ES2716806T3 - Formulación Oftálmica - Google Patents

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Thomas Millar
Burkhart Schuett
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University of Western Sydney
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Description

DESCRIPCIÓN
Formulación Oftálmica
Campo técnico
La presente invención se refiere a formulaciones oftálmicas, a formulaciones oftálmicas para usar en el tratamiento del ojo seco, y a los compuestos utilizados en las formulaciones oftálmicas.
Técnica anterior
El confort ocular requiere el mantenimiento de una película continua conocida como película lagrimal preocular o película lagrimal sobre la superficie ocular, y el funcionamiento adecuado de los párpados para redispersar con regularidad la película lagrimal antes de que se descomponga.
El ojo seco, también conocido como síndrome de disfunción lagrimal, es una de las morbilidades oculares más frecuentemente observadas y una de las condiciones de enfermedad más comunes diagnosticadas por los profesionales del cuidado de los ojos. El ojo seco manifiesta un amplio intervalo de signos, síntomas y etiologías subyacentes. El ojo seco es una enfermedad multifactorial lagrimal y de la superficie ocular que da lugar a síntomas de incomodidad, alteración visual e inestabilidad de la película lagrimal, con daño potencial a la superficie ocular. Viene acompañado de una mayor osmolaridad de la película lagrimal y de inflamación de la superficie ocular. El ojo seco puede deberse a múltiples causas, tales como la disfunción del bucle neuronal, deficiencia de mucina (p. ej. deficiencia de las células caliciformes o disfunción de las células caliciformes), inflamación primaria o secundaria, meibomitis, y disfunción de la glándula lacrimal como resultado de, por ejemplo, una enfermedad autoimmune (p. ej. enfermedad de Sjogren), una inervación disfuncional y daño a las glándulas oculares.
El exceso de evaporación de la película lagrimal, normalmente producido por una disfunción de las glándulas de Meibomio o por un trastorno relacionado en el párpado, es una característica subyacente importante del ojo seco. Como resultado de lo anterior, los síntomas incluyen incomodidad ocular, picor, enrojecimiento, lagrimeo excesivo, incomodidad después de periodos de esfuerzo ocular, inflamación y daños en la superficie ocular.
El tratamiento del ojo seco se ha llevado a cabo de modo convencional mediante el uso de colirios lubricantes del ojo para proporcionar un alivio sintomático temporal, procedimientos quirúrgicos como los tapones lagrimales o, más recientemente, terapia farmacológica para la inflamación subyacente con ciclosporina A. Otros agentes farmacológicos están actualmente en desarrollo, pero la terapia inicial para la mayor parte de los nuevos pacientes con ojo seco consiste en formulaciones de lágrima artificial. Actualmente se comercializan una serie de diversas formulaciones de lágrima artificial con fines medicinales. Ninguna de estas formulaciones tiene las propiedades fisicoquímicas de las lágrimas reales.
El documento FR-2855047 describe el uso de derivados de ácido graso en el cuidado de la piel. El documento US-2008/312194 describe el tratamiento del síndrome del ojo seco. La composición del meibum y de la película lagrimal humanos se describe en el artículo de Butovich y col., J Lipid Res 200950(12) 2471-2485.
Sería ventajoso proporcionar una formulación oftálmica que tenga un parecido más estrecho con las propiedades fisicoquímicas de los lípidos lagrimales.
Descripción de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones y proporciona los siguientes puntos 1 a 21:
1. Una formulación oftálmica para usar en el tratamiento del ojo seco que comprende un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en donde
R1 es un alquilo C9-C33 lineal o ramificado o un alquenilo C9-C33 lineal o ramificado con 1 a 4 dobles enlaces;
R2 es un alquilo C9-C i 9 lineal o ramificado o un alquenilo C9-C i 9 lineal o ramificado con 1 a 4 dobles enlaces; y un vehículo oftalmológicamente aceptable.
2. Una formulación oftálmica para el uso según el punto 1, en donde HOOC-R1- se selecciona del grupo que consiste en: caprilo (C10:0), laurilo (C12:0), miristilo (C14:0), palmitilo (C16:0), estearilo (C18:0), oleílo (C18:1), linoleílo (w6) (C18:2), y linoleílo (w3) (C18:3).
3. Una formulación oftálmica para el uso según el punto 1 o 2, en donde R2 es un alquilo C17 lineal o ramificado o un alquenilo C i7 lineal o ramificado con 1 o 2 dobles enlaces.
4. Una formulación oftálmica para usar según el punto 1 o 2, en donde R2 es un alquenilo C19 lineal o ramificado con 4 dobles enlaces.
5. Una formulación oftálmica para el uso según uno cualquiera de los puntos 1 a 4, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0001
y
Figure imgf000004_0001
6. Una formulación oftálmica para el uso según el punto 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es ácido (0-oleil)-16-hidroxipalmítico.
7. Una formulación oftálmica para el uso según el punto 1, en donde el vehículo oftalmológicamente aceptable es, o comprende, agua, y en donde la formulación oftálmica opcionalmente además comprende un excipiente oftalmológicamente aceptable.
8. Una formulación oftálmica para el uso según el punto 7, en donde el excipiente oftalmológicamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en demulcentes, emolientes, agentes de hipertonicidad, conservantes, tampones y agentes reguladores del pH.
9. Una formulación oftálmica para el uso según uno cualquiera de los puntos 1 a 8, en donde la formulación oftálmica es una emulsión de aceite/agua.
10. Una formulación oftálmica para el uso según uno cualquiera de los puntos 1 a 9, en donde la formulación oftálmica comprende liposomas.
11. Una formulación oftálmica para el uso según el punto 1 que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en el punto 1, agua, y un emulsionante.
12. Una formulación oftálmica para el uso según el punto 1 que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en el punto 1, agua y uno o más excipientes oftalmológicamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, poli(alcohol vinílico), povidona, polisorbato 80, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa, carbómero 980, hialuronato de sodio y dextrano.
13. Una formulación oftálmica para el uso según uno cualquiera de los puntos 1 a 11, que además comprende un ingrediente farmacéutico activo para tratar una condición o enfermedad del ojo.
14. Una formulación oftálmica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
y
Figure imgf000005_0002
y un vehículo oftalmológicamente aceptable,
en donde el vehículo oftalmológicamente aceptable es, o comprende, agua, y en donde la formulación oftálmica además comprende un excipiente oftalmológicamente aceptable,
en donde el excipiente oftalmológicamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en demulcentes, emolientes, agentes de hipertonicidad, conservantes, tampones y agentes reguladores del pH.
15. Una formulación oftálmica según el punto 14, en donde el compuesto es el ácido (O-oleil)-16 hidroxipalmítico. 16. Una formulación oftálmica según uno cualquiera de los puntos 14 a 15, en donde la formulación oftálmica es una emulsión de aceite/agua.
17. Una formulación oftálmica según uno cualquiera de los puntos 14 a 16, en donde la formulación oftálmica comprende liposomas.
18. Una formulación oftálmica que comprende un compuesto como se define en el punto 14, agua y un agente emulsionante.
19. Una formulación oftálmica que comprende un compuesto como se define en el punto 14, agua y uno o más excipientes oftalmológicamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, poli(alcohol vinílico), povidona, polisorbato 80, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa, carbómero 980, hialuronato de sodio y dextrano.
20. Una formulación oftálmica según uno cualquiera de los puntos 14 a 19, que además comprende un ingrediente farmacéutico activo para tratar una condición o enfermedad del ojo.
21. Un compuesto de una de las siguientes fórmulas:
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Breve descripción de los dibujos
Figura 1: La Figura 1 muestra las curvas de presión/área para películas de tres ésteres de cera (columna izquierda de la Figura 1) y tres compuestos de fórmula (I) (columna derecha de la Figura 1) a 20 °C y a 34 °C.
Figura 2: La Figura 2 muestra las curvas de presión/tiempo y presión/área para los lípidos del meibum (25 pl) solo (dos gráficos superiores), las curvas de presión/tiempo y presión/área para una mezcla de lípidos del meibum con 3 pl de ácido (O-oleil)-16-hidroxipalmítico (dos gráficos intermedios), las curvas de presión/área para una mezcla de lípidos del meibum con 5 pl de ácido (O-oleil)-10-hidroxicaprínico (gráfico inferior izquierdo) y las curvas de presión/área para una mezcla de lípidos del meibum con 5 pl de ácido (O-estearil)-16-hidroxipalmitico (gráfico inferior derecho).
Figura 3: La Figura 3 muestra curvas de presión/área de una película de lípidos del meibum solos procedentes de un paciente con enfermedad del ojo seco (gráfico superior), y una película de los lípidos del meibum con 3 pl de ácido (O-oleil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:1) (gráfico inferior).
Figura 4: La Figura 4 muestra curvas de presión superficial/área para una película de 7,5 nmol (correspondiente a 4 pg de ácido (O-acil)-w-hidroxigraso (OAHFA)) del ácido (O-oleil)-16-hidroxipalmítico (figura superior, columna izquierda), oleato de palmitilo (figura intermedia, columna izquierda), y ácido oleico (figura inferior, columna izquierda) que muestran el primer y quinto isociclos a 35 °C y el quinto isociclo después de enfriar a 20 °C. La columna de la derecha de la Figura 4 muestra el análisis tiempo-presión de los primeros cuatro isociclos a 35 °C tras la dispersión.
