RU2492234C2 - Композиции для лечения рассеянного склероза - Google Patents
Композиции для лечения рассеянного склероза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2492234C2 RU2492234C2 RU2010119505/10A RU2010119505A RU2492234C2 RU 2492234 C2 RU2492234 C2 RU 2492234C2 RU 2010119505/10 A RU2010119505/10 A RU 2010119505/10A RU 2010119505 A RU2010119505 A RU 2010119505A RU 2492234 C2 RU2492234 C2 RU 2492234C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- multiple sclerosis
- mog
- pharmaceutical composition
- antigen
- Prior art date
Links
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 24
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims abstract description 73
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 68
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 68
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 68
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 43
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims abstract description 9
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims abstract description 9
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 41
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 claims description 19
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 claims description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 13
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 claims description 11
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 claims description 10
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 claims description 10
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 claims description 10
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 claims description 9
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 claims description 7
- 108010013731 Myelin-Associated Glycoprotein Proteins 0.000 claims description 6
- 102000017099 Myelin-Associated Glycoprotein Human genes 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 5
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 5
- 102000016202 Proteolipids Human genes 0.000 claims description 4
- 108010010974 Proteolipids Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 3
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102100029831 Reticulon-4 Human genes 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 108700021862 Myelin Proteolipid Proteins 0.000 claims 1
- 102000055324 Myelin Proteolipid Human genes 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 16
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 16
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 13
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 11
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 11
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 9
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 8
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 6
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 4
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 4
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 4
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 3
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 3
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 3
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- -1 EMAP-I1 Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046732 HLA-DR4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 2
- 230000017307 interleukin-4 production Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 1-[(z)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N/N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 0.000 description 1
- 102000012438 2',3'-Cyclic-Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010022794 2',3'-Cyclic-Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027740 BHT 3009 Proteins 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010051539 HLA-DR2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001054334 Homo sapiens Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N Isomyristicin Chemical compound COC1=CC(\C=C\C)=CC2=C1OCO2 DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005298 Oligodendrocyte-Myelin Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102100026746 Oligodendrocyte-myelin glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003912 basophilic leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940018602 docusate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical class S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229960001181 phenazopyridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005439 propantheline bromide Drugs 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012950 reanalysis Methods 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4621—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells immunosuppressive or immunotolerising
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/46433—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
- C12N5/0637—Immunosuppressive T lymphocytes, e.g. regulatory T cells or Treg
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению популяции Tr1-клеток, направленных против антигена, ассоциированного с рассеянным склерозом, и может быть использовано в медицине. Выделяют популяцию Tr1-клеток, направленных против антигена, ассоциированного с рассеянным склерозом, и имеющих в покое фенотип CD4+CD25-FoxP3-. Полученную популяцию Tr1-клеток в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями либо в комбинации с одним или более фармацевтическим средством, применяемым для лечения рассеянного склероза, выбираемым из группы, включающей интерферон-бета, глатимера ацетат, митоксантрон, циклофосфамид, метотрексат, азиатропин или натализумаб, используют в составе фармацевтических композиций для лечения рассеянного склероза. Изобретение позволяет получить эффективное средство для лечения рассеянного склероза. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лечению аутоиммунного заболевания, такого как рассеянный склероз. В особенности оно касается лекарственного средства, включающего Tr1-клетки, направленные против связанного с рассеянным склерозом антигена.
Уровень техники
Рассеянный склероз представляет собой демиелинизирующее и хроническое воспалительное заболевание центральной нервной системы. Гистопатологические признаки заболевания включают очаговую инфильтрацию как CD4+, так и CD8+ Т-клеток вместе с другими воспалительными клетками в белом веществе и демиелинизацию с явлением некоторого поражения аксона. Считается, что миелиновые белки, представляющие собой мишень иммунного ответа при рассеянном склерозе, включают основной белок миелина (MBP), протеолипидный белок (PLP), миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG) и миелиновый гликопротеин олигодендроцитов (MOG).
В настоящее время имеется множество терапевтических подходов для лечения рассеянного склероза у людей. Однако для рассеянного склероза не существует способа лечения. Хотя ряд соединений, включая кортикостероиды и модифицированный бета-интерферон, могут снизить некоторые симптомы рассеянного склероза, подтверждено, что они обладают серьезными побочными эффектами или, по-другому, было показано, что они нежелательны для долговременного применения.
Один из многообещающих способов лечений рассеянного склероза был описан в патенте WO 02/077025, который раскрывает применение пептидных аналогов основного белка миелина (MBP). Сообщалось, что композиции, включающие эти аналоги, способны смягчать симптомы MS без чрезмерных побочных эффектов. Кроме того, было также показано, что применение пептидных аналогов к миелиновым конститутивным белкам эффективно при лечении симптомов экспериментального аллергического энцефаломиелита (EAE), органоспецифического иммунного нарушения, часто применяемого в качестве модели MS на мышах. Однако несколько клинических испытаний на фазе II были остановлены из-за плохой толерантности измененного MBP-пептида, взятого в тестируемых дозах (Bielekova et al., nature medicine, 2000, (6) 10: 1167 et Kappos et al., nature medicine, 2000, (6) 10: 1176).
Другое перспективное лечение рассеянного склероза также описано в патенте EP 0587735. Указанное лечение основано на том, что иммунологическое воздействие на пептид близко напоминает то, как аутореактивный TCR-фрагмент усиливает премирование/распознавание Th2-клеток, и, таким образом, помогает поддерживать регуляторный контроль цитокинов над Th1-опосредуемым воспалением. Клинические испытания показали приемлемую безопасность и переносимость этого лечение для пациентов; однако это лечение было эффективно только у 50% иммунизированных пациентов.
Патент US 2004/0087018 описывает способ лечения рассеянного склероза у нуждающегося в этом пациента, включающий введение указанному пациенту вместе с растворимым антигеном клеток, продуцирующих антиген-специфический IL-10, предпочтительно, одновременно.
Авторы неожиданно обнаружили, что введение Tr1-клеток, направленных против связанного с рассеянным склерозом антигена, без совместного введения растворимого антигена драматически ингибирует развитие ЕАЕ у иммунизированных мышей.
Следовательно, цель заявителя заключается в обеспечении другого типа лечения для рассеянного склероза, основанного на применении Tr1-клеток.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение направлено на композицию, включающую, по меньшей мере, одну популяцию Tr1-клеток, направленных против связанного с рассеянным склерозом антигена. Указанный связанный с рассеянным склерозом антиген предпочтительно выбирают из группы, включающей основной белок миелина, миелин-ассоциированный гликопротеин, миелиновый белок олигодендроцитов, протеолипидный белок, миелиновый олигопротеин олигодендроцитов, миелин-ассоциированный основной белок олигодендроцитов, специфический белок олигодендроцитов, белки теплового шока, специфические белки олигодендроцитов NOGO A, гликопротеин Po, периферический миелиновый белок 22,3'-фосфодиэстераза 2'3'-циклических нуклеотидов.
Другая цель настоящего изобретения заключается в обеспечении лекарственного средства или фармацевтической композиции, включающих композицию изобретения.
Настоящее изобретение также имеет отношение к способу лечения рассеянного склероза у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту эффективного количества лекарственного средства или фармацевтической композиции изобретения. В предпочтительном воплощении лекарственное средство или фармацевтическая композиция, которые предполагается ввести субъекту, который в этом нуждается, включают Tr1-клетки, аутологические клеткам указанного субъекта.
В другом воплощении настоящего изобретения способ лечения рассеянного склероза у нуждающегося в этом субъекта включает введение указанному субъекту эффективного количества лекарственного средства или фармацевтической композиции изобретения в комбинации с другим терапевтическим средством, применяемым для лечения рассеянного склероза.
Краткое описание фигур
Фиг.1 - профиль секреции цитокинов дифференцированными клетками.
Необученные CD4+ клетки, введенные в режим дифференцировки, активируются моноклональными антителами анти-CD3+ анти-СВ28 в течение 48 часов. Культуральные супернатанты затем анализируют методом ELISA на присутствие IL-4, IL-10 и IFN-гамма.
