 바람직하게는, 조성물에는 EPA에 비해 더 많은 DHA가 존재하며, 적어도 일 실시양태에서, 조성물 중 EPA:DHA의 중량비는 약 1:3 내지 약 1:12의 범위이다. 일 실시양태에서, 사용하기 위한 조성물은 조성물의 중량 기준 5-30 %의 VLCPUFA 및 50-90 %의 LCPUFA를 포함한다.
조성물 중 VLCPUFA 및 임의의 다른 VLCFA는 탄소 원자 22개 초과의 쇄 길이를 가진다. 일 실시양태에서, 조성물은 24개 탄소 이상의 쇄 길이를 가지는 적어도 1종의 VLCPUFA를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 서로 다른 그와 같은 VLCFA의 혼합물을 포함한다. 이와 관련하여, 상기 VLCFA는 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 또는 42개 탄소의 쇄 길이를 가질 수 있다. 바람직하게는, VLCFA의 조성물은 특히 24, 26, 28 및 30개 탄소 원자의 쇄 길이를 가지는 적어도 2종 VLC 지방산의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 비제한적으로 24:5n3, 24:6n3, 28:8n3 지방산을 포함한 것 중 어느 하나에서 선택되는 VLCPUFA를 포함한다. 일 실시양태에서, 조성물은 적어도 4 %, 예컨대 적어도 5 %, 예컨대 약 4-10 %의 28:8n3 지방산을 포함한다. 일 실시양태에서, 사용하기 위한 조성물은 5-15 중량%의 EPA, 5-15 중량%의 DPA, 35-55 중량%의 DHA 및 적어도 5 중량%의 VLCPUFA를 포함하며, 더욱 바람직하게는 조성물 중 상기 VLCPUFA는 28:8n3 지방산을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 추가로 VLCMUFA, 예컨대 적어도 0.5 중량%의 VLCMUFA를 포함한다.
조성물 중 지방산인 조성물 중 VLCPUFA 및 기타 지방산 모두는 단독으로 또는 조합으로 유리 지방산, 지방산 염, 모노-, 디-, 트리글리세리드, 에틸 에스테르, 왁스 에스테르, OAHFA, 콜레스테릴 에스테르, 세라마이드, 인지질 또는 스핑고마이엘린의 형태일 수 있다. 아니면, 지방산은 소화관에서 흡수될 수 있거나, 또는 국소 적용에 의해, 또는 지방산이 마이붐의 지질을 적어도 부분적으로 대체하여 윤활제로서 기능하는 마이봄선에서 흡수될 수 있는 임의의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 지방산은 유리 지방산, 지방산 염, 에틸 에스테르, 글리세리드 또는 왁스 에스테르의 형태이다. VLCPUFA/VLCFA 조성물을 포함하는 제제를 전달하는 국소 적용의 경우, 지방산은 바람직하게는 유리 지방산, 지방산 염, 글리세리드 (단독으로 또는 조합으로 모노-, 디- 또는 트리글리세리드), OAHFA, 콜레스테릴 에스테르, 세라마이드, 인지질, 스핑고마이엘린 또는 왁스 에스테르의 형태이며, 더욱 더 바람직한 실시양태에서, VLCPUFA/VLCFA는 왁스 에스테르의 형태이다. 조성물의 국소 적용을 위한 일 실시양태에서, 그것은 염을 포함하며, 이에 따라 조성물 중 지방산의 적어도 일부, 예컨대 VLCPUFA 중 적어도 일부는 지방산 염의 형태일 수 있다. 투여되는 VLCFA는 생체 내에서 형태가 변화할 수도 있는데, 내생 생물학적 시스템이 (O-아실) ω-히드록시 FA (OAHFA)를 포함한 ω-히드록시 지방산과 같은 또 다른 형태, 또는 콜레스테릴 에스테르, 세라마이드, 유리 지방산, 인지질, 스핑고마이엘린 및 왁스 에스테르로 VLCFA를 전환할 수 있기 때문이다.