Figura 5: La Figura 5 muestra curvas de presión superficial/área para el meibum (20 pg) que contiene 0,5 % (p/p) de fluoróforo (parte superior izquierda), o meibum (20 pg) que contiene 0,5 % (p/p) de fluoróforo mezclado con 3,7 nmol de OAHFA C16:0 C18:1 (2 pg) (parte superior derecha), 3,7 nmol de oleato de palmitilo (parte inferior izquierda), o 3,7 nmol de ácido oleico (parte inferior derecha), mostrando el primer y quinto isociclos a 20 °C, y el quinto isociclo después de que la cubeta se calentó a 35 °C.
Figura 6: La Figura 6 muestra micrografías de las películas de lípidos del meibum como el de la Figura 5. Micrografías que comparan el aspecto de las películas lipídicas de meibum puro (fila A) con lípidos del meibum mezclados con el OAHFA (fila B), oleato de palmitilo (fila C) o ácido oleico (fila D) a 20 °C. En cada cuadro se dan la presión superficial durante la compresión de la película y el isociclo, por ejemplo, 1,6 iso 1 significa que la presión fue de 1,6mN/m durante la compresión en el isociclo 1. La última columna muestra el aspecto de las películas a 35 °C. Escala=100 ^m.
Modos de realización de la invención
La presente invención proporciona una formulación oftálmica para usar en el tratamiento del ojo seco que comprende un compuesto de fórmula (I):
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en donde
R1 es un alquilo C9-C33 lineal o ramificado o un alquenilo C9-C33 lineal o ramificado con 1 a 4 dobles enlaces;
R2 es un alquilo C9-C19 lineal o ramificado o un alquenilo C9-C19 lineal o ramificado con 1 a 4 dobles enlaces;
y un vehículo oftalmológicamente aceptable.
Los inventores han descubierto, sorprendentemente, que los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para preparar formulaciones oftálmicas que imitan las propiedades fisicoquímicas de los lípidos lagrimales.
La película lagrimal mantiene la superficie ocular, húmeda, lubricada y exenta de material extraño durante el parpadeo, protege frente a patógenos al tiempo que proporciona también un medio transparente visualmente óptimo. La capa más superficial de la película lagrimal, la capa lipídica de la película lagrimal (TFLL), tiene un espesor de 15nm-160nm. Las glándulas de Meibomio del párpado superior e inferior secretan lípidos lagrimales que se autoensamblan para formar la TFLL. Esta capa es un componente esencial de la película lagrimal y se cree que mejora la dispersión de las lágrimas a través de la superficie ocular, retarda la evaporación, y estabiliza la película lagrimal reduciendo la tensión superficial y aumentando el tiempo de fraccionamiento de la película lagrimal. Unas capas lipídicas demasiado delgadas o demasiado gruesas pueden dar lugar a una dispersión inadecuada de la película lagrimal o dar lugar a una reducción del tiempo de fraccionamiento de la película lagrimal. Actualmente no hay ningún componente específico de lípidos del meibum que se haya correlacionado con una estructura o comportamiento deficientes de la TFLL. Además, no se conoce la estructura real de la TFLL normal.
Se cree que los lípidos del meibum forman la capa más externa de película lagrimal, que retarda la evaporación de agua procedente de la mayor parte de la película lagrimal y de la superficie ocular por debajo de la misma. Otra función adicional del meibum es formar una barrera hidrófoba a lo largo de los márgenes de los párpados para contener la película lagrimal y evitar que se vaya del área de superficie ocular definida por los márgenes de los párpados. Estas funciones protectoras implican una naturaleza muy hidrófoba del meibum. De hecho, los componentes principales del meibum se han identificado como diversos ésteres de cera (WE) y ésteres de colesterilo (CE) con ácidos grasos de cadena larga y de cadena muy larga. Los triglicéridos también forman una clase importante de compuestos descubiertos en el meibum, y puede haber otros acilgliceroles presentes en cantidades muy pequeñas.
Las propiedades físicas de los compuestos de fórmula (I) se parecen a las propiedades físicas de los lípidos totales del meibum. De forma sorprendente e inesperada, esto contrasta fuertemente con otros lípidos o clases de lípidos descubiertos en las secreciones de meibum. Por ello, los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para preparar formulaciones oftálmicas que imitan las propiedades físicas de los lípidos lagrimales.
De forma ventajosa, las películas formadas por los compuestos de fórmula (I), similares a las películas de lípidos del meibum, no colapsan a alta presión, e inesperadamente aumentan su tensioactividad después de enfriarse a 20 °C desde los 34 °C. Además, de forma similar a los lípidos del meibum, pero a diferencia de los ésteres de cera, los compuestos de fórmula (I) no se desprenden de la superficie acuosa, incluso a presiones elevadas. Además, los compuestos de fórmula (I) se mezclan con lípidos que se encuentran de forma natural en los lípidos lagrimales. Los compuestos de fórmula (I) también actúan para estabilizar, y facilitar la dispersión, de la película lagrimal. Los compuestos de fórmula (I) son muy tensioactivos y, por consiguiente, solo son necesarias cantidades pequeñas en la formulación oftálmica de la presente invención.
La presente invención proporciona una formulación oftálmica para usar en un método para el tratamiento del ojo seco; el método comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación oftálmica, tal como se define en las reivindicaciones. La presente descripción también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de una formulación oftálmica para el tratamiento del ojo seco.
La formulación oftálmica para usar en el tratamiento del ojo seco de la presente invención comprende un compuesto de fórmula (I):
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en donde
R1 es un alquilo C9-C33 lineal o ramificado o un alquenilo C9-C33 lineal o ramificado con 1 a 4 dobles enlaces;
R2 es un alquilo C9-C19 lineal o ramificado o un alquenilo C9-C19 lineal o ramificado con 1 a 4 dobles enlaces;
y un vehículo oftalmológicamente aceptable.
Como resultará evidente a un experto en la técnica, los término “ alquilo” y “ alquenilo” se utilizan a veces en la presente memoria (en relación con R2 en la formula (I), Rb , R1 en el esquema 1 y R2 en el esquema 1) para referirse a un radical monovalente, y a veces se usan en la presente memoria (en relación con R1 en la fórmula (I), y Ra ) para referirse a un radical divalente. Un alquilo divalente a veces se denomina “ alcanodiilo” , y un alquenilo divalente a veces se denomina “ alquenodiilo” .
En algunas realizaciones, R1 es un alcanodiilo C9-C33 lineal o ramificado, es decir, un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que comprende 9 a 33 carbonos. En algunas realizaciones, R1 es un alcanodiilo C9-C33 lineal. En algunas realizaciones, R1 es un alquenodiilo C9-C33 lineal o ramificado con 1 a 4 dobles enlaces, es decir, un radical hidrocarburo lineal o ramificado que comprende 9 a 33 carbonos, y con 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces y sin triples enlaces. En algunas realizaciones, R1 es un alquenodiilo C9-C33 lineal con 1 a 4 dobles enlaces.
En algunas realizaciones, R1 es un alquilo C9-C17 lineal o ramificado o un alquenilo C9-C17 lineal o ramificado con 1,2 o 3 dobles enlaces. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R1 es un alquilo C9 , C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, o C17 lineal o ramificado, o un alquenilo C9 , C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, o C17 lineal o ramificado con 1,2 o 3 dobles enlaces.
En una realización de la invención, HOOC-R1- se selecciona del grupo que consiste en: caprilo (C10:0), laurilo (C12:0), miristilo (C14:0), palmitilo (C16:0), estearilo (C18:0), oleílo (C18:1), linoleílo (w6) (C18:2), y linolenilo (u>3) (C18:3).
En una realización de la invención, R2 es un alquilo C16-C19 10 lineal o ramificado o un alquenilo C16-C19 lineal o ramificado con 1,2, 3 o 4 dobles enlaces. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R2 es un alquilo C16, C17, C18 o C19 lineal o ramificado, o un alquenilo C16, C17, C18 o C19 lineal o ramificado con 1,2 o 3 dobles enlaces.
o
En una realización de la invención, R es un alquilo C17 lineal o ramificado o un alquenilo C17 lineal o ramificado con 1 o 2 dobles enlaces.
En una realización de la invención, R2 es un alquenilo C19 lineal o ramificado con 4 dobles enlaces.
Ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen:
Figure imgf000008_0002
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Un compuesto preferido de fórmula (I) es el ácido (O-oleil)-16-hidroxipalmítico. A veces este compuesto se denomina ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes en la formulación oftálmica de la presente invención en cantidades que varían de aproximadamente 0,001 % en peso a aproximadamente 20 % en peso, p. ej., aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 5% en peso, aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso, o aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 4 % en peso. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes en la formulación oftálmica en una cantidad de 0,001 % en peso, 0,002 % en peso, 0,003 % en peso, 0,004 % en peso, 0,005 % en peso,0,006 % en peso, 0,007 % en peso, 0,008 % en peso, 0,009 % en peso, 0,01 % en peso, 0,02 % en peso, 0,03 % en peso, 0,04 % en peso, 0,05 % en peso, 0,06 % en peso, 0,07 % en peso, 0,08 % en peso, 0,09 % en peso, 0,1 % en peso, 0,2 % en peso, 0,3 % en peso, 0,4 % en peso, 0,5 % en peso, 0,6 % en peso, 0,7 % en peso, 0,8 % en peso, 0,9 % en peso, 1 % en peso, 2 % en peso, 3 % en peso, 4 % en peso, 5 % en peso, 6 % en peso, 7 % en peso, 8 % en peso, 9 % en peso, 10 % en peso, 11 % en peso, 12 % en peso,13 % en peso, 14 % en peso, 15 % en peso, 16 % en peso, 17 % en peso, 18 % en peso, 19 % en peso, o 20 % en peso.
De forma típica, la formulación oftálmica es una formulación estéril.
Como se ha explicado anteriormente, la invención también se refiere a una formulación oftálmica según el punto 14 anterior, y a los compuestos identificados en el punto 21 anterior.
Vehículo
La formulación oftálmica y la formulación oftálmica para usar en el tratamiento del ojo seco de la presente invención comprenden un vehículo oftalmológicamente aceptable.
Como se utiliza en la presente memoria, un “vehículo oftalmológicamente aceptable” es un disolvente oftalmológicamente aceptable, agente de suspensión o vehículo para suministrar los compuestos de fórmula (I) al ojo de un sujeto. El vehículo puede ser sólido o líquido. El vehículo es “ oftalmológicamente aceptable” en el sentido de que el vehículo es adecuado para administrarlo al ojo sin causar ninguna reacción adversa ni una reacción adversa sustancial.
De forma típica, el vehículo oftalmológicamente aceptable es, o comprende, agua. De forma típica, la formulación oftálmica es en forma de colirio o gel para su aplicación en el ojo. De forma típica, la mayor parte de la formulación es agua. De forma típica, la formulación comprende más de 50 % en peso (p. ej., más de 60 % en peso, 65 % en peso, 70 % en peso, 75 % en peso, 80 % en peso, 85 % en peso, o 90 % en peso), de forma más típica más de 95 % en peso, agua (p. ej., 96 % en peso, 97 % en peso, 98 % en peso, o 99 % en peso).
En algunas realizaciones, el vehículo aceptable oftalmológicamente es una emulsión de aceite/agua, o un aceite. En tales realizaciones, la formulación oftálmica puede estar en forma de una crema para su aplicación en el ojo. En dichas realizaciones, la formulación puede comprender más de 10 % en peso, de forma más típica más de 20 % en peso, de un ingrediente oleaginoso.
En otras realizaciones, el vehículo puede ser un polímero biodegradable, por ejemplo, para un inserto ocular de polímero biodegradable para la liberación prolongada del compuesto de fórmula (I) y opcionalmente otros compuestos.
Excipientes
La formulación oftálmica y la formulación oftálmica para usar en el tratamiento del ojo seco de forma típica, además comprenden, uno o más excipientes oftalmológicamente aceptables.
Los excipientes adecuados para usar en la formulación oftálmica de la presente invención incluyen, por ejemplo, demulcentes, emolientes, agentes de hipertonicidad, conservantes, tampones o agentes reguladores del pH. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen:
Demulcentes:
• polímeros reticulados sintéticos de elevado peso molecular de ácido acrílico (p. ej., carbómero 974 y carbómero 980);
• derivados de la celulosa (p. ej. hidroxipropilmetilcelulosa (“ HPMC” o “ hipromelosa” ), hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa (carmelosa) o carboximetilcelulosa de sodio (carmelosa de sodio));
• dextrano (p. ej. dextrano 70);
• gelatina;
• polioles (p. ej., glicerina, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polisorbato 80 y propilenglicol);
• poli(alcohol vinílico);
• povidona (polivinilpirrolidona);
• poloxámero; y
• ácido hialurónico (un polímero de disacáridos), o su sal de sodio o potasio.
Emolientes:
• lanolinas (p. ej., lanolina anhidra);
• ingredientes oleaginosos (p. ej., aceite mineral ligero, aceite mineral, parafina, vaselina, ungüento blanco, vaselina blanca, cera blanca y cera amarilla); y
• aceite de ricino.
Conservantes:
• cloruro de benzalconio;
• perborato de sodio;
• Oxyd (clorito de sodio 0,05 %, peróxido de hidrógeno 0,01 %);
• polyquarternium-1 (2,2',2"-nitrilotrisetanol, polímero con 1,4-dicloro-2-buteno y N,N,N',N'-tetrametil-2-buteno-1,4-diamina);
• cloruro de sodio y plata;
• hexametilenbiguanida;
• oxiborato; y
• Purite® (clorito de sodio 0,005 % m/v).
Agentes oftálmicos de hipertonicidad:
• cloruro sódico.
Conservantes
La formulación oftálmica de la presente invención puede contener un conservante para inhibir el crecimiento microbiano y prolongar el período de validez de la formulación.
Los conservantes que pueden usarse en la formulación oftálmica de la presente invención incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, perborato de sodio, Oxyd (clorito sódico 0,05 %, peróxido de hidrógeno 0,01 %), polyquarternium-1 (2,2',2"-nitrilotrisetanol, polímero con 1,4-dicloro-2-buteno y
N,N,N',N'-tetrametil-2-buteno-1,4-diamina), cloruro de sodio y plata, hexametilenbiguanida, oxiborato y Purite®. Purite® (clorito sódico 0,005 % m/v) es un microbicida con una actividad antimicrobiana de amplio espectro y toxicidad muy baja para las células de mamífero. Purite® conserva una formulación durante el almacenamiento pero, en último término, tras su exposición a la luz, se disocia en agua, iones de sodio, iones de cloruro, y oxígeno. Dado que estas sustancias también se encuentran en las lágrimas naturales, se minimiza el riesgo de irritación ocular inducida por el conservante y el daño corneal. Purite® tiene una larga historia de uso seguro y eficaz. Este conservante no tiene ningún efecto adverso sobre las células epiteliales in vitro o in vivo, y es menos disruptivo para la integridad celular que muchos otros conservantes actualmente utilizados.
La formulación oftálmica de la presente invención se puede preparar mediante cualquier medio adecuado para preparar una formulación oftálmica. Las formulaciones oftálmicas son, de forma típica, estériles y, por lo tanto, el método puede comprender una etapa de esterilización de la formulación oftálmica. Preferiblemente, la formulación oftálmica es transparente y tiene un índice de refracción similar a las lágrimas, un pH adecuado (normalmente tamponado alrededor de pH 7,5) para evitar una irritación severa de la córnea, y exenta de microbios. Las formulaciones oftálmicas tienen de forma típica un valor de osmolaridad próximo a 300 mosmol/l. Generalmente se prefieren valores de tensión superficial cercanos, o inferiores, a los observados para la película lagrimal.
Emulsiones de aceite-agua
Las formulaciones en forma de emulsiones de aceite-agua son eficaces para reducir la evaporación lagrimal, y por lo tanto útiles en el tratamiento del ojo seco por evaporación.
En una realización de la invención, la formulación oftálmica y la formulación oftálmica para usar en el tratamiento del ojo seco son una emulsión de aceite/agua que comprende un compuesto de fórmula (I), agua y, opcionalmente, uno o más agentes emulsionantes. El agente emulsionante es opcional dado que los compuestos de fórmula (I) pueden formar emulsiones en agua sin el uso de un agente emulsionante. La formulación oftálmica puede comprender también uno o más demulcentes, emolientes, agentes de hipertonicidad, conservantes, tampones o agentes reguladores del pH como se ha descrito anteriormente.
Preferiblemente, la formulación oftálmica comprende uno o más demulcentes. La emulsión de aceite/agua puede ser una microemulsión, donde el tamaño de una fase interna es inferior a un micrómetro.
Los agentes emulsionantes incluyen, por ejemplo, lanolinas, aceite mineral ligero, aceite mineral, parafina, vaselina, aceite de ricino, así como emulsionantes no tensioactivos basados en hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros reticulados de ácido acrílico tales como Pemulen™ (carbómero 1342).
Los emulsionantes poliméricos Pemulen™ son predominantemente polímeros de ácido poliacrílico de elevado peso molecular que tienen una pequeña parte lipófila (afinidad con el aceite) además de una parte grande hidrófila (afinidad con el agua). Esta estructura química permite que estos copolímeros actúen como emulsionantes primarios que forman en realidad emulsiones de aceite-agua, más que como un estabilizante secundario de emulsión de aceite/agua. La parte lipófila se adsorbe en la interfase de aceite-agua, y la fracción hidrófila se hincha en el agua y forma una red de gel alrededor de gotículas de aceite para proporcionar una estabilidad de emulsión excepcional a un amplio intervalo de aceites.