Фиг.2 - влияние введения анти-MOG35-55 CD4+ T-клеток на предрасположенных к EAE мышей.
Осуществление изобретения
Определение
Термин «Tr1-клетки», так как применен в этом документе, имеет отношение к клеткам, которые имеют в покое следующий фенотип CD4+CD25-FoxP3- и способны секретировать высокий уровень IL-10, и от низкого до умеренного уровня TGF-P при активации. В особенности, Tr1-клетки характеризуются своим уникальным профилем цитокинов: они продуцируют высокий уровень IL-10, значительный уровень TGF-R и промежуточный уровень IFN-γ, но низкие уровни IL-4 или IL-2 или не продуцируют их совсем. Продукцию цитокинов обычно оценивают в культурах клеток после активации поликлональными активаторами T-лимфоцитов, такими как анти-CD3+ анти-CD28 антитела или интерлейкин-2, PMA + иономицин. Альтернативно, продукция цитокинов возрастает в культурах клеток после активации специфическим антигеном Т-клеток, презентируемым антиген-презентирующими клетками. Высокий уровень IL-10 соответствует, по меньшей мере, примерно 500 пг/мл, обычно выше, чем примерно 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, или 20 тысяч пг/мл или более. Значительный уровень TGF-β соответствует, по меньшей мере, примерно 100 пг/мл, обычно выше, чем примерно 200, 300, 400, 600, 800 или 1000 пг/мл или более. Промежуточный уровень IFN-γ соответствует концентрациям включительно от 0 пг/мл и, по меньшей мере, до 400 пг/мл, обычно выше, чем примерно, до 600, 800, 1000, 1200, 1400, 1600, 1800 или 2000 пг/мл или более. Низкие уровни IL-4 или IL-2 или отсутствие их продукции соответствует менее чем примерно 500 пг/мл, предпочтительно менее чем примерно 250, 100, 75, или 50 пг/мл, или еще меньше.
Термин «антиген», так как применен в этом документе, имеет отношение к белку, или пептиду, связанному с определенным заболеванием, для модуляции которого применяют клетки этого изобретения, или для применения в любом из способов этого изобретения. В одном из воплощений термин "антиген" может иметь отношение к полученной синтетическим способом молекуле, или к полученной из природных источников молекуле, которая обладает гомологией в последовательности с представляющим интерес антигеном, или структурной гомологией с представляющим интерес антигеном, или их комбинацией. В одном из воплощений антиген может представлять собой мимеотоп. Термин "фрагмент" антигена имеет отношение к любой совокупности антигенов, представляющих собой более короткий пептид. Термин "вариант" антигена имеет отношение к молекуле, существенным образом сходной как с собственного антигеном, так и с его фрагментом. Варианты антигена могут быть получены общепринятыми способами с помощью прямого химического синтеза варианта пептида, с помощью способов, хорошо известных в этой области техники.
Термин «субъект», так как применен в этом документе, имеет отношение к млекопитающему, в особенности, к человеку.
Термин «эффективное количество», так как применен в этом документе, имеет отношение к количеству, достаточному для того, чтобы вызвать положительный или желаемый клинический результат (например, улучшение в клинических условиях).
Термин «клон» или «популяция клона», так как применен в этом документе, имеет отношение к популяции дифференцированных клеток, полученных из единственной дифференцированной клетки.
Термин «подвергать лечению» или «лечение», так как применен в этом документе, обычно имеет отношение к клиническому вмешательству с целью изменения естественное течение болезни индивидуума, подвергаемого лечению, и может быть проведено в курсе клинической патологии. Желаемые эффекты включают, но не ограничиваются, смягчение симптомов, подавление, снижение или ингибирование любых прямых или опосредованных патологических последствий заболевания, снижение скорости прогрессирования заболевания, улучшение или временное ослабление состояния заболевания, и приведение к состоянию ремиссии или улучшенный прогноз.
Термин «аутоиммунное заболевание», так как применен в этом документе, имеет отношение к иммунному ответу, направленному против собственного антигена.
Пациенты, которые имеют рассеянный склероз, могут быть идентифицированы с помощью критерия установления диагноза, установленного в клинических условиях рассеянного склероза. Коротко, индивидуум, с установленным в клинических условиях рассеянным склерозом, уже имел два приступа и клинические данные или о двух очагах повреждения или клинические данные об одном очаге повреждения и параклинические данные о другом отдельном очаге повреждения. Установление рассеянного склероза может быть диагностировано путем регистрации двух приступов и по олигоклональным полосам IgG в спинномозговой жидкости или путем комбинации наличия приступа, клинических данных о двух очагах повреждения и олигоклональной полосе IgG в спинномозговой жидкости. Критерий МакДональда также может быть применен для диагностирования рассеянного склероза. Критерий МакДональда включает применение данных MRI о поражении CNS на протяжении времени для применения при диагностировании рассеянного склероза, в отсутствии множественных приступов болезни. Эффективность лечения рассеянного склероза может быть оценена несколькими различными способами. Следующие параметры могут быть применены для оценки эффективности лечения. Два типичных критерия включают: EDSS (Расширенная шкала оценки состояния инвалидности) и признаки обострений болезни по данным MRI (магнитная резонансная томография). EDSS представляет собой способ установить степень клинического поражения вследствие рассеянного склероза. Для установления типа и тяжести неврологического поражения оценивают восемь функциональных систем. Коротко, перед лечением пациентов оценивают на наличие поражения в следующих системах: корково-спинномозговой, мозжечке, стволовой части мозга, сенсорной, кишечнике и мочевом пузыре, зрительной, церебральной и других. Повторные исследования проводят с определенной частотой. Шкала варьирует от 0 (норма) до 10 (смерть из-за рассеянного склероза). Снижение на одну полную ступень служит показателем эффективности лечения.
Обострения болезни определяют как появление нового симптома, который может быть отнесен к рассеянному склерозу и сопровождается характерным новым неврологическим нарушением. Кроме того, обострение болезни может длиться, по меньшей мере, 24 часа с предшествующей стабилизацией или улучшением, по меньшей мере, в течение 30-ти дней. Коротко, пациенты получают стандартное неврологическое обследование от врачей-клиницистов. Обострения болезни представляют собой как слабые, умеренные, так и тяжелые обострения в соответствии с изменениями в Шкале оценки неврологических заболеваний. Определяют ежегодную скорость обострения и долю пациентов, не претерпевших обострение.
Терапия может считаться эффективной, если существует статистически значимое различие в скорости или в доли не претерпевших обострение или безрецидивных пациентов между группой, получавшей лечение, и группой, получавшей плацебо, для любого из этих измерений. Кроме того, может быть также измерено время до первого обострения, длительность и тяжесть обострения. Мера эффективности терапии в этом отношении представляет собой статистически значимое различие во времени до первого обострения или длительности и тяжести обострения в группе, получавшей лечение, по сравнению с контрольной группой. Период без обострений или безрецидивный период, продолжительностью более чем один год, 18 месяцев или 20 месяцев особенно заслуживает внимания.
Клинические изменения включают скорость наступления рецидива с интервалом в один и два года, и изменение в EDSS, включая время до прогрессии от базовой линии, равное 1,0 единицы, по шкале EDSS, которое сохраняется в течение шести месяцев. Наличие задержки в устойчивой прогрессии в нарушении функций на кривой Каплан-Мейера демонстрирует эффективность. Другой критерий включает изменение в площади и объеме T2-изображений на MRI, и число и объем повреждений, определенных с помощью усиленных гадолинием изображений. MRI может быть применено для измерения активных повреждений с помощью получения изображений, усиленных гадолинием-DTPA, или местоположения и степень повреждений, с помощью методик Т2-взвешенных изображений. Коротко, получают базовую линию для MRI. Ту же плоскость изображения и положение пациента применяют для каждого последующего исследования. Положение и последовательность полученных изображений могут быть выбраны так, чтобы максимизировать определение повреждения и способствовать слежению за повреждением. Те же самые положения и последовательность полученных изображений могут быть применены при последующих исследованиях. Наличие, локализация и степень развития повреждения при рассеянном склерозе могут быть определены врачом-рентгенологом. Площади повреждений могут быть очерчены и суммированы слой за слоем для получения полной площади повреждения. Могут быть выполнены три анализа: обнаружение нового повреждения, скорость появления активных повреждений, изменения в процентах в площади повреждения. Улучшение в результате проведения терапии могут быть установлены с помощью статистически значимого улучшения у индивидуального пациента по сравнению с базовой линией или в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, получавшей плацебо.
