RU2608388C2 - Сложные эфиры пентамидин-амидоксим кислот как пролекарства и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents
Сложные эфиры пентамидин-амидоксим кислот как пролекарства и их применение в качестве лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2608388C2 RU2608388C2 RU2014106867A RU2014106867A RU2608388C2 RU 2608388 C2 RU2608388 C2 RU 2608388C2 RU 2014106867 A RU2014106867 A RU 2014106867A RU 2014106867 A RU2014106867 A RU 2014106867A RU 2608388 C2 RU2608388 C2 RU 2608388C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pentamidine
- diseases
- treatment
- prodrugs
- compound according
- Prior art date
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 72
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 72
- UREYBSXWRHBDHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)phenoxy]pentoxy]benzenecarboximidamide Chemical class C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(\N)=N\O)C=C1 UREYBSXWRHBDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 139
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 abstract description 112
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- -1 benzamidoxime compound Chemical class 0.000 description 38
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UVADNHMLTJNGDH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-4-[5-[4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)phenoxy]pentoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N\O)/N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(\N)=N/O)C=C1 UVADNHMLTJNGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 14
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 13
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 3
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 2
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- SJZNUNYAAZPKFJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(z)-[amino(phenyl)methylidene]amino]oxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)O\N=C(/N)C1=CC=CC=C1 SJZNUNYAAZPKFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000863 Carboxylic Ester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004308 Carboxylic Ester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 101710128782 Liver carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010035660 Pneumocystis Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025598 Pneumocystis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXPMCNJABSKCMN-DQEYMECFSA-N [(z)-[amino-[4-[5-[4-[(z)-n'-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]oxycarbamimidoyl]phenoxy]pentoxy]phenyl]methylidene]amino] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound C1=CC(C(/N)=N/OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(\N)=N\OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=C1 OXPMCNJABSKCMN-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N benzamidoxime Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC=C1 MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052571 earthenware Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960000587 glutaral Drugs 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCS(O)(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к пролекарствам пентамидина, конкретно к соединению указанной ниже формулы, где n равно 2, а также к его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и сольватам солей, которые обладают улучшенными свойствами, такими как растворимость и биодоступность, по сравнению с известными пролекарствами. Изобретение относится также к способу получения указанного соединения, различным вариантам лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, выбранных из онкологических и опухолевых заболеваний, лейшманиоза, трипаносомоза, пневмоцистной пневмонии и малярии, которые включают это соединение, и способам лечения перечисленных выше заболеваний. 8 н. и 5 з.п. ф-лы, 7 ил., 5 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к пролекарственным производным пентамидина, их применению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности опухолевых заболеваний и рака, а также лейшманиоза, трипаносомоза, пневмоцистной пневмонии (РсР), а также малярии.
Уровень техники
Пентамидин является антипаразитарным и антимикробным активным соединением, применение которого признано при лечении трипаносомоза, лейшманиоза, а также пневмоцистной пневмонии (РсР). Из-за двух сильно основных амидиновых функциональных групп соединение заряжается в физиологических условиях и не будет абсорбироваться организмом после перорального введения. Это является причиной того, почему соединение необходимо вводить парентерально, например внутримышечным, внутривенным способом или путем ингаляции. В данном контексте следует иметь в виду, что большинство упомянутых выше инфекционных заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами, имеет место в тропических и субтропических странах, где медицинская помощь часто является недостаточной. Поэтому в таких странах сложные формы применения, которые представлены внутривенным применением и ингаляцией, делают безопасную лекарственную терапию затруднительной. По этой причине разработка перорально биодоступного пролекарства пентамидина имеет громадное значение для того, чтобы решительно улучшить выбор лечения. Другим отрицательным аспектом является отсутствие возможности пентамидина проходить в ЦНС, приводящее к тому, что пентамидин является эффективным только на ранней стадии трипаносомоза (африканская сонная болезнь), а не в менингоэнцефалитной фазе, в которой патогенные микроорганизмы проникают в ЦНС.
Другой возможной областью применения пентамидина является противораковая терапия. Ингибирующее действие пентамидина на эндо-, экзонуклеазы исследуется на протяжении последних лет.1, 2 Первые клинические исследования уже показали обнадеживающие результаты при лечении рака молочной железы и толстой кишки.3 В таком случае применение перорально биодоступного пролекарства пентамидина также имеет очень большое значение.
По таким причинам проводятся многочисленные испытания для того, чтобы улучшить как биодоступность, так и прохождение ЦНС. В предыдущих исследованиях пентамидин переводят в пентамидина диамидоксим меньшей основности, что ведет к значительному повышению лиофильности. Так как амидоксимы являются незаряженными в физиологических условиях, абсорбция таких соединений из желудочно-кишечного тракта существенно выше.4 Заметное восстановление амидоксимов до фармакологически активных амидинов смогли показать впервые в 1988 году на основе модельного соединения бензамидоксима.5 Позднее принцип перенесли на пентамидин, посредством чего получили пентамидина моноамидоксим и пентамидина диамидоксим (3). В исследованиях на животных оба соединения показали низкую биодоступность и хорошую способность активироваться до пентамидина активной формы.6 Между тем ферментная система, ответственная за восстановление, может быть идентифицирована как до сих пор неизвестная молибденсодержащая система, которую называют mARC (митохондриальный восстанавливающий амидоксимы компонент).7, 8
Для того чтобы оптимизировать как фармакокинетический профиль для улучшения биодоступности, так и способность проходить в ЦНС, разрабатывают другие пролекарства. С N,N-бис(ацетокси)пентамидином получают соединение, которое имеет отчетливо повышенную лиофильность по сравнению с другими пролекарствами пентамидина. Такое пролекарство также могло показать пероральную биодоступность в исследованиях на крысах, а также на свиньях. Недостатком N,N-бис(ацетокси)пентамидина является очень низкая растворимость в воде, с одной стороны, с другой стороны, установленная биодоступность является очень низкой и прохождение в ЦНС нельзя подтвердить.9 Подобные подходы привели к разработке N,N'-бис(метокси)пентамидина, который подобно N,N'-бис(ацетокси)пентамидину имеет очень низкую растворимость в воде. Другими принципами пролекарства, которые перенесены на пентамидин, являются гидроксилирование до N,N'-бис(дигидрокси)пентамидина и конъюгация с аминокислотами (в частности, валином) до N,N'-бис(валокси)пентамидина.10-12 Следует в итоге отметить, что на сегодняшний день не разработано пролекарство пентамидина, которое оптимально удовлетворяет требуемым критериям (хорошая пероральная биодоступность, прохождение в ЦНС и хорошая растворимость).
