JP2007509063A - Cd8+細胞傷害性t細胞応答を増大させる方法、および多発性硬化症を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、National Institutes of Healthより与えられた助成金第RO1 NS41289号で部分的に米国政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有し得る。
1.発明の分野
本発明は、一般に、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症(MS))の処置の分野に関する。より特定すると、本発明は、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)の免疫原性フラグメントを使用することにより調製される、CD8+T細胞ワクチンに関する。
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系(CNS)の脱髄性かつ慢性炎症性の疾患である。この疾患の組織病理学的特徴としては、白質内で他の炎症性細胞を伴うCD4+T細胞およびCD8+T細胞の両方の限局性浸潤、ならびにいくつかの軸索損傷を示す脱髄が挙げられる(非特許文献1;非特許文献2)。特定のミエリンタンパク質(例えば、ミエリン塩基性タンパク質(MBP))に対するT細胞応答がMSの病因において重要な役割を担うと長い間推察されている。実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)(MSについての古典的動物モデル)において、MBPを認識するCD4+T細胞は、大規模な炎症および穏和な脱髄によって特徴付けられるCNS病理を誘発することが、見出されている(非特許文献3)。最近まで、MBPの短いペプチドを認識するCD8+T細胞が、明確なCNS病理を伴ってEAEを誘発し得ることは公知でなかった。これらのCD8+T細胞は、標的細胞に対して細胞傷害性であり、内因的にプロセッシングされたMBPを認識し、そして養子移入の際に重篤なEAEを誘発した(非特許文献4;非特許文献5)。EAEにおいて、MBPを認識するCD8+細胞傷害性T細胞により誘発されたCNS損傷は、大規模な脱髄により特徴付けられ、これはヒトにおけるMS病理学に非常に似ており(非特許文献4、前出)、このことが、MBPを認識するCD8+細胞傷害性T細胞がMHCクラスI分子およびMBPの両方を発現する稀突起神経膠細胞の傷害を引き起こし得ることを示唆することに注目することが、重要である。これらの知見は、CD8+細胞傷害性MBP反応性T細胞がMSにおいて同様の役割を担うかどうかについて、新たな疑問を想起している。
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本発明は、多発性硬化症関連抗原(ミエリン塩基性タンパク質(MBP)のような抗原および/またはそのフラグメントが挙げられるが、これらに限定されない)を認識するCD8+細胞傷害性T細胞の単離に関する。MBPフラグメントは、配列番号1〜4に記載の任意の配列の8以上のアミノ酸を含むペプチドであり得る。このMS関連抗原はまた、プロテオリピドタンパク質(PLP)またはミエリン稀突起神経膠細胞糖タンパク質(MOG)であり得る。
本発明の化合物、生成物および組成物、ならびに方法が開示されそして記載される前に、明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」「an」および「the」は、文脈中にそれ以外の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことが理解されるべきである。
HLA−A2レセプターおよびHLA−A24レセプターに対する高親和性を有するMBPフラグメントの同定
TEPITOPE((Vaccinomeのウェブサイト)HLAクラスIリガンド結合性エピトープの同定を可能にするアプリケーション(Schroersら,Cancer Res.2002;62:2600;Engelhard Annu.Rev.Immunol.1994; 12:181;Maniciら,J.Exp.Med.1999;189:871))を使用して、HLA−A2およびHLA−A24に結合し得るフラグメントについてヒトミエリン塩基性タンパク質(MBP)のアミノ酸配列をスクリーニングした。予想されたHLA−A2結合配列(閾値1%)を有する2つのフラグメントおよび予想されたHLA−A24結合配列(閾値1%)を有する2つのフラグメントを同定した。これらフラグメントのアミノ酸配列は、以下のとおりである:
MS患者および健常なコントロールにおけるMBP由来ペプチドを認識するCD8+T細胞の前駆体頻度分析
再発軽減性のMSまたは続発進行性のMS(Poserら,Ann Neurol.,13(3):227−31,1983)を患う15人の患者を、本研究に含めた。研究に入る前の少なくとも3ヶ月は、患者を免疫抑制剤でも免疫調節剤(例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、βインターフェロンまたはガラティラメルアセテート)でも処置しなかった。プロトコルは、Baylor College of MedicineのInstitutional Review Boardにより承認された。年齢および性別についてMS群と一致する15人の健常被験体群を、コントロールとして含めた。臨床学的特徴/個体群統計学的データならびにMS患者およびコントロール被験体のHLA−A2表現型およびHLA−A24表現型を、表1に示す。