본원에 개시된 조성물은 적어도 1종의 비-활성 제약 성분, 즉 부형제를 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제의 선택은 투여 형태를 포함한 몇 가지 인자에 따라 달라진다. 비-활성 성분은 활성 성분을 적용가능하고 효과적인 제제로 가용화, 현탁, 증점, 희석, 에멀션화, 안정화, 보존, 보호, 착색, 가향 및/또는 적합화함으로써, 그것이 안정하고/거나, 편리하고/거나 달리 사용에 적합하게 될 수 있도록 할 수 있다. 부형제의 예에는 용매, 캐리어, 희석제, 바인더, 충전재, 감미제, 방향물질, pH 조정제, 점도 조정제, 항산화제, 연장제, 가습제, 붕해제, 용해-지연제, 흡수 촉진제, 습윤제, 흡수제, 윤활제, 착색제, 분산제, 에멀션화제, 계면활성제 및 보존제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 부형제는 1종을 초과하는 역할 또는 기능을 가질 수 있거나, 또는 1종을 초과하는 군으로 분류될 수 있으므로; 분류는 설명만을 위한 것이며, 제한하고자 하는 것이 아니다. 일부 실시양태에서, 예를 들면 적어도 1종의 부형제는 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 에탄올, 글리세롤, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카르복시메틸셀룰로스, 및 지방 물질 예컨대 경질 지방 또는 이들의 적합한 혼합물에서 선택될 수 있다. 안구의 국소 치료에 적합한 수성 용액은 보존제, 계면활성제, 완충제, 염, 장성 작용제, 에멀션화제 및 물 중 어느 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 제약상 허용되는 항산화제, 예를 들면 토코페롤 예컨대 알파-토코페롤, 베타-토코페롤, 감마-토코페롤 및 델타-토코페롤, 또는 이들의 혼합물, BHA 예컨대 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔 및 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔, 또는 이들의 혼합물, 및 BHT (3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔), 또는 아스코르빌 팔미테이트 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 임의적으로, 안구 내 또는 안구에의 국소 적용의 경우, 항산화제 및 보존제의 사용은 바람직하게는 회피될 수 있다. 예를 들면 사용하기 위한 조성물은 무-보존제 점안제를 분배하는 데에 적합한 단일 투여 단위로 포장된 조제물 중에, 또는 다수-투여분 병 내에 포함될 수 있다. 이에 따라, VLCFA의 조성물은 예를 들면 식물 추출물 유래의 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 정상적인 시력의 유지에 기여할 수 있는 비타민 A의 공급원인 베타-카로틴과 같은 천연 항산화제는 유용한 성분이 될 수 있다. 마찬가지로, 산화성 손상으로부터의 세포의 보호에 기여할 수 있는 비타민 E (바람직하게는 천연 RRR-토코페롤 또는 d-토코페롤로서의 것)가 포함되기에 유용할 수 있다. 루테인 및 제아크산틴은 인간 신체가 망막의 황반 및 수정체에 농축할 수 있는, 포함될 수 있는 카로티노이드이다.
다른 측면에서, 본 발명은 천연 오일로부터 유래된 VLCPUFA를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 DED 및 마이봄선염의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 적어도 1 %의 VLCPUFA, 예컨대 적어도 5 %의 VLCPUFA를 포함하는 조성물 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
사용하기 위한 조성물에 관한 제1 측면의 내용에 기술되어 있는 실시양태 및 특징이 치료 방법에 관한 이와 같은 본 발명의 다른 측면에도 적용된다.
개체의 최적의 건강을 유지하는 데에 해당 지방산을 필요로 하는 특정 조직에서 개체가 VLCMUFA 및 VLCPUFA 산을 포함한 VLCFA 내생 합성 능력의 감소를 경험할 수 있다는 것이 알려져 있다. 그러나, 본 발명자들이 아는 한, 본 출원시까지, VLCFA가 실질적으로 제거된 C20-C22 오메가-3 지방산의 농축물이 DED를 경감하는 데에 있어서 유의한 긍정적 효과를 나타내지 않는 이유를 설명할 수 있는 방식으로 1종 이상의 엘롱가제(elongase) 시스템의 결핍이 마이붐에 영향을 줄 수 있다는 것이 개시된 바는 없다. 일 실시양태에서, 사용하기 위한 방법 또는 조성물은 안구의 1종 이상의 엘롱가제 시스템에 결핍이 있는 환자의 치료를 위한 것, 예를 들면 VLCPUFA의 내생 합성 부족을 보상하기 위한 것이다.
엘롱가제 시스템이 아닌 다른 내생 생물학적 시스템이 VLCMUFA 및 VLCFA를 포함한 LCFA를 유익한 (O-아실)-ω-히드록시 FA (OAHFA), 콜레스테릴 에스테르, 세라마이드, 유리 지방산, 인지질, 스핑고마이엘린 및 왁스 에스테르로 전환하는 데에 활용될 수 있다. 지방산이 ω-히드록시 지방산이 아닌 또 다른 형태로 존재하기는 하지만, VLCFA를 포함하는 본 발명에 따른 조성물은 이러한 매우 중요한 지방산을 관련 조직, 예를 들면 마이붐에 제공하는 데에 사용될 수 있다. 이에 따라, 본원에서 사용될 때의 VLCFA라는 용어는 VLCFA의 생체내 전환도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예로서, 상기 용어는 ω-히드록시 VLCFA를 포함하여 생체 내에서 형성될 때의 VLCFA의 히드록시 유도체, 및 또한 ω-히드록시 VLCFA의 생체내 전환을 포함한다.
