JP6087374B2 - 眼科用製剤 - Google Patents
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Description
式中、
R1が、直鎖もしくは分岐鎖のC9−C33アルキルまたは1つから4つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のC9−C33アルケニルであり、
R2が、直鎖もしくは分岐鎖のC9−C19アルキルまたは1つから4つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のC9−C19アルケニルである、化合物と、
眼科学的に許容される担体と、を含む、眼科用製剤。
(O−オレオイル)−16−ヒドロキシパルミチン酸(C16:0−C18:1):
(O−アラキドニル)−16−ヒドロキシパルミチン酸(C16:0−C20:4):
(O−ステアリル)−10−ヒドロキシカプリン酸(C10:0−C18:0)
(O−ステアリル)−16−ヒドロキシパルミチン酸(C16:0−C18:0)
(O−オレオイル)−10−ヒドロキシカプリン酸(C10:0−C18:1)
(O−リノレオイル)−10−ヒドロキシカプリン酸(C10:0−C18:2)
(O−リノレオイル)−16−ヒドロキシパルミチン酸(C16:0−C18:2)
(O−アラキドニル)−10−ヒドロキシカプリン酸(C10:0−C20:4)
(O−アラキドニル)−16−ヒドロキシパルミチン酸(C16:0−C20:4)
以下の式の化合物であって、
塩化ステアロイル、塩化オレオイル、塩化リノレオイル、および塩化アラキノイル(arachinoyl)から選択される酸塩化物と、
溶媒の非存在下で混合することを含む、方法。
式中、
R1が、直鎖もしくは分岐鎖のC9−C33アルキルまたは1つから4つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のC9−C33アルケニルであり、
R2が、直鎖もしくは分岐鎖のC9−C19アルキルまたは1つから4つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のC9−C19アルケニルである、化合物と、
眼科学的に許容される担体と、を含む、眼科用製剤を提供する。
式中、
R1が、直鎖もしくは分岐鎖のC9−C33アルキルまたは1つから4つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のC9−C33アルケニルであり、
R2が、直鎖もしくは分岐鎖のC9−C19アルキルまたは1つから4つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のC9−C19アルケニルである、化合物と、
眼科学的に許容される担体と、を含む。
本発明の眼科用製剤は、眼科学的に許容される担体を含む。
眼科用製剤は、典型的に、1つ以上の他の眼科学的に許容される賦形剤をさらに含む。
●アクリル酸の合成高分子量架橋ポリマー(例えば、カルボマー974およびカルボマー980)、
●セルロース誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(「HPMC」または「ヒプロメロース」)、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース(カルメロース)、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム(ナトリウムカルメロース))、
●デキストラン(例えば、デキストラン70)、
●ゼラチン、
●ポリオール(例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリソルベート80、およびプロピレングリコールとして)、
●ポリビニルアルコール、
●ポビドン(ポリビニルピロリドン)、
●ポロキサマー、および
●ヒアルロン酸(二糖類のポリマー)、またはそのナトリウムもしくはカリウム塩。
●ラノリン(例えば、脱水ラノリン)、
●油性成分(例えば、軽油、鉱油、灯油、ワセリン、白色軟膏、白ワセリン、白ろう、および黄ろう)、および
●ひまし油。
●塩化ベンザルコニウム、
●過ホウ酸ナトリウム、
●酸化物(亜塩素酸ナトリウム0.05%、過酸化水素0.01%)、
●ポリクアルテルニウム(polyquarternium)−1(エタノール、2,2’,2’’−ニトリロトリス(nitrilotris)−、1,4−ジクロロ−2−ブテン、およびN,N,N’,N’−テトラメチル−2−ブテン−1,4−ジアミンを有するポリマー)、
●塩化銀ナトリウム(sodium silver chloride)、
●ヘキサメチレンビグアナイド、