Una formulación oftálmica y la formulación oftálmica para usar en el tratamiento del ojo seco de la presente invención pueden, por ejemplo, ser una emulsión de aceite/agua que comprende un compuesto de fórmula (I), agua purificada, aceite de ricino, glicerina, polisorbato 80, carbómero 1342 e hidróxido de sodio (para ajustar el pH de la formulación a 7,4). La emulsión de aceite/agua puede envasarse en un vial monodosis que contiene 0,4 ml.
Una formulación oftálmica de ejemplo y una formulación oftálmica para usar en el tratamiento del ojo seco de la presente invención son formulaciones en forma de una emulsión de aceite/agua que comprende lo siguiente: Compuesto de fórmula (1) 0,1 % en peso a 5 % en peso
Agua purificada >80 % en peso
aceite de ricino 1 % en peso a 10 % en peso
glicerina 0,2 % en peso a 1 % en peso
polisorbato 80 0,2 % en peso a 1 % en peso
carbómero 1342 0,1 % en peso a 4 % en peso
hidróxido sódico < 0,1 % en peso
cloruro sódico 0,1 % en peso a 2 % en peso
TOTAL: 100 % en peso
En otra realización de la invención, la formulación oftálmica y la formulación oftálmica para usar en el tratamiento del ojo seco son emulsiones de aceite/agua que comprenden un compuesto de fórmula (I), agua y uno o más excipientes oftalmológicamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, poli(alcohol vinílico), povidona, polisorbato 80, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa, carbómero 980, hialuronato de sodio, dextrano.
Una formulación oftálmica y una formulación para usar en el tratamiento del ojo seco de la presente invención pueden comprender, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), agua, hidroxipropilmetilcelulosa, polisorbato 80, fosfato disódico y cloruro sódico. Las formulaciones oftálmicas pueden envasarse en un vial monodosis que contiene 0,5 ml.
Otra formulación oftálmica de ejemplo y formulación oftálmica para usar en el tratamiento del ojo seco de la presente invención son formulaciones en forma de emulsiones de aceite/agua que comprenden lo siguiente:
Compuesto de fórmula (I) 0,1 % en peso a 5 % en peso
Agua purificada > 85 % en peso
hidroxipropilmetilcelulosa 0,1 % en peso a 4 % en peso
polisorbato 80 0,2 % en peso a 1 % en peso
fosfato disódico 0,1 % en peso
hidróxido sódico < 0,1 % en peso
cloruro sódico__________ 0,1 % en peso a 2 % en peso
TOTAL: 100 % en peso____________
Formulaciones oftálmicas que contienen ingredientes farmacéuticos activos
Las formulaciones oftálmicas y las formulaciones oftálmicas para usar en el tratamiento del ojo seco de la presente invención que comprenden un vehículo acuoso pueden utilizarse como una lágrima artificial y pueden utilizarse para tratar el ojo seco. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la formulación oftálmica es una formulación de lágrima artificial. La formulación oftálmica puede utilizarse también como vehículo para administrar un ingrediente farmacéutico activo al ojo de un paciente.
Por lo tanto, la formulación oftálmica y la formulación oftálmica para usar en el tratamiento del ojo seco de la presente invención pueden comprender un ingrediente farmacéutico activo para tratar, por ejemplo, una condición o enfermedad del ojo. El ingrediente farmacéuticamente activo puede ser, por ejemplo, un agente antiinflamatorio (p. ej. un corticosteroide como etabonato de loteprednol, fluometolona o fosfato de dexametasona), un agente anti-respuesta inmunitaria (p. ej., ciclosporina A, pimecrolimús y voclosporina), o un antibiótico (p. ej., doxiciclina).
En una realización de la invención, la formulación oftálmica y la formulación oftálmica para usar en el tratamiento del ojo seco contienen liposomas que incorporan el ingrediente farmacéutico activo.
Los liposomas pueden emplearse para incorporar ingredientes farmacéuticos activos en la fase oleosa o en la fase hidrófila de una formulación. La biodisponibilidad de un medicamento administrado mediante gotas oculares puede mejorarse mediante el uso de liposomas. Los liposomas son vesículas preparadas artificialmente compuestas principalmente de fosfolípidos. Un medicamento lipófilo se unirá al interior de las membranas de la vesícula, mientras que un medicamento hidrófilo quedará encapsulado dentro de la fase acuosa en el interior del liposoma.
Dependiendo de la carga de los fosfolípidos, los liposomas pueden ser positivos, negativos o neutros. Los liposomas pueden prepararse a partir de fosfolípidos de carga positiva. Las vesículas se suspenden en soluciones acuosas con polímeros de alta viscosidad (p. ej., hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa) y derivados vinílicos (por ejemplo, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico)) y sus mezclas. Los liposomas neutros pueden prepararse a partir de fosfatidilcolina asociada con polímeros mucoadhesivos.
Suministro de la formulación oftálmica
La formulación oftálmica y la formulación oftálmica para usar en el tratamiento del ojo seco de la presente invención pueden suministrarse al paciente en forma de colirio (cuentagotas monodosis o multidosis), ungüento, gel, crema o inserto ocular de polímero biodegradable (diseñado para una liberación prolongada), o por humidificación ocular (p. ej. una pulverización multidosis).
Para tratar el ojo seco, la formulación oftálmica de la presente invención se administra de forma típica al ojo en una cantidad que proporcione al ojo 5 a 10 microgramos del compuesto de fórmula (I).
El envasado de la formulación oftálmica debe correlacionarse con la naturaleza conservada o no conservada de la solución. Los enfoques de envasado como la tecnología Form-fill-seal, que combina moldeado por soplado, llenado estéril, y sellado hermético en un único proceso, pueden ser especialmente útiles para envasar formulaciones exentas de conservantes en recipientes de dosis unitaria. De forma típica, estos recipientes monodosis están fabricados con polietileno o polipropileno de baja densidad, que incorporan un cierre desenroscable.
Preparación de los compuestos de fórmula (I)
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica para la síntesis de compuestos orgánicos.
Por ejemplo, puede utilizarse el siguiente método general para preparar compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000013_0001
En las fórmulas anteriores para los materiales de partida, Ra puede ser un alquilo C9-C33 lineal o ramificado, o un alquenilo C9-C33 lineal o ramificado con 1 a 4 dobles enlaces, y Rb puede ser un alquilo C9-C i 9 lineal o ramificado, o un alquenilo C9-C19 lineal o ramificado con 1 a 4 dobles enlaces. Los compuestos del material de partida se mezclan en una relación molar de aproximadamente 1:1 en un disolvente orgánico adecuado (p. ej. cloroformo, tetrahidrofurano o diclorometano) a temperatura ambiente durante la noche (aproximadamente 12 horas).
En el método anterior, no se requiere disolvente si uno de los materiales de partida es un líquido en las condiciones de reacción aplicadas. La mayor parte de los cloruros ácidos son líquidos a temperatura ambiente; por tanto puede omitirse del método anterior el uso de un disolvente. Por lo tanto, la presente invención también proporciona un método para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que comprende mezclar los compuestos del material de partida en una relación molar de, por ejemplo, aproximadamente 1:1 a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 60 °C durante la noche (p. ej., aproximadamente 12 horas). De forma ventajosa, evitar el uso de disolventes evita el uso de cantidades cuantitativas de base (HCI se libera en forma de gas) y minimiza la contaminación del agua; el agua puede interferir con la reacción destruyendo el compuesto de partida de cloruro ácido. De forma típica, los cloruros ácidos se usan en la reacción para preparar los compuestos de fórmula (I). Sin embargo, también pueden utilizarse bromuros ácidos.
El método anterior puede utilizarse, por ejemplo, para preparar los siguientes compuestos:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Los ácidos w-hidroxigrasos monoinsaturados de cadena larga o sus ésteres relevantes para usar como materiales de partida para el método anterior pueden prepararse, por ejemplo, mediante reacciones de metátesis cruzada, tal como se muestra en el esquema 1 más adelante. En el esquema 1 que sigue, Ri y R2 son grupos alquilo. Dependiendo del número de a y b, pueden obtenerse distintas longitudes de cadena y posiciones de los dobles enlaces. Para este tipo de síntesis son preferibles eductores funcionalizados con vinilo en omega tal como se ha descrito para minimizar reacciones mixtas de metátesis cruzadas no deseadas. Utilizando eductos comercializados con enlaces dobles en posiciones que varían de A3 a A14, pueden lograrse longitudes de cadena de hasta C30 con dobles enlaces entre A3 a A14.
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Las formas saturadas de los productos en el esquema anterior pueden producirse mediante hidratación.
Los ácidos w-hidroxigrasos libres pueden liberarse mediante hidrólisis para usar en la reacción de esterificación para formar los compuestos de fórmula (I).
El ácido 16-hidroxipalmitoleico (ácido 16-hidroxihexadecenoico) puede sintetizarse a partir del ácido aleurítico a través del diol vecinal disponible a través de una eliminación estereoselectiva de su forma treo o eritro al producto deseado en forma cis o trans, tal como se muestra en el esquema 2 más abajo.