본원에서 개시되는 사용 조성물은 경구로 섭취되도록, 또는 안구 및 눈꺼풀 또는 그 주변에 국소적으로 적용되도록 예정된다. 일 실시양태에서, 개시되는 조성물은 국소 적용을 위한 조제물 중에 성분으로서 포함된다. 일 측면에서, 본 발명은 개시 및 청구되는 바와 같은 조성물을 포함하는 안과용 제제를 제공한다. 이에 따라, 본 발명은 적어도 1 중량%, 예컨대 적어도 5 중량%의 천연 오일로부터 유래된 초장쇄 다중불포화 지방산을 포함하는 조성물을 포함하는 안과용 제제를 제공한다. 사용을 위한 조성물에 관한 제1 측면의 맥락에서 기술된 실시양태 및 특징이 치료에서 사용하기 위한 제제에 관한 이와 같은 다른 본 발명의 측면에도 적용된다. 국소 적용의 경우, 이와 같은 안과용 제제, 즉 조제물은 예를 들면 점안제, 스프레이, 연고, 크림, 살브, 로션, 젤, 안구 미니 정제 등의 형태일 수 있다. 안구 또는 안부 조직에의 그와 같은 국소 투여는 국소적으로 노출되어 있거나 노출될 수 있는 안구 구조의 임의의 표면을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 각막 또는 결막, 윗눈꺼풀 또는 아래눈꺼풀 가장자리, 마이봄선 관, 속눈썹, 또는 안구 또는 눈꺼풀 구조 중 임의의 영역에 투여된다. 그와 같은 국소 적용은 누액 필름과 상호작용하는 것에 의해 눈이 감길 때 밀폐를 발생시키는 것, 그것이 균일하게 퍼지도록 하는 것에 의해 누액을 강화하는 것, 그리고 누액 필름을 피복함으로써 누액 증발 속도를 늦추는 것, 및 안구 및 마이봄선 또는 그 주변에서의 염증 작용을 경감하는 것에 의해 일정한 시력을 유지하는 것과 같은 1종 이상의 작용을 유도할 수 있다. 예를 들면 안구, 눈꺼풀 또는 안구 주변 피부에의 직접적인 적용을 위한 스프레이, 점적제 또는 크림의 제제로서의 그와 같은 안과용 제제는 다양한 성분 및 농도의 VLCFA로 구성될 수 있다. 안과용 제제, 예컨대 스프레이 또는 점안제 중 VLCFA의 통상적인 농도는 총 국소용 제제 중 중량% 기준 0.1 % 내지 1 %, 또는 2 % 이하의 VLCPUFA, 및 임의적으로 0.01 내지 1 %의 VLCMUFA일 수 있다. 다른 성분으로는 활성 성분인 소듐 히아루로네이트가 있을 수 있다. 히아루로네이트는 누액 유체의 물 결합 능력을 지지하며, 손상으로부터 세포를 보호한다. 유체로서의 적용을 위한 에멀션을 제조하고 피부를 평활화하기 위한 관련 성분으로는 정제수, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 글리세롤, 소르비탄 모노올레에이트, 시트르산 일수화물, 트로메타몰, 칼륨 클로라이드 및 소듐 클로라이드가 있다.
눈꺼풀 또는 눈 주변 피부에의 직접적인 적용을 위한 크림 제제는 다양한 성분 및 농도의 VLCFA로 구성될 수 있다. 크림에서의 VLCFA의 통상적인 농도는 총 국소 제제 중 중량% 기준 1 % 내지 2 %, 또는 5 % 이하 또는 심지어는 10 % 이하의 VLCPUFA, 및 임의적으로 0.01 내지 5 %의 VLCMUFA일 수 있다. 다른 성분으로는 활성 성분인 소듐 히아루로네이트가 있을 수 있다. 크림 에멀션을 제조하고 피부를 평활화 및 강화하기 위한 통상적인 다른 성분 역시 관련된다. 그와 같은 성분의 예로는 물, 스테아릴 알콜, 디카프릴릴 에테르, 소듐 락테이트, 폴리소르베이트, 세틸 팔미테이트, 소르비탄 스테아레이트, 데히드로아세테이트, 소듐 벤조에이트 및 오일, 및 식물 재료로부터의 추출물이 있다.
