JP2012519192A

JP2012519192A - アシルベンゼンの調製方法

Info

Publication number: JP2012519192A
Application number: JP2011552306A
Authority: JP
Inventors: ヴィンセント，ジョンジェフコート，; ホンイェンシェン，
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2009-03-04
Filing date: 2010-02-22
Publication date: 2012-08-23
Anticipated expiration: 2030-02-22
Also published as: EP2404891A1; CN102341362A; WO2010099693A1; US20120022284A1; EP2404891A4; JP5604698B2; CN102341362B; CN104725226A; EP2404891B1; US8642800B2

Abstract

鉄を含有する触媒の存在下におけるジアセトキシベンゾイルクロリドとグリニャール試薬との反応を含む、アシルベンゼンの調製方法が提供される。アシルベンゼンは、リスベラトロールの多段階調製方法のために非常に有用な中間体である。

Description

発明の詳細な説明

［技術分野］
本発明は、リスベラトロールの多段階製造方法に関する。特に、本発明は、構造的に式

（式中、Ｒは１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す）で表される３，５−ジアセトキシアシルベンゼンの製造方法と、リスベラトロールの調製における中間体としてのその使用とに関する。

［発明の背景］
３，４’，５−トリヒドロキシスチルベンという系統名を有するリスベラトロールは、価値のあるその生物学的特性および薬理学的効果のために、この数年間大きな関心を持たれている天然に存在する既知の化合物である。リスベラトロールは、いわゆる「フレンチパラドックス（ＦｒｅｎｃｈＰａｒａｄｏｘ）」の理由であると考えられていることを含め、多くの治療効果および疾患予防効果を示すことが報告されている。フレンチパラドックスは、高レベルの脂肪およびアルコールを含む地中海料理を食べて暮らしている人々において、予想される癌および心疾患の増大が観察されないという事実である。例えば、皮膚腫瘍および白血病だけでなく血小板凝集および凝固も阻害するリスベラトロールの効果は、種々の細胞および動物アッセイにおいて示されている。さらに、リスベラトロールは、血管弛緩薬、抗菌および殺真菌薬であることが示されている。近年、リスベラトロールが高脂肪食を与えられたマウスの寿命を延ばすことができることを実証するデータが公開された。

リスベラトロールの合成について、多数の刊行物が存在している。中国特許第ＺＬ２００４８００２５４７０号明細書には、３，５−ジアセトキシアセトフェノンから出発するリスベラトロールの調製方法が記載されている。Ｊ．Ｌｉｕは２００７年８月にリスベラトロールの合成の概観を与えた（Ｊ．Ｌｉｕ、リスベラトロールおよびその類似体の合成、相間移動触媒による不斉グリコラートアルドール反応、および８、９−メチルアミド−ゲルダナマイシンの全合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌａｎｄｉｔｓａｎａｌｏｇｓ，ｐｈａｓｅ−ｔｒａｎｓｆｅｒｃａｔａｌｙｓｅｄａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｇｌｙｃｏｌａｔｅａｌｄｏｌｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ａｎｄｔｏｔａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ８，９−ｍｅｔｈｙｌａｍｉｄｏ−ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、Ｂｒｉｇｈａｍ、ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢｒｉｇｈａｍＹｏｕｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、２００７年８月を参照）。この合成方法では、３，５−ジアセトキシアセトフェノンが使用された。そこに記載されているように、「３，５−ジアセトキシベンゾイルクロリドは、これまで調査されなかった（１７頁１行目を参照）」。発明者らの知識に基づいて、現在、３，５−ジアセトキシアセトフェノンの製造方法に関する既知の刊行物は存在しない。

ＺｈｅｎｒｏｎｇＬｕらは、材料として３，５−ジヒドロキシ安息香酸から出発して、エステル化、塩素化、メチル化による３、５−ジヒドロキシアセトフェノンの合成方法を記載しているが、全収率はわずか４１％である（Ｌｕ，Ｚｈｅｎｒｏｎｇら、３，５−ジヒドロキシアセトフェノンの合成に関する研究（Ｓｔｕｄｙｏｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ３，５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ）、ＳｈａｎｘｉＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＩｎｄｕｓｔｒｙ、１９９８年３月、１２−１３頁を参照）。