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En la memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares, incluidas las formas singulares “ un” , “ uno/una” y “ el/la” , abarcan también específicamente los referentes plurales de los términos a los que se refieren a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Además, como se utiliza en la presente memoria, salvo que se indique específicamente lo contrario, la palabra “ o” se utiliza en el sentido “ inclusivo” de “ y/o” y no en el sentido “ exclusivo” de “ o bien/o” .
Como se utiliza en la presente memoria, la recitación de un intervalo numérico para una variable está previsto para comunicar que la invención puede practicarse con la variable igual a cualquiera de los valores dentro de ese intervalo. Por tanto, para una variable que es inherentemente discreta, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, incluidos los puntos extremos del intervalo. De forma similar, para una variable, que es inherentemente continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del intervalo numérico, incluyendo los puntos extremos del intervalo. Como ejemplo, una variable que se describe como que tiene valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 o 2 para variables que son inherentemente discretas, y puede ser 0,0, 0,1,0,01,0,001, o cualquier otro valor real, para variables que sean inherentemente continuas.
Las formulaciones y las formulaciones para usar en el tratamiento del ojo seco de la presente invención están previstas para usar con cualquier sujeto que pueda experimentar las ventajas de las formulaciones y de las formulaciones para usar en la invención. El sujeto es, de forma típica, un mamífero, de forma más típica, un ser humano. Sin embargo, la invención no se limita al tratamiento de seres humanos y es aplicable a usos veterinarios. Por lo tanto, según la invención, el término “ sujeto” o “ sujeto que lo necesita” incluye seres humanos así como animales no humanos, tales como los mamíferos domésticos, incluyendo gatos, perros y caballos.
El término “ cantidad terapéuticamente eficaz” se utiliza para denotar tratamientos a dosificaciones eficaces para lograr el resultado terapéutico buscado.
Se hace referencia a continuación en la memoria en detalle a realizaciones específicas de la invención.
Ejemplos
Materiales utilizados y métodos generales
Cloruro de oleílo (Sigma Aldrich, producto n.° 367850); ácido 16-hidroxihexadecanoico (Sigma Aldrich, producto n.° 177490); cloruro de estearilo (Sigma, producto n.° 171158); cloruro de linoleílo (Sigma Aldrich, producto n.° L-5753); ácido 10-hidroxidecanoico (Sigma Aldrich producto n.° 379700); gel de sílice 70-230 malla 60 A (Sigma Aldrich producto n.° 112926-00-8); gel de sílice (Sigma Aldrich producto n.° 28862); Sephadex LH-20 (Sigma Aldrich producto n.° 17­ 0090-01), GE Healthcare 17-0090-10. El cloroformo, cloroformo exento de etanol (Sigma Aldrich, producto n.° 372978), metanol, n-hexano, dietiléter (exento de agua), tetrahidrofurano (exento de agua) y ácido acético eran de pureza para análisis y se adquirieron de Sigma Aldrich (Castle Hill, Australia). El cloroformo utilizado en los ejemplos se adquirió en forma exenta de alcohol (Sigma Aldrich, producto n.° 372978), o se purificó adicionalmente antes de su uso mediante destilación para eliminar el etanol estabilizador. El oleato de palmitilo y el ácido oleico se adquirieron de NuCheck (Elysian MN, Estados Unidos).
Análisis de TLC: fase móvil de n-hexano:dietiléter:ácido acético (80:20:1), detección mediante humo de yodo o mancha de carbón vegetal con ácido sulfúrico concentrado al 5 % v/v en etanol y posterior calentamiento de las placas de TLC a 150 °C. Placas de TLC: Silicagel 60 A F254, 0,2 mm sobre soporte de aluminio (Sigma Z191293 o Riedel-deHaen 37360).
Las propiedades físicoquímicas de ciertos ésteres de cera, lípidos del meibum, y compuestos de fórmula (I) solos o mezclados con meibum humano se caracterizaron en una minicubeta de Langmuir Blodgett por medio de mediciones de presión superficial-área (ITA).
Ejemplo 1: Síntesis y purificación del ácido (O)-oleil--w-hidmxipalmítico (C16:0-C18:1)
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Se disolvió ácido 16-hidroxihexadecanoico (6,5 mg, 2,3x105 mol) en 500 ^l de CHCh en un vial de vidrio y se añadió cloruro de oleílo (18 ^l, 5,6x10-5 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se cargó en una columna de gel de sílice de 25x1 cm equilibrada con CHCh como fase móvil. Se recogieron fracciones de 1,5 ml y se analizaron mediante absorción UV/VIS (200-300 nm). Las fracciones positivas se analizaron posteriormente mediante TLC y FT-IR. Las fracciones que contienen el compuesto resultante de fórmula (I) (como resulta evidente por una banda en TLC que representa un compuesto con dos funciones -C=O visibles a aproximadamente 1700 cm-1 en el FT-IR) se agruparon y se eliminó el cloroformo bajo una corriente de nitrógeno seco. El residuo se resuspendió en aproximadamente 1 ml de metanol y se cargaron 250 ^l en una columna Sephadex LH 20 de 25x1 cm con un caudal de 0,5 ml/min con metanol como fase móvil. Las fracciones de 1,5 ml se analizaron como se ha descrito anteriormente y se encontró producto puro en las dos primeras fracciones positivas de UV/VIS. Por último se eliminó el metanol bajo una corriente de nitrógeno y el producto se almacenó a -20 °C bajo nitrógeno. Para caracterizar sus propiedades fisicoquímicas, el producto se resuspendió en cloroformo.
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Ejemplo 2: Síntesis y purificación del ácido (O)-estearil-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:0) y ácido (O)-estearil-10-hidroxidecanoico (C10:0-C18:0)
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Se disolvieron cloruro de estearilo (30 Mmol, 9,1 mg) y ácido 16-hidroxihexadecanoico (8,4 mg) o 10-hidroxidecanoico (5,6 mg) en tetrahidrofurano exento de agua (THF) (400 Ml) en un vial de vidrio cerrado de 3 ml, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto bruto se cristalizó enfriando la mezcla de reacción a -80 °C, se eliminó el sobrenadante y el producto se lavó con THF enfriado previamente a -80 °C (1 ml). La recristalización en THF (400 Ml) y el lavado con THF (1 ml) a -80 °C se repitieron una vez. El producto bruto resultante se disolvió en la menor cantidad posible de metanol (aproximadamente 1,5 ml) y se cargaron 500 mI en una columna Sephadex LH-20 de 25x1 cm a un caudal de 0,5 ml/min con metanol como fase móvil. Se analizaron fracciones de 1,5 ml mediante espectroscopia UV-VIS, TLC, FT-IR y espectrometría de masas por electronebulización. En las primeras fracciones positivas UV/VIS se encontró el producto puro del ácido (O-estearil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:0) o del ácido (O-estearil)-10-hidroxidecanoico (C10:0-C18:0). Por último se eliminó el metanol bajo una corriente de nitrógeno y el producto se almacenó a -20 °C bajo nitrógeno.
Ejemplo 3: Síntesis y purificación del ácido (O)-oleil-10-hidroxidecanoico (C10:0-C18:1)
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Se disolvió ácido 10-hidroxidecanoico (5,6 mg, 30 Mmol) en THF exento de agua (500 Ml) y se añadió cloruro de oleílo (19 Ml, 60 Mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche (12 horas) en un vial de vidrio cerrado de 3 ml. El disolvente se eliminó bajo nitrógeno y se añadió una solución de hidróxido de sodio 0,1 N (300 Ml) y la suspensión se mezcló durante 10 minutos. A continuación, se añadió una solución de ácido clorhídrico 2 N (25 Ml) y la suspensión se extrajo dos veces con cloroformo (500 Ml). Las fases de cloroformo se combinaron, se secaron bajo nitrógeno y el producto bruto se resuspendió en la menor cantidad de metanol posible (aproximadamente 2 ml). Se cargaron 500 Ml en una columna Sephadex LH 20 de 25x1 cm con un caudal de 0,5 ml/min con metanol como fase móvil. Se analizaron fracciones de 1,5 ml mediante espectroscopia UV-VIS, TLC y FT-IR. Las fracciones que contenían el producto se agruparon, se secaron bajo nitrógeno y se aplicaron de nuevo a la misma columna. El producto puro se identificó finalmente mediante espectrometría de masas por electronebulización, se secó bajo nitrógeno y se almacenó a -20 °C.
Ejemplo 4: Síntesis y purificación del ácido (O-linoleil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C18:2) y del ácido (O-linoleil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:2)
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Se disolvió ácido 10-hidroxidecanoico (30 Mmol, 5,6 mg) o ácido 16-hidroxipalmítico (30 Mmol, 8,1 mg) en THF exento de agua (500 mI), y se añadió cloruro de linoleílo (33 Mmol, 10 mI). La mezcla de reacción se agitó durante la noche (12 horas) en un vial de vidrio cerrado de 3ml. El disolvente se eliminó bajo nitrógeno y se disolvió nuevamente en cloroformo (500 mI). Se cargó una parte (250 mI) de cada una de estas soluciones en una columna Sephadex LH 20 de 25x1 cm equilibrada con cloroformo. Se recogieron fracciones de 1,5 ml a un caudal de 1 ml/min y se analizaron mediante espectroscopia UV-VIS, TLC y FT-IR. Las fracciones que contenían el producto se secaron bajo nitrógeno y se redisolvieron en cloroformo para obtener una concentración de 1 mg/ml, y se almacenaron a -20 °C. El producto puro se identificó mediante espectrometría de masas por electronebulización.