Каждые случай рассеянного склероза демонстрирует один из нескольких образцов презентации и последующего течения болезни. Чаще всего, рассеянный склероз впервые проявляется как серия приступов с последующей полной или частичной ремиссией, поскольку симптомы непонятным образом ослабевают, только для того, чтобы позднее, после периода стабильности, вернуться. Это явление называют возвратно-ремиттирующий (RR) рассеянный склероз.
Первично-прогрессирующий (PP) рассеянный склероз характеризуется постепенным клиническим снижением без явных ремиссий, хотя могут иметь место периоды неизменного состояния болезни или незначительное ослабление симптомов.
Вторично-прогрессирующий (SP) рассеянный склероз начинается с течения болезни по возвратно-ремиттирующему типу с последующим изменением на первично-прогрессирующий тип протекания болезни. Изредка пациенты могут иметь прогрессирующий-рецидивирующий (PR) тип протекания болезни, при котором заболевание протекает по прогрессирующему пути, прерываемому острыми приступами.
PP, SP, и PR иногда объединяют и называют хроническим прогрессирующим рассеянным склерозом. Некоторые пациенты страдают от злокачественного рассеянного склероза, определяемого как стремительное и неослабевающее снижение, приводящее к значительной инвалидности или даже смерти вскоре после начала заболевания.
Настоящее изобретение
Настоящее изобретение имеет отношение к композиции, включающей, по меньшей мере, одну популяцию Tr1 -клеток, направленную против связанного с рассеянным склерозом антигена.
В одном из воплощений изобретения, Tr1-клетки могут быть получены путем
a) изолирования популяции клеток-предшественников из субъекта,
b) получения популяции дендритных клеток путем культивирования указанной популяции клеток-предшественников в присутствии IL-10,
c) взаимодействие клеток стадии b) с популяцией CD4+ T-лимфоцитов, изолированных из указанного субъекта в присутствии связанного с рассеянным склерозом антигена для того, чтобы позволить дифференциацию CD4+ T-клеток, направленных на указанный антиген, в популяцию Tr1-клеток, и
d) извлечение популяции Tr1-клеток стадии c).
На стадии b) IL-10 присутствует в культуральной среде в концентрации от 50 до 250 Ед./мл, предпочтительно в концентрации, равной 100 Ед./мл. Указанный способ получения Tr1-клеток описан в работе Wakkach et al (Immunity 2003 May; 18(5): 605-17).
Указанный способ также может быть выполнен с применением дексаметазона и витамина D3, или толерогенированных или незрелых клеток DC вместо клеток DC стадии b).
В другом воплощении настоящего изобретения, Tr1-клетки могут быть получены путем:
a) культивирования популяции CD4+ T-клеток, направленных на связанный с рассеянным склерозом антиген, изолированных из субъекта в среде с подходящим количеством IFN-α, и
b) извлечения популяцию Tr1-клеток.
IFN-α предпочтительно находится в среде в концентрации, равной 5 нг/мл. На стадии а), стадия может дополнительно включать подходящее количество IL-10, предпочтительно в концентрации, равной 100 Ед./мл.
На стадии b), популяцию Tr1-клеток культивируют в среде, включающей IL-15 для того, чтобы позволить пролиферацию, IL-15 присутствует, предпочтительно, в концентрации, равной 5 нг/мл в среде. Указанный способ получения Tr1-клетки описан в патенте US 6746670.
В еще одном воплощении изобретения, Tr1-клетки могут быть получены путем:
a) in vitro активации популяции CD4+ Т-клеток в присутствии связанного с рассеянным склерозом антигена, презентируемого искусственными антиген-презентирущими клетками, и
b) извлечения активированных CD4+ Т-клеток, включающих, по меньшей мере, 10% Tr1-клеток.
Предпочтительно, искусственные антиген-презентирующие клетки экспрессируют молекулу системы HLA II и молекулу LFA-3 человека и не экспрессируют молекулы совместной стимуляции В7-1, В7-2, В7-Н1, CD40, CD23 и ICAM-1.
Указанный способ получения Tr1-клеток описан в патентной заявке WO 02/092793.
В еще одном воплощении изобретения, Tr1-клетки могут быть получены путем:
a) in vitro активации популяции CD4+ Т-клеток в присутствии связанного с рассеянным склерозом антигена и подходящего количества IL-10; и
b) извлечения популяции Tr1-клеток.
Предпочтительно, IL-10 присутствует в среде в концентрации, равной 100 Ед./мл. Указанный способ описан в работе Groux et а1. (Nature 1997, 389(6652): 737-42).
В еще одном воплощении изобретения антиген-специфические Tr1-клетки могут быть получены путем:
a) стимуляции популяции лейкоцитов или популяции мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) с помощью связанного с рассеянным склерозом антигена,
b) извлечения антиген-специфической популяции Tr1-клеток из стимулированной популяция,
c) необязательно, размножения указанной антиген-специфической популяции Tr1-клеток.
Термин лейкоциты охватывает несколько типов клеток, которые характеризуются своей значимостью, своим распределением, своим числом, своим временим жизни и своими потенциальными возможностями. Это следующие типы: многоядерные или гранулярные лейкоциты, среди которых отмечают эозинофильные, нейтрофильные и базофильные лейкоциты, и мононуклеарные клетки, или мононуклеарной клетки периферической крови (РВМС), которые представляют собой крупные белые клетки и состоят из клеток иммунной системы (лимфоцитов и моноцитов). Лейкоциты или клетки РВМС могут быть выделены из периферической крови с помощью любого из способов, известных специалистам в этой области техники. Для отделения клеток РВМС удобно применять центрифугирование, предпочтительно центрифугирование в градиенте плотности, предпочтительно центрифугирование в ступенчатом градиенте плотности. Альтернативно можно применить специфические моноклональные антитела. В некоторых воплощениях РВМС обычно изолируют из цельной крови посредством Ficoll-Hypaque, применяя стандартные процедуры. В других воплощениях клетки РВМС извлекают с помощью лейкафереза.
Указанный способ описан в патентной заявке WO 2007/010406.
В еще одном воплощении, Tr1-клетки могут быть получены путем:
a) культивирования популяции лейкоцитов или популяции мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) с мезенхимальными стволовыми клетками в присутствии связанного с рассеянным склерозом антигена,
b) извлечения популяции Tr1-клеток.
Указанный способ также может быть осуществлен с необученными Т-клетками или Т-клетками памяти, вместо клеток РВМС или лейкоцитов.
Популяция Tr1-клеток, полученная таким способом, может дополнительно быть увеличена путем культивирования в присутствии цитокинов, таких как интерлейкин-2 и интерлейкин-4. Альтернативно, интерлейкин-15 и интерлейкин-13 также могут быть применены для размножения культур Tr1-клеток.
В описанных выше способах Tr1-клетки могут быть охарактеризованы с помощью способа идентификации, описанного в патентной заявке WO 2005/000344. Указанный способ идентификации Tr1-клеток основан на определении одновременного присутствия продуктов экспрессии генов, кодирующих молекулу CD4, и молекул из группы, включающей CD18 и/или CD11a и CD49b. Tr1-клетки могут быть идентифицированы и/или очищены с помощью метода Elisa, способами проточной цитометрии или иммуноаффинной очистки, с помощью антител к указанным маркерам.
Tr1-клетки также могут быть обогащены с помощью положительного отбора или негативного отбора, с помощью проточной цитометрии или магнитных микроносителей. Такие способы также описаны в патентной заявке WO 2005/000344.
