CN103874491A - 喷他脒-偕胺肟酸酯作为前药以及其作为药物的用途 - Google Patents

喷他脒-偕胺肟酸酯作为前药以及其作为药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及喷他脒的前药衍生物、其用于治疗和/或预防疾病尤其是肿瘤、利什曼病、锥虫病、卡氏肺囊虫肺炎(PcP)以及疟疾的用途。

Description

喷他脒-偕胺肟酸酯作为前药以及其作为药物的用途
本发明涉及喷他脒的前药衍生物、其用于治疗和/或预防疾病，尤其是肿瘤和癌症、利什曼病、锥虫病、卡氏肺囊虫肺炎(PcP)以及疟疾的用途。喷他脒是一种抗寄生虫并且抗微生物的化合物，可将其用于治疗锥虫病、利什曼病以及卡氏肺囊虫肺炎(PcP)。该化合物具有两个强碱性脒官能团，因此在生理条件下带电荷，并且在口服之后无法被组织吸收。鉴于这一原因，该化合物必须采用肠胃外给药方式，例如肌内、静脉内或者吸入给药。应考虑到上述病原体引起的大多数感染均出现在通常缺乏医疗服务的热带和亚热带国家。静脉内和吸入给药之类的给药形式很繁琐，因此在这些国家中难以施行可靠的药物治疗。鉴于这一原因，开发一种口服生物可利用喷他脒前药来改善治疗手段就显得尤为重要。喷他脒的另一个不利因素是没有中枢神经系统穿透性，这就使得喷他脒仅仅在锥虫病(非洲睡眠病)的早期有效，在致病体侵入中枢神经系统的脑膜脑炎阶段则没有疗效。
喷他脒的另一个可能应用领域是癌症治疗。在过去几年中就已详细研究了喷他脒对核酸内外切酶的阻碍作用。1，2初步临床研究已经表明对乳腺癌和结肠癌的治疗效果很有前景。3这里使用口服喷他脒前药也有很大意义。
鉴于这些原因，已经进行了大量的试验，以改善喷他脒的口服生物利用度和中枢神经系统穿透性。所进行的研究工作是将喷他脒转化为弱碱性的喷他脒-双偕胺肟，从而大大提高了亲脂性。由于偕胺肟在生理条件下不带电荷，因此大大提高了从胃肠道吸收这些化合物的能力。4在1988年对模型化合物苯甲酰偕胺肟进行研究的结果首次表明可以将偕胺肟显著还原成有药理活性的脒。5之后将该原理转用于喷他脒，从而获得了喷他脒-单偕胺肟和喷他脒-双偕胺肟(3)。动物实验结果表明，这两种化合物的口服生物利用度很小，并且很容易将其活化成为喷他脒的有效形式。6这期间证实了负责还原的酶系统是一种迄今为止未知的含钼系统，称作mARC(mitochondrial Amidoxime ReducingComponent/线粒体偕胺肟还原成分)。7，8
为了优化药代动力学特性改善生物利用度，并且为了优化中枢神经系统穿透性，已开发了更多前药。已利用N，N-双(乙酰氧基)喷他脒获得了一种与其它喷他脒前药相比显著提高了亲脂性的化合物。对鼠以及猪进行的动物实验结果表明，这种前药也具有口服生物利用度。N，N-双(乙酰氧基)喷他脒的缺点一方面在于其水溶性很小，另一方面是测定的生物利用度很低，无法证实中枢神经系统穿透性。9类似方法所开发的N，N′-双(甲氧基)喷他脒与N，N′-双(乙酰氧基)喷他脒一样，也具有很小的水溶性。其它已转用于喷他脒的前药原理是进行羟基化反应得到N，N′-双(二羟基)喷他脒，然后与氨基酸(尤其是缬氨酸)进行缀合反应形成N，N′-双(缬氨氧基)喷他脒。10-12总而言之，迄今为止尚未开发出能完美满足所需条件(良好的口服生物利用度、中枢神经系统穿透性和良好的可溶性)的喷他脒前药。
在这种背景下，本发明的任务在于提供与已知的喷他脒前药相比具有改善的性能的喷他脒前药。
解决本发明所述任务的方式是采用一种具有式(I)的化合物及其药用衍生物
Figure BPA0000186392000000021
式中的n表示1～10。
按照一种优选实施方式所述，式(I)中的n表示2。
按照另一种优选实施方式所述，式(I)中的n表示3。按照一种优选实施方式所述，式(I)中的n表示1、3、4、5、6、7、8、9或者10。
N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)尤其明显优于迄今为止所述的喷他脒前药。尤其发现显著改善了可溶性，这是其它喷他脒前药饱受诟病的一个参数。改善可溶性有利于物质的药代动力学特性，因为良好的溶解特性是一个重要的药物吸收参数。
除此之外，本发明也涉及式(I)的所述化合物的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明还涉及将式(I)的所述化合物用于治疗和/或预防疾病。
按照一种优选实施方式所述，本发明涉及将所述化合物用于治疗和/或预防肿瘤学疾病和任何病原机理的肿瘤疾病。
按照另一种优选实施方式所述，本发明涉及将所述化合物用于治疗和/或预防利什曼病、锥虫病和/或卡氏肺囊虫肺炎(PcP)。