국소 적용을 위한 본 발명의 일부 실시양태에서, OAHFA 및 OAHFA의 콜레스테롤 에스테르는 단독, 또는 다른 계면활성제 및/또는 에멀션화제와 함께인 것 중 어느 하나로 바람직한 계면활성제가 된다. 일 실시양태에서는, OAHFA 형태의 VLCPUFA가 사용 조성물에 포함된다. 임의적인 다른 계면활성제 및/또는 에멀션화제는 예를 들면 사용 전에 흔들어야 할 필요가 없을 수 있는 안정한 제제를 제공하도록 선택된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 폴리소르베이트; 예컨대 폴리소르베이트(Polysorbate) 80, 및 폴리아크릴산 (예컨대 카르보머(Carbomer))의 군에서 선택되는 제약상 허용되는 계면활성제 및/또는 에멀션화제를 포함한다.
조성물은 안구 장애의 치료를 위한 것으로, 특히 안구 건조 질환 (건성 각막결막염) 및 마이봄선 기능장애를 포함한 안과적 장애 또는 이상과 연관되는 안구 증상을 경감하거나 완화하기 위한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 안구 또는 안부 조직의 완화성 치료 및 관리에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 배경기술에서 언급된 바와 같이, 일부 약제는 마이봄선에 대하여 부정적인 효과를 가지고 있다. 개시되는 조성물은 부작용으로서 안구 건조 증상이 있는 약제사용 중에 있는 환자에 의해 사용될 때 유익한 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 조성물은 - 사람이 노화하거나, 또는 환경 조건, 약제사용 또는 건강 관련 인자로 인하여 안구 건조 질환에 노출될 때 - 건강한 안구를 유지하고, 안구 건조 질환 및 불편감이 발생하는 것을 방지하기 위한 보충제로서 제공될 수 있다. 그리고 더 나아가, 조성물은 노화, 폐경 및 기타 호르몬 변화와 연결되는 안구 건조 불편감, 다양한 질환 예컨대 자가면역 장애 예컨대 루푸스, 류마티스 관절염, 피부경화증 또는 쇠그렌 증후군, 알레르기, 당뇨병, 다양한 약제사용, 건조한 환경, 콘택트 렌즈의 사용, 많은 컴퓨터 및 텔레비전 시간의 부작용의 치료 및 경감에 사용될 수 있다. 또한, 개시되는 조성물은 대상체에서의 신생혈관생성과 연관되는 것, 예컨대 신생혈관생성이 각막, 망막, 맥락막, 포도막 또는 홍채 신생혈관생성인 경우와 같은 기타 안과적 장애의 치료에 유용할 것으로 추정된다. 일부 실시양태에서, 신생혈관생성과 연관되는 안과학 장애는 연령-관련 황반 변성 (AMD), 스타가르트병, 망막병증, 미숙 망막병증 (ROP), 당뇨병성 망막병증, 망막 정맥 폐쇄, 겸상 적혈구 망막병증, 방사선 망막병증, 홍채염 또는 결막염이다.
개시되는 바와 같은 치료는 주로 눈꺼풀 세정, 가온 찜질 및 온건한 눈꺼풀 찜질 및 마사지와 같은 마이봄선의 외부 치료를 위한 권장 시술과 조합될 수 있다.
경구 사용의 경우, 본원에 개시된 조성물은 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 캡슐, 저작성 캡슐 또는 비드, 또는 대안적으로는 유체 조성물과 같은 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 천연 오일 VLCFA 분획의 농축물, 즉 본 발명 조성물의 섭취에 의하면, 환자는 더 고도의 긍정적인 효과는 물론, 비-농축 형태의 어류 오일, 크릴 오일, 조류 오일 또는 칼라누스 오일과 같은 천연 오일을 소비하는 것에 의한 것에 비해 훨씬 더 적은 의약/보충제의 부피라는 이익을 얻는다. 그와 동시에, 환자는 칼로리 섭취, 그리고 DED 및 마이봄선염의 경감 및/또는 치유를 촉진하지 않는 지방산 및 지질 성분의 잠재적으로 부정적인 효과의 부재라는 이익을 얻게 된다. 일 실시양태에서, 개시되는 조성물은 경구 섭취용 조제물 중에 포함된다. 경구 투여를 위하여, 조성물은 예를 들면 캡슐, 정제의 형태 또는 임의의 다른 약물 전달 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 예컨대 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 캡슐 충진 함량은 약 0.400 g 내지 약 1.600 g의 범위이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 캡슐 충진 함량은 약 0.400 g 내지 약 1.300 g, 약 0.600 g 내지 약 1.200 g, 약 0.600 g 내지 약 0.800 g, 약 0.800 g 내지 약 1.000, 약 1.000 g 내지 약 1.200 g, 또는 이들 사이의 임의의 양 범위이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 캡슐 충진 함량은 약 0.600 g, 약 0.800 g, 약 1.000 g, 또는 약 1.200 g이다.