Otros compuestos de fórmula (I), tales como el ácido (O-araquidonil)-10-hidroxicaprínico y el ácido (O-araquidonil)-16-hidroxipalmítico pueden prepararse de un modo similar al descrito anteriormente.
Ejemplo 5: Mediciones de presión superficial-área (n-A)
Se añadieron un tampón (NaCl: 6,63 g/l, KCI: 1,72 g/l, NaHCO3: 1,38 g/l, CaCfe.2H2O: 0,15 g/L, N a ^ P O ^ O : 0,10 g/l y MOPS: 4,18 g/l disuelto en agua MilliQ) a una minicubeta de doble barrera (Nima Technology Ltd, Reino Unido; Área de superficie de trabajo 15 cm2-80 cm2). Las preparaciones purificadas de ésteres de cera en cloroformo (1 mg/ml), lípidos del meibum en cloroformo (1 mg/ml), y los compuestos de fórmula (I) en cloroformo (que varían de 1,4 Mmol a 0,1 Mmol) solos o en combinación con meibum humano a diferentes relaciones, se dispersaron en la superficie (interfase aire-tampón) de la subfase del tampón. Los perfiles dinámicos de n-A de las películas en la interfase aire-tampón de la cubeta de Langmuir se recopilaron utilizando el software suministrado por NIMA Technology. La presión superficial se monitorizó utilizando una placa de papel conectada a una balanza Wilhelmy. Los ciclos de compresión y expansión se llevaron a cabo en un área (A) de 79 cm2-16 cm2 a una velocidad de barrera de 15 cm2/min y a una temperatura de 20 °C y 34 °C. Los resultados se muestran en las Figuras 1 a 3.
La Figura 1 muestra curvas de presión/área que comparan la presión superficial dinámica de películas de ésteres de cera (de arriba a abajo: éster de cera de estearato de palmitilo (C16:0-C18:0) (25 mI aplicado a la cubeta); éster de cera de oleato de palmitilo (C16:0-C18:1) (8 mI aplicado a la cubeta); y éster de cera de linoleato de esterilo (C18:0-C18:3) (5 mI aplicado a la cubeta)) (columna izquierda de la Figura 1) con su equivalente o compuesto similar de fórmula (I) (de arriba a abajo: Ácido (O-estearil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:0) (5 mI aplicado a la cubeta); Ácido (O-oleil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:1) (5 mI aplicado a la cubeta); y ácido (O-linoleil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:2) (5 mI aplicado a la cubeta) (columna derecha de la Figura 1) a 20 °C y 34 °C. Una diferencia importante observada es que las películas que comprenden el compuesto de fórmula (I) no colapsan, mientras que los ésteres de cera sí. Esto lo indica el desplazamiento del despegue a la izquierda del eje x (que indica colapso), mientras que el despegue para los compuestos de fórmula (I) permanece constante. Estos datos muestran también que los compuestos de fórmula (I) son muy tensioactivos, es decir, una pequeña cantidad tiene una alta actividad superficial.
La Figura 2 muestra las curvas de presión/tiempo y de presión/área que muestran la presión superficial dinámica de las películas de lípidos del meibum (25 mI) solas y de mezclas de lípidos del meibum (20 mI) con distintos compuestos de fórmula (I) ((ácido (O-oleil)-16-hidroxipalmítico (C16:0 C18:1) (3 mI), fila intermedia; ácido (O-oleil)-10-hidroxicaprínico (C10:0-C18:1) (5 mI), fila inferior, izquierda; y ácido (O-estearil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:0) (5 mI), fila inferior derecha). La curva de presión/tiempo para los lípidos del meibum solos indica que lleva mucho tiempo a los lípidos estabilizarse en la superficie (la presión aumenta en cada ciclo). Añadir una pequeña cantidad de un compuesto de fórmula (I) provoca una rápida estabilización de la película (indicada en la curva de presión/tiempo con pocos cambios en la mezcla entre isociclos), siendo las presiones superficiales máximas mucho mayores. Se ha demostrado que unas presiones superficiales superiores (baja tensión superficial) están asociadas a una película lagrimal estable. Todos los distintos ejemplos de los compuestos de fórmula (I) interaccionan fácilmente con los lípidos del meibum y estabilizan las películas.
La Figura 3 muestra curvas de presión/área que muestran la presión superficial dinámica de películas de lípidos del meibum solos procedentes de un paciente con enfermedad del ojo seco y mezclas de los lípidos del meibum con un compuesto de fórmula (I) (ácido (0-oleil)-16-hidroxipalmítico (C16:0-C18:1) (3 jl)). El compuesto de fórmula (I) aumenta la presión superficial, lo que supone una ventaja en el ojo seco, y produce un aumento en la histéresis, lo que significa que la capa lipídica se ha vuelto más viscosa, indicando que se dispersa más uniformemente y es más resistente a cambios rápidos.
Ejemplo 6: Comparación del ácido (O-oleil)-u>-hidroxipalmítico con otros componentes del meibum
Para evaluar el papel de un compuesto de fórmula (I) en las películas lagrimales, se utilizó ácido (O-oleil)-u>-hidroxipalmítico como un ejemplo de un compuesto de fórmula (I) y se comparó con éster de cera de oleato de palmitilo relacionado estructuralmente y con el ácido oleico empleando una cubeta de Langmuir.
El ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico recién sintetizado (un ejemplo de un compuesto de fórmula (I)) se dispersó solo o mezclado con meibum humano en una cubeta de Langmuir en un tampón de lágrima artificial. Los perfiles de isociclo de presión-área se registraron y compararon con los del oleato de palmitilo y del ácido oleico, solos o mezclados con meibum. Estas mediciones vinieron acompañadas de microscopia de fluorescencia de películas de meibum mezcladas durante los isociclos de presión-área.
Según se describe más adelante, se descubrió que las películas puras de ácido (O-oleil)-u>-hidroxipalmítico son tan tensioactivas como las películas de ácido oleico, cubren un área superficial mucho mayor que el oleato de palmitilo o el ácido oleico, y muestran un perfil bifásico de isociclo de presión-área distinto. Todas estas propiedades pueden explicarse por la unión débil del ácido (O-oleil)-u>-hidroxipalmítico a la superficie acuosa a través de un grupo éster y por la unión fuerte a través de un grupo carboxilo. Mientras que las películas de oleato de palmitilo se disponen como estructuras multicapa y el ácido oleico tiende a desaparecer en la subfase, las moléculas de ácido (O-oleil)-whidroxipalmítico se mantienen en la superficie acuosa y muestran únicamente una redistribución menor en las estructuras multicapa durante isociclos repetitivos de presión-área. Cuando se mezclan con meibum, se observaron características similares a las de las películas puras. Además, las películas de meibum mezcladas con ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico tienen un aspecto muy homogéneo, una característica no observada con las mezclas con oleato de palmitilo y ácido oleico. Se encontró por tanto que el ácido (O-oleil)-u>-hidroxipalmítico era un tensioactivo potente; esta es una propiedad que es importante en la dispersión y estabilización de las películas de lípidos del meibum.
Los datos presentados a continuación apoyan que los compuestos de fórmula (I) son tensioactivos potentes que puede facilitar la dispersión y estabilización de las películas de lípidos del meibum.
6.1Síntesis y purificación del ácido (O-oleil)-u>-hidroxipalmítico
Se mezcló ácido omega-hidroxipalmítico (6,8 mg; 25 μm ol) con cloruro de oleílo (32,5 μm o l) en un vial de vidrio de 1,5 ml y se incubó durante la noche con agitación a 60 °C con agitación continua según el método descrito en Ranu y col. (Ranu BC, Dey SS, Hajra A, 2002, “ Highly efficient acylation of alcohols, amines and thiols under solvent-free and catalyst-free conditions” , Green Chemistry, 5: 44-46, incorporado como referencia en la presente memoria). Tras la incubación se llevó a cabo una purificación parcial utilizando una columna de gel de sílice (malla 70-230, 60 A a 30x1 cm) equilibrada con n-hexano:dietiléter:ácido acético (4:1:0,05). La mezcla de reacción se suspendió en 500 j l de cloroformo exento de etanol y se aplicó en dos lotes a la columna y se reveló con n-hexano:dietiléter:ácido acético (4:1:0,05) a un caudal de 1 ml/min. Se recogieron fracciones (1 ml) y se analizaron mediante FT-IR y TLC. Las placas de TLC se trataron con yodo o se carbonizaron tras un tratamiento con ácido sulfúrico (5 % en etanol) para la visualización. Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon, se secaron bajo nitrógeno, se resuspendieron en 200 j l de cloroformo:metanol:ácido acético (2:1:0,01) previamente enfriado y se purificaron adicionalmente utilizando una columna Sephadex LH 20 (30x1 cm) equilibrada con el mismo disolvente a un caudal de 0,5 ml/min. Se recogieron y analizaron fracciones de 1,5 ml como se ha descrito anteriormente y aquellas que contenían el producto puro se agruparon, secaron y pesaron. Se preparó una solución madre de 1 mg/ml (1,86 mM) en cloroformo y se almacenó a -20 °C.