按照另一种优选实施方式所述，本发明涉及将所述化合物用于治疗和/或预防疟疾。
此外本发明也涉及包括至少一种式(I)的所述化合物、必要时与一种或多种惰性、非毒性药用佐剂组合而成的药物。
除此之外，本发明也涉及包括至少一种式(I)的所述化合物与一种或多种其它有效成分组合而成的药物。
除此之外，本发明也涉及一种口服或者肠胃外给药的药物。
此外本发明也涉及一种用于治疗和/或预防肿瘤学疾病和肿瘤疾病。
除此之外，本发明也涉及制剂为耐胃酸的上述药物。
除此之外，本发明还涉及一种使用式(I)的至少一种所述化合物或者所述药物治疗和/或预防人和/或动物肿瘤疾病的方法。
此外本发明还涉及一种用于治疗和/或预防利什曼病、锥虫病和卡氏肺囊虫肺炎(PcP)的方法。
本发明也涉及制备上述化合物的方法，所述方法可将式(A)的偕胺肟
与式(B)的二羧酸酐进行反应，
Figure BPA0000186392000000042
式中的n表示1～10，
转化成式(C)的化合物
Figure BPA0000186392000000051
一种经过改进的前药原理是将偕胺肟与二羧酸进行偶联，专利申请WO2009095499和DE102008007381对此进行了描述。11已经参考这些研究工作开发出相应的喷他脒前药。详细描述了所得化合物的特性，并且对其生物利用度进行了研究。我们的研究表明，喷他脒-二羧酸衍生物是特别合适的喷他脒前药，除了有极好的可溶性之外，也有良好的口服后生物利用度。与其它喷他脒前药的对比研究表明，N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)优于迄今为止所述的喷他脒前药。
本发明的说明
迄今为止由于缺乏口服生物利用度，喷他脒的治疗应用受到很大限制。恰恰在结构薄弱的第三世界国家中，开发一种口服生物可利用的药物就是药物治疗领域的巨大进步，因为这样就能规避繁琐而且危险的静脉内给药。此外当今的锥虫、卡氏肺囊虫、杰氏肺囊虫和利什曼原虫感染的治疗手段并不令人满意。鉴于这一原因，本发明的重点就是开发一种口服生物可利用的喷他脒前药。
可口服使用的喷他脒前药在癌症治疗方面也有很大的意义。目前正在临床研究治疗不同类型癌症(乳腺癌和结肠癌)的喷他脒。初步临床研究已经表现出很有前景的治疗效果。3新型喷他脒前药在这方面也可以得到应用并且可改善疗效，也可以与其它肿瘤学有效成分配合使用。
本发明将喷他脒-双偕胺肟(3)与二羧酸相结合，开发出新型的喷他脒前药。详细描述了所得化合物的体外和体内特征，所述化合物有极好的可溶性以及良好的生物利用度。与其它喷他脒前药的对比研究表明，新开发的N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)优于迄今为止所述的喷他脒前药。
合成
用喷他脒-双偕胺肟(3)和相应的酸酐(琥珀酸或戊二酸酐)制备前药(1，2)。在干燥后的丙酮中，通过加入琥珀酸酐，将原料化合物回流加热4小时(参见图1)。接着在甲苯中煮沸并且直接过滤，就可以分离出物质1和2，并且以分析纯度制得所需的化合物。
稳定性
研究结果表明，化合物1在中性和弱碱性pH范围内、也就是在pH7.4～pH9.0范围内是稳定的。在pH2.0的酸性环境中使得化合物迅速水解(图2、3)。
研究结果表明，N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)可在水环境中水解成单琥珀酰喷他脒和喷他脒-双偕胺肟(3)。pH7.4和pH9.0环境下的水解程度很小，而在pH2.0的人血浆以及鼠血浆中则显著水解。作为前药使用的N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)在pH2.0环境下水解迅速(参见图2，3)，这是需要解决的问题。口服给药后的N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)将会在胃的酸性环境中导致前药迅速水解成为喷他脒-双偕胺肟(3)。由于胃肠道吸收主要在上端小肠段内进行，因此要争取将这种前药制成耐胃酸的肠溶制剂。这样前药就能不受损地耐受胃的酸性环境，之后可以在小肠中得以吸收。因此pH2.0环境下的不稳定性对于以后作为药物的应用而言并不是问题。
可溶性
N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)在pH7.4～9.0范围内具有非常好的可溶性(参见表1)。没有精确描述酸性环境(pH2.0)中的可溶性，因为之前已描述了在该环境下会水解。实验结果也表明溶解度在mM范围内。