別の既知の合成方法は、トリス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＡｃＡｃ）_３の触媒の存在下、室温でアシルクロリドをグリニャール試薬とカップリングさせることを含む。しかしながら、３，５−ジアセトキシ−アセトフェノンの製造は開示されていない（Ｖ．Ｆｉａｎｄａｎｅｓｅら、アシルクロリドとグリニャール試薬との鉄触媒によるクロスカップリング反応、脂肪族および芳香族ケトンの穏やかな一般的および簡便な合成（Ｉｒｏｎｃａｔａｌｙｚｅｄｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆａｃｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅｓｗｉｔｈＧｒｉｇｎａｒｄｒｅａｇｅｎｔｓ．Ａｍｉｌｄ，ｇｅｎｅｒａｌａｎｄｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｌｉｐｈａｔｉｃａｎｄａｒｏｍａｔｉｃｋｅｔｏｎｅｓ．）、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、２５巻、４２号、４８０５−４８０８頁、１９８４年を参照）。

従って、リスベラトロールの多段階合成の重要性を考慮して、３，５−ジアセトキシアセトフェノンの製造方法を提供することが業界において必要とされている。

［発明の概要］
従って、膨大な研究および調査に基づいて、そして実験データから証明されるように、本発明の発明者らは、３，５−ジアセトキシアセトフェノンおよびその類似体の新規の製造方法の開発に成功した。従って、本発明の目的は、（１）ピリジンの触媒作用下で酸無水物による３，５−ジヒドロキシ安息香酸のアシル化を行い、３，５−ジアシルオキシ安息香酸を得るステップ、好ましくは無水酢酸により３，５−ジアセトキシ安息香酸を形成するステップと、（２）塩化メチレン中で塩化チオニルにより３，５−ジアシルオキシ安息香酸（好ましくは、３，５−ジアセトキシ安息香酸）を塩素化して、ジアシルオキシベンゾイルクロリド（好ましくは、ジアセトキシベンゾイルクロリド）を得るステップと、（３）鉄含有触媒の存在下で、ジアシルオキシベンゾイルクロリド（好ましくは、ジアセトキシベンゾイルクロリド）をグリニャール試薬と反応させて、３，５−ジアセトキシ−アセトフェノンおよびその類似体を得るステップとを含む、３，５−ジアセトキシアセトフェノンおよびその類似体の調製方法を提供することである。

リスベラトロール中間体を調製するための多段階反応は以下の反応スキームで説明され、ここで、フェノール性ヒドロキシル基はアセチル基により保護されている。

従って、本発明は、鉄含有触媒の存在下でジアセトキシベンゾイルクロリドをグリニャール試薬と反応させることを含む、以下の式

（式中、Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す）で表される３，５−ジアセトキシアシルベンゼンの調製方法を提供する。好ましくは、鉄含有触媒は、Ｆｅ（ＡｃＡｃ）_３、塩化フタロシアニン鉄（ｉｒｏｎｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ）、トリス（ジベンゾイルメタナト）鉄、トリス（ヘキサフルオロアセチルアセトナト）鉄、無水塩化第二鉄、フェロセン、トリフルオロアセチルアセトン酸鉄および塩化テトラフェニルポルフィン鉄（ｉｒｏｎｔｅｔｒａｐｈｅｎｙｌｐｏｒｐｈｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ）からなる群から選択される。

ベンゼン環の３位および５位のフェノール性ヒドロキシル基のための保護基として好ましいアセチルに加えて、プロピオニル、イソブチリルおよびベンゾイル基などの他のアシル残基も使用することができる。フェノール性ＯＨ基はベンジル基で保護することもできる。

グリニャール反応は、それ自体が知られている方法で、すなわち、式Ｘ−Ｍｇ−Ｒ（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択され、Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基である）のグリニャール試薬を用いて実行される。好ましくは、ＸはＣｌまたはＢｒであり、Ｒはメチルまたはエチルであり、最も好ましくは、ＸはＣｌであり、Ｒはメチルである。本発明の反応のために好ましい溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。

本発明の反応は、約−７０℃〜約４０℃の温度、好ましくは約−４０℃〜約２５℃の温度で実行される。当業者は、反応温度が低いほど高い収率が期待され得ることが分かるであろう。

本発明において有用な反応混合物は、周知の方法に従って調製される。反応混合物は、種々の失活剤で失活させることができる。本発明の反応混合物は、好ましくは、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液または希ＨＣｌ水溶液で失活される。

反応混合物において、グリニャール試薬と酸クロリドとのモル比は約１：１０〜約２：１であり、好ましくは１：２〜１：１である。

反応において、鉄含有触媒と酸クロリドとのモル比は約０．５％〜約１０％であり、好ましくは１％〜５％であり、さらにより好ましくは約３％である。

［発明の詳細な説明］
本発明は以下の実施例によって説明される。当業者は、以下の実施例が説明のためだけのものであって、本発明の範囲が本出願の特許請求の範囲によって定義されることが分かるであろう。