6.2 Preparación de lípidos del meibum humano
La recogida de lípidos del meibum se realizó según los principios de Helsinki. Los lípidos del meibum humano se extrajeron cuidadosamente de las glándulas de Meibomio de los párpados inferiores de un único sujeto macho de 56 años de edad aplicando presión a los párpados utilizando hisopos de algodón estéril a cada lado del párpado. Se llevaron a cabo múltiples recolecciones y se agruparon para proporcionar consistencia a los experimentos. El sujeto no mostraba señales o síntomas externos de patología ocular, incluida la enfermedad del ojo seco. Los lípidos expresados se recogieron con una espátula de acero inoxidable estéril y se disolvieron en cloroformo. Los lípidos del meibum se secaron mediante concentración y centrifugación en vacío, reconstituyéndose seguidamente en cloroformo al que se había añadido 0,5% (p/p) del fluoróforo, 1-palmitoil-2-[12-[(7-nitro-2-1,3-benzoxadiazol-4-il)amino]dodecanoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina] (NBD-DPPC) (Avanti Polar Lipids, Auspep Pty. Ltd (Tullamarine, Australia)) y se almacenaron a -20 °C hasta su uso.
6.3 Mediciones de presión superficial-área (n-A)
Las características superficiales del ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico se compararon con el oleato de palmitilo (un éster de cera estructuralmente similar) y con el ácido oleico (que es equivalente al componente de ácido graso (anfifílico) del ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico).
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Las películas se formaron dispersando 7,5 nmol de los lípidos disueltos en cloroformo sobre la superficie limpia (interfase aire-tampón) de un tampón de lágrima artificial (NaCl: 6,63 g/l, KCI: 1,72 g/l, NaHCOs: 1,38 g/l, CaCl2.2H2O: 0,15 g/L, NaH2PO4xH2O: 0,10 g/l y MOPS: 4,18 g/l disueltos en agua ultrapura de intercambio iónico) en una cubeta de Langmuir de doble barrera de 80 ml a temperatura controlada (35 °C) (Nima Technology Ltd, Reino Unido). Después de haberse obtenido 5 isociclos se bajó la temperatura a 20 °C. Se utilizó una balanza Whilhelmy (papel de filtro Whatman n.° 1) para registrar la presión superficial durante los isociclos (79 cm2-16 cm2 a 10 cm2/min).
Los resultados se compararon con las mezclas con lípidos del meibum. Se mezcló meibum humano (20 ^g) con ~10 % en moles de ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico (2 ^g) o con oleato de palmitilo (1,9 ^g) o ácido oleico (1,1 ^g). Estas mezclas se dispersaron a 20 °C y se llevaron a cabo 5 isociclos. A continuación, se calentó la película a 35 °C durante otros 5 isociclos. Las curvas n-A se compararon con las de las películas de lípidos de meibum puros. En algunos casos, se utilizaron lípidos de meibum dopados con 0,5 % (p/p) NBD-DPPC para ver las películas al microscopio.
6.4 Resultados
Isociclos de presión-área (n-A) de películas lipídicas
La Figura 4 muestra curvas de presión superficial/área para cantidades equimolares de películas de lípido puro dispersadas a 35 °C y seguidamente los registros después de que las mismas películas se enfriaron a 20 °C.
El ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico era muy tensioactivo tal como indicaba su gran área de despegue, y hubo pocos cambios en su perfil tras repetidos isociclos. Para el oleato de palmitilo se observó un lento desplazamiento en la curva n­ A a la izquierda y un aumento de la presión superficial máxima (nmax) a medida que aumentaban los isociclos. Sin pretender imponer ninguna teoría, los inventores han interpretado esto como moléculas que abandonan la superficie y acaban en la fase lipídica no polar exterior. Esto contrasta marcadamente con el ácido oleico, que baja tanto en despegue como en nmax a medida que continúan los isociclos y sin que haya desplazamiento de fase. Esto indica que las moléculas se mueven de la superficie a la subfase. Esto podría ocurrir debido a que el ácido oleico es parcialmente miscible en el tampón de lágrima artificial, o a podrían formarse micelas. Ambos son posibles dado que la concentración micelar crítica del ácido oleico es de aproximadamente 6 ^M y la energía se introduce en este sistema por compresión.
Propiedades tensioactivas de las películas de meibum mezcladas con lípidos modelo
En general, las películas de meibum eran muy resistentes a los cambios en su composición, algo indicado por el hecho de que las formas de las distintas curvas de n-A de películas mezcladas fueron similares a las obtenidas de películas de lípidos del meibum puros (Figura 5). La Figura 5 muestra curvas de presión superficial/área para meibum y meibum mezclado con diversos lípidos. Se dispersó meibum que contiene fluoróforo en tampón de lágrima artificial solo o mezclado previamente con ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico, u oleato de palmitilo, o ácido oleico a 20 °C en la cubeta. Tras cinco isociclos, la cubeta se calentó a 35 °C y se llevaron a cabo cinco isociclos más. A continuación, la cubeta se enfrió de nuevo a 20 °C y de nuevo se llevaron a cabo otros cinco isociclos.
nmax en el primer isociclo tras la dispersión de las películas a 20 °C fue más alto en el caso del meibum mezclado con ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico o ácido oleico que para las películas de lípidos del meibum solas, mientras que el oleato de palmitilo no tuvo influencia (Figura 5). Isociclos posteriores dieron lugar a un pequeño aumento de nmax para películas de lípidos del meibum más ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico, pero hubo un marcado aumento de nmax para las películas de líquidos del meibum más oleato de palmitilo. Sucedió lo contrario para películas de lípidos del meibum más ácido oleico, donde nmax se redujo en isociclos posteriores (Figura 5). Tras calentar las películas, las curvas de n-A se aplanaron para todas las mezclas y se redujo nmax, y al volver a enfriar a 20 °C, todas las mezclas tenían un nmax más alto que antes de calentarlas, pero mantuvieron la forma de la curva (no mostrado). Esto es similar para las películas lipídicas de meibum puras.
Microscópicamente, el aspecto de las películas de meibum más ácido (O-oleil) ur-hidroxipalmítico era distinto del resto. En particular, aparecieron manchas oscuras regulares en las películas, y a presiones más elevadas también aparecieron regiones veteadas oscuras (Figura 6). La Figura 6 muestra micrografías de las películas de lípido del meibum. Micrografías que comparan el aspecto de las películas lipídicas de meibum puro (fila A) con lípidos del meibum mezclados con el ácido (O-oleil)-ur-hidroxipalmítico (fila B), oleato de palmitilo (fila C) o ácido oleico (fila D) a 20 °C. En cada cuadro se dan la presión superficial durante la compresión de la película y el isociclo, por ejemplo, 1,6 iso 1 significa que la presión fue de 1,6 mN/m durante la compresión en el isociclo 1. La última columna muestra el aspecto de las películas a 35 °C. Estas regiones oscuras estaban orientadas todas en aproximadamente la misma dirección, lo que puede indicar que la película estaba combándose o agrietándose en estas áreas (Figura 6). Aun presentes, las manchas fueron menos pronunciadas después de varios isociclos y parecía como si los puntos oscuros se hubieran fusionado u organizados de forma distinta. A 35 °C, los puntos oscuros estaban presentes pero parecían más grandes, y a mayor presión podían observarse algunas líneas oscuras veteando la película. Cuando se volvían a enfriar a 20 °C, a presiones menores, la película tenía un aspecto relativamente uniforme pero moteado, siendo este moteado más evidente a presiones más elevadas. Las películas de lípidos de meibum más oleato de palmitilo o ácido oleico no parecían sustancialmente distintas de las películas de lípidos del meibum puras (Figura 6). Mostraron parches a bajas presiones y estos parches se redujeron en tamaño a presiones más elevadas. Aunque no se verificó cuantitativamente, los parches más oscuros parecían ser más prevalentes en las películas mezcladas de oleato de palmitilo y ácido oleico que para las películas de lípidos del meibum puras.
6.5 Discusión
A pesar de su similitud estructural a los ésteres de cera correspondientes, los datos indican que el ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico es mucho más tensioactivo. La naturaleza estructural del ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico indica que pueden funcionar como un tensioactivo y como un puente entre fases polares y no polares.
