RU2600315C1 - Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения - Google Patents

Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2600315C1
RU2600315C1 RU2015118788/04A RU2015118788A RU2600315C1 RU 2600315 C1 RU2600315 C1 RU 2600315C1 RU 2015118788/04 A RU2015118788/04 A RU 2015118788/04A RU 2015118788 A RU2015118788 A RU 2015118788A RU 2600315 C1 RU2600315 C1 RU 2600315C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
enoyloxy
oxobut
hydroxy
bis
butanedioate
Prior art date
Application number
RU2015118788/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Валерий Николаевич Юсковец
Никита Максимович Чернов
Игорь Павлович Яковлев
Сергей Владимирович Оковитый
Евгений Борисович Шустов
Игорь Анатольевич Наркевич
Original Assignee
федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) filed Critical федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России)
Priority to RU2015118788/04A priority Critical patent/RU2600315C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2600315C1 publication Critical patent/RU2600315C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, конкретно к бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоату формулы I, который может найти применение в качестве нейропротекторного средства. Изобретение относится также к способу получения соединения формулы I. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

Description

Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому индивидуальному полифункциональному соединению - бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоату формулы I и способу его получения, которые могут быть использованы в органическом синтезе и в медицине в качестве потенциального нейропротекторного средства.
Figure 00000001
В патентной и научно-технической литературе описаны методы синтеза диэтиламиноэтилового эфира фумаровой кислоты (V), получаемого взаимодействием диэтиламиноэтанола (II) либо с малеиновым ангидридом при кипячении в ксилоле с использованием солей переходных металлов в качестве катализаторов (III) [АС 287925 СССР, МПК C07C. Способ получения аминоалкиловых эфиров фумаровой кислоты], либо с диметилфумаратом (IV) в присутствии о-фенилендиамина и натрия [Пат.2723967 США, C08F 220/44, H01B 3/44. Copolymers of an unsaturated polyester and acrylonitrile]. Недостатком приведенных методов стоит счесть жесткие условия реакции, такие как нагревание до 140-150°C, что может вызывать окисление и полимеризацию продукта реакции. Во избежание этого авторы первого метода прибегают к проведению процесса в инертном газе - азоте, а авторы второго используют ингибитор полимеризации - о-фенилендиамин.
Figure 00000002
Описан также метод получения аналогичного монодиэтиламиноэтилового эфира, выделяемого в виде гидрохлорида (VII) [Пат. 8669281 США, МПК - 2006.01 A01N 43/36, A61K 31/40, C07D 207/40. Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases]. Метод состоит в ацилировании диэтиламиноэтанола (II) 3-метокси-3-оксоакрилоилхлоридом (VI) в среде метилтретбутилового эфира (МТБЭ).
Figure 00000003
Кроме того, известен сукцинат диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты (X), обладающий адаптогенным и стресс-протективным действием [А.с. 1433957 СССР, МПК4 C07C 69/40, C07C 87/127, A61K 31/22. Сукцинат моно [(2-диметиламино)этилового эфира] янтарной кислоты, обладающий адаптогенным и стресс-протективным действием]. Описанный метод его получения состоит во взаимодействии соответствующего основания (VIII) с янтарной кислотой (IX) в соотношении 2:1 в среде этанола.
Figure 00000004
Из патентной и научно-технической литературы не выявлены не способ получения нового заявляемого авторами соединения, не сама структура.
Задачей предлагаемой группы изобретений является создание нового неописанного в литературе соединения - бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных нейропротекторных средств.
Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового полифункционального соединения формулы I, которое потенциально может быть использовано в медицине в качестве нейропротекторного средства; разработка простого способа его синтеза.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 2-диэтиламиноэтанола (II) с малеиновым ангидридом (III) и янтарной кислотой при соотношении соответственно, моль: 1:1:0,5 в среде безводного апротонного растворителя с последующим получением целевой соли янтарной кислоты по схеме:
Figure 00000005
, причем взаимодействие 2-диэтиламиноэтанола и малеинового ангидрида проводят при температуре 50-55°C в течение одного часа, затем прибавляют янтарную кислоту и выдерживают при температуре 50-55°C до полного растворения.
Поставленная задача решается также тем, что выделение целевого продукта осуществляют путем отгонки растворителя под вакуумом.