국소 적용의 경우, 비-농축 천연 오일은 시력을 흐리게 함은 물론 피부의 착색을 초래하는 비실용적이고/거나 터무니없이 큰 부피에 상당하는 반면, 개시되는 활성 지방산 성분의 농축물은 유사한 문제 없이 활용될 수 있다. 안구에 국소적으로 투여될 VLCPUFA-조성물의 투여량 및 농도는 조제물 중 추가적인 성분과 조정되어야 하므로, 조제물의 형태에 따라 달라진다. 통상의 기술자라면, 최적의 투여량 및 농도를 확인하기 위하여 시험 및 조정할 수 있을 것이다. 안구에의 국소 투여를 위한 조제물은 적어도 하루에 1회, 예컨대 아침 및 저녁에 적용될 수 있다.
통상의 기술자라면, 본원에서 제공되는 개시내용에 부합하는 추가적인 실시양태를 떠올리게 될 것으로 생각된다.
[실시예]
실시예 1: 마우스에서의 VLCPUFA를 사용한 영양보충 - 마이봄선의 지방산 조성에 대한 효과
마우스에서의 급식 연구에서, 두 가지 유형의 해양 지질 농축물 (리피드믹스(Lipidmix) 1 및 리피드믹스 2)을 시험하였다. 리피드믹스 1 및 2는 표준 안초비 어류 오일로부터 제조하였다. 조질 어류 오일을 정제하여 에틸화한 후, 에틸화된 오일을 분별하고, 단경로 증류 및 우레아 침전에 의해 상향-농축한 후, 리피드믹스 1의 경우 리튬-침전을 수행하여 원하는 조성물을 수득하였다. 분획을 최종적으로 글리세롤과의 효소 반응에 의해 트리글리세리드로 재-에스테르화하였다.
마우스 급식 펠렛에 포함된 2종의 서로 다른 리피드믹스는 에팍스 노르웨이(Epax Norway) 사가 제조하였다. 리피드믹스 중 지방산은 소량의 모노- 및 디글리세리드를 함유하는 트리글리세리드 (TG) 형태였다.
리피드믹스 1 및 2의 지방산 조성물을 스플릿/무스플릿(split/splitless) 주입기 (무스플릿 1분)가 구비된 싸이언(Scion) 436-GC에서 레스텍(Restek) Rxi-5ms 모세관 컬럼 (길이 30 m, 내부 직경 0.25 mm, 및 필름 두께 0.25 μM), 화염 이온화 검출기 및 토탈크롬(TotalChrom) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 캐리어 기체는 수소였다. 지방산의 양은 C23:0, EPA 및 DHA 표준을 사용하여 계산하였다. 표준이 이용가능하지 않았기 때문에, DHA와 동일한 반응 계수를 VLCPUFA에 대하여 가정하였다.
리피드믹스 1 및 2의 지방산 조성을 하기 표 1에 나타내었다.
<표 1>
시험 식이:
시험 식이 1: 10 % 지방 (5 % 대두 오일, 5 % 라드(lard)), 17 % 단백질, 5 % 섬유질, 62 % 탄수화물, 무기질, 비타민.
시험 식이 2: 10 % 지방 (5 % 리피드믹스 1, 5 % 라드), 17 % 단백질, 5 % 섬유질, 62 % 탄수화물, 무기질, 비타민.
시험 식이 3: 10 % 지방 (5 % 리피드믹스 2, 5 % 라드), 17 % 단백질, 5 % 섬유질, 62 % 탄수화물, 무기질, 비타민.
이에 따르면, 시험 식이 1은 표준 마우스 식이이다. 시험 식이 2는 VLCPUFA 및 VLCMUFA를 포함하는 어류 오일 농축물을 포함한다. 시험 식이 3은 VLCPUFA 또는 VLCMUFA가 없는 어류 오일 농축물을 포함한다.
모든 시험 식이는 임의의 해동 및 급식시까지 -20 ℃에서 저장하였다.
동물:
찰스 리버(Charles River) 사의 C57/bl6 계통 마우스를 급식 연구에 사용하였다. 체중은 대략 25 g이었다. 동물은 실온에서 식품 및 물에 자유롭게 접근하도록 케이지에 수용하였다.
마이봄선:
급식 연구 개시 33일 후에, 각 시험 식이 군으로부터 5 마리의 마우스를 희생시켰다. 마우스 눈꺼풀로부터 숙련된 요원에 의해 마이봄선을 조심스럽게 절제하였다. 샘플을 즉시 드라이 아이스상에서 냉동하고, 지방산 분석을 위하여 에팍스 노르웨이 사로 수송하였다.