調製されたCD8+T細胞株の表現型分析
実施例2において調製された39個のCD8+T細胞株のパネルを、表現型発現、サイトカインプロフィールおよび自己標的細胞に対する特異的細胞傷害活性について、特徴付けた。このパネルは、MS患者由来の25個のT細胞株および健常コントロール由来の14個のT細胞株を含み、そして4つ全てのMBP由来ペプチドに対する反応性について表した(表2)。
CD8+T細胞株のサイトカイン産生
得られたCD8+T細胞株がTh1部分集合またはTh2部分集合に属するかどうかを決定するため、得られたCD8+T細胞株のサイトカインプロフィールを分析した。選択されたT細胞株(n=39)を最初に、対応するMBPペプチドでパルスした自己APCを用いてチャレンジした。サイトカインプロフィールは、ELISAキット(PharMingen,San Diego,CA)を用いて定量的に決定した。マイクロタイタープレート(96ウェル、NUNC Maxisorp)を、ヒトサイトカイン(IL−4、IL−10、TNF−α、γ−IFN)に対する精製マウス捕捉モノクローナル抗体(PharMingen)を、ウェル当たり1μgで、4℃で一晩コーティングした。プレートを洗浄し、そして非特異的結合部位を10%(W/V)ウシ胎仔血清(FBS)を用いて1時間飽和させ、続いて洗浄した。上清およびサイトカイン標準をPBSで希釈し、そして二連のウェルに添加した。このプレートを37℃で2時間インキュベートし、続いてPBS−Tで洗浄した。適合するビオチン体化検出抗体を各々のウェルに添加し、そして室温で2時間インキュベートした。洗浄後、アビジン結合体化西洋わさびペルオキシダーゼを添加し、そしてプレートを1時間インキュベートした。3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB,Sigma)を発色基質として使用した。光学的濃度を、ELISAリーダー(Bio−Rad Laboratories,Hercules,CA)を使用して450nmで測定し、そして、Microplate computer software(Bio−Rad)により、二連の8点標準曲線を使用して、サイトカイン濃度を定量した。
代表的なT細胞株からのクローンの構築
4つの代表的なT細胞株(E11、D10、B9およびF12)を、4つのMBPペプチドの認識について選択し、そしてさらに限界希釈によりクローン化した。簡潔に述べると、照射したPBMC(100,000細胞)および2μg/mlのフィトヘマグルチニンタンパク質(PHA−P)の存在下で、限界希釈の条件の下、96ウェルU字底プレートにおいて、1ウェル当たり1細胞でプレートアウトした。細胞を、IL−2を含む培地中で3〜4日毎に培地を交換しながら、10〜12日間培養した。CD8の表現型発現について、そして対応するペプチドに対する反応性について、増殖のポジティブなウェルを確認した。得られたT細胞クローンを、自己APCの存在下で、対応するMBPペプチドおよびPHA−Pを用いた交互の刺激により、さらに増殖させた。
自己細胞に対するペプチドMBP反応性CD8+T細胞株の細胞傷害性
39個の選択されたCD8+T細胞を全て、自己の標的細胞に対する細胞傷害性について分析した。この目的のため、自己B細胞株のパネルを、以前に記載された手順(Zhangら,J.Neuroimmunol.1989;23:249;Tejada−Simonら,Immunology 2002;107:403)に従い、EBVのトランスフォーメーションを使用して、患者およびコントロールから調製した。この調製された細胞株を、BMPの対応するペプチドでパルスし、そして自己標的細胞として使用した。MBP由来ペプチドまたはコントロールT細胞レセプターペプチド(40μg/ml)とそれぞれ共に細胞を2時間インキュベートし、続いて遊離ペプチドを除去するために洗浄することにより、B細胞のパルス化を実施した。
プロセッシングされたMBPを発現する細胞に対するMBP反応性CD8+T細胞クローンの、MHCクラスI分子の併用時の細胞傷害性
選択されたCD8+T細胞が、MHCクラスI分子および内因的にプロセッシングされたMBPの両方を発現する稀突起神経膠細胞に対して細胞傷害効果を有するかどうかを同定することが、重要であった。この問題に対処するため、以下の試験を開発した。この試験下で、COS細胞をHLA−A2*01遺伝子およびヒトMBP遺伝子でトランスフェクトした。具体的には、ヒトMBPおよびヒトHLA−A2をコードするcDNAを、2つのプロモーター(PCMVプロモーターおよびPEF−α1)を有するpBud CE4.1ベクター中に構築した。この組み換えDNAを、LipofectAMINE2000(Invitrogen,San Diego,CA)を用いてCOS−7細胞にトランスフェクトした。安定なトランスフェクタントを、400μg