●オキシボレート、および
●Purite(登録商標)(亜塩素酸ナトリウム0.005%m/v)。
●塩化ナトリウム。
本発明の眼科用製剤は、微生物増殖を抑制し、製剤の有効期間を延長する防腐剤を含有し得る。
水中油型乳剤の形態での製剤は、涙液蒸発を減少することにおいて効果的であり、よって、蒸発性のドライアイの管理において役立つ。
水性の担体を含む本発明の眼科用製剤は、人工涙液として使用され得、ドライアイを治療するために使用され得る。よって、一部の実施形態において、眼科用製剤は、人工涙液製剤である。眼科用製剤はまた、患者の眼に薬剤的活性成分を送達するための媒体として使用され得る。
本発明の眼科用製剤は、点眼薬(単回用量または複数回用量の点眼器で)、軟膏、ゲル、クリーム、または生分解性ポリマー眼球挿入(除放用に設計された)の形態で、もしくは眼の加湿(例えば、複数回用量の噴霧器)によって、患者へ送達され得る。
式(I)の化合物は、当技術分野において知られる有機化合物の合成のための方法によって調製され得る。
塩化オレオイル(Sigma Aldrich製品番号367850)、16−ヒドロキシヘキサデカン(hydroxyhexadecanoic)酸(Sigma Aldrich製品番号177490)、塩化ステアロイル(Sigma製品番号171158)、塩化リノレオイル(Sigma Aldrich製品番号L−5753)、10−ヒドロキシデコン(hydroxydeconoic)酸(Sigma Aldrich製品番号379700)、シリカゲル70−230メッシュ60Å(Sigma Aldrich製品番号112926−00−8)、シリカゲル(Sigma Aldrich製品番号28862)、Sephadex LH−20(Sigma Aldrich製品番号17−0090−01)、GE Healthcare17−0090−10.クロロホルム、エタノールを含まないクロロホルム(Sigma Aldrich製品番号372978)、メタノール、n−ヘキサン、ジエチルエーテル(無水)、テトラヒドロフラン(無水)、および酢酸は、全ての分析グレードであり、Sigma Aldrich(Castle Hill,Australia)から購入された。実施例において使用されたクロロホルムは、アルコールを含まない形態(Sigma Aldrich製品番号372978)で購入されたか、または安定剤エタノールを除去するために蒸留による使用に先立ってさらに精製されたか、のいずれかであった。パルミチルオレイン酸およびオレイン酸は、NuCheck(Elysian MN、米国)から購入された。
塩化ステアロイル(30μmol、9.1mg)および、16−ヒドロキシヘキサデカン酸(8.4mg)または10−ヒドロキシデカン酸(5.6mg)のいずれかを、閉じた3mLのガラスバイアル瓶中の無水テトラヒドロフラン(THF)(400μL)に溶解し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。粗生成物を、反応化合物を−80℃まで冷却することによって結晶化し、上澄みを除去し、生成物を−80℃の事前に冷却したTHF(1mL)で洗浄した。THF(400μL)における再結晶化および−80℃のTHF(1mL)での洗浄を一度繰り返した。得られた粗生成物を、可能な限り少量のメタノール(約1.5mL)中に溶解し、500μLを、移動相としてメタノールで流速0.5mL/分で25x1cmのSephadex LH−20カラムに負荷した。1.5mLサイズの画分を、UV−VIS分光法、TLC、FT−IR、およびエレクトロスプレー質量分析法によって分析した。(O)−ステアリル−16−ヒドロキシパルミチン酸(C16:−C18:0)または(O)−ステアリル−10−ヒドロキシデカン酸(C10:0−C18:0)のいずれかの純生成物を、最初のUV/VIS陽性画分において見出した。最後に、窒素流下でメタノールを除去し、窒素下において−20℃で生成物を保管した。
10−ヒドロキシデカン酸(5.6mg、30μmol)を、無水THF(500μL)に溶解し、塩化オレオイル(19μL、60μmol)を添加した。閉じた3mLのガラスバイアル瓶中で反応混合物を一晩(12時間)撹拌した。溶媒を、窒素下で除去し、0.1N水酸化ナトリウム溶液(300μL)を添加し、懸濁液を10分間混合した。次いで、2N塩化水素溶液(25μL)を添加し、懸濁液をクロロホルム(500μL)で2度抽出した。クロロホルム相を組み合わせ、窒素下で乾燥し、可能な限り少量のメタノール(約2mL)中に粗生成物を再懸濁した。500μLを、移動相としてメタノールで流速0.5mL/分で25x1cmのSephadex LH−20カラムに負荷した。1.5mLサイズの画分を、UV−VIS分光法、TLC、およびFT−IRによって分析した。生成物を含有する画分をプールし、窒素下で乾燥し、再度同様のカラムに適用した。最後に、純生成物をエレクトロスプレー質量分析法により同定し、窒素下で乾燥し、−20℃で保管した。