表1所示为N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)与其它喷他脒前药相比的溶解度。从这些数据可以看出，二羧酸衍生物(1)是可溶性最好的化合物。唯独喷他脒-单偕胺肟在中性和弱碱性pH值条件下的溶解度同样在mM范围内。但是该化合物具有一个对于口服生物利用度非常不利的游离脒官能团。这些极好的可溶性特性有利于之后用作药物，因为充分的可溶性是充分口服吸收的基本前提条件。由于N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)的可溶性良好，因此还可以采用注射或输液之类的肠胃外给药形式。
蛋白结合率
血浆蛋白结合率研究结果表明，该化合物的血浆蛋白结合率为97％，具有相当显著的蛋白结合率。所测定的蛋白结合率也在其它喷他脒前药的范围内，因此与其它前药相比没有缺点。9
前药设计方案
专利申请WO2009095499和DE102008007381已描述了基于本发明所述化合物的前药设计方案。
本发明所述前药的活化通过酯酶和mARC酶系统进行，因此独立于细胞色素P450酶。P450酶的参与始终隐藏着我们所选的活化机制中没有描述的相互作用的风险。细胞色素P450酶参与了大量药物的代谢。如果服用通过该酶系统进行代谢的多种药物，可能会导致药物的降解延迟并且伴发临床副作用。
体外活化
体外活化研究结果表明，N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)的活化程度良好(表2)。使用猪肝羧酸酯酶进行温育可使得N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)迅速活化(参见图4)。经过60分钟温育时间之后，所用底物的大约90％就已活化。该结果表明，将N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)活化成为双偕胺肟的第一步以极快的速度完成。
使用亚细胞的酶制剂进行温育时，可以证实已还原成喷他脒(表2)。总之，源自猪的酶比源自人的酶更具活性，原因就是酶制剂的获取方式。应考虑到对人体器官的处理比较困难，因为初始量很少。此外，猪器官通常源自于健康的动物，而人体组织样品则多数取自器官切除术之后的癌症患者，这就是使用人体酶制剂的转化率比较低的说明。
总之可以确定，N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)是一种合适的喷他脒前药。该研究总体上证明了使前药成为活性化合物的生物活化过程。预期体内转化率明显较高，因为有更高数量的酶可供使用。
口服生物利用度
在已进行的动物实验中可以展现N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)的口服生物利用度。口服前药之后没有检测到喷他脒血浆水平，原因就是喷他脒在器官中的蓄积倾向很高。器官样品分析表明，N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)具有口服生物可利用性。在口服前药之后能够在所有研究器官(肝、肾、肺、心、脑和脾)中检测到相关浓度。在肾脏和肝脏中检测到最高浓度(图5)。脾脏、心脏、脑和肺中的浓度明显较少。视器官而定，可以测定相对口服生物利用度最高达到98％(表3)。
总之这些数据均证明本发明所述喷他脒前药原理的适用性出类拔萃。器官中检测出的喷他脒浓度处在不仅可治疗锥虫感染(IC50：0.8-3.2nM)、利什曼原虫感染(IC50：820-2590nM)，而且也能治疗疟原虫感染(IC50：35-129nM)的范围内。
总结
新开发的前药涉及口服生物可利用的喷他脒前药。所使用的前药原理可使得可溶性显著改善，这是其它喷他脒前药饱受诟病的一个参数。改善可溶性有利于物质的药代动力学特性，因为良好的溶解特性是一个重要的胃肠道药物吸收参数。
除了酸性pH范围之外，化合物1具有良好的化学稳定性。在酸性环境中会显著水解，因此如果口服前药，则应以耐胃酸的肠溶制剂形式给药，以防止在胃中水解。体外活化分析可以证实已将前药迅速大量活化成为喷他脒。活化过程独立于细胞色素P450酶，因此不含隐藏相互作用的风险。
在最终进行的动物实验中也能实验证明良好的口服生物利用度。器官中检测出的喷他脒各含量处在对锥虫、利什曼原虫和疟原虫引起的感染有疗效的范围内。
总而言之，所述喷他脒-二羧酸衍生物是极好的前药，具有出类拔萃的物理化学参数和良好的口服生物利用度。由于具有这项特性，因此明显优于其它喷他脒前药。不仅可用于治疗癌症，而且也可用于治疗锥虫、利什曼原虫和卡氏肺囊虫感染。以下将通过附图进一步详细解释本发明。
图1喷他脒前药的合成示意图，