샘플 제조:
0.05157 mg/ml의 C23:0 내부 표준을 함유하는 1 ml의 용액을 시험관에 첨가하고, 질소 스트림하에서 용매를 증발시켰다. 다음에, 동일한 시험관에 마이봄선을 첨가하고, 조직의 중량을 기록하였다. 메탄올 중 0.5 M 소듐 메톡시드를 함유하는 3.5 ml의 용액을 첨가한 다음, 비등 수조에서 1시간 동안 시험관을 가열하였다. 냉각 후, 5 ml의 BCl3을 첨가하고, 비등 조에서 5분 동안 시험관을 가열하였다. 가열 후, 시험관에 0.6 ml의 이소옥탄을 첨가하고, 물 중 포화 소듐 클로라이드 5 ml를 사용하여 세척하였다. 이소옥탄 상을 마이크로-바이알로 옮기고, 바로 GC에 주입하였다.
마이봄선 조직의 지방산 분석:
퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 사, 클라리우스(Clarius) 680/600T GC-MS에서 아길렌트(Agilent) 사 CP Wax 52 B (CP7713) 컬럼을 사용하여, 마이봄선 조직을 포함하는 추출물의 지방산 분석을 수행하였다. 3개 단일 이온 스캔 (67, 79 및 91 m/z의 SIM)의 크로마토그램으로부터의 피크 면적을 사용하여 LC 및 VLCPUFA를 정량하였다. 알려진 농도의 DHA 및 C23:0을 포함하는 표준 용액을 사용하여, DHA의 반응 계수 (C23:0 대비)를 계산하였다. VLCPUFA에 대해서는 표준이 이용가능하지 않았기 때문에, DHA의 것과 동일한 반응 계수를 가정하고 사용하여 VLCPUFA의 mg지방산/g조직을 계산하였다. 전체 스캔 크로마토그램으로부터 C23:0의 것과 동일한 반응 계수를 가정하여 조직 중 VLCMUFA C24:1의 함량을 계산하였다.
22개 이상의 탄소를 가지는 PUFA의 분석 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 각 지방산의 결과를 추가로 도 1 내지 9에 나타낸다:
도 1은 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 마이봄선 중 DHA의 함량 (mg/g조직)을 제공한다.
도 2는 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 마이봄선 중 DPA의 함량 (mg/g조직)을 제공한다.
도 3은 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 마이봄선 중 C24:5의 함량 (mg/g조직)을 제공한다.
도 4는 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 마이봄선 중 c24:6의 함량 (mg/g조직)을 제공한다.
도 5는 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 마이봄선 중 c26:6의 함량 (mg/g조직)을 제공한다.
도 6은 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 마이봄선 중 c26:7의 함량 (mg/g조직)을 제공한다.
도 7은 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 마이봄선 중 C28:7의 함량 (mg/g조직)을 제공한다.
도 8은 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 마이봄선 중 C28:8의 함량 (mg/g조직)을 제공한다.
도 9는 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 마이봄선 중 C24:1의 함량 (mg/g조직)을 제공한다.
<표 2>
상기 결과는 시험 식이 1이 제공된 마우스에 비해 시험 식이 2 및 3번이 제공된 마우스의 마이봄선 조직에 상당히 더 높은 농도의 DPA 및 DHA가 존재한다는 것을 보여준다. 이들 식이는 유사한 양의 DPA 및 DHA를 함유하고 있다.
시험 식이 2 (VLCPUFA 및 VLCMUFA 포함)가 급식된 마우스로부터의 마이봄선은 시험 식이 1 및 3이 급식된 마우스로부터의 마이봄선에 비해 상당히 더 높은 농도의 VLCPUFA를 나타낸다. 특히 VLCPUFA C26:6 및 C28:8에서 이는 매우 분명하다. 도 8은 이러한 매우 분명한 차이를 도시하고 있는데, 시험 식이 1 및 3에서는 C28:8에 대한 신호가 없으나 시험 식이 2에서는 분명한 피크가 있었다.
마우스에서의 급식 연구는 경구로 투여되는 VLC 지방산이 마이봄선에 의해 흡수된다는 것을 보여주었다. 식이에 VLCPUFA가 있는 마우스로부터의 이와 같은 안구 조직은 대조군에 비해 마이봄선에 더 높은 농도의 VLCPUFA를 보유하였다.
이와 같은 실시예는 VLCFA의 조성물이 마이봄선 조직에 의해 흡수되며 안구 건조 질환 및 마이봄선염의 치료에 사용될 수 있다는 본 발명을 지지한다.