В другом воплощении настоящего изобретения Tr1-клетки, направленные на связанный с рассеянным склерозом антиген, могут быть размножены с помощью in vitro способа, описанного в патентной заявке WO 2006/108882. Указанный способ включает:
a) культивирование при температуре Т1 ниже 35°С, в культуральной среде Mf, клетки фидерного слоя, такие как фидерные клетки насекомых, указанная температура Т1 позволяет происходить пролиферации фидерных клеток и указанные фидерные клетки экспрессируют факторы, которые взаимодействуют со следующими белками клеточной поверхности:
- комплекс CD3/TCR,
- белок CD28,
- рецептор IL-2,
- белок CD2,
- рецептор IL-4,
b) взаимодействие фидерных клеток, полученных на стадии а), отмытых или не или отмытых от их культуральной среды Mf, с популяцией Tr1-клеток, которые содержатся в культуральной среде Mp, в которой указанная культуральная среда Mp исходно не содержит факторы, перечисленные на стадии а), с целью получить смесь, содержащую популяцию Tr1-клеток, фидерные клетки и культуральную среду Мр,
c) культивирование смеси, полученной на стадии b) при температуре T2, которая равна, по меньшей мере, 35°C, указанная температура, выбранная так, чтобы в популяции Tr1-клеток происходила пролиферация, а фидерные клетки не пролиферировали,
d) извлечение популяции Tr1-клеток, размноженных таким способом.
Примеры факторов, которые взаимодействуют с перечисленными выше белками клеточной поверхности, включают:
- модифицированное анти-CD3 антитело, в котором анти-CD3 цитоплазматический домен тяжелой цепи CD3 замещают трансмембранным доменом,
- белок CD80 или CD86,
- IL-2, секретируемый фидерными клетками,
- белок CD58,
- интерлейкин, который выбирают из группы, включающей IL-4 и IL-13.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения указанные Tr1-клетки, направленные на ассоциированный с рассеянным склерозом антиген, могут быть клонированы с помощью общепринятых способов, применяемых для клонирования Т-клеток.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения указанная композиция, включающая, по меньшей мере, одну популяцию Tr1-клеток, направленных против связанного с рассеянным склерозом антигена, или, по меньшей мере, один клон Tr1-клеток, направленных против связанного с рассеянным склерозом антигена, может быть заморожена для хранения.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения указанный связанный с рассеянным склерозом антиген выбирают из группы, включающей основной белок миелина (МВР), миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG), белок миелина олигодендроцитов (MOG), протеолипидный белок (PLP), олигопротеин миелина олигодендроцитов (OMGP), миелин-ассоциированный основной белок олигодендроцитов (МОВР), специфического белок олигодендроцитов (OSP/Клаудин 11), белки теплового шока, специфические белки олигодендроцитов (OSP), NOGO А, гликопротеин Ро, периферический белок миелина 22 (РМР22), 3'-фосфодиэстеразу 2'3'-циклических нуклеотидов (CNPase), их фрагменты, варианты и смеси.
Предпочтительно, чтобы указанный связанный с рассеянным склерозом антиген представлял собой антиген, который выбирают из группы, включающей основной белок миелина (МВР), протеолипидный белок (PLP) и белок миелина олигодендроцитов (MOG), их пептиды и фрагменты, варианты и смеси.
Более предпочтительно, указанный связанный с рассеянным склерозом антиген представлял собой антиген, который выбирают из группы, включающей МВР 82-98, МВР 83-99, МВР 151-170 для HbA-ОК2-положительных субъектов.
Более предпочтительно, чтобы указанный связанный с рассеянным склерозом антиген представлял собой антиген, который выбирают из группы, включающей MOG 35-55, MOG 21-40, MOG 41-60, MOG 71-90, MOG 81-100, MOG 111-130, MOG 63-37 для HLA-DR2-положительных субъектов.
Более предпочтительно, указанный связанный с рассеянным склерозом антиген представлял собой антиген, который выбирают из группы, включающей MBP 111-129, MBP 116-123 для HLA-DR4-положительных субъектов.
Более предпочтительно, указанный связанный с рассеянным склерозом антиген представлял собой антиген, который выбирают из группы, включающей MOG 21-40, MOG 97-108, MOG 71-90, MOG 181-200 для HLA-DR4-положительных субъектов.
Другая цель настоящего изобретения заключается в обеспечении лекарственного средства, включающего композицию, такую как была описана выше в этом документе.
Настоящее изобретение также намерено обеспечит фармацевтическую композицию, включающую композицию, такую как была описана выше в этом документе, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтически приемлемые носители, применяемые в этом документе, представляют собой общепринятые носители. В руководстве Remington's Pharmaceutical Sciences 16' edition, Osol, A. Ed. (1980) описаны композиции и составы, подходящие для фармацевтической доставки композиции настоящего изобретения. В общем, природа носителя будет зависеть от способа применяемого введения. Например, составы для парентерального введения обычно включают жидкости для инъекций, которые включают в качестве носителей фармацевтически и физиологически приемлемые жидкости, такие как вода, физиологический солевой раствор, сбалансированный солевой раствор, водный раствор декстрозы, сезамовое масло, глицерин, этанол, их комбинации, или им подобные. Носитель и композиция могут быть стерильными, и состав подходит для способа введения. В дополнение к биологически нейтральным носителям, фармацевтические композиции, которые предполагается вводить, могут содержать минорное количество не токсических вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие средства, консерванты и средства, представляющие собой pH-буферы, и им подобные, например, ацетат натрия или сорбитанмонолаурат. Композиция может быть жидким раствором, суспензией, эмульсией.
В одном из воплощений изобретения указанное лекарственное средство или фармацевтическая композиция, такие как описаны выше в этом документе, в основном, состоит, по меньшей мере, из одной популяции Tr1-клеток, направленных против связанного с рассеянным склерозом антигена.
В другом воплощении изобретения указанное лекарственное средство или фармацевтическая композиция, такие как описаны выше в этом документе, в основном, состоит, по меньшей мере, из одного клона популяции Tr1-клеток, направленных против связанного с рассеянным склерозом антигена.
Так как применен в этом документе, термин «в основном, состоит из» имеет отношение к лекарственному средству или фармацевтической композиции, в которых, по меньшей мере, 70%, предпочтительно 75%, 80%, 85% или 90% клеток, присутствующих в лекарственном средстве или фармацевтической композиции представляют собой Tr1-клетки, направленные против связанного с рассеянным склерозом антигена.
В другом воплощении изобретения указанное лекарственное средство или фармацевтическая композиция, такие как описаны выше в этом документе, в основном, состоит, по меньшей мере, из одной популяции Tr1-клеток, направленных против связанного с рассеянным склерозом антигена, или, по меньшей мере, одного клона популяции Tr1-клеток, направленных против связанного с рассеянным склерозом антигена.
Настоящее изобретение имеет отношение применение композиции, такой как была описана выше в этом документе, получения лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения рассеянного склероза.
Цель настоящего изобретения также представляет собой способ лечения рассеянного склероза у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества лекарственного средства, такого как описано выше в этом документе, или фармацевтической композиции, такой как описана выше в этом документе.
В соответствии с изобретением фармацевтическая композиция или лекарственное средство, такие как описаны выше в этом документе, представляют собой фармацевтическую композицию или лекарственное средство для лечения рассеянного склероза.
В соответствии с изобретением фармацевтическую композицию или лекарственное средство, такие как описаны выше в этом документе, применяют при лечении рассеянного склероза.
В соответствии с изобретением указанную фармацевтическую композицию или указанное лекарственное средство не применяют в комбинации с растворимым связанным с рассеянным склерозом антигеном.
В соответствии с изобретением указанную фармацевтическую композицию или указанное лекарственное средство не вводят субъекту вместе с растворимым связанным с рассеянным склерозом антигеном или в комбинации с ним.
В соответствии с изобретением не существует необходимости в совместном лечении с растворимым связанным с рассеянным склерозом антигеном, на который направлены Tr1-клетки.
Композиция может быть составлена для парентерального, внутримышечного, внутривенного, внутрибрюшинного введения, инъекции, интраназальной ингаляции, легочной ингаляции, внутрикожного, внутрисуставного, интратекального введения или для введения через пищеварительный тракт.