В свете вышеописанного настоящее изобретение имеет в основе задачу получения пролекарств пентамидина, которые обладают улучшенными свойствами по сравнению с известными пролекарствами пентамидина.
Раскрытие изобретения
Упомянутая задача решается согласно изобретению с помощью соединения формулы (I)
в которой n равно 1-10, а также его фармацевтически приемлемых производных.
В предпочтительном воплощении n в формуле (I) равен 2.
В другом предпочтительном воплощении n в формуле (I) равен 3. В другом предпочтительном воплощении n в формуле (I) равен 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
В частности, N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидин (1) явно превосходит описанные до этого пролекарства пентамидина. В частности, установлено значительное улучшение растворимости, которая является весьма критичным параметром других пролекарств пентамидина. Такая улучшенная растворимость положительно влияет на фармакокинетическое поведение вещества, так как свойства хорошей растворимости составляют важный параметр при всасывании лекарственных веществ.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к солям, сольватам и сольватам солей упомянутых соединений формулы (I).
Кроме того, настоящее изобретение относится к упомянутым соединениям формулы (I) для лечения и/или профилактики заболеваний.
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к упомянутым соединениям для применения при лечении и/или профилактике онкологических заболеваний и опухолевых заболеваний любого патогенеза.
В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к упомянутым соединениям для применения при лечении и/или профилактике лейшманиоза, трипаносомоза и/или пневмоцистной пневмонии (РсР).
В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к упомянутым соединениям для применения при лечении и/или профилактике малярии.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, включающему по меньшей мере одно из упомянутых соединений формулы (I), в соответствующем случае в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, включающему по меньшей мере одно из упомянутых соединений формулы (I) в комбинации с одним или несколькими другими активными средствами.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к лекарственному средству для перорального или парентерального применения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения и/или профилактики онкологических заболеваний и опухолевых заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, описанному выше, которое представляет собой энтеральный препарат.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики опухолевых заболеваний у людей или животных с использованием по меньшей мере одного из упомянутых соединений формулы (I) или одного из упомянутых лекарственных средств.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики лейшманиоза, трипаносомоза и/или пневмоцистной пневмонии (РсР).
Настоящее изобретение также относится к способу получения такого соединения, какое описано выше, по которому амидоксим формулы (А)
взаимодействием с ангидридом дикарбоновой кислоты формулы (В)
в которой n равно 1-10,
превращают в соединение формулы С
Другим разработанным принципом пролекарства является сочетание амидоксимов с дикарбоновыми кислотами, описанное в заявках на патент WO 2009095499 и DE 102008007381.11 Соответствующие пролекарства пентамидина разработаны со ссылкой на эти исследования. Полученные соединения подробно характеризуются и проверяются в отношении их биодоступности. Исследования авторов показали, что производные дикарбоновых кислот и пентамидина являются особенно подходящими пролекарствами пентамидина, которые, кроме превосходной растворимости, также обладают хорошей пероральной биодоступностью после перорального применения. Сравнительные анализы с использованием других пролекарств пентамидина показывают в данном случае превосходство N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) над пролекарствами пентамидина, описанными до настоящего времени.
Осуществление изобретения
Терапевтическое применение пентамидина до настоящего времени весьма ограничено из-за недостаточной пероральной биодоступности. В частности, в слаборазвитых странах третьего мира разработка перорально доступного лекарственного вещества составляет значительный прогресс в фармакотерапии, так как позволяет избежать сложных и опасных внутривенных применений. Кроме того, на сегодня выбор лечения, в частности, трипаносомоза, пневмоцистной пневмонии и заражений лейшманиозом, является неудовлетворительным. По этой причине данное изобретение фокусируется на разработке перорально биодоступного пролекарства пентамидина.
Кроме того, перорально приемлемое пролекарство пентамидина может приобрести существенное значение в противораковой терапии. Пентамидин в настоящее время проверяют в клинических исследованиях против различных видов рака (карциномы молочной железы и толстой кишки). Первые клинические исследования уже показали обнадеживающие результаты.3 В данном случае новые пролекарства пентамидина также могут найти применение и улучшить лечение как раз в комбинации с другими противораковыми активными средствами.
Новые пролекарства пентамидина в рамках настоящего изобретения получены соединением пентамидина диамидоксима (3) с дикарбоновыми кислотами. Полученные соединения всесторонне характеризуются in vitro и in vivo, при этом они показывают превосходную растворимость, а также хорошую биодоступность. Кроме того, сравнительный анализ с использованием различных пролекарств пентамидина показывает превосходство заново разработанного N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) над пролекарствами пентамидина, описанными до настоящего времени.
Синтез
Пролекарства (1, 2) получают из пентамидина диамидоксима (3) и соответствующего ангидрида (янтарного, соответственно глутарового, ангидрида). Исходное соединение греют в сухом ацетоне при температуре образования флегмы в течение 4 часов, добавляя янтарный ангидрид (см. фигуру 1). Последующее кипячение в толуоле и прямая фильтрация позволяют выделить вещества 1 и 2 и получить нужные соединения в аналитически чистой форме.
Устойчивость
Анализ показывает, что соединение 1 устойчиво в нейтральном и слабощелочном интервале pH, следовательно от pH 7,4 до pH 9,9. В кислой среде при pH 2,0 соединения быстро расщепляются гидролитически (фигуры 2, 3).
В анализах показано, что N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидин (1) гидролизуется в водной среде до моносукцинилпентамидина и пентамидина диамидоксима (3). В то время как такой гидролиз протекает при pH 7,4 и pH 9,0 только в незначительной степени, он заметно протекает при pH 2,0 в плазме человека, а также мыши. Быстрый гидролиз N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) при pH 2,0 (см. фигуры 2, 3) после перорального применения должен привести к быстрому гидролизу пролекарства до пентамидина диамидоксима (3) в желудке в кислой среде. Но так как основная часть всасывания в желудочно-кишечном тракте происходит только в верхних отделах тонкой кишки, следует направлять усилия на энтеральный препарат такого пролекарства. В таком случае пролекарство будет выходить из кислой среды желудка неповрежденным и может быть абсорбировано позднее в тонкой кишке. Следовательно, неустойчивость при pH 2,0 не следует классифицировать как проблему для дальнейшего применения в качестве лекарственного вещества.
Растворимость
N,N'-Бис(сукцинилокси)пентамидин (1) обладает очень хорошей растворимостью в интервале pH от 7,4 до 9,0 (см. таблицу 1). Растворимость в кислой среде (pH 2,0) нельзя охарактеризовать точно из-за гидролиза в такой среде, как описано ранее. Однако эксперименты показывают, что в данном случае растворимость также находится в мМ интервале.