图2N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)在不同pH值、鼠或人血浆中以及使用酯酶温育时的稳定性，
图3N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)在不同pH值、鼠或人血浆中的稳定性，
图4通过酯酶活化N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)，
图5口服(50mg/kg)喷他脒和N，N-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)之后喷他脒在器官中的含量。图中所示为所有试验大鼠的平均值。
材料和方法：实施例
合成
Figure BPA0000186392000000101
4，4′-五亚甲基二氧代-双-[N-(羧基丙酰氧基)]苯甲脒
(N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒)(1)：
将1g喷他脒-双偕胺肟溶解于250ml丙酮之中，然后加入540mg琥珀酸酐。将制剂回流搅拌4小时。接着在真空条件下去除溶剂，使得甲苯中的剩余物结晶出来。
收率：68％
熔点：141℃
IR(KBr)：
v～=3478，3348，2940，2870，1732，1698，1612，1472，1250cm-1
1H NMR(DMSO-d6)：
δ/ppm(TMS)=1.59(m，2H，CH2)，1.79(qn，4H，3J=6.7Hz，CH2)，2.52(t，4H，3J=6.6Hz，CH2)，2.68(t，4H，3J=6.6Hz，CH2)，4.04(t，4H，3J=6.5Hz，O-CH2)，6.63(s，4H，NH2)，6.99(mc，4H，AA′BB′，Ar-H)，7.65(mc，4H，AA′BB′，Ar-H)，12.18(brs，2H，COOH)
13C-NMR(DMSO-d6)：
δ/ppm(TMS)=22.1(CH2)，27.9(CH2)，28.3(CH2)，28.8(CH2)，67.5(O-CH2)，113.9(ArCH)，123.5(ArC)，128.1(ArCH)，156.2(ArC)，160.3(C-NH2)，170.2(COOR)，173.5(COOH)
MS(ESI)m/z：
573[M+H]+，555[M-H2O+H]+，473[M-C4H4O3+H]+，455[M-C4H4O3-H2O+H]+，373[DAO+H]+，178
元素分析C27H32N4O10(分子量：572.56)：
计算值：C56.64，H5.63，N9.79
实测值：C56.85，H6.01，N9.60
Figure BPA0000186392000000111
4，4′-五亚甲基二氧代-双-[N-(羧基丁酰氧基)]苯甲脒
(N，N′-双(戊二酰氧基)喷他脒)(2)：
将1g喷他脒-双偕胺肟溶解于250ml丙酮之中，然后加入616mg戊二酸酐。将制剂回流搅拌4小时。接着在真空条件下去除溶剂，使得甲苯中的剩余物结晶出来。
收率：80％
熔点：155℃
IR(KBr)：
v～=3495，3350，2950，2874，1747，1700，1619，1520，14225，1258cm-1
1H NMR(DMSO-d6)：
δ/ppm(TMS)=1.59(m，2H，CH2)，1.81(m，8H，CH2)，2.29(t，4H，3J=7.4Hz，CH2)，2.49(t，4H，3J=7.1Hz，CH2)，4.04(t，4H，3J=6.4Hz，O-CH2)，6.63(s，4H，NH2)，6.98(m，4H，AA′BB′，Ar-H)，7.65(m，4H，AA′BB′，Ar-H)，12.05(s，2H，COOH)
13C-NMR(DMSO-d6)：
δ/ppm(TMS)=19.9(CH2)，22.1(CH2)，28.3(CH2)，31.6(CH2)，32.8(CH2)，67.5(O-CH2)，114.1(ArCH)，123.5(ArC)，128.1(ArCH)，156.1(ArC)，160.3(C-NH2)，170.6(COOR)，173.9(COOH)
MS(ESI)m/z：
601[M+H]+，169
元素分析C29H36N4O10(分子量：600.62)：
计算值：C57.99，H6.04，N9.33
实测值：C58.05，H6.24，N9.72
N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)和N，N′-双(戊二酰氧基)喷他脒(2)的替代合成方案
用喷他脒-双偕胺肟(3)和相应的酸酐(琥珀酸或戊二酸酐)制备前药(1，2)。