실시예 2: 마우스에서의 VLCPUFA를 사용한 영양보충 - 안구 (안구 애플)의 지방산 조성에 대한 효과
지질 조성물:
본 실시예에서는, 실시예 1에서 사용된 것과 동일한 지질 혼합물인 리피드믹스 1 및 2, 그리고 동일한 시험 식이인 시험 식이 1, 2 및 3을 사용하였다.
동물:
찰스 리버 사의 C57/bl6 계통 마우스를 급식 연구에 사용하였다. 체중은 대략 25 g이었다. 동물은 실온에서 식품 및 물에 자유롭게 접근하도록 케이지에 수용하였다.
안구 애플 조직:
급식 연구 개시 29-33일 후에, 시험 식이 군 1로부터의 8 마리의 개체 및 시험 식이 군 2 및 3으로부터의 9 마리의 개체를 희생시켰다. 동물로부터 숙련된 요원에 의해 망막 조직을 함유하는 전체 안구 애플을 조심스럽게 절제하였다. 샘플을 즉시 드라이 아이스상에서 냉동하고, 인지질 (PL)의 추출 및 분리를 위하여 노르웨이의 노피마(Nofima) 사로 수송하였다. 제조된 샘플의 지방산 분석은 에팍스 노르웨이 사에서 수행하였다. 문헌 [Folch, J. Lees, M, Sloane Stanley GH. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues. J Biol Chem. 1957;226(1):497-509. PMID: 13428781]의 방법에 의해, 마우스 안구 조직으로부터 총 지질을 추출하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)를 사용하여 지질 종류를 분리하였다. 인지질 분획을 지방산 분석에 사용하였다.
전체 안구 샘플의 지방산 분석:
퍼킨 엘머 사, 클라리우스 680/600T GC-MS에서 아길렌트 사 CP Wax 52 B (CP7713) 컬럼을 사용하여, 지방산 분석을 수행하였다. 67, 79 및 91 m/z의 동시 단일 이온 스캔으로부터 수득된 크로마토그램으로부터의 피크 면적을 사용하여 LC 및 VLCPUFA 지방산을 정량하였다. 알려진 농도의 DHA 및 C23:0을 포함하는 표준 용액을 사용하여, 이와 같은 설정을 사용하는 DHA의 반응 계수 (C23:0 대비)를 계산하였다. VLCPUFA에 대해서는 표준이 이용가능하지 않았기 때문에, DHA의 것과 동일한 반응 계수를 가정하고 사용하여 VLCPUFA의 mg지방산/g조직을 계산하였다.
전체 안구 조직 분석으로부터의 결과:
22개 이상의 탄소를 가지는 PUFA의 분석 결과를 하기 표 3에 나타내었으며, 각 지방산의 결과를 도 10 내지 17에 나타낸다:
도 10. 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 안구 (애플) 중 EPA의 함량 (mg/g조직).
도 11. 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 안구 (애플) 중 DHA의 함량 (mg/g조직).
도 12. 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 안구 (애플) 중 DPAn3의 함량 (mg/g조직).
도 13. 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 안구 (애플) 중 C24:5n3의 함량 (㎍/g조직).
도 14. 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 안구 (애플) 중 C24:6n3의 함량 (㎍/g조직).
도 15. 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 안구 (애플) 중 C26:5n3의 함량 (㎍/g조직).
도 16. 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 안구 (애플) 중 C26:6n3의 함량 (㎍/g조직).
도 17. 시험 식이 1, 2 또는 3이 급식된 마우스로부터의 안구 (애플) 중 C28:8n3의 함량 (㎍/g조직).
<표 3>
내부 표준의 중량은 0.0974 mg이었다.
안구 애플 조직 분석의 결과는 대조군 (시험 식이 1)에 비해 시험 식이 2 및 3이 급식된 마우스의 안구 조직에서 상당히 더 높은 EPA, DPA 및 DHA 농도를 나타낸다. 시험 식이 2와 3 사이에 차이는 없는 것으로 보인다. 이들 식이는 유사한 양의 EPA, DPA 및 DHA를 함유하고 있다.
시험 식이 2 (VLCPUFA 포함)가 급식된 마우스로부터의 망막 조직을 함유하는 안구 애플로부터의 PL-추출물은 시험 식이 1 및 3이 급식된 마우스에서에 비해 더 높은 농도의 VLCPUFA를 나타낸다. 특히 VLCPUFA C26:6 및 C28:8에서 이는 매우 분명하다.