Таблица 1 показывает растворимость N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) в сравнении с другими пролекарствами пентамидина. Из приведенных данных становится ясно, что производное дикарбоновой кислоты (1) является соединением с самой лучшей растворимостью. Только пентамидина монооксид также растворяется в мМ интервале при нейтральном и слабощелочном значении pH. Однако данное соединение еще обладает свободной амидиновой функциональной группой, которая оказывает весьма неблагоприятное действие на пероральную биодоступность. Такие превосходные свойства растворимости способствуют дальнейшему применению в качестве лекарственного вещества, так как достаточная растворимость является основным предварительным требованием для достаточной пероральной абсорбции. Кроме того, хорошая растворимость N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) также делает возможными парентеральные формы применения, такие как инъекции или инфузии.
Связывание белков
Анализы на связывание белков показывают, что данное соединение, связывая плазменные белки, убирает 97% всех предполагаемых для связывания белков. Установленное связывание белков находится в интервале, который описан также для других пролекарств пентамидина и таким образом не является недостатком при сравнении с другими пролекарствами.
Концепция пролекарства
Сама концепция пролекарства, на которой основаны соединения по изобретению, описана в заявках на патент WO 2009095499 и DE 102008007381.
Активация пролекарства по изобретению протекает с помощью эстераз и ферментной системы mARC и, следовательно, не зависит от цитохромных ферментов Р450. Участие ферментов Р450 всегда несет опасность взаимодействий, которые не описаны авторами в селективном механизме активации. Цитохромные ферменты Р450 принимают участие в метаболизме многих лекарственных веществ. Если принимают несколько лекарственных веществ, которые метаболизируются с помощью ферментной системы, замедление разложения лекарственных веществ может являться результатом клинически релевантного побочного действия.
Активация in vitro
Проведенные исследования активации in vitro показывают превосходную степень активации N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) (таблица 2). Инкубация с карбоксилэстеразами из печени свиньи приводит к быстрой активации N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) (см. фигуру 4). Примерно 90% используемого субстрата активируются так быстро, как после инкубации за время 60 мин. Такой результат показывает, что первая стадия активации N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) до диамидоксима протекает с превосходной скоростью.
Восстановление пентамидина можно обнаружить при инкубации с субклеточными ферментными препаратами (таблица 2). Вообще, источники ферментов свиного происхождения являются более активными, чем человеческие источники, - факт, который можно объяснить способом получения ферментных препаратов. Следует принять во внимание, что обработка органов человека более проблематична, поскольку начальные количества очень небольшие. Кроме того, свиные органы, как правило, происходят от здоровых животных, в то время как образцы тканей человека в большинстве случаев берутся у больных раком после резекции органа, что объясняет сравнительно низкие скорости конверсии при использовании препаратов ферментов человека.
В итоге можно утверждать, что N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидин (1) является подходящим пролекарством пентамидина. Данное исследование вообще показывает, что происходит биоактивация пролекарств до активного соединения. Можно ожидать, что скорости конверсии in vivo будут явно выше, так как требуемые ферменты доступны в больших количествах.
Пероральная биодоступность
Пероральную биодоступность N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) можно показать в исследованиях, проводимых на животных. После перорального введения пролекарства уровни пентамидина в плазме нельзя обнаружить - факт, который можно объяснить тенденцией к высокому накоплению пентамидина в органах. Анализ образцов органов показывает, что N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидин (1) перорально доступен. После перорального введения пролекарства релевантные концентрации можно идентифицировать во всех проверяемых органах (печень, почки, легкие, сердце, головной мозг и селезенка). Наивысшие концентрации во всех случаях обнаруживаются в почках и печени (фигура 5). Концентрации в селезенке, сердце, головном мозгу и легких являются явно более низкими. Относительная пероральная биодоступность может быть определена, в зависимости от органа, как составляющая до 98% (таблица 3).
В итоге данные показывают превосходную применимость принципа пролекарства по изобретению для пентамидина. Концентрации пентамидина, обнаруживаемые в органах, находятся в интервале, который делает возможной терапию заражений трипаносомами (IC50; 0,8-3,2 нМ), лейшманиозом (IC50: 820-2590 нМ), а также плазмодиями (IC50: 35-129 нМ).13-16
Выводы
Вновь разработанные пролекарства являются перорально биодоступными пролекарствами пентамидина. Используемый принцип пролекарства приводит к значительному улучшению растворимости, которая является весьма критичным параметром других пролекарств пентамидина. Улучшенная растворимость положительно влияет на фармакокинетическое поведение вещества, так как свойства хорошей растворимости являются важным параметром при абсорбции лекарственных веществ, в частности, в желудочно-кишечном тракте.
За исключением кислотного интервала pH соединение (1) обладает хорошей химической устойчивостью. Заметный гидролиз в кислой среде является условием того, что пролекарство, когда его вводят перорально, следует вводить в виде энтерального препарата с тем, чтобы предотвратить преждевременный гидролиз в желудке.
Анализы на биоактивацию in vitro показывают быструю и обширную активацию пролекарства до пентамидина. Активация протекает независимо от цитохромных ферментов Р450 и, следовательно, не включает опасность взаимодействий.
Хорошую пероральную биодоступность также можно подтвердить экспериментально в последующих исследованиях, проводимых на животных. Содержание пентамидина, обнаруживаемое в органах, находится в интервале, который обеспечивает эффективность в отношении заражений трипаносомами, лейшманиозом и плазмодиями.
Как итог, производные дикарбоновых кислот пентамидина являются превосходными пролекарствами, которые располагают превосходными физико-химическими параметрами и обладают хорошей пероральной биодоступностью. Благодаря таким свойствам они явно превосходят другие пролекарства пентамидина. Применение возможно как в противораковой терапии, так и при лечении заражений трипаносомами, лейшманиозом и пневмоцистной пневмонии.
Краткое описание чертежей
Фигура 1. Схема синтеза пролекарств пентамидина.
Фигура 2. Устойчивость N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) при различных значениях pH в плазме крысы, соответственно человека, а также при инкубации с эстеразой.
Фигура 3. Устойчивость N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) при различных значениях pH в плазме крысы, соответственно человека.
Фигура 4. Активация N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) эстеразами.
Фигура 5. Содержание пентамидина в органах после п.о. применения (1) (50 мг/кг) пентамидина и N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1). Показаны средние значения у всех подопытных крыс.
Материалы и способы: примеры воплощений
Синтез
4,4'-Пентаметилендиоксибис[N-(карбоксипропионилокси)]бензамидин (N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидин) (1)
Растворяют 1 г пентамидина диамидоксима в 250 мл ацетона и добавляют 540 мг янтарного ангидрида. Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 час. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток кристаллизуют из толуола.
Выход 68%.
Температура плавления 141°C.