Предпочтительно лекарственное средство или фармацевтическая композиция изобретения могут быть введены с помощью внутримышечной, внутрибрюшинной или внутривенной инъекции, или с помощью прямой инъекции в лимфатические узлы пациента, предпочтительно с помощью внутривенной инъекции.
Количество Tr1-клеток, направленных на ассоциированный с рассеянным склерозом антиген, эффективное при лечении рассеянного склероза, будет зависеть от природы рассеянного склероза, и может быть определено с помощью стандартных клинических методик. Точная доза, которую следует ввести в композицию, будет также зависеть от пути введения, и тяжести заболевания или нарушения, и должна быть определена в соответствии с рекомендацией практикующего врача и в соответствии с обстоятельствами каждого индивидуума. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза-ответ, полученных в экспериментах in vitro или в модельных тест-системах на животных.
В одном из воплощений настоящего изобретения субъекту вводят клетки, в количестве от 104/кг до 109/кг клеток. Предпочтительно субъекту вводят от 105/кг до 107/кг клеток и более, предпочтительно, примерно 106/кг клеток.
В одном из воплощений изобретения субъекту вводят лекарственное средство в момент, когда по клиническому состоянию субъекта регистрируют спад во внезапном обострении болезни или в момент, когда воспалительные повреждения могут быть визуализированы, например, с помощью MRI в рамках центральной нервной системы.
В одном из воплощений изобретения субъекту однократно вводят лекарственное средство или фармацевтическую композицию настоящего изобретения.
Во втором воплощении изобретения субъекту вводят один раз в месяц лекарственное средство или фармацевтическую композицию настоящего изобретения.
В третьем воплощении изобретения субъекту вводят один раз в квартал лекарственное средство или фармацевтическую композицию настоящего изобретения.
В четвертом воплощении изобретения субъекту вводят от одного до двух раз в год лекарственное средство или фармацевтическую композицию настоящего изобретения.
В другом воплощении настоящего изобретения лекарственное средство или фармацевтическая композиция, которые предполагается ввести субъекту, который в этом нуждается, включают Tr1-клетки, аутологические клеткам указанного субъекта.
Это означает, что вводят Tr1-клетки того же субъекта, от которого они были получены, или что клетки-предшественники, примененные для получения Tr1-клеток, получают от того же субъекта, которому эти Tr1-клетки предполагается ввести.
В другом воплощении настоящего изобретения способ лечения рассеянного склероза у нуждающегося в этом субъекта включает введение указанному субъекту эффективного количества лекарственного средства или фармацевтической композиции изобретения в комбинации с одним или более терапевтическим средством, применяемым для лечения рассеянного склероза.
Настоящее изобретение имеет отношение к применению фармацевтической композиции или лекарственного средства изобретения, в котором введение указанному субъекту эффективного количества лекарственного средства или фармацевтической композиции изобретения проводят в комбинации с одним или более терапевтическим средством, применяемом для лечения рассеянного склероза.
Примеры терапевтических средств, традиционно применяемых для лечения рассеянного склероза, приведены далее:
- интерфероны, например интерферон бета-1a человека (например, AVONEX(R) или Rebif(R)) и интерферон бета-1b (BETASERON(TM); интерферон-бета человека, замещенный в положении 17; Berlex/Chiron);
- глатирамер ацетат (называемый также Copolymer I, Cop-1; COPAXONE(TM); Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); и производные,
- фумараты, например диметилфумарат (например, Fumaderm(R));
- Rituxan(R) (ритуксимаб) или другое анти-CD20 антитело, например, такое, которое конкурирует с ритуксимабом или связывается с перекрывающимся эпитопом с ритуксимабом;
- митоксантрон (NOVANTRONE(R), Lederle);
- химиотерапевтических, например кладрибин (LEUSTATIN(R)), азатиоприн (IMURAN(R)), циклофосфамид (CYTOXAN(R)), циклоспорин-A, метотрексат, 4-амидопирин и тизанидин;
- кортикостероид, например метилпреднизолон (MEDRONE(R), Pfizer), преднизон;
- иммуноглобулин, например Rituxan(R) (ритуксимаб); CTLA4 Ig; алемтузумаб (MabCAMPATH(R)) или даклизумаб (антитело, которое связывает CD25);
- статины;
- иммуноглобулин G внутривенно (IgGIV),
- натализумаб (тисабри), антитело против альфа-4 интегрина,
- антагонист рецептора 1 орального CC хемокина ВХ471 (ZK811752),
- FTY720 (финголимод),
- антитела или антагонисты цитокинов или факторов роста человека, например TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-23, EMAP-I1, GM-CSF, FGF и PDGF.
- антитела к молекулам клеточной поверхности, такие как CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 или их лиганды.
- FK506, рапамицин, микофенолата мофетил, лефлуномид, нестероидные антивоспалительные лекарственные средства, например ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, средства, которые интерферируют с передачей сигнала провоспалительными цитокинами, такими как описаны в этом документе, IL-I[бета], ингибиторы превращающего фермента (например, Vx740), анти-P7s, PSGL, ингибиторы TACE, ингибиторы передачи сигнала в Т-клетках, такие как ингибиторы киназы, ингибиторы металлопротеиназы, сульфазалин азатиоприн, 6-меркаптопурины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента,
- амантадин, баклофен, папаверин, меклизин, гидроксизин, сульфаметоксазол, ципрофлоксацин, докузат, пемолин, дантролен, десмопрессин, дексаметазона, толтеродин, фенитоин, оксибутинин, бисакодил, венлафаксин, амитриптилин, метенамин, клоназепам, изониазид, варденафил, нитрофурантоин, гидрофильный муциллоид псиллиума, алпростадил, габапентин, нортриптилин, пароксетин, пропантелин бромид, модафинил, флуоксетин, феназопиридин, метилпреднизолон, карбамазепин, имипрамин, диазепам, силденафил, бупропион и сертралин.
Примеры комбинированных терапий, применяемых в настоящее время, представляют собой:
- глатирамер ацетат и албутерол,
- глатирамер ацетат и миноциклин,
- интерферон-бета 1а и микофенолата мофетил,
- BHT-3009 и аторвастатин,
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения способ лечения рассеянного склероза у нуждающегося в этом субъекта включает введение указанному субъекту эффективного количества лекарственного средства или фармацевтической композиции изобретения в комбинации с одним или более терапевтическим средством в группе, включающей интерферон-бета, глатирамер ацетат, митоксантрон, циклофосфамид, метотрексат, азиатропин или натализумаб.
Настоящее изобретение имеет отношение к применению фармацевтической композиции или лекарственного средства изобретения, в котором введение указанному субъекту эффективного количества лекарственного средства или фармацевтической композиции изобретения проводят в комбинации с одним или более терапевтическим средством в группе, включающей интерферон-бета, глатирамер ацетат, митоксантрон, циклофосфамид, метотрексат, азиатропин или натализумаб.
В другом воплощении настоящее изобретение также имеет отношение к способу лечения рассеянного склероза, при котором лекарственное средство или фармацевтическую композицию изобретения предполагают вводить нуждающемуся в этом субъекту, в котором субъект не отвечает адекватно или маловероятно, что ответит адекватно на одно или более терапевтическое средство в группе, включающей интерферон-бета, глатирамер ацетат, митоксантрон, циклофосфамид, метотрексат, азиатропин или натализумаб.
Настоящее изобретение имеет отношение к применению фармацевтической композиции или лекарственного средства изобретения, в котором указанный субъект не отвечает адекватно или маловероятно, что ответит адекватно, на одно или более терапевтическое средство в группе интерферона-бета, глатирамера ацетата, митоксантрон, циклофосфамид, метотрексат, азиатропин или натализумаб.
Термины «неадекватный ответ», «не отвечает адекватно на», или «маловероятно, что ответит адекватно» имеют отношение к фактическому или вероятному ответу субъекта, которые указывает на то, что терапия была или, вероятно, была неэффективной, токсической или плохо переносимой в той степени, в какой это беспокоит субъекта.