결론:
초장쇄 지질 성분은 망막 및 망막 기능에 중요한 역할을 한다. 이와 같은 실시예는 VLCFA가 안구의 조직에 의해 흡수되며 안구 질환의 치료에, 그리고 일반적으로 우수한 안구 건강을 유지하는 데에 사용될 수 있다는 본 발명을 지지한다. 마우스에서의 급식 연구는 경구로 투여되는 VLC 지방산이 마이붐 및 안구 애플의 조직에 의해 흡수된다는 것을 보여주었다. VLCPUFA를 포함하는 식이가 급식된 마우스는 대조군에 비해 마이붐 및 안구 조직에서 더 높은 VLCPUFA 농도를 가졌다.
Claims (17)
- 안구 건조 질환 (DED) 및 마이봄선염의 개선에 사용하기 위한 식품 보충제 조성물이며, 어류 오일, 오징어 오일, 크릴 오일, 요각류 오일 및 조류 오일의 군에서 선택되는 천연 오일로부터 유래된 탄소 원자 22개 초과의 쇄 길이를 가지는 초장쇄 다중불포화 지방산 적어도 1 중량%를 포함하고, 상기 초장쇄 다중불포화 지방산이 지방산 C28:8n3을 포함하는, 식품 보충제 조성물.
- 제1항에 있어서, 적어도 5 중량%의 초장쇄 다중불포화 지방산을 포함하는, 식품 보충제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 10 중량%의 초장쇄 다중불포화 지방산을 포함하는, 식품 보충제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 20 중량%의 초장쇄 다중불포화 지방산을 포함하는, 식품 보충제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지방산이 단독으로 또는 조합으로 유리 지방산, 지방산 염, 모노-, 디-, 트리글리세리드, 에틸 에스테르, 왁스 에스테르, (O)-아세틸화 ω-히드록시 지방산 (OAHFA), 콜레스테릴 에스테르, 세라마이드, 인지질 또는 스핑고마이엘린의 형태 중 어느 것인, 식품 보충제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지방산이 유리 지방산, 지방산 염, 에틸 에스테르, 글리세리드 또는 왁스 에스테르의 형태인, 식품 보충제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 1 중량%의 1종 이상의 탄소 원자 22개 초과의 쇄 길이를 가지는 초장쇄 단일불포화 지방산(VLCMUFA)을 추가로 포함하는, 식품 보충제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 5 중량%의 1종 이상의 C20-C22 다중불포화 지방산을 추가로 포함하는, 식품 보충제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 25 중량%의 C20-C22 장쇄 다중불포화 지방산을 추가로 포함하는, 식품 보충제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 5 중량%의 오메가-3 DPA를 추가로 포함하는, 식품 보충제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 에틸 에스테르, 트리글리세리드 또는 왁스 에스테르 형태의 초장쇄 다중불포화 지방산 및/또는 C20-22 다중불포화 지방산을 포함하는, 식품 보충제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 지방산 C26:7n3, C28:7n3 및 C24:1 중 적어도 1종을 추가로 포함하는, 식품 보충제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 4 중량%의 C28:8n3 지방산을 포함하는, 식품 보충제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 안구 건조 질환 (DED) 및 마이봄선염 증상의 경감에 사용하기 위한 것인 식품 보충제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 안구 또는 안부 조직의 관리를 위한 것과 같은, 장애와 연관된 안구 증상을 경감하거나 완화하는, 제1항에 따른 안구 건조 질환 (DED) 및 마이봄선염의 개선에 사용하기 위한 것; 약제사용, 방사선 또는 결막염의 부작용으로서의 안구 건조 증상의 개선에 사용하기 위한 것; 사람이 노화하거나, 또는 환경 조건, 약제사용 또는 건강 관련 인자로 인하여 안구 건조 질환에 노출될 때, 건강한 안구를 유지하고 안구 건조 질환 및 불편감이 발생하는 것을 방지하기 위한 보충제로서의 것; 노화, 폐경 및 기타 호르몬 변화, 알레르기, 건조한 환경, 콘택트 렌즈의 사용, 많은 컴퓨터 및 텔레비전 시간과 연결되는 안구 건조 불편감의 개선 및 경감에 사용하기 위한 것인 식품 보충제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 경구 섭취용 조제물 중 성분으로 활용되는, 식품 보충제 조성물.
- 안구 건조 질환 (DED) 및 마이봄선염의 개선을 위한, 안구 구조의 임의의 표면에의 국소 적용에 사용되는 조성물이며, 어류 오일, 오징어 오일, 크릴 오일, 요각류 오일 및 조류 오일의 군에서 선택되는 천연 오일로부터 유래된 탄소 원자 22개 초과의 쇄 길이를 가지는 초장쇄 다중불포화 지방산 적어도 1 중량%를 포함하고, 상기 초장쇄 다중불포화 지방산이 지방산 C28:8n3을 포함하고, 상기 조성물이 스프레이, 연고, 크림, 살브, 로션 또는 젤 중 성분으로 활용되는 것인 조성물.
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