ИК (KBr):
ν~= 3478, 3348, 2940, 2870, 1732, 1698, 1612, 1472, 1250 см-1
1Н ЯМР (ДМСО-d6):
δ/м.д. (TMS) = 1,59 (м, 2Н, CH2), 1,79 (кв, 4Н, 3J=6,7 Гц, CH2), 2,52 (т, 4Н, 3J=6,6 Гц, CH2), 2,68 (т, 4Н, 3J=6,6 Гц, CH2), 4,04 (т, 4Н, 3J=6,5 Гц, O-CH2), 6,63 (с, 4Н, NH2), 6,99 (мс, 4Н, AA'BB', Ar-H), 7,65 (мс, 4Н, AA'BB', Ar-H), 12,18 (ушс, 2Н, COOH).
13С-ЯМР (ДМСО-d6):
δ/м.д. (TMS) = 22,1 (CH2), 27,9 (CH2), 28,3 (CH2), 28,8 (CH2), 67,5 (O-CH2), 113,9 (ArCH), 123,5 (ArC), 128,1 (ArCH), 156,2 (ArC), 160,3 (C-NH2), 170,2 (COOR), 173,5 (COOH).
MC (ESI) m/z:
573 [M+H]+, 555 [М-H2O+H]+, 473 [M-C4H4O3+H]+, 455 [M-C4H4O3-H2O+H]+, 373 [DAO+H]+, 178.
Элементный анализ C27H32N4O10 (молекулярная масса 572,56):
вычислено: C 56,64, H 5,63, N 9,79;
найдено: C 56,85, H 6,01, N 9,60.
4,4'-Пентаметилендиоксибис[N-(карбоксибутионилокси)]бензамидин (N,N'-бис(глутарилокси)пентамидин) (2)
Растворяют 1 г пентамидина диамидоксима в 250 мл ацетона и добавляют 616 мг глутарового ангидрида. Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 час. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток кристаллизуют из толуола.
Выход 80%.
Температура плавления 155°C.
ИК (KBr):
ν~ = 3495, 3350, 2950, 2874, 1747, 1700, 1619, 1520, 14225, 1258 см-1
1Н ЯМР (ДМСО-d6):
δ/м.д. (TMS) = 1,59 (м, 2Н, CH2), 1,81 (м, 8Н, CH2), 2,29 (т, 4Н, 3J=7,4 Гц, CH2), 2,49 (т, 4Н, 3J=7,1 Гц, CH2), 4,04 (т, 4Н, 3J=6,4 Гц, O-CH2), 6,63 (с, 4Н, NH2), 6,98 (м, 4Н, AA'BB', Ar-H), 7,65 (м, 4Н, AA'BB', Ar-H), 12,05 (с, 2Н, COOH).
13С-ЯМР (ДМСО-d6):
δ/м.д. (TMS) = 19,9 (CH2), 22,1 (CH2), 28,3 (CH2), 31,6 (CH2), 32,8 (CH2), 67,5 (O-CH2), 114,1 (ArCH), 123,5 (ArC), 128,1 (ArCH), 156,1 (ArC), 160,3 (C-NH2), 170,6 (COOR), 173,9 (COOH).
MC (ESI) m/z:
601 [M+H]+, 169.
Элементный анализ C29H36N4O10 (молекулярная масса 600,62):
вычислено: C 57,99, H 6,04, N 9,33;
найдено: C 58,05, H 6,24, N 9,72.
Альтернативный синтез N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) и N,N'-бис(глутарилокси)пентамидина (2)
Пролекарства (1, 2) получают из пентамидина диамидоксима (3) и соответствующего ангидрида (янтарного, соответственно глутарового, ангидирида).
Для получения пролекарства (1) пентамидина диамидоксим (3) растворяют в этаноле и к раствору по каплям добавляют десятикратный избыток янтарного ангидрида, растворенного в дихлорметане. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение четырех часов, охлаждают до комнатной температуры, образовавшееся выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и затем несколько раз промывают дихлорметаном. Соединение (1) можно получить чистым для анализа с очень хорошим выходом. Для получения пролекарства (2) исходное соединение греют в течение 4 час в сухом ацетоне при температуре образования флегмы, в то же время добавляя глутаровый ангидрид (см. схему 1). Путем последующего кипячения в толуоле и прямой фильтрации можно выделить получить соединение (2) чистым для анализа.
Характеризация пролекарств пентамидина
Анализы на устойчивость N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1)
Для анализов на устойчивость получают 0,1 мМ раствор N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) в смеси 50 мМ калий-фосфатный буфер/ДМСО (90/10 об./об.). Проводят анализ при значениях pH 2,0, 7,4 и 9,0. Берут один образец и сразу же анализируют ВЭЖХ каждые 15 мин на протяжении периода 150 мин.
Другие анализы проводят с плазмой человека и крысы. Смешивают 900 мкл плазмы со 100 мкл 2 мМ раствора N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1). Таким образом, конечная концентрация N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) составляет 0,2 мМ. Образцы инкубируют при 37°C при встряхивании на водяной бане и берут пробы через 0, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 и 120 мин. С этой целью в каждом случае отбирают 100 мкл и смешивают со 100 мкл ацетонитрила. Образцы встряхивают, центрифугируют в течение 5 мин и супернатант анализируют ВЭЖХ.
Кроме того, проводят инкубации с карбоксилэстеразой из печени свиньи. С этой целью N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидин (1) инкубируют в концентрации 0,1 мМ с 1Е эстеразы в 250 мкл 50 мМ фосфатного буфера, pH 7,4, при 37°C в течение 60 мин. С интервалами 15 мин, каждый, образцы анализируют ВЭЖХ.
Анализы на устойчивость выполняют методом ВЭЖХ в условиях, описанных далее.
| Система ВЭЖХ | Система ВЭЖХ Waters Alliance™ с разделительным модулем Waters e2695 XC, детектор с фотодиодной матрицей Waters 2998 и программа Empower™ 2 imaging and evaluation. |
| Неподвижная фаза | Synergi Max-RP 80A (Phenomenex, 250×4,6 мм; 4 мкм) с предколонкой Phenomenex C18 (4×3,0 мм) |
| Подвижная фаза | А 45% 20 мМ фосфатного буфера, pH 7,0; |
| В 55% метанола. | |
| Детекция | 210-400 нм (260 нм) |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин |
| Время прогона | 12 мин |
| Температура | 25°C |
| колонки | |
| Объем впрыска | 10 мкл |
| Время | N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидин (1): 3,2±0,1 мин; |
| удерживания: | сукцинилоксипентамидин: 4,8±0,1 мин; пентамидина диамидоксим (3): 8,1±0,2 мин. |
Растворимость N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1)
Количество соединения, которое нерастворимо в 100 мкл, суспендируют в 50 мМ фосфатном буфере (pH 7,4, соответственно рН 9,0) и встряхивают в течение 20 мин. Затем нерастворившуюся часть удаляют центрифугированием (12000 об/мин) и образцы сразу же анализируют ВЭЖХ. Оценку растворимости получают через калибровку N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) в ДМСО. Соединение хорошо растворяется (7,5 мМ) при физиологическом значении pH 7,4. Растворимость еще улучшается, когда повышают величину pH (см. таблицу 1).