Субъекты, которые не отвечают адекватно или маловероятно, что ответят адекватно, на такое традиционное лечение рассеянного склероза, как лечение с помощью одного или более терапевтического средства в группе, включающей интерферон-бета, глатирамер ацетат, митоксантрон, циклофосфамид, метотрексат, азиатропин или натализумаб, могут быть идентифицированы с помощью подсчета EDSS баллов (Расширенная шкала оценки состояния инвалидности) таким способом, который общеизвестен специалистам в этой области техники.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
В следующем описании все эксперименты, для которых не приведены подробные протоколы, проводили в соответствии со стандартными протоколами.
Следующие примеры включены для того, чтобы продемонстрировать предпочтительные воплощения изобретения. Специалистам в этой области техники должно быть понятно, что методики, раскрытые в примерах, которые будут приведены ниже, представляют собой такие найденные автором изобретения методики, которые хорошо работают при применении изобретения на практике, и, следовательно, могут быть рассмотрены как предпочтительные способы для его применения на практике. Однако специалисты в этой области техники, в свете настоящего раскрытия изобретения, должны понимать, что могут быть выполнены многочисленные изменения в специфических воплощениях, которые раскрыты, и, по-прежнему, будет получен подобный или похожий результат без отступления от сущности и объема изобретения.
Материалы и методы
Мыши
Мышей C57B 1/6 получали от Janvier (Le Genest-St-Isle, France). MOG35-55 специфические-TCR трансгенные мыши, полученные на основе C57B 1/6 мышей, содержали в лаборатории Pr. Liblau (Inserm U563, Hopital Purpan, Toulouse). Все мыши были самками в возрасте 7-8 недель.
Антитела и реактивы
Следующие антитела применяют для очистки и характеристики мышиных клеток: анти-CD4 (H129-19) анти-CD62b (Mel-14), (BD-Pharmingen, Le Pont de Claix, France). MOG35-55 пептид получали от Bachem (Voisin-le-Bretormeux, France). IL-2 получали в Chiron Corporation (Emmeryville, CA, USA). IL-4, IL-12 и анти-IL12 получали от R&D systems (Minneapolis, USA).
Очистка и культивирование T-клеток
Среда, применяемая для культивирования Т-клеток, представляла собой среду Iscove («Invitrogen»), дополненную FCS, средой Yssel и β2-меркаптоэтанолом («Sigma»). Спленоциты от MOG35-55-специфической TCR-трансгенной мыши исходно метили конъюгированными с FITC анти-CB62b и конъюгированными с РЕ анти-CD4. Затем, CD4+CD62L+ Т-клетки сортировали с помощью FACStar SE (Becton Dickinson, France). Все популяции были >98% чистоты согласно повторному анализу. Мышиные клетки Th1, Th2 и Tr1, направленные против MOG35-55 получали после in vitro дифференциации, которую проводили следующим образом: 2,5×105 отсортированных CD4+CD62L+Т-клеток культивировали в присутствии 4,106 облученных сингенных спленоцитов в 24-луночных планшетах и в присутствии MOG35-55-пептида (10 мкг/мл). IL-12 (20 нг/мл), IL-4 (40нг/мл) плюс aHTH-IL-12 (5 мкг/мл) или IL-10 (50 нг/мл) добавляли для дифференциации Т-клеток в Th1, Th2 и Tr1-клетки, соответственно. Клетки культивировали при 37°С, 5%-ном CD2 и разводили, когда это требовалось, в среде, дополненной IL-2 (100 UI/мл) для Th1 и IL-2 плюс IL-4 (20 нг/мл) для Th2 и Tr1-клеток. Альтернативно, Tr1-клетки также разводят в среде, дополненной IL-10 (5 нг/мл). Популяции Т-клеток повторно стимулируют один раз в неделю в течение двух или трех недель.
Исследования цитокинов
Сэндвич-анализы ELISA проводят на 48-часовых супернатантах анти-CDS (10 мкг/мл)+ анти-CD28 (1 мкг/мл) стимулированных популяции Т-клеток. Коротко, 5.105 клеток активируют покрытием из анти-CDS и растворимыми анти-CD28 моноклональными антителами в 96-луночных плоскодонных планшетах и культивируют 48 часов при 37°C, 5%-ный CO2. Анализы ELISA проводят, применяя анти-IL-4 (11В11), анти-IL-10 (2A5), анти-IFN-γ (XGM1,2), биотинилированные анти-1b-4 (24G2), анти-IL-10 (SXC1), анти-IFN-γ (R4-6A2) (Pharmingen Becton Dickinson).
Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит
Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит создавали, следуя протоколу, описанному в работе Cua et al. (J. Exp.Med, 1999). Коротко, C57BL/6 мышам вводят с помощью инъекции внутрикожно 2,5 мг гомогенат спинного мозга мышей, полученного в полном адъюванте Фрейнда. Через 2 дня мышам вводят с помощью инъекции 200 нг коклюшный токсин путем внутрибрюшинного введения. Иммунизации в таком же режиме повторяют на J8 и J9 для спинного мозга и коклюшного токсина, соответственно. Клинические показатели оценивают ежедневно со дня 10, они представляют собой следующее: 0 = нет заболевания; 1 = паралич хвоста; 2 = слабость задних конечностей; 3 = паралич задних конечностей; 4 = паралич задних и передних конечностей; 5 = состояние агонии. Популяции Т-клеток (3.10 клеток/мышь) вводят с помощью инъекции однократно с помощью внутривенного способа введения на день 9.
Результаты
Дифференциация анти-MOG35-55 T-лимфоцитов
Во-первых, мы провели дифференциацию популяции анти-MOO35-55 CD4+ Т-лимфоцитов из необученных CD4+ Т-лимфоцитов, изолированных из анти-MOG35-55 TCR трансгенной мыши. Все лимфоциты из этих мышей несли специфический TCR, который специфически распознавал пептид MOG35-55? презентированный применительно к H-2b молекулам. Необученные клетки (CD4+CD62L+) сортировали и активировали т vitro облученными изогенными спленоцитами и MOG35-55-пептидом. IL-12 добавляют к дифференцированным Th1-клеткам, IL-4 и анти-IL12 моноклональные антитела добавляют к дифференцированным Th2-клетки и IL-10 добавляют к дифференцированным Tr1-клеткам. После 2-х или 3-х еженедельных стимуляций клетки собирают и тестируют на то, как они продуцируют цитокины под действием анти-CD3+ анти-CD28 стимуляции. Результаты приведены на фигуре 1.
Мы обнаружили, что Т-клетки, подвергнутые дифференциации в присутствии IL-10, приобретают типичные черты, характерные для продукции цитокинов Tr1-клетками с высоким уровнем продукции IL-10 и низким уровнем продукции IL-4. IL-4 стимуляция дифференцирующих клеток приводит к появлению Th2-клеток, демонстрирующих равную продукцию IL-4 и IL-10 и отсутствие продукции IFN-γ. Несмотря на значительную продукцию IL-10, IL-12 стимуляция дифференцирующих клеток приводит к появлению клеток, демонстрирующих профиль продукции цитокинов Th1 с высоким уровнем продукции IFN-γ и отсутствие продукции IL-4.