为了制备前药(1)，将喷他脒-双偕胺肟(3)溶解于乙醇之中，然后将溶解于二氯甲烷中的十倍过量琥珀酸酐滴到溶液之中。将混合物回流加热4小时，让其冷却到室温，滤出所产生的沉淀物，接着用二氯甲烷多次洗涤。能够以非常好的收率制备分析纯化合物1。为了制备前药(2)，将原料化合物置于干燥后的丙酮中，加入戊二酸酐回流加热4小时(参见图1)。接着在甲苯中煮沸并且直接过滤，就可以分离并且制备分析纯物质2。
Figure BPA0000186392000000131
喷他脒前药的表征
N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)的稳定性研究
在50mM磷酸钾缓冲液/DMSO(90/10，vol/vol)中制备N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)的0.1mM溶液，进行稳定性研究。在pH值为2.0、7.4和9.0的条件下进行研究。在150分钟时段内每隔15分钟抽取样品，立即通过HPLC进行分析。
使用人血浆和鼠血浆进行进一步研究。给900μl血浆掺入100μl的2mM N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)溶液。N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)的最终浓度为0.2mM。在37℃水浴摇床中温育样品，经过0、15、30、45、60、75、90、105和120分钟之后取出样品。分别取出100μl，并且掺入100μl乙腈。摇动样品，进行5分钟离心处理，然后使用HPLC测量上清液。使用取自猪肝的羧酸酯酶进行温育。使用1U酯酶将浓度为0.1mM的N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)在温度为37℃、pH值为7.4的250μl50mM磷酸盐缓冲液中温育60分钟。每隔15分钟利用HPLC分析样品。利用以下HPLC方法进行稳定性研究分析：
Figure BPA0000186392000000132
Figure BPA0000186392000000141
N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)的可溶性
将100μl不溶性化合物在50mM磷酸盐缓冲液(pH7.4或9.0)中制备成悬浮液，并且摇动20分钟。接着离心分离出未溶解部分(12000rpm)，立即通过HPLC测量样品。在DMSO中校准N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)，对可溶性进行分析。在生理pH值7.4，则化合物可溶性良好(7.5mM)。如果提高pH值，则可进一步改善可溶性(参见表1)。
对其它不同的喷他脒前药进行了比较研究，以便能够对照所述的衍生物更好评估可溶性。按照类似于针对化合物1所述的方法测定溶解度。
Figure BPA0000186392000000151
测定N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)的蛋白结合率
以三种不同的浓度(10、20和50μM)结合血浆蛋白。使用4％白蛋白溶液作为蛋白溶液。分别将50μl的10倍浓度溶液吸移到450μl蛋白溶液之中。在37℃水浴摇床中温育15分钟。接着将样品转移到超滤装置(Vivaspin500，10kDa截断)之中，以每分钟10000转的转速进行15分钟离心分离。通过HPLC分析滤液。此外还针对每一种浓度进行了对照，其没有掺入蛋白并且没有离心分离。不加入蛋白但是通过过滤装置进行离心分离的对照表明，前药没有被膜截留，并且可用于方法验证。
样品分析得出化合物1的蛋白结合率为97.1±1.2％。
N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)的生物活化研究
使用不同的亚细胞酶系统测定前药的活化作用：
利用亚细胞酶制剂体外测定前药的活化作用。使用源自人和猪的肝和肾组织的9000xg上清液、微粒体和线粒体作为酶制剂。温育制剂由溶解于150μl100mM磷酸盐缓冲液pH6.3之中的500μM前药、1mMNADH、1U酯酶和0.3mg酶制剂组成。在37℃水浴摇床中温育20分钟。加入150μl乙腈结束温育。接着将样品摇动10分钟，以每分钟10000转的转速离心分离沉淀的蛋白，时间15分钟。利用HPLC测量上清液。表2中列出了所测定的转化率。
表2：使用亚细胞酶制剂将N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)活化成为有效形式，HL=人肝脏，HN=人肾脏，SL=猪肝脏，SN=猪肾脏，9000g=9000g上清液，MS=微粒体，Mt=线粒体