Проверяют различные другие пролекарства пентамидина путем сравнения, с тем чтобы лучше оценить растворимость по сравнению с производными, описанными ранее. Растворимость определяют аналогично способу, описанному для соединения (1).
Определение связывания белка N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидином (1). Связывание плазменных белков определяют при трех различных концентрациях (10, 20 и 50 мкМ). В качестве растворов белков используют 4% раствор альбумина. В каждом случае к 450 мкл раствора белка добавляют пипеткой 50 мкл в 10 раз более концентрированного раствора вещества. Инкубацию проводят в течение 15 мин при встряхивании на водяной бане при 37°C. Затем образцы переносят в установки для ультрафильтрации (Vivaspin 500, отсекается 10 кД) и центрифугируют в течение 15 мин при 10000 об/мин. Фильтрат анализируют ВЭЖХ. Кроме того, для каждой концентрации осуществляют контроль, который не смешивают с белком или не центрифугируют. Другой контроль без добавления белка, который однако центрифугируют на установке для ультрафильтрации, показывает, что пролекарства не удерживаются мембраной, и служит для подтверждения методологии.
Анализ образца показывает связывание белков соединением (1) 97,1±1,2%.
Анализ биоактивации N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1)
Выяснение активации пролекарства с использованием различных субклеточных ферментных систем
Активацию пролекарства определяют in vitro с помощью субклеточных ферментных препаратов. В качестве ферментных препаратов используют супернатанты 9000xg, микросомы и митохондрии тканей печени и почек человека и свиньи. Загрузки для инкубации состоят из 500 мМ пролекарства, 1 мМ NADH, 1E эстеразы и 0,3 мг ферментного препарата, растворенных в 150 мкл 100 мМ фосфатного буфера, pH 6,3.
Инкубацию проводят в течение 20 мин при встряхивании на водяной бане при 37°C.
Инкубацию заканчивают, добавляя 150 мкл ацетонитрила. Затем образцы встряхивают течение 10 мин и выпавший в осадок белок удаляют центрифугированием при 1000 об/мин в течение 15 мин. Супернатант анализируют ВЭЖХ. Идентифицированные скорости конверсии указывают в таблице 2.
Кроме того, выполняют инкубации с использованием 1 Е карбоксилэстеразы из печени свиньи. С этой целью соединение инкубируют в течение 60 мин в концентрации 500 мкМ с 1 Е эстеразы в 250 мкл 50 мМ фосфатного буфера, pH 7,4. Инкубации заканчивают, добавляя 250 мкл ацетонитрила. Инкубации с использованием карбоксилэстераз из печени свиньи приводят к быстрой активации N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) (см. фигуру 4). После времени инкубации 60 мин активируется уже примерно 90% используемого субстрата. Такой результат показывает, что первая стадия активации N,N'-бис(сукцинилокси)пентамидина (1) до диамидоксима протекает с высокой скоростью.
Метод ВЭЖХ для определения пентамидина
| Система ВЭЖХ | Система ВЭЖХ Waters Alliance с разделительным модулем Waters e2695 XC, детектор с фотодиодной матрицей Waters 2998 и программа Empower 2 |
| Колонка | LiChroCart LiChrospher 60 RP-select В, 125×4 мм, 5 мкм |
| Поток | 1 мл/мин |
| Элюент | 52% смеси 20 мМ хлорида тетраметиламмония / 10 мМ |
| октилсульфоната, pH 3,0, | |
| 48% МеОН. | |
| Время прогона | 15 мин |
| Детекция | 260 нм |
| Объем впрыска | 20 мкл |
| Время удерживания пентамидина 10,7±0,4 мин. | |
Пероральная биодоступность (исследование на животных)
Пентамидин вводят внутривенно 10 крысам в концентрации 10 мг/кг. N,N'-Бис(сукцинилокси)пентамидин (1) в концентрации 50 мг/кг в виде суспензии с аравийской камедью (10% мас./об.) вводят через зонд каждой из 10 крыс. При получении суспензии используют 100 мМ калий-фосфатный буфер, pH 9,0, с тем, чтобы предотвратить расщепление эфира янтарной кислоты в кислой среде желудка. Кроме того, 3 крысам дают пентамидин в дозировке 50 мг/кг через зонд для того, чтобы определить пероральную биодоступность его активной формы.
После внутривенного введения берут образцы плазмы через 5, 10, 40, 75, 150 и 300 мин, после перорального введения соответственно через 20, 40, 60, 90, 120, 240 и 360 мин. С этой целью берут 300 мкл цельной крови с использованием инсулинового шприца и переносят в сенсибилизированные ЭДТК микрокюветы СВ 300 (Sarstedt, Nümbrecht). После каждого отбора образец смывают 100 мкл 0,9% физиологического раствора соответственно с раствором гепарина (250 МЕ/мл) с интервалом 60 мин. Образец крови недолго встряхивают и помещают на лед до центрифугирования (4°C; 14000 об/мин; 10 мин). Далее образцы хранят при -80°C.
Убой совершают гильотинной декапитацией через 6 часов после введения лекарственного средства. Затем извлекают органы. Все органы очищают и замораживают в 2-метилбутане, охлажденном на сухом льду. Извлекают печень, почки, легкие, селезенку, сердце и головной мозг.
Получение образцов
1. Образцы плазмы
Образцы плазмы размораживают при комнатной температуре. В каждом случае готовят 65 мкл ацетонитрила и пипеткой добавляют 65 мкл образцов плазмы. Затем образцы встряхивают в течение 45 мин. Образцы центрифугируют при 10000 об/мин в течение 15 мин и супернатант переносят в пробирки для ВЭЖХ. В каждом случае для анализов ВЭЖХ используют 35 мкл.
Калибровку и анализы на извлечение пентамидина выполняют в фосфатном буфере, pH 7,4, соответственно с крысиной плазмой, с тем чтобы образцы плазмы оценить количественно.