Способ получения бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье. По сравнению с приведенными методами ацилирования 2-диэтиламиноэтанола разработанный метод отличается мягкими условиями реакции и доступными реагентами.
Данные элементного анализа и выход продукта реакции приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученного соединения - в табл. 2.
Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована схемой и примерами практического осуществления.
Пример 1
Получение бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата (I)
В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, термометром и механической мешалкой, загружают 100 мл сухого дихлорэтана (х.ч., ТУ 2631-085-44493179-02), в котором растворяют 98 г (1 моль) малеинового ангидрида (ч., ГОСТ 11153-75). Затем при перемешивании прибавляют 117 г (1 моль) осушенного и перегнанного 2-диэтиламиноэтанола (ч., МРТУ 6-09-1311-64). Реакционную массу нагревают до 50-55°C и выдерживают 1 час. Далее прибавляют 59 г (0,5 моль) мелко растертой янтарной кислоты (х.ч., ГОСТ 6341-75) и выдерживают при 50-55°C 1-2 часа до полного растворения. Затем под вакуумом из реакционной смеси отгоняют дихлорэтан. В кубовом остатке находится целевой продукт, представляющий собой бесцветную или желтоватую вязкую некристаллизующуюся жидкость. Выход 270 г (98,5%).
Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C18H18N4O5. Найдено, %: C - 52,73, H - 6,98, N - 5,09, O - 35,21. Вычислено %: C - 52,55, H - 7,35, N - 5,11, O - 35,00.
Строение синтезированного вещества было доказано методами 1H- и 13C-ЯМР-спектроскопией.
В спектре ЯМР 1H раствора исследуемого соединения в ДМСО-d6 в слабом поле присутствуют уширенный синглет кислых протонов в области 12,1 м.д. (2H), а также дублеты олефиновых протонов с химическим сдвигом 5,99 (1H) и 6,36 м.д. (1H) и константой спин-спинового взаимодействия 12 Гц, что указывает на транс-конфигурацию двойной связи. В сильном поле спектра находятся сигналы протонов этиленовой (4,30 м.д. (т, 2H) и 4,40 м.д. (т, 2H)) и этильных групп (3,13 м.д. (кв, 4H) и 1,20 м.д. (т, 6H)). Также в сильном поле обнаруживается синглет протонов аниона янтарной кислоты в области 2,05 м.д. с интегральной интенсивностью 2H.
В спектре ЯМР 13С в слабом поле присутствуют сигналы карбоксильных атомов углерода 169,9, 172,4, 174,3 м.д. и олефиновых атомов в области 123,1 и 138,7 м.д. Сигналы с химическими сдвигами 8,7, 47,3, 53,4, 55,8 м.д. принадлежат атомам углерода этильных и этиленовой групп соответственно. Сигналы атомов углерода остатка янтарной кислоты имеют химический сдвиг 29,6 м.д.
Figure 00000006
Figure 00000007
Пример 2
Определение острой токсичности
Острую токсичность синтезированного соединения определяли на нелинейных белых мышах-самцах массой тела 18-20 г. Животных распределяли на равные по численности и массе тела группы по 10 животных в каждой. Суспензии соединения в воде, стабилизированные твином-80, вводили однократно внутрибрюшинно в интервале доз 50 мг/кг - 3000 мг/кг. Выживаемость животных определяли, наблюдая через 24 часа и через 48 часов от момента введения исследуемого соединения. Наблюдение за животными осуществляли в течение 72 часов. Регистрировали развитие основных симптомов и время гибели животных.
Соединение отличает высокая безопасность - величину полулетальной дозы (LD50) при пероральном введении мышам обоего пола установить не удалось, она превышает 2000 мг/кг, что позволяет отнести тестируемое соединение к группе мало или умеренно токсичных веществ по различным классификациям.
Пример 3
Определение актопротекторной активности
Для оценки физической работоспособности мелких лабораторных животных (мыши) в работе использовался стандартный для фармакологических исследований метод предельного плавания с нагрузкой. Для его проведения лабораторным животным в области крестца к шкуре прикрепляется груз, составляющий 7,5% от массы тела животного и соответствующий среднему уровню интенсивности аэробно-анаэробной нагрузки.
Для оценки физической работоспособности без учета специфического влияния температурного фактора используется вода термонейтрального диапазона - комнатной температуры (18-22°C). В нашем исследовании использовали именно этот вариант теста - с водой термонейтрального диапазона (18-22°C).
Установлено, что заявляемое средство (доза 75 мг/кг) достоверно (p<0,0001) увеличивало физическую работоспособность мышей на 52% по сравнению с животными контрольной группы и превосходило эффект DMAE + ацетилглутамата (доза 50 мг/кг).
Бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоат сравним по эффективности с используемыми на практике взятыми отдельно ноотропными, актопротекторными, противогипоксическими препаратами.