［実施例１］
［ステップ１：アセトキシ安息香酸］
マグネチックスターラ、温度計および冷却器を有する１００ｍｌの３つ口フラスコに、３０ｇ（０．１９５ｍｏｌ）の３，５−ジヒドロキシ安息香酸、４７ｍｌ（０．４９７ｍｏｌ）の無水酢酸および２．４ｍｌ（２９．８ｍｍｏｌ）のピリジンを入れた。混合物を１００℃に加熱し、攪拌下で３〜４時間保持した後冷却し、４００ｍｌの氷水中に注ぎ、ろ過した。ろ過ケーキを氷水で洗浄し、１ｍｂａｒの真空下４５℃で乾燥させた。４１ｇの３，５−ジアセトキシ安息香酸を白色固体として得た。収率は８８．４％であった。

［ステップ２：ジアセトキシベンゾイルクロリド］
マグネチックスターラ、温度計および冷却器を有する２５０ｍｌの３つ口フラスコに、１５．４ｇ（６４．７ｍｍｏｌ）の３，５−ジアセトキシ安息香酸、１０ｍｌの塩化チオニルおよび８０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２を入れた。混合物を３〜５時間還流させた。次に、溶媒および残存塩化チオニルを留去した。新たなＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、もう一度留去した。粗固体を１２０ｍｌのトルエン中に溶解し、溶液をろ過した。溶媒を蒸発させ、１ｍｂａｒにおいて室温で生成物を乾燥させた。１６．３ｇの３，５−ジアセトキシベンゾイルクロリドを白色固体として得た。収率は９８．２％であった。

［ステップ３：３，５−ジアセトキシ−アセトフェノン］
窒素雰囲気下で、マグネチックスターラ、温度計、滴下漏斗および冷却器を有する１００ｍｌの３つ口フラスコに、２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のジアセトキシ−ベンゾイルクロリド、および１５ｍｌの乾燥ＴＨＦを入れた。２．６ｍｌの塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ）を２０分間にわたって液滴で溶液に添加した。反応混合物を攪拌下、室温でさらに１０分間保持した。次に、混合物を塩化アンモニウム水で失活させた。混合物を酢酸エチルで抽出した後、抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＧＣにより分析した。収率は２７％であった。

［実施例２］
ステップ１および２は、実施例１と同じ条件下で実行した。

［ステップ３：３，５−ジアセトキシ−アセトフェノン］
窒素雰囲気下で、マグネチックスターラ、温度計、滴下漏斗および冷却器を有する１００ｍｌの３つ口フラスコに、２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のジアセトキシ−ベンゾイルクロリド、８３ｍｇ（酸クロリドに基づいて３ｍｏｌ％）のＦｅ（ＡｃＡｃ）_３および１５ｍｌの乾燥ＴＨＦを入れた。２．６ｍｌの塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ）を２０分間にわたって液滴で溶液に添加した。反応混合物を攪拌下、表１に示される温度でさらに１０分間保持した。次に、混合物を塩化アンモニウム水で失活させた。混合物を酢酸エチルで抽出した後、抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＧＣにより分析した。結果は表１に記載される。

［実施例３］
ステップ１および２は、実施例１と同一の条件下で実行した。

［ステップ３：３，５−ジアセトキシアセトフェノン］
窒素雰囲気下で、マグネチックスターラ、温度計、滴下漏斗および冷却器を有する１００ｍｌの３つ口フラスコに、２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のジアセトキシベンゾイルクロリド、１４１ｍｇ（酸クロリドに基づいて３ｍｏｌ％）の塩化フタロシアニン鉄および１５ｍｌの乾燥ＴＨＦを入れた。２．６ｍｌの塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ）を２０分間にわたって液滴で溶液に添加した。反応混合物を攪拌下、−１５℃でさらに１０分間保持した。次に、混合物を塩化アンモニウム水で失活させた。混合物を酢酸エチルで抽出した後、抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＧＣにより分析した。収率は８２．１％であった。

［実施例４］
ステップ１および２は、実施例１と同一の条件下で実行した。

［ステップ３：３，５−ジアセトキシ−アセトフェノン］
窒素雰囲気下で、マグネチックスターラ、温度計、滴下漏斗および冷却器を有する１００ｍｌの３つ口フラスコに、２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のジアセトキシベンゾイルクロリド、１６９ｍｇ（酸クロリドに基づいて３ｍｏｌ％）のトリス（ジベンゾイルメタナト）鉄および１５ｍｌの乾燥ＴＨＦを入れた。２．６ｍｌの塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ）を２０分間にわたって液滴で溶液に添加した。反応混合物を攪拌下、−１５℃でさらに１０分間保持した。次に、混合物を塩化アンモニウム水で失活させた。混合物を酢酸エチルで抽出した後、抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＧＣにより分析した。収率は８７．０％であった。