Figure BPA0000186392000000161
使用取自猪肝脏的1U羧酸酯酶进行温育。使用1U酯酶将浓度为500μM的化合物在250μl50mM磷酸盐缓冲液pH7.4中温育60分钟。加入250μl乙腈结束温育。使用猪肝羧酸酯酶进行温育可使得N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)迅速活化(参见图4)。经过60分钟温育时间之后，所用底物的大约90％就已活化。该结果表明，将N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)活化成为双偕胺肟的第一步以很快的速度完成。
用于测定喷他脒的HPLC方法
Figure BPA0000186392000000162
Figure BPA0000186392000000171
口服生物利用度(动物实验)
按照10mg/kg浓度以静脉内给药方式对10个大鼠施用喷他脒。按照50mg/kg浓度通过食道饲管将N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)作为含有阿拉伯胶的悬浮液(10％m/V)给10只大鼠服用。使用100mM磷酸钾缓冲液pH9.0制备悬浮液，以防止琥珀酰酯在胃的酸性环境中提前分解。还按照50mg/kg剂量通过食道饲管给3只大鼠服用喷他脒，以便测定有效形式自身的口服生物利用度。
在静脉给药经过5、10、20、40、75、150和300分钟之后，或者在口服给药经过20、40、60、90、120、240和360分钟之后取出血浆样品。为此使用胰岛素注射器抽取300μl全血，并且将其转移到涂有EDTA的Microvette CB300(Sarstedt，Nümbrecht)采血管之中。每次取出之后，使用100μl0.9％生理盐水溶液或者每隔60分钟使用肝素溶液(250I.E./ml)进行冲洗。短时间摇动血样，将其放在冰上直至进行离心分离(4℃；14000转/分钟；10分钟)。在-80℃温度下继续存放样品。
服药后6小时使用铡刀断头杀死。接着取出器官。将所有器官洗干净，然后放在用干冰冷却的2-甲基丁烷中进行冷冻。取出了肝脏、肾脏、肺、脾脏、心脏和脑。
样品制备
1.血浆样品
在室温下将血浆样品解冻。分别加入65μl乙腈，然后将65μl血浆样品吸移到其中。接着将样品摇动45分钟。以每分钟10000转的转速将样品离心分离15分钟，然后将上清液转移到HPLC样品瓶之中。利用HPLC分别使用35μl进行测定。为了对血浆样品进行定量分析，在pH7.4磷酸盐缓冲液中或者在鼠血浆中进行喷他脒的校准和回收，或者进行测定。
2.器官样品
在室温下将器官解冻并且称重。根据相应的器官处理不同用量的组织。若为肝脏样品，则使用大约1000mg；所有其它器官则约为500mg。利用研磨器将器官粉碎。分别使用1ml Aqua bidest将称量出的组织粉碎5分钟。接着分别用1ml Aqua bidest冲洗研磨器皿。将样品转移到反应容器之中，并且加入相同体积的乙腈使得蛋白沉淀。将样品摇动45分钟，接着以每分钟12000转的转速将其离心分离15分钟。将上清液转移到玻璃瓶之中，通入压缩空气使其浓缩。使用500μl乙腈洗涤剩余物，再次进行离心分离，将上清液加入到其余样品之中。舍弃剩余物。通入压缩空气进行浓缩之后，将样品过夜冷冻干燥。
使用400μl乙醇/Aqua bidest混合物(50/50)溶解样品。在室温下将样品摇动1.5小时，接着离心分离剩余物(15000转/分钟，15分钟)。利用HPLC测定上清液中的喷他脒浓度。
动物实验结果
静脉内给药喷他脒之后分析血浆样品，在300分钟内提供可以检测到的血浆水平。口服前药之后，没有检测到喷他脒的血浆浓度。这是喷他脒衍生物的已知现象，因为这些衍生物在组织中蓄积的倾向十分明显。因此无法直接计算随血浆浓度变化的生物利用度。因此可以使用研究器官中的喷他脒浓度来测定相对生物利用度。
分析器官样品和生物利用度：
分析经过处理的器官样品，提供在所有研究器官中可以检测到的喷他脒含量-肝脏和肾脏中的浓度最高。肺、脾脏和心脏中的浓度明显较小。检测到脑中的喷他脒浓度最低。在图5中概况了分析结果。
通常，通过口服和静脉注射化合物之后的血浆浓度来确定该化合物的口服生物利用度。但是由于喷他脒的蛋白结合率很高，并且在组织中蓄积的倾向很明显，在口服喷他脒前药之后无法测定血浆浓度。因此并不使用血浆浓度，而是使用研究器官(肝脏，肾脏，肺，脾脏，心脏，脑)中的检测含量来计算相对生物利用度。在静脉注射有效形式以及口服前药之前进行比较，就能算出喷他脒前药的相对生物利用度。在计算时考虑不同的剂量。表3所示为相对生物利用度。检测到肝脏中的生物利用度最高，为98％。其它组织中的生物利用度明显减小。可以用前药的生物活化来解释肝脏中较高的生物利用度。生物活化主要发生在肝脏中，这是该器官中浓度比较高的原因。脑中的浓度非常低，这表明前药以很少的程度越过血脑屏障。