2. Образцы органов
Органы размораживают при комнатной температуре и взвешивают. В зависимости от органа получают различные количества тканей. Примерно 1000 мг используют в случае образцов печени; примерно 500 мг в случае всех других органов. Органы измельчают в фаянсовой посуде. С этой целью каждую взвешенную ткань измельчают с 1 мкл бидистиллированной воды в течение 5 мин. Затем фаянсовый сосуд в каждом случае ополаскивают 1 мл бидистиллированной воды. Образцы переносят в реакционные сосуды, и для того, чтобы осадить белки, добавляют такой же объем ацетонитрила. Образцы встряхивают в течение 45 мин и затем центрифугируют при 12000 об/мин в течение 15 мин. Супернатант переносят в стеклянные пузырьки и концентрируют в сжатом воздухе. Остаток промывают 500 мкл ацетонитрила, повторно центрифугируют и добавляют супернатант к остальным образцам. Остаток отбрасывают. После концентрирования в сжатом воздухе образцы сушат вымораживанием в течение ночи.
Растворение образцов осуществляют с 400 мкл смеси метанола и бидистиллированной воды (50/50). Образцы встряхивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и затем остаток удаляют центрифугированием (15000 об/мин, 15 мин). Концентрацию пентамидина определяют из супернатанта методом ВЭЖХ.
Результаты исследования на животных
Анализ образцов плазмы после внутривенного введения пентамидина показывает детектируемые уровни в течение всего периода в 300 мин. После перорального введения пролекарства концентрации пентамидина в плазме определить нельзя. Такое явление известно для производных пентамидина, так как они имеют склонность накапливаться в тканях до весьма выраженной степени. Следовательно, прямое вычисление биодоступности по концентрации в плазме выполнить нельзя. Поэтому для определения относительной биодоступности используют концентрации пентамидина в проверяемых органах.
Оценка образцов органов и биодоступности
Анализ обработанных образцов дает детектируемое содержание пентамидина во всех проверяемых органах с наивысшими концентрациями в печени и почках. Концентрации в легких, селезенке и сердце явно ниже. Наименьшие концентрации пентамидина обнаруживают в головном мозгу. Результаты суммируются в таблице 5.
Пероральную биодоступность соединения, как правило, определяют по концентрациям в плазме после перорального и внутривенного применения соединения. Однако из-за высокого связывания белка пентамидином и его выраженной склонности накапливаться в тканях определить концентрации в плазме после перорального применения пролекарства пентамидина нельзя. Поэтому для вычисления относительной биодоступности используют обнаруженное содержание в проверяемых органах (печень, почки, легкие, селезенка, сердце, головной мозг), а не концентрации в плазме. Относительную биодоступность пролекарства пентамидина можно вычислить через сравнение после внутривенного применения активной формы и перорального применения пролекарства. При вычислении принимают в расчет различные дозировки. Относительная биодоступность показана в таблице 3. Наивысшую биодоступность 98% идентифицируют в печени. Биодоступность в других тканях явно ниже. Высокую биодоступность в печени можно объяснить биоактивацией пролекарства. Она преимущественно происходит в печени, что объясняет сравнительно высокие концентрации в этом органе. Концентрация в головном мозгу очень низкая, что указывает на прохождение пролекарством гематоэнцефалического барьера только в очень малой степени.
Условия анализа ВЭЖХ
Для анализа образцов органов и плазмы после внутривенного применения пентамидина используют указанные далее условия анализа ВЭЖХ.
| Система ВЭЖХ | Автоматический пробоотборник Waters 717plus, регулятор Waters 600, насос Waters 600, двух-λ абсорбционный детектор Waters 2487 и программа |
| EZChrom Elite Client/Server imaging and evaluation (версия 2.8.3) | |
| Неподвижная фаза | Superspher 60 RP-select В (250×3 мм); предколонка Merck LiChrospher 60 RP-select В (4×4 мм, 5 мкм) |
| Подвижная фаза | 40% метанола, |
| 60% ТФКО,1%, pH 2,5. | |
| Детекция | λEx=275 нм; λEm=340 нм |
| Скорость потока | 0,32 мл/мин |
| Время прогона | 35 мин |
| Объем впрыска | 35 мкл |
| Время удерживания | пентамидина 22,4±1,2 мин |
Для анализа образцов органов и плазмы после перорального применения пролекарства пентамидина используют указанные далее условия анализа ВЭЖХ.
| Система ВЭЖХ | Система ВЭЖХ Waters Alliance™ с разделительным модулем Waters е2695 ХС, детектор с фотодиодной матрицей Waters 2998 и программа Empower™ 2 imaging and evaluation |
| Неподвижная фаза | Superspher 60 RP-select В (250×3 мм); предколонка Merck LiChrospher 60 RP-select В (4×4 мм, 5 мкм) |
| Подвижная фаза | 40% метанола, |
| 60% ТФКО, 1%, pH 2,5. | |
| Детекция | 210-300 нм (260 нм) |
| Скорость потока | 0,32 мл/мин |
| Время прогона | 35 мин |
| Объем впрыска | 35 мкл |
| Время удерживания | диамидоксима 20,0±0,3 мин, |
| моноамидоксима 22,5±0,4 мин, | |
| пентамидина 24,7±0,5 мин. |
Устойчивость при хранении
Образцы хранят при комнатной температуре и при 70°C определенный период времени и проверяют, анализируя пролекарство (1) на устойчивость при хранении. Период хранения образцов составляет 6 месяцев в случае комнатной температуры, 7 дней в случае 70°C. Содержание пролекарства (1) определяют ВЭЖХ. С этой целью образцы растворяют в смеси равных частей метанола и фосфатного буфера (20 мМ, pH 7,4) и сразу же измеряют. Метод ВЭЖХ соответствует методу, описанному в разделе «Характеризация пролекарств».
Можно видеть, что пролекарство (1) показывает весьма высокую устойчивость в пределах периода проверки при комнатной температуре и при 70°C (см. таблицы 3, 4 и фигуры 6, 7). Кроме пролекарства (1) обнаруживают сукцинилоксипентамидин и пентамидина диамидоксим (3).
Результаты по устойчивости при хранении, приведенные в таблицах 4 и 5, показаны в графической форме на фигурах 6 и 7.
Список ссылок
1. Chow Т.Y., Alaoui-Jamali M.A., Yeh C., Yuen L., Griller D. The DNA double-stranded break repair protein endo-exonuclease as a therapeutic target for cancer. Mol. Cancer Ther., 2004, 3, 911-9.
2. Pharma O. Inhibitors of Endo-Exonuclease activity for treating cancer. 2001.
3. Pharma O. Pentamidine Combinations for Treating Cancer. 2010.
4. Clement В. Reduction of N-hydroxylated compounds: amidoximes (N-hydroxyamidines) as pro-drugs of amidines. Drug Metab. Rev., 2002, 34, 565-79.
5. Clement В., Schmitt S., Zimmermann M. Enzymatic reduction of benzamidoxime to benzamidine. Arch. Pharm. (Weinheim), 1988, 321, 955-6.