10−ヒドロキシデカン酸(30μmol、5.6mg)または16−ヒドロキシパルミチン酸(30μmol、8.1mg)のいずれかを、無水THF(500μL)に溶解し、塩化リノレオイル(33μmol、10μL)を添加した。閉じた3mLのガラスバイアル瓶中で反応混合物を一晩(12時間)撹拌した。溶媒を、窒素下で除去し、クロロホルム(500μL)中に再溶解した。これらの溶液の各々のうちの部分(250μL)を、クロロホルムで平衡化された25x1cmのSephadex LH−20カラムに負荷した。1.5mLサイズの画分を、流速1mL/分で収集し、UV−VIS分光法、TLC、およびFT−IRによって分析した。生成物を含有する画分を窒素下で乾燥させ、クロロホルム中に再溶解し、1mg/mLの濃度を得て、−20℃で保管した。純生成物を、エレクトロスプレー質量分析法により同定した。
緩衝液(MilliQ水中に溶解した、NaCl:6.63g/L、KCl:1.72g/L、NaHCO3:1.38g/L、CaCl2.2H2O:0.15g/L、NaH2PO4.H2O:0.10g/L、およびMOPS:4.18g/L)を二重結合ミニトラフに添加した(Nima Technology Ltd、UK、作業表面積15cm2〜80cm2)。単独、または異なる割合でヒトマイバムと混合した、クロロホルム(1mg/mL)中のろうエステル、クロロホルム(1mg/mL)中のマイボーム腺脂質、およびクロロホルム(1.4μmolから0.1μmolの範囲)中の式(I)の化合物の精製製剤を、緩衝液副相の表面(空気緩衝液インターフェース(air buffer interface))上に分散した。NIMA Technologyによって提供されたソフトウエアを使用して、Langmuirトラフの空気緩衝液インターフェースで膜の動的なΠ−A特性を収集した。Wilhelmyはかりに接続される紙皿を使用して、表面圧力を監視した。79cm2〜16cm2の領域(A)に渡り、15cm2/分のバリア速および20℃ならびに34℃の温度で、圧縮および膨張循環を実施した。結果を図1から3に示す。
涙液膜における式(I)の化合物の役割を評価するために、(O−オレオイル)−ω−ヒドロキシパルミチン酸を、式(I)の化合物の実施例として使用し、Langmuirトラフを用いることによって、構造的に関連するパルミチルオレイン酸ろうエステルおよびオレイン酸と比較した。
Ranu et al.(Ranu BC,Dey SS,Hajra A,2002,“Highly efficient acylation of alcohols,amines and thiols under solvent−free and catalyst−free conditions”,Green Chemistry,5:44−46、参照により本明細書に組み込まれる)に説明される方法に基づいて、オメガ−ヒドロキシパルミチン酸(6.8mg、25μmol)を、塩化オレオイル(32.5μmol)と1.5mLのガラスバイアル瓶中において混合し、連続的に撹拌しながら60℃で一晩インキュベートした。インキュベーション後、n−ヘキサン:ジエチルエーテル:酢酸(4:1:0.05)で平衡化されたシリカゲルカラム(70〜230メッシュ、60Å 30x1cm)を使用して、部分的な精製を実施した。反応混合物を、500μLのエタノールを含まないクロロホルム中に懸濁し、カラムへの2つのロットにおいて適用し、流速1mL/分でn−ヘキサン:ジエチルエーテル:酢酸(4:1:0.05)で展開した。画分(1mL)を収集し、FT−IRおよびTLCによって分析した。視覚化のため、硫酸(エタノール中5%)での処理後、TLC板を、ヨウ素で処理または炭化した。所望の生成物を含有する画分をプールし、窒素下で乾燥し、事前に冷却された200μLのクロロホルム:メタノール:酢酸(2:1:0.01)中に再懸濁し、さらに流速0.5mL/分で同様の溶媒により平衡化されたSephadex LH−20カラム(30x1cm)を使用して精製した。1.5mLの画分を収集し、上に記載のように分析し、それらを含有する純生成物をプールし、乾燥し、重量を測定した。クロロホルム中の1mg/mL(1.86mM)の貯蔵液を調製し、−20℃で保管した。