Claims (3)

1. Бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоат формулы I
Figure 00000008
2. Способ получения бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата формулы I
Figure 00000009
,
заключающийся в том, что 2-диэтиламиноэтанол подвергают взаимодействию с малеиновым ангидридом и янтарной кислотой при соотношении соответственно, моль: 1:1:0,5 в среде безводного апротонного растворителя (дихлорэтан), причем взаимодействие 2-диэтиламиноэтанола и малеинового ангидрида проводят при температуре 50-55°С в течение одного часа, затем прибавляют янтарную кислоту и выдерживают при температуре 50-55°С до полного растворения.
3. Способ получения бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата по п.2, отличающийся тем, что выделение целевого продукта осуществляют путем отгонки растворителя под вакуумом.
RU2015118788/04A 2015-05-19 2015-05-19 Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения RU2600315C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015118788/04A RU2600315C1 (ru) 2015-05-19 2015-05-19 Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015118788/04A RU2600315C1 (ru) 2015-05-19 2015-05-19 Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2600315C1 true RU2600315C1 (ru) 2016-10-20

Family

ID=57138781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015118788/04A RU2600315C1 (ru) 2015-05-19 2015-05-19 Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2600315C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2693633C1 (ru) * 2018-01-31 2019-07-03 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Образования "Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия" Министерства Здравоохранения Российской Федерации Фармацевтическая композиция для лечения последствий черепно-мозговой травмы и способ её получения (варианты)
RU2798120C1 (ru) * 2022-11-14 2023-06-15 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Бис{ 2-[(2Z)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандионат и способ его получения

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU287925A1 (ru) * Научно исследовательский институт мономеров синтетического Библиотека }
SU1433957A1 (ru) * 1986-01-08 1988-10-30 Институт Органической Химии Ан Усср Сукцинат моно @ /2-диметиламино/-этилового эфира @ нтарной кислоты,обладающий адаптогенным и стресспротективным действием
US8669281B1 (en) * 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU287925A1 (ru) * Научно исследовательский институт мономеров синтетического Библиотека }
SU1433957A1 (ru) * 1986-01-08 1988-10-30 Институт Органической Химии Ан Усср Сукцинат моно @ /2-диметиламино/-этилового эфира @ нтарной кислоты,обладающий адаптогенным и стресспротективным действием
US8669281B1 (en) * 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2693633C1 (ru) * 2018-01-31 2019-07-03 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Образования "Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия" Министерства Здравоохранения Российской Федерации Фармацевтическая композиция для лечения последствий черепно-мозговой травмы и способ её получения (варианты)
RU2798120C1 (ru) * 2022-11-14 2023-06-15 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Бис{ 2-[(2Z)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандионат и способ его получения

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3231042B2 (ja) ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法
CN1950376A (zh) 莪术醇衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途
JP5819954B2 (ja) 抗炎症剤、免疫調節剤及び抗増殖剤としての化合物の新規カルシウム塩
JP6936319B2 (ja) 置換ヒドロキシスチルベン及びそれらの治療への応用
CN110279680A (zh) 一种药物组合物及其用途
RU2600315C1 (ru) Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения
NO880910L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av chromonderivater.
CN105037384A (zh) 新型羟基双氢青蒿素衍生物及其应用
RU2279433C2 (ru) Новое соединение для лечения импотенции
RU2768824C1 (ru) 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-дион и способ его получения
WO1989001330A2 (en) W-arylsulphonamidoalkanoic acids for treatment of thromboxane mediated diseases
GB1104995A (en) Cinnamic acid derivatives
RU2688217C1 (ru) Пиридиновые производные бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-она) и бис(3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-2-она), обладающие анальгетической активностью
RU2800863C1 (ru) 1,3-Диоксо-N,N&#39;-дифенилизоиндолин-2-карбоксимидамид, способ его получения и анальгезирующее средство
RU2798424C1 (ru) Бензиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2789695C1 (ru) 2-((N,N&#39;-Дифенилкарбамидимидоил)карбамоил)бензойная кислота, способ ее получения и антигипоксическое средство
RU2700419C1 (ru) 5-Этокси-2-(этилсульфанил)-1Н-бензимидазол-3-иум (2Е)-3-карбоксипроп-2-еноат, способ его получения и актопротекторное средство на его основе
RU2455300C2 (ru) (Е)-4&#39;-АРИЛ-7&#39;-АРИЛМЕТИЛЕН-4&#39;,5&#39;,6&#39;,7&#39;-ТЕТРАГИДРО-2&#39;Н-СПИРО[ЦИКЛОАЛКАН -1,3&#39;-ЦИКЛОПЕНТА[b]ПИРАН]-2&#39;-ОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2808988C1 (ru) Применение 2-(4-бромфенил)-3-(2-фенилэтенил)-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она в качестве средства, обладающего анальгетической активностью
RU2789687C1 (ru) 2-([{ 4-Нитрофенил} имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-дион, способ его получения, анальгезирующее и противовоспалительное средство на его основе
RU2549572C2 (ru) 2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)амид 2-(4-бромфенил)-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий анальгетической активностью
Copley et al. Hydrogen Bonds Involving the CH Link. IX. 1 Nitriles and Dinitriles as Solvents for Hydrogen Containing Halogenated Methanes
JP2012519192A (ja) アシルベンゼンの調製方法
RU2405777C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-БЕНЗОИЛ-1Н-БЕНЗО[c]ОКСЕПИН-3-ОНА
RU2495039C1 (ru) МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-1,6-ДИФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-6-СТИРИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