Esta tensioactividad del ácido (O-oleil)-ur-hidroxipalmítico es, más probablemente, resultado del grupo ácido libre (cargado negativamente a pH neutro) y del enlace éster polar. Para los ésteres de cera, la interacción con la fase acuosa está confinada al grupo de ésteres polares, con las cadenas acilo empujadas por encima de la superficie para formar una forma de V. A medida que se sigue empujando entre sí a las moléculas, algunas abandonan la interfase para yacer sobre la capa interfacial en una capa superior gruesa. Esto explicaría el aplanamiento de la curva de n-A a 25 cm2-28 cm2 (Figura 4) lo que representa un área por molécula de aproximadamente 60 A2 asumiendo que la película sea una monocapa hasta este punto. Estas moléculas se reorganizarían para formar una fase no polar estable y por tanto no volverían a la superficie. Esto también explicaría el desplazamiento en el despegue a áreas de superficie más pequeñas en isociclos posteriores. Aun cuando parezca que pudiera estar sucediendo lo mismo para las películas de ácido (O-oleil)-whidroxipalmítico debido al aplanamiento similar de sus curvas de n-A, los inventores creen que no es este el caso. En lugar de ello, sin pretender imponer ninguna teoría, se propone que el ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico, como ejemplo de un compuesto de fórmula (I), interactúa inicialmente con la superficie fuertemente con el grupo carboxilo y débilmente en el grupo éster. Efectivamente, esto significa que una de las cadenas alquílicas se fijaría plana sobre la superficie y la otra podría moverse libremente sobre la superficie. Esta característica es consistente con el área de superficie inicial grande por molécula comparada con el éster de cera. A medida que se reduce el área de superficie, las moléculas flexibles son forzadas inicialmente a adoptar una estructura que ocupe un volumen menor. Se especula que, a una presión crítica, se perdería el contacto del enlace éster en la superficie y que toda la molécula saldría fuera de la superficie acuosa, pero permaneciendo unida aún a través del grupo carboxilo. Esto sería consistente con el aplanamiento de la curva n-A durante la compresión, y también viene apoyada por la estimación del área superficial por molécula en el despegue: 82 A2 por molécula para películas de oleato de palmitilo, y 131 A2 por molécula para una película de ácido (O-oleil)-whidroxipalmítico). En áreas de superficie aún más pequeñas, el perfil de n-A de una película de ácido (O-oleil)-whidroxipalmítico se hace de nuevo más acusado, lo que es consistente con que las moléculas de ácido (O-oleil)-whidroxipalmítico se unan a la superficie por su grupo carboxilo y estén comprimidas lateralmente, inclinando las moléculas verticalmente hacia arriba respecto a la superficie. En todo caso, esta característica de las películas derivadas de ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico y la capacidad de adoptar una orientación normal (ángulo recto) respecto a la superficie daría a estas moléculas la capacidad de formar un puente entre la capa acuosa y la capa exterior gruesa.
Propiedades superficiales de las películas de lípidos del meibum mezcladas con otros lípidos
Hubo una marcada similitud en el aspecto de las películas sembradas con oleato de palmitilo y ácido oleico y las películas con lípidos del meibum únicamente; no hubo cambios estructurales obvios que correspondieran al aumento de nmax para la película mixta de oleato de palmitilo o para la reducción en nmax para la película mixta de ácido oleico durante el transcurso de varios isociclos. Por el contrario, hubo un cambio estructural marcado en las películas que contenían ácido (0-oleil)-u>-hidroxipalmítico. La regularidad del tamaño y el espaciado de las manchas oscuras recuerda a las fases condensadas de líquido indicadas en películas de fosfato de dipalmitilo (Hiranita H, Nakamura S, Kawachi M, Courrier HM, Vandamme TF, Krafft MP, Shibata O, 2003, “ Miscibility behavior of dipalmitoylphosphatidylcholine with a single-chain partially fluorinated amphiphile in Langmuir monolayers” , J. Coll. Inter. Sci. 265:83-92). Algo que también era llamativo de las películas que contienen el ácido (O-oleil)-u)-hidroxipalmítico era un aspecto más uniforme y homogéneo de estas películas en comparación con las otras películas. Esto podría deberse a la interacción del tensioactivo con la superficie y con la fase hidrófoba gruesa. Esto implicaría la ausencia de capas discretamente definibles en la película. Tal idea viene de hecho apoyada por las propias observaciones de los inventores de que el meibum muy disperso en su fase líquida expandida puede verse como una capa tensioactiva polar con un espesor de varias moléculas de longitud (5 nm) que probablemente está formada por ácido (0-acil)-u>-hidroxigraso ya mezclado con cantidades significativas de componente no polar del meibum, como los ésteres de colesterol y los ésteres de cera. Dado que las estructuras de película multicapa basadas en moléculas no polares en la parte superior de una superficie polar son energéticamente inestables y tienden a formar agregados como lentes y gotículas, una función del compuesto de fórmula (I) (de la que es miembro el ácido (O-oleil)-w-hidroxipalmítico) podría ser estabilizar esta disposición multicapa encontrada para películas del meibum y las lágrimas.
Como conclusión, los datos en este ejemplo son consistentes con que los compuestos de fórmula (I) ayudan a que la película de meibum mantenga un equilibrio entre las capas polares y no polares del TFLL, lo que a su vez ayuda a estabilizar/tamponar el sistema durante la dispersión y la tensión de la presión, tal como durante el parpadeo. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) podrían utilizarse en una formulación de lágrima artificial para estabilizar la película lagrimal alterada de aquellos pacientes que padecen de ojo seco y dolencias relacionadas.
En las reivindicaciones que siguen y en la descripción anterior de la invención, salvo donde el contexto requiera otra cosa por implicación expresa necesaria o del idioma, la palabra “ comprender” o variaciones tales como “ comprende” o “ que comprende” se usa en un sentido inclusivo, es decir, para especificar la presencia de las características indicadas, pero no para excluir la presencia o adición de características adicionales en diversas realizaciones de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación oftálmica para usar en el tratamiento del ojo seco que comprende un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000023_0001
en donde
R1 es un alquilo C9-C33 lineal o ramificado o un alquenilo C9-C33 lineal o ramificado con 1 a 4 dobles enlaces;
R2 es un alquilo C9-C i 9 lineal o ramificado o un alquenilo C9-C i 9 lineal o ramificado con 1 a 4 dobles enlaces;
y un vehículo oftalmológicamente aceptable.
2. Una formulación oftálmica para el uso según la reivindicación 1, en donde HOOC-R1 se selecciona del grupo que consiste en: caprilo (C10:0), laurilo (C12:0), miristilo (C14:0), palmitilo (C16:0), estearilo (C18:0), oleílo (C18:1), linoleílo (w6) (C18:2), y linoleílo (w3) (C18:3).
3. Una formulación oftálmica para el uso según la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es un alquilo C17 lineal o ramificado o un alquenilo C17 lineal o ramificado con 1 o 2 dobles enlaces.
4. Una formulación oftálmica para usar según la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es un alquenilo C19 lineal o ramificado con 4 enlaces dobles.
5. Una formulación oftálmica para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000023_0002
y
Figure imgf000024_0001
6. Una formulación oftálmica para el uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es ácido (O-oleil)-16-hidroxipalmítico.
7. Una formulación oftálmica para el uso según la reivindicación 1, en donde el vehículo oftalmológicamente aceptable es, o comprende, agua, y en donde la formulación oftálmica opcionalmente además comprende un excipiente oftalmológicamente aceptable.
8. Una formulación oftálmica para el uso según la reivindicación 7, en donde el excipiente oftalmológicamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en demulcentes, emolientes, agentes de hipertonicidad, conservantes, tampones y agentes reguladores del pH.
9. Una formulación oftálmica para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la formulación oftálmica es una emulsión de aceite/agua.
10. Una formulación oftálmica para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la formulación oftálmica comprende liposomas.
11. Una formulación oftálmica para el uso según la reivindicación 1 que comprende un compuesto de fórmula (I) definido en la reivindicación 1, agua, y un agente emulsionante.
12. Una formulación oftálmica para el uso según la reivindicación 1 que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, agua y uno o más excipientes oftalmológicamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, poli(alcohol vinílico), povidona, polisorbato 80, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa, carbómero 980, hialuronato de sodio y dextrano.
13. Una formulación oftálmica para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que además comprende un ingrediente farmacéutico activo para tratar una condición o enfermedad del ojo.
14. Una formulación oftálmica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000025_0001
y
Figure imgf000025_0002
y un vehículo oftalmológicamente aceptable,
en donde el vehículo oftalmológicamente aceptable es, o comprende, agua, y en donde la formulación oftálmica además comprende un excipiente oftalmológicamente aceptable,
en donde el excipiente oftalmológicamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en demulcentes, emolientes, agentes de hipertonicidad, conservantes, tampones y agentes reguladores del pH.
Una formulación oftálmica según la reivindicación 14, en donde el compuesto es el ácido (0-oleil)-16-hidroxipalmítico.
Una formulación oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, en donde la formulación oftálmica es una emulsión de aceite/agua.
17. Una formulación oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde la formulación oftálmica comprende liposomas.
18. Una formulación oftálmica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 14, agua y un agente emulsionante.
19. Una formulación oftálmica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 14, agua y uno o más excipientes oftalmológicamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, poli(alcohol vinílico), povidona, polisorbato 80, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa, carbómero 980, hialuronato de sodio y dextrano.
20. Una formulación oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, que además comprende un ingrediente farmacéutico activo para tratar una condición o enfermedad del ojo.
21. Un compuesto de una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000026_0001
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