In vivo супрессорная функция анти-MOG35-55 Tr1-клеток
Затем мы оценили влияние популяции дифференцированных анти-MOG T-клеток на экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит у мышей. Для этой цели C57B 1/6 мышей иммунизировали мышиными гомогенатами спинного мозга (msch) в полном адъюванте Фрейнда, затем через один день вводят внутрибрюшино коклюшный токсин. Такой режим иммунизации повторяют на день 8 и 9 для msch и коклюшного токсина, соответственно. Анти-MOG Th1, Th2 и популяцию Tr1-клеток вводят с помощью инъекции внутривенно иммунизированным мышам на день 9, и клинический показатель оценивают раз в день. Фигура 2 показывает эффект анти-MOG CD4-позитивных T-клеток на развитие экспериментального энцефаломиелита. Мы обнаружили, что Th1- и Th2-клетки, направленные против MOG35-55-пептида, не имеют значительных эффектов на ЕАЕ, индуцированного msch-иммунизацией. Напротив, введение анти-MOG35-55 Tr1-клеток драматически ингибирует развитие ЕАЕ у иммунизированных мышей. Действительно, у мышей, обработанных Tr1-клетками, направленными против антигена миелина, развивается умеренный паралич хвоста, тогда как у контрольных мышей развивается потеря моторной функции задних конечностей. Важно, что введение Tr1 не только ингибирует развитие заболевания, но также предупреждает рецидив, который имеет место у животных, не обработанных Т-клетками. Предыдущее исследование (Barrat et al., J Exp Med, 2002) показало, что антиовальбумин Tr1-клетки способны предупреждать EAE у мышей. Эти супрессорные эффекты достигаются только после внутричерепной инстилляции овальбумина, показывая, что активация специфического антигена Tr1-клеток в мозге представляет собой предварительное условие для их эффекторных функций. Следовательно, мы хотели оценить, может ли аутологичный антиген, как внутренний компонент центральной нервной системы, играть роль такого активатора супрессорных клеток. Наши эксперименты дали положительный ответ на этот вопрос, показав, что Tr1-клетки, направленные против антигена миелина, могут ингибировать энцефаломиелит in vivo. MOG-протеин представляет собой одну из мишеней провоспалительных клеток в этой модели воспаления мозга на мышах. Тот факт, что Tr1-клетки, направленные против того же антигена, подавляют воспаление, позволяет предположить, что лечение воспалительных заболеваний с помощью Tr1 может быть нацелено непосредственно на антиген, для которого нарушена толерантность.
Claims (11)
1. Фармацевтическая композиция для лечения рассеянного склероза, включающая эффективное количество по меньшей мере одной популяции Tr1-клеток, направленных против связанного с рассеянным склерозом антигена, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, где указанные Tr1-клетки имеют в покое фенотип CD4+CD25-FoxP3-.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная популяция Tr1-клеток представляют собой популяцию клона Tr1.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой указанный связанный с рассеянным склерозом антиген выбирают из группы, включающей основной белок миелина, миелин-ассоциированный гликопротеин, миелиновый белок олигодендритов, протеолипидный белок, олигопротеин миелина олигодендритов, миелин-ассоциированный основной белок олигодендритов, специфический белок олигодендритов, белки теплового шока, специфические белки олигодендритов, NOGO А, гликопротеин Po, периферический белок 22 миелина, 3'-фосфодиэстераза 2'3'-циклических нуклеотидов, и их фрагменты, варианты и смеси.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой указанный связанный с рассеянным склерозом антиген выбирают из группы, включающей основной белок миелина (МВР), протеолипидный белок (PLP) и миелиновый белок олигодендритов (MOG), и их пептиды, фрагменты, варианты и смеси.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой указанный связанный с рассеянным склерозом антиген выбирают из группы, включающей пептиды MBP 82-98, MBP 83-99, MBP 151-170, MBP 111-129 и MBP 116-123.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой указанный связанный с рассеянным склерозом антиген выбирают из группы, включающей пептиды MOG 35-55, MOG 21-40, MOG 41-60, MOG 71-90, MOG 81-100, MOG 111-130. MOG 63-37, MOG 97-108, MOG 181-200.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой указанные Tr1-клетки представляет собой аутологичные клетки.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой указанные Tr1-клетки вводят субъекту в количестве от 104/кг до 109/кг.
9. Фармацевтическая композиция для лечения рассеянного склероза, включающая эффективное количество по меньшей мере одной популяции Тг1-клеток, направленных против связанного с рассеянным склерозом антигена, в комбинации с одним или более фармацевтическим средством, применяемым для лечения рассеянного склероза, выбираемым из группы, включающей интерферон-бета, глатирамер ацетат, митоксантрон, циклофосфамид, метотрексат, азиатропин или натализумаб, где указанные Tr1-клетки имеют в покое фенотип CD4+CD25-FoxP3-.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой субъект, получающий лечение, не отвечает адекватно, или маловероятно, что ответит адекватно на одно или несколько средств из группы, включающей интерферон-бета, глатирамер ацетат, митоксантрон, циклофосфамид, метотрексат, азиатропин или натализумаб.
11. Популяция Tr1-клеток, имеющая фенотип в состоянии покоя CD4+CD25-FoxP3- и направленная против антигена, связанного с рассеянным склерозом.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11/873,623 | 2007-10-17 | ||
| EP07301475.5 | 2007-10-17 | ||
| US11/873,623 US20090104142A1 (en) | 2007-10-17 | 2007-10-17 | Compositions for treating multiple sclerosis |
| EP07301475A EP2050814A1 (en) | 2007-10-17 | 2007-10-17 | Compositions for treating multiple sclerosis |
| PCT/EP2008/064066 WO2009050283A1 (en) | 2007-10-17 | 2008-10-17 | Compositions for treating multiple sclerosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010119505A RU2010119505A (ru) | 2011-11-27 |
| RU2492234C2 true RU2492234C2 (ru) | 2013-09-10 |
Family
ID=40089903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010119505/10A RU2492234C2 (ru) | 2007-10-17 | 2008-10-17 | Композиции для лечения рассеянного склероза |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9517253B2 (ru) |
| EP (2) | EP2050814A1 (ru) |
| JP (2) | JP2011500645A (ru) |
| KR (1) | KR20100074286A (ru) |
| CN (1) | CN101842478B (ru) |
| AU (1) | AU2008313694B2 (ru) |
| CA (1) | CA2702634C (ru) |
| CY (1) | CY1118710T1 (ru) |
| DK (1) | DK2205720T3 (ru) |
| ES (1) | ES2618583T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20170353T1 (ru) |
| HU (1) | HUE032066T2 (ru) |
| LT (1) | LT2205720T (ru) |
| PL (1) | PL2205720T3 (ru) |
| PT (1) | PT2205720T (ru) |
| RU (1) | RU2492234C2 (ru) |
| SI (1) | SI2205720T1 (ru) |
| WO (1) | WO2009050283A1 (ru) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2600160C1 (ru) * | 2015-08-07 | 2016-10-20 | Юрий Леонидович Шевченко | Способ лечения рассеянного склероза и других системных аутоиммунных заболеваний |
| RU2709711C2 (ru) * | 2014-10-17 | 2019-12-19 | Имсиз Са | Новые иммуногенные пептиды |
| RU2752530C2 (ru) * | 2015-08-03 | 2021-07-29 | Новартис Аг | Способы лечения расстройств, связанных с fgf21 |
| RU2790447C2 (ru) * | 2017-04-11 | 2023-02-21 | Бионтех Се | Рнк для лечения аутоиммунных заболеваний |
| US11701413B2 (en) | 2017-04-11 | 2023-07-18 | BioNTech SE | RNA for treatment of autoimmune diseases |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010132697A2 (en) * | 2009-05-13 | 2010-11-18 | Genzyme Corporation | Methods and compositions for treatment |
| EP2378287A1 (en) * | 2010-04-15 | 2011-10-19 | TXCell | New method for isolating Tr1 cells |
| EP2412802A1 (en) * | 2010-07-29 | 2012-02-01 | TXCell | IL-13 producing TR1-like cells and use thereof |
| EP2710122B1 (en) * | 2011-05-19 | 2021-03-31 | TiGenix, S.A.U. | Cell populations having immunoregulatory activity, methods for the preparation and uses thereof |
| GB201300684D0 (en) | 2013-01-15 | 2013-02-27 | Apitope Int Nv | Peptide |