表3：喷他脒衍生物的相对生物利用度
Figure BPA0000186392000000191
Figure BPA0000186392000000201
HPLC分析
使用以下HPLC分析手段分析静脉注射喷他脒之后的器官样品和血浆样品：
Figure BPA0000186392000000202
使用以下HPLC分析手段分析口服喷他脒前药之后的器官样品和血浆样品：
Figure BPA0000186392000000211
存放稳定性
为了研究前药(1)的存放稳定性，将样品在室温和70℃温度下存放经定义的时间并进行研究。室温下的样品存放时间为6个月，70℃温度下的样品存放时间为7天。利用HPLC测定前药(1)的含量。为此将样品溶解于相同等份乙醇和磷酸盐缓冲液构成的混合物中(20mM，pH7.4)，并且立即进行测量。HPLC方法相当于″前药表征″项下所述的方法。
可以证明前药(1)在试验时段之内不仅在室温下、而且在70℃温度下也具有非常高的稳定性(参见表3、4和图6、7)。除了前药(1)之外，还找到了琥珀酰氧基喷他脒和喷他脒-双偕胺肟(3)。
表3：N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)在室温下的存放稳定性
Figure BPA0000186392000000221
表4：N，N′-双(琥珀酰氧基)喷他脒(1)在70℃温度下的存放稳定性
Figure BPA0000186392000000222
在图6和7中以图形方式表现表3和4中所示的存放稳定性结果。
参考文献清单：
1.Chow，T.Y.；Alaoui-Jamali，M.A.；Yeh，C；Yuen，L；Griller，D.The DNA double-stranded break repair protein endo-exonuclease asa therapeutic target for cancer.Mol Cancer Ther2004，3，911-9.
2.Pharma，O.Inhibitors of Endo-Exonuclease activity fortreating cancer.2001.
3.Pharma，O.Pentamidine Combinations for TreatingCancer.2010.
4.Clement，B.Reduction of N-hydroxylated compounds：amidoximes(N-hydroxyamidines)as pro-drugs of amidines.Drug MetabRev2002，34，565-79.
5.Clement，B.；Schmitt，S.；Zimmermann，M.Enzymaticreduction of benzamidoxime to benzamidine.Arch Pharm(Weinheim)1988，321，955-6.
6.Clement，B.；Immel，M.；Terlinden，R.；Wingen，F.J.Reduction of amidoxime derivatives to pentamidine in vivo.Arch Pharm(Weinheim)1992，325，61-2.
7.Havemeyer，A.；Bittner，F.；Wollers，S.；Mendel，R.；Kunze，T.；Clement，B.Identification of the missing component in themitochondrial benzamidoxime prodrug-converting System as a novelmolybdenum enzyme.J Biol Chem2006，281，34796-802.
8.Gruenewald，S.；Wahl，B.；Bittner，F.；Hungeling，H.；Kanzow，S.；Kotthaus，X；Schwering，U.；Mendel，R.R.；Clement，B.The fourth molybdenum containing enzyme mARC：cloning andinvolvement in the activation of N-hydroxylated prodrugs.J Med Chem2008，51，8173-7.