6. Clement В., Immel M., Terlinden R., Wingen F.J. Reduction of amidoxime derivatives to pentamidine in vivo. Arch. Pharm. (Weinheim), 1992, 325, 61-2.
7. Havemeyer A., Bittner F., Wollers S., Mendel R., Kunze Т., Clement B. Identification of the missing component in the mitochondrial benzamidoxime prodrug-converting system as a novel molybdenum enzyme. J. Biol. Chem., 2006, 281, 34796-802.
8. Gruenewald S., Wahl В., Bittner F., Hungeling H., Kanzow S., Kotthaus J., Schwering U., Mendel R.R., Clement B. The fourth molybdenum containing enzyme mARC: cloning and involvement in the activation of N-hydroxylated prodrugs. J. Med. Chem., 2008, 51, 8173-7.
9. Clement В.; Burenheide A.; Rieckert W.; Schwarz J. Diacetyldiamidoximeester of pentamidine, a prodrug for treatment of protozoal diseases: synthesis, in vitro and in vivo biotransformation. Chem Med Chem 2006, 1, 1260-7.
10. Clement В.R., С. Improvement of the bioavailability of active substances having an amidine function in medicaments. 2008.
11. Clement B.R., C., Hungeling H. Use of amidoxime carboxylic acid esters and N-hydroxyguanidine carboxylic acid esters for producing prodrugs. 2009.
12. Reeh C., Wundt J., Clement B. N,N'-dihydroxyamidines: a new prodrug principle to improve the oral bioavailability of amidines. J. Med. Chem., 2007, 50, 6730-4.
13. Arafa R.K., Brun R., Wenzler Т., Tanious F.A., Wilson W.D., Stephens С.Е., Boykin D.W. Synthesis, DNA affinity, and antiprotozoal activity of fused ring dicationic compounds and their prodrugs. J. Med. Chem., 2005, 48, 5480-8.
14. Brendle J.J., Outlaw A., Kumar A., Boykin D.W., Patrick D.A., Tidwell R.R., Werbovetz K.A. Antileishmanial activities of several classes of aromatic dications. Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 797-807.
15. Donkor I.O., Huang Т.L., Tao В., Rattendi D., Lane S., Vargas M., Goldberg В., Bacchi C. Trypanocidal activity of conformationally restricted pentamidine congeners. J. Med. Chem., 2003, 46, 1041-8.
16. Ismail M.A., Brun R., Wenzler Т., Tanious F.A., Wilson W.D., Boykin D.W. Dicationic biphenyl benzimidazole derivatives as antiprotozoal agents. Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 5405-13.
Claims (22)
1. Соединение формулы
в которой n равно 2,
а также его фармацевтически приемлемая соль, сольват и сольват соли.
2. Соединение по п.1 для лечения и/или профилактики заболеваний, выбранных из группы, состоящей из онкологических заболеваний и опухолевых заболеваний любого патогенеза, лейшманиоза, трипаносомоза и/или пневмоцистной пневмонии (РсР), а также малярии.
3. Соединение по п.1 для применения при лечении и/или профилактике онкологических заболеваний и опухолевых заболеваний любого патогенеза.
4. Соединение по п.1 для применения при лечении и/или профилактике лейшманиоза, трипаносомоза и/или пневмоцистной пневмонии (РсР).
5. Соединение по п.1 для применения при лечении и/или профилактике малярии.
6. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики заболеваний, выбранных из группы, состоящей из онкологических заболеваний и опухолевых заболеваний любого патогенеза, лейшманиоза, трипаносомоза и/или пневмоцистной пневмонии (РсР), а также малярии, включающее по меньшей мере одно соединение по п.1 в эффективном количестве в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически подходящими эксципиентами.
7. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики заболеваний, выбранных из группы, состоящей из онкологических заболеваний и опухолевых заболеваний любого патогенеза, лейшманиоза, трипаносомоза и/или пневмоцистной пневмонии (РсР), а также малярии, включающее по меньшей мере одно соединение по п.1 в эффективном количестве в комбинации с одним или несколькими другими активными средствами.
8. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики заболеваний, выбранных из группы, состоящей из онкологических заболеваний и опухолевых заболеваний любого патогенеза, лейшманиоза, трипаносомоза и/или пневмоцистной пневмонии (РсР), а также малярии, включающее по меньшей мере одно соединение по п.1 в эффективном количестве, для перорального или парентерального применения.
9. Лекарственное средство, включающее по меньшей мере одно соединение по п.1 в эффективном количестве, для лечения и/или профилактики опухолевых заболеваний.
10. Лекарственное средство по любому из пп.6-9, отличающееся тем, что представляет собой энтеральный препарат.
11. Способ лечения и/или профилактики онкологических заболеваний и опухолевых заболеваний у людей или животных с использованием по меньшей мере одного соединения по п.1 или лекарственного средства по любому из пп.6-9.
12. Способ лечения и/или профилактики лейшманиоза, трипаносомоза и/или пневмоцистной пневмонии (РсР) у людей или животных с использованием по меньшей мере одного соединения по п.1 или лекарственного средства по любому из пп.6-9.
13. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что амидоксим формулы (А)
взаимодействием с ангидридом дикарбоновой кислоты формулы (В)
в которой n равно 2,
превращают в соединение формулы С
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11175252.3A EP2550963B1 (de) | 2011-07-25 | 2011-07-25 | Pentamidin-Amidoximsäureesters als Prodrugs und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP11175252.3 | 2011-07-25 | ||
| PCT/EP2012/064171 WO2013014059A1 (de) | 2011-07-25 | 2012-07-19 | Pentamidin-amidoximsäureesters als prodrugs und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014106867A RU2014106867A (ru) | 2015-08-27 |
| RU2608388C2 true RU2608388C2 (ru) | 2017-01-18 |
Family
ID=46514404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014106867A RU2608388C2 (ru) | 2011-07-25 | 2012-07-19 | Сложные эфиры пентамидин-амидоксим кислот как пролекарства и их применение в качестве лекарственных средств |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130085180A1 (ru) |
| EP (1) | EP2550963B1 (ru) |
| JP (2) | JP2014529579A (ru) |
| KR (1) | KR20140097108A (ru) |
| CN (1) | CN103874491A (ru) |
| AU (1) | AU2012288968B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014001787A2 (ru) |
| CA (1) | CA2842355A1 (ru) |
| DK (1) | DK2550963T3 (ru) |
| ES (1) | ES2610652T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20170013T1 (ru) |
| HU (1) | HUE030245T2 (ru) |
| LT (1) | LT2550963T (ru) |
| PL (1) | PL2550963T3 (ru) |
| PT (1) | PT2550963T (ru) |
| RS (1) | RS55557B1 (ru) |
| RU (1) | RU2608388C2 (ru) |
| SI (1) | SI2550963T1 (ru) |
| WO (1) | WO2013014059A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150126595A (ko) | 2012-12-21 | 2015-11-12 | 벌릭스 파마 인코포레이티드 | 간 질환 또는 증상의 치료를 위한 용도 및 방법 |
| US11420946B2 (en) | 2017-09-27 | 2022-08-23 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions for inhibition of STAT3 |
| US10835581B2 (en) | 2017-11-28 | 2020-11-17 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Method of treating insulin resistance |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5786383A (en) * | 1993-06-28 | 1998-07-28 | Clement; Bernd | Pharmaceutical preparation |
| RU2286769C2 (ru) * | 2000-11-06 | 2006-11-10 | Комбинаторкс, Инкорпорейтед | Комбинации лекарственных средств (например, хлорпромазина и пентамидина) для лечения неопластических нарушений |
| US20110028756A1 (en) * | 2008-02-01 | 2011-02-03 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg | Use of amidoxime carboxylic acid esters and n-hydroxyguanidine carboxylic acid esters for producing prodrugs |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5723495A (en) * | 1995-11-16 | 1998-03-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents |
-
2011
- 2011-07-25 SI SI201131053A patent/SI2550963T1/sl unknown
- 2011-07-25 LT LTEP11175252.3T patent/LT2550963T/lt unknown
- 2011-07-25 PL PL11175252T patent/PL2550963T3/pl unknown
- 2011-07-25 HU HUE11175252A patent/HUE030245T2/en unknown
- 2011-07-25 EP EP11175252.3A patent/EP2550963B1/de active Active
- 2011-07-25 PT PT111752523T patent/PT2550963T/pt unknown
- 2011-07-25 ES ES11175252.3T patent/ES2610652T3/es active Active
- 2011-07-25 DK DK11175252.3T patent/DK2550963T3/en active
- 2011-07-25 RS RS20170002A patent/RS55557B1/sr unknown
-
2012
- 2012-07-19 WO PCT/EP2012/064171 patent/WO2013014059A1/de active Application Filing
- 2012-07-19 AU AU2012288968A patent/AU2012288968B2/en not_active Ceased
- 2012-07-19 RU RU2014106867A patent/RU2608388C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-07-19 CA CA2842355A patent/CA2842355A1/en not_active Abandoned
- 2012-07-19 JP JP2014522041A patent/JP2014529579A/ja not_active Withdrawn
- 2012-07-19 BR BR112014001787A patent/BR112014001787A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-07-19 KR KR1020147004770A patent/KR20140097108A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-07-19 CN CN201280037041.7A patent/CN103874491A/zh active Pending
- 2012-10-05 US US13/554,536 patent/US20130085180A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-09-06 JP JP2016173855A patent/JP2017039727A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-01-05 HR HRP20170013TT patent/HRP20170013T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5786383A (en) * | 1993-06-28 | 1998-07-28 | Clement; Bernd | Pharmaceutical preparation |
| RU2286769C2 (ru) * | 2000-11-06 | 2006-11-10 | Комбинаторкс, Инкорпорейтед | Комбинации лекарственных средств (например, хлорпромазина и пентамидина) для лечения неопластических нарушений |
| US20110028756A1 (en) * | 2008-02-01 | 2011-02-03 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg | Use of amidoxime carboxylic acid esters and n-hydroxyguanidine carboxylic acid esters for producing prodrugs |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2012288968B2 (en) | 2017-01-05 |
| DK2550963T3 (en) | 2017-01-30 |
| PT2550963T (pt) | 2017-01-19 |
| EP2550963B1 (de) | 2016-10-12 |
| JP2014529579A (ja) | 2014-11-13 |
| WO2013014059A1 (de) | 2013-01-31 |
| BR112014001787A2 (pt) | 2017-02-21 |
| HUE030245T2 (en) | 2017-04-28 |
| HRP20170013T1 (hr) | 2017-03-10 |
| RU2014106867A (ru) | 2015-08-27 |
| JP2017039727A (ja) | 2017-02-23 |
| CN103874491A (zh) | 2014-06-18 |
| PL2550963T3 (pl) | 2017-08-31 |
| LT2550963T (lt) | 2017-02-27 |
| CA2842355A1 (en) | 2013-01-31 |
| AU2012288968A1 (en) | 2014-02-13 |
| SI2550963T1 (sl) | 2017-05-31 |
| RS55557B1 (sr) | 2017-05-31 |
| EP2550963A1 (de) | 2013-01-30 |
| US20130085180A1 (en) | 2013-04-04 |
| ES2610652T3 (es) | 2017-04-28 |
| KR20140097108A (ko) | 2014-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2021114864A1 (zh) | 基于pH和GSH双重响应的β-咔啉-环烯酮衍生物及其用途 | |
| US10029956B2 (en) | Therapies for cancer using isotopically substituted lysine | |
| US10894035B2 (en) | Use of indole compounds to stimulate the immune system | |
| RU2608388C2 (ru) | Сложные эфиры пентамидин-амидоксим кислот как пролекарства и их применение в качестве лекарственных средств | |
| US8853245B2 (en) | Orally bioavailable dabigatran prodrugs for the treatment of diseases | |
| US9662308B2 (en) | Orally bioavailable pentamidine prodrugs for the treatment of diseases | |
| JP2005531598A (ja) | 造影用の薬剤およびそれらを使用した診断法 | |
| BR112020006121A2 (pt) | métodos para inibir a conversão de colina em trimetilamina (tma) | |
| US10843993B2 (en) | Deuterated idebenone | |
| JP5918538B2 (ja) | 医薬の生物活性を改善するための方法 | |
| WO2013111759A1 (ja) | ステルス性かつ高尿排泄性のコラーゲン様ペプチド | |
| WO2024000615A1 (zh) | 一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂及其用途 | |
| WO2018184392A1 (zh) | 一种含有肼基的吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂 | |
| CN103351424B (zh) | 一种紫杉醇或多烯紫杉醇奥曲肽偶联物的制备方法 | |
| AU2013226944B2 (en) | Inhibitory agent for body cavity fluid accumulation | |
| WO2022272313A1 (en) | Modulators of histone acetyltransferase 1 and methods of treatment thereof | |
| CN111727039A (zh) | 大肠炎改善剂 | |
| JP2011213655A (ja) | Ｃｃｒ２ｂまたはｃｃｒ５とフロントタンパク質との相互作用の阻害剤 | |
| JP2008106017A (ja) | Ｏａｔｐ選択的阻害性を有する化合物、及び該化合物を含むｏａｔｐの選択的阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180720 |