マイボーム腺脂質の収集は、Helsinkiのthe Tenetsに従った。瞼の両側上で滅菌綿棒を使用して瞼に圧力をかけることによって、独身で56歳の初老男性被験者の下瞼のマイボーム腺から、ヒトマイボーム腺脂質を徐々に絞り出した。複数回の収集を実施し、それをプールして、実験における一貫性を提供した。被験者は、ドライアイ疾患を含む眼の病態のいかなる兆候または症状をも持っていなかった。無菌のステンレス鋼製のへらを使用して圧搾した脂質を採取し、クロロホルム中に溶解した。マイボーム腺脂質を、減圧濃縮および遠心分離を通して乾燥し、次いで、0.5%(w/w)のフルオロフォア、1−パルミトイル−2−[12[−(7−ニトロ−2−1,3−ベンゾオキサジアゾール(benzoxadiazol)−4−イル)アミノ]ドデカノイル]−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン](NBD−DPPC)(Avanti Polar Lipids,Auspep Pty.Ltd(Tullamarine、オーストラリア))をスパイク(spiked)したクロロホルムで再構成し、使用するまで−20℃で保管した。
(O−オレオイル)−ω−ヒドロキシパルミチン酸の表面特性を、パルミチルオレイン酸(構造的にろうエステルに類似)およびオレイン酸((O−オレオイル)−ω−ヒドロキシパルミチン酸の脂肪酸(両親媒性)構成要素に等しい)と比較した。
脂質膜の圧力面積(Π−A)同周期
図4は、35℃で拡散した純粋な脂質膜の等モル量に関する表面圧力/面積曲線を示し、次いで、同様の膜を20℃へ冷却した後の記録を示す。
概して、混合された膜の異なるΠ−A曲線の形状が、純粋なマイボーム腺脂質の膜から得られた形状に類似していた事実によって示されるとおり、マイボーム腺膜は、それらの組成物において変化に極めて耐性があった(図5)。図5は、マイバムおよび異なる脂質と混合されたマイバムに関する表面圧力/面積曲線を示す。フルオロフォアを含有するマイバムは、人工涙液緩衝液単独上に拡散されるか、またはトラフ上において20℃で拡散された(O−オレオイル)−ω−ヒドロキシパルミチン酸、パルミチルオレイン酸、またはオレイン酸の各々と事前に混合される。5つの同周期の後、トラフを35℃に加熱し、さらに5つの同周期を実施した。次いで、トラフを20℃へ冷却し直し、再度さらに5つの同周期を実施した。
ろうエステルに対応するその構造的な類似性にかかわらず、データは、(O−オレオイル)−ω−ヒドロキシパルミチン酸がよりさらに表面活性的であることを示す。(O−オレオイル)−ω−ヒドロキシパルミチン酸の構造的な性質は、それらが、極性相と無極性相との間の界面活性およびブリッジの両方として機能することが可能であり得ることを示す。
パルミチルオレイン酸およびオレイン酸ならびにマイボーム腺脂質膜単独で播種した膜の外観において顕著な類似性が存在したが、数多くの同周期の過程の間において、パルミチルオレイン酸で混合した膜のΠmaxにおける増加、またはオレイン酸で混合した膜のΠmaxにおける減少に対応する、明らかな構造的な変化は存在しなかった。対照的に、顕著な構造的な変化が、(O−オレオイル)−ω−ヒドロキシパルミチン酸を含有する膜に存在した。サイズの規則性および灰色点の間隔は、ジパルミチル(dipalmityl)リン酸の膜において、(Hiranita H,Nakamura S,Kawachi M,Courrier HM,Vandamme TF,Krafft MP,Shibata O,2003,“Miscibility behavior of dipalmitoylphosphatidylcholine with a single−chain partially fluorinated amphiphile in Langmuir monolayers”,J.Coll.Inter.Sci.265:83−92)で報告された液体凝縮相を連想させる。(O−オレオイル)−ω−ヒドロキシパルミチン酸を含有する膜のストライキング(striking)はまた、他の膜と比較して、これらの膜の外観がより均一および同質であった。これは、表面およびバルク疎水性相の両方との界面活性の作用によるものであり得る。これは、膜において個別に限定可能な層の非存在を暗示した。かかる考えは、本願発明者ら自身の観察によって実際に支持され、その液体の拡張された相において薄く拡散するマイバムは、長さ(5nm)においていくつかの分子の厚さを伴う極性の界面活性層として見られ、これは、コレステロールエステルおよびろうエステル等の、相当量のマイバムの非極性構成要素とすでに混合された(O−アシル)−ω−ヒドロキシ脂肪酸から場合により作られる。極性表面の頂点上の非極性分子に基づく多層の膜構造が、エネルギー的に不安定で、レンズおよび液滴等の会合体を形成する傾向があるため、式(I)の化合物のひとつの官能基((O−オレオイル)−ω−ヒドロキシパルミチン酸がメンバーである)が、マイボーム膜および涙液について見出されたこの多層の配置を安定化するようになり得る。
Claims (23)
- 式(I)の化合物であって、
式中、