| CN105254765A (zh) * | 2015-10-10 | 2016-01-20 | 江汉大学 | 重组蛋白MOG35-55-I-Abβ1-α1及其基因和应用 |
| WO2018078112A1 (en) * | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Aarhus Universitet | Glp-1 agonist (eg liraglutide) for use in the treatment of multiple sclerosis |
| US11733232B2 (en) | 2017-03-01 | 2023-08-22 | National University Corporation Hokkaido University | Method for producing disease modeling non-human animal, disease modeling non-human animal, and method for screening drug and method for determining risk of disease using the same |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2242974C2 (ru) * | 1996-12-02 | 2004-12-27 | Энджиотек Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы лечения или предупреждения воспалительных заболеваний |
| US20060057110A1 (en) * | 2002-06-14 | 2006-03-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Antigen-presenting cells for neuroprotection and nerve regeneration |
| WO2006050138A2 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Benaroya Research Institute At Virginia Mason | Methods of generating antigen-specific cd4+cd25+ regulatory t cells, compositions and methods of use |
| EP1739166A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-03 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Obtention of food- or auto-antigen specific Tr1 cells from a leukocyte or PBMC population |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4008A (en) * | 1845-04-22 | Improvement w the manufacture of oil from resin | ||
| EP0587735B1 (en) | 1991-05-31 | 2000-01-26 | Connetics Corporation | T cell receptor peptides as therapeutics for immune-related disease |
| US5874531A (en) * | 1995-03-07 | 1999-02-23 | President And Fellows Of Harvard College | Identification of self and non-self antigens implicated autoimmune disease |
| US6746670B2 (en) | 2000-08-15 | 2004-06-08 | Schering Corporation | Regulatory T cells; methods |
| US6670146B2 (en) | 2000-10-04 | 2003-12-30 | Schering Corporation | Regulatory T cells; methods |
| EP1370582A1 (en) | 2001-03-23 | 2003-12-17 | John Matsoukas | Peptide analogues of myelin basic protein epitopes in the treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis (eae) and multiple sclerosis (ms) |
| FR2824567B1 (fr) | 2001-05-11 | 2003-08-08 | Inst Nat Sante Rech Med | Procede d'obtention de lymphocytes tr1 regulateurs specifiques d'antigene |
| FR2856700B1 (fr) | 2003-06-24 | 2007-06-08 | Txcell | Procede d'identification de lymphocytes tr1 regulateurs par la presence et la surexpression de molecules specifiques et ses applications |
| US20080107664A1 (en) * | 2003-10-17 | 2008-05-08 | Zang Ying C Q | Method For Increasing Cd8+ Cytotoxic T Cell Responses And For Treating Multiple Sclerosis |
| EP1712615A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-18 | Txcell | In vitro production of a cell population using feeder cells |
-
2007
- 2007-10-17 EP EP07301475A patent/EP2050814A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-10-17 CA CA2702634A patent/CA2702634C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-17 KR KR1020107010788A patent/KR20100074286A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-10-17 EP EP08838676.8A patent/EP2205720B1/en not_active Not-in-force
- 2008-10-17 CN CN200880113494.7A patent/CN101842478B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-17 SI SI200831773A patent/SI2205720T1/sl unknown
- 2008-10-17 WO PCT/EP2008/064066 patent/WO2009050283A1/en active Application Filing
- 2008-10-17 RU RU2010119505/10A patent/RU2492234C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-10-17 US US12/738,706 patent/US9517253B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-17 PL PL08838676T patent/PL2205720T3/pl unknown
- 2008-10-17 JP JP2010529404A patent/JP2011500645A/ja active Pending
- 2008-10-17 AU AU2008313694A patent/AU2008313694B2/en not_active Ceased
- 2008-10-17 LT LTEP08838676.8T patent/LT2205720T/lt unknown
- 2008-10-17 DK DK08838676.8T patent/DK2205720T3/en active
- 2008-10-17 HU HUE08838676A patent/HUE032066T2/en unknown
- 2008-10-17 PT PT88386768T patent/PT2205720T/pt unknown
- 2008-10-17 ES ES08838676.8T patent/ES2618583T3/es active Active
-
2014
- 2014-07-25 JP JP2014151551A patent/JP2014221819A/ja active Pending
-
2016
- 2016-10-28 US US15/336,832 patent/US20170042992A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-03-03 HR HRP20170353TT patent/HRP20170353T1/hr unknown
- 2017-03-09 CY CY20171100305T patent/CY1118710T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2242974C2 (ru) * | 1996-12-02 | 2004-12-27 | Энджиотек Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы лечения или предупреждения воспалительных заболеваний |
| US20060057110A1 (en) * | 2002-06-14 | 2006-03-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Antigen-presenting cells for neuroprotection and nerve regeneration |
| WO2006050138A2 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Benaroya Research Institute At Virginia Mason | Methods of generating antigen-specific cd4+cd25+ regulatory t cells, compositions and methods of use |
| EP1739166A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-03 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Obtention of food- or auto-antigen specific Tr1 cells from a leukocyte or PBMC population |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2709711C2 (ru) * | 2014-10-17 | 2019-12-19 | Имсиз Са | Новые иммуногенные пептиды |
| RU2752530C2 (ru) * | 2015-08-03 | 2021-07-29 | Новартис Аг | Способы лечения расстройств, связанных с fgf21 |
| US11236159B2 (en) | 2015-08-03 | 2022-02-01 | Novartis Ag | Methods of treating FGF21-associated disorders |
| US11802152B2 (en) | 2015-08-03 | 2023-10-31 | Novartis Ag | Methods of treating FGF21-associated disorders |
| RU2600160C1 (ru) * | 2015-08-07 | 2016-10-20 | Юрий Леонидович Шевченко | Способ лечения рассеянного склероза и других системных аутоиммунных заболеваний |
| RU2790447C2 (ru) * | 2017-04-11 | 2023-02-21 | Бионтех Се | Рнк для лечения аутоиммунных заболеваний |
| US11701413B2 (en) | 2017-04-11 | 2023-07-18 | BioNTech SE | RNA for treatment of autoimmune diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2011500645A (ja) | 2011-01-06 |
| CN101842478A (zh) | 2010-09-22 |
| US9517253B2 (en) | 2016-12-13 |
| WO2009050283A1 (en) | 2009-04-23 |
| DK2205720T3 (en) | 2017-03-20 |
| AU2008313694B2 (en) | 2015-03-26 |
| ES2618583T3 (es) | 2017-06-21 |
| JP2014221819A (ja) | 2014-11-27 |
| EP2050814A1 (en) | 2009-04-22 |
| US20170042992A1 (en) | 2017-02-16 |
| EP2205720A1 (en) | 2010-07-14 |
| AU2008313694A1 (en) | 2009-04-23 |
| CY1118710T1 (el) | 2017-07-12 |
| CA2702634C (en) | 2017-06-13 |
| US20100221219A1 (en) | 2010-09-02 |
| HRP20170353T1 (hr) | 2017-05-05 |
| RU2010119505A (ru) | 2011-11-27 |
| PT2205720T (pt) | 2017-03-13 |
| CA2702634A1 (en) | 2009-04-23 |
| HUE032066T2 (en) | 2017-09-28 |
| SI2205720T1 (sl) | 2017-04-26 |
| EP2205720B1 (en) | 2016-12-14 |
| CN101842478B (zh) | 2014-04-02 |
| KR20100074286A (ko) | 2010-07-01 |
| PL2205720T3 (pl) | 2017-06-30 |
| LT2205720T (lt) | 2017-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2492234C2 (ru) | Композиции для лечения рассеянного склероза | |
| JP2019047814A (ja) | Ｂ細胞の増加及び評価方法並びに疾患治療のための増加ｂ細胞の使用方法 | |
| EP3320914B1 (en) | T-helper 1 adjuvant for treating amyotrophic lateral sclerosis | |
| US20150306143A1 (en) | Compositions for treating an inflammatory autoimmune condition | |
| JP2015133982A (ja) | 特異抗原に活性化したｃｄ４＋、ｃｄ２５＋ｔ細胞 | |
| EP3834849A1 (en) | Method for treating tumor using immune effector cell | |
| US20090104142A1 (en) | Compositions for treating multiple sclerosis | |
| US20220339191A1 (en) | Interleukin-27 producing b-cells and uses thereof | |
| JP2024503046A (ja) | Ｉｌ－３５又はｉｌ－２７を含むエクソソーム及びその使用 | |
| Ortega | Autoregulatory CD8 T-Cells Modulate CNS Autoimmune Disease by Targeting Encephalitogenic CD4 T-Cells |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130615 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20140910 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191018 |