9.Clement，B.；Burenheide，A.；Rieckert，W.；Schwarz，J.Diacetyldiamidoximeester of pentamidine，a prodrug for treatment ofprotozoal diseases：synthesis，in vitro and in vivobiotransformation.ChemMedChem2006，1，1260-7.
10.Clement，B.R.，C.Improvement of the bioavailability ofactive Substances having an amidine function in medicaments.2008.
11.Clement，B.R.，C；Hungeling，H.Use of amidoximecarboxylic acid esters and N-hydroxyguanidine carboxylic acid estersfor producing prodrugs.2009.
12.Reeh，C；Wundt，J；Clement，B.N，N′-dihydroxyamidines：anew prodrug principle to improve the oral bioavailability of amidines.JMed Chem2007，50，6730-4.
13.Arafa，R.K.；Brun，R.；Wenzler，T.；Tanious，F.A.；Wilson，W.D.；Stephens，C.E.；Boykin，D.W.Synthesis，DNA affinity，andantiprotozoal activity of fused ring dicationic compounds and theirprodrugs.J Med Chem2005，48，5480-8.
14.Brendle，J.J.；Outlaw，A.；Kumar，A.；Boykin，D.W.；Patrick，D.A.；Tidwell，R.R.；Werbovetz，K.A.Antileishmanialactivities of several classes of aromatic dications.Antimicrob AgentsChemother2002，46，797-807.
15.Donkor，I.O.；Huang，T.L；Tao，B.；Rattendi，D.；Lane，S.；Vargas，M.；Goldberg，B.；Bacchi，C.Trypanocidal activity ofconformationally restricted pentamidine congeners.J Med Chem2003，46，1041-8.
16.Ismail，M.A.；Brun，R.；Wenzler，T.；Tanious，F.A.；Wilson，W.D.；Boykin，D.W.Dicationic biphenyl benzimidazole derivatives asantiprotozoal agents.Bioorg Med Chem2004，12，5405-13.

Claims (16)

1.下式的化合物
Figure FPA0000186387990000011
式中的n表示1～10，
及其药用衍生物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n表示2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中n表示3。
4.根据权利要求1～3所述的化合物的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，用于治疗和/或预防疾病。
6.权利要求1～4中任一项所述的化合物，用于治疗和/或预防肿瘤学疾病以及任何病原机理的肿瘤疾病。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，用于治疗和/或预防利什曼病、锥虫病和/或卡氏肺囊虫肺炎(PcP)。
8.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，用于治疗和/或预防疟疾。
9.药物，包括必要时与一种或多种惰性、非毒性药用佐剂组合的至少一种权利要求1～4中任一项所述的化合物。
10.药物，包括与一种或多种其它有效成分组合的至少一种权利要求1～4中任一项所述的化合物。
11.用于口服或者肠胃外给药的药物，包括至少一种权利要求1～4中任一项所述的化合物。
12.用于治疗和/或预防肿瘤疾病的药物，包括至少一种权利要求1～4中任一项所述的化合物。
13.根据权利要求8～12中任一项所述的药物，其特征在于，所述药物配制为耐胃酸的。
14.用至少一种权利要求1～4中任一项所述的化合物或者用权利要求9～12中任一项所述的药物对人或动物的肿瘤学疾病和肿瘤疾病进行治疗和/或预防的方法。
15.用至少一种权利要求1～4中任一项所述的化合物或者用权利要求9～12中任一项所述的药物对人或动物的利什曼病、锥虫病和/或卡氏肺囊虫肺炎(PcP)进行治疗和/或预防的方法。
16.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，式(A)的偕胺肟
Figure FPA0000186387990000021
与式(B)的二羧酸酐进行反应
Figure FPA0000186387990000031
式中的n表示1～10，
转化成式(C)的化合物
Figure FPA0000186387990000032
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5786383A (en) * 1993-06-28 1998-07-28 Clement; Bernd Pharmaceutical preparation
US20110028756A1 (en) * 2008-02-01 2011-02-03 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Use of amidoxime carboxylic acid esters and n-hydroxyguanidine carboxylic acid esters for producing prodrugs

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5723495A (en) * 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
US6569853B1 (en) * 2000-11-06 2003-05-27 Combinatorx, Incorporated Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5786383A (en) * 1993-06-28 1998-07-28 Clement; Bernd Pharmaceutical preparation
US20110028756A1 (en) * 2008-02-01 2011-02-03 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Use of amidoxime carboxylic acid esters and n-hydroxyguanidine carboxylic acid esters for producing prodrugs

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