［実施例５］
ステップ１および２は、実施例１と同一の条件下で実行した。

［ステップ３：３，５−ジアセトキシ−アセトフェノン］
窒素雰囲気下で、マグネチックスターラ、温度計、滴下漏斗および冷却器を有する１００ｍｌの３つ口フラスコに、２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のジアセトキシベンゾイルクロリド、１５８ｍｇ（酸クロリドに基づいて３ｍｏｌ％）のトリス（ヘキサフルオロアセチルアセトナト）鉄および１５ｍｌの乾燥ＴＨＦを入れた。２．６ｍｌの塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ）を２０分間にわたって液滴で溶液に添加した。反応混合物を攪拌下、−１５℃でさらに１０分間保持した。次に、混合物を塩化アンモニウム水で失活させた。混合物を酢酸エチルで抽出した後、抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＧＣにより分析した。収率は７７．５％であった。

［実施例６］
ステップ１および２は、実施例１と同一の条件下で実行した。

ステップ３：３，５−ジアセトキシ−アセトフェノン
窒素雰囲気下で、マグネチックスターラ、温度計、滴下漏斗および冷却器を有する１００ｍｌの３つ口フラスコに、２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のジアセトキシベンゾイルクロリド、３８ｍｇ（酸クロリドに基づいて３ｍｏｌ％）の無水塩化第二鉄および１５ｍｌの乾燥ＴＨＦを入れた。２．６ｍｌの塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ）を２０分間にわたって液滴で溶液に添加した。反応混合物を攪拌下、−１５℃でさらに１０分間保持した。次に、混合物を塩化アンモニウム水で失活させた。混合物を酢酸エチルで抽出した後、抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＧＣにより分析した。収率は８３．６％であった。

［実施例７］
ステップ１および２は、実施例１と同一の条件下で実行した。

［ステップ３：３，５−ジアセトキシ−アセトフェノン］
窒素雰囲気下で、マグネチックスターラ、温度計、滴下漏斗および冷却器を有する１００ｍｌの３つ口フラスコに、２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のジアセトキシベンゾイルクロリド、４４ｍｇ（酸クロリドに基づいて３ｍｏｌ％）のフェロセンおよび１５ｍｌの乾燥ＴＨＦを入れた。２．６ｍｌの塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ）を２０分間にわたって液滴で溶液に添加した。反応混合物を攪拌下、−１５℃でさらに１０分間保持した。次に、混合物を塩化アンモニウム水で失活させた。混合物を酢酸エチルで抽出した後、抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＧＣにより分析した。収率は６７．５％であった。

［実施例８］
ステップ１および２は、実施例１と同一の条件下で実行した。

［ステップ３：３，５−ジアセトキシ−アセトフェノン］
窒素雰囲気下で、マグネチックスターラ、温度計、滴下漏斗および冷却器を有する１００ｍｌの３つ口フラスコに、２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のジアセトキシベンゾイルクロリド、１２０．５ｍｇ（酸クロリドに基づいて３ｍｏｌ％）のトリフルオロアセチルアセトン酸鉄および１５ｍｌの乾燥ＴＨＦを入れた。２．６ｍｌの塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ）を２０分間にわたって液滴で溶液に添加した。反応混合物を攪拌下、−１５℃でさらに１０分間保持した。次に、混合物を塩化アンモニウム水で失活させた。混合物を酢酸エチルで抽出した後、抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＧＣにより分析した。収率は８７％であった。

Claims

鉄含有触媒の存在下でジアセトキシベンゾイルクロリドをグリニャール試薬と反応させることを含む、以下の式

（式中、Ｒは１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す）で表されるアシルベンゼンの製造方法。
前記鉄含有触媒が、Ｆｅ（ＡｃＡｃ）_３、塩化フタロシアニン鉄、トリス（ジベンゾイルメタナト）鉄、トリス（ヘキサフルオロアセチルアセトナト）鉄、無水塩化第二鉄、フェロセン、トリフルオロアセチルアセトン酸鉄および塩化テトラフェニルポルフィン鉄からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
前記グリニャール試薬が、式Ｘ−Ｍｇ−Ｒ（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはメチルである）で表される請求項１または２に記載の方法。
前記反応が、約−７０℃〜約４０℃の温度で実行される請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
前記グリニャール試薬対前記酸クロリドのモル比が、約１：１０〜約２：１である請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
前記鉄含有触媒対前記酸クロリドのモル比が、約０．５％〜約１０％である請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。