R1が、直鎖もしくは分岐鎖のC9−C33アルキルまたは1つから4つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のC9−C33アルケニルであり、
R2が、直鎖もしくは分岐鎖のC9−C19アルキルまたは1つから4つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のC9−C19アルケニルである、化合物を含み、
更に任意に眼科学的に許容される担体を含む、眼科用製剤。 - HOOC−R1−が、カプリル(C10:0)、ラウリル(C12:0)、ミリスチル(C14:0)、パルミチル(C16:0)、ステアリル(C18:0)、オレオイル(C18:1)、リノレオイル(ω6)(C18:2)、およびリノレオイル(ω3)(C18:3)からなる群から選択される、請求項1に記載の眼科用製剤。
- R2が、直鎖もしくは分岐鎖のC17アルキルまたは1つまたは2つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のC17アルケニルである、請求項1または2に記載の眼科用製剤。
- R2が、4つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖のC19アルケニルである、請求項1または2に記載の眼科用製剤。
- 前記式(I)の化合物が、
(O−オレオイル)−16−ヒドロキシパルミチン酸(C16:0−C18:1):
(O−アラキドニル)−16−ヒドロキシパルミチン酸(C16:0−C20:4):
- 前記式(I)の化合物が、(O−オレオイル)−16−ヒドロキシパルミチン酸である、請求項1に記載の眼科用製剤。
- 前記眼科学的に許容される担体が、水であるか、または水を含む、請求項1に記載の眼科用製剤。
- 前記眼科用製剤が、眼科学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
- 前記眼科学的に許容される賦形剤が、粘滑剤、軟化薬、高浸透圧性剤、防腐剤、緩衝液、およびpH調整剤からなる群から選択される、請求項8に記載の眼科用製剤。
- 前記眼科用製剤が、水中油型乳剤である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
- 前記眼科用製剤が、リポソームを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、水、および乳化剤を含む、眼科用製剤。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、水、ならびにポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリソルベート80、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルボマー980、ヒアルロン酸ナトリウム、およびデキストランからなる群から選択される1つ以上の眼科学的に許容される賦形剤を含む、眼科用製剤。
- 眼の状態または疾患を治療するための薬剤的活性成分をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の眼科用製剤。
- ドライアイの治療のための医薬組成物であって、治療的に有効な量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の眼科用製剤を含む、医薬組成物。
- ドライアイの治療のための眼科用製剤の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 以下の式の化合物:
(O−ステアリル)−10−ヒドロキシカプリン酸(C10:0−C18:0)
- 以下の式の化合物:
(O−ステアリル)−16−ヒドロキシパルミチン酸(C16:0−C18:0)
- 以下の式の化合物:
(O−オレオイル)−10−ヒドロキシカプリン酸(C10:0−C18:1)
- 以下の式の化合物:
(O−リノレオイル)−10−ヒドロキシカプリン酸(C10:0−C18:2)
- 以下の式の化合物:
(O−アラキドニル)−10−ヒドロキシカプリン酸(C10:0−C20:4)
- 以下の式の化合物:
(O−アラキドニル)−16−ヒドロキシパルミチン酸(C16:0−C20:4)
- 請求項17〜22のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法であって、
以下の式の化合物であって、
塩化ステアロイル、塩化オレオイル、塩化リノレオイル、および塩化アラキノイル(arachinoyl)から選択される酸塩化物と、
溶媒の非存在下で混合することを含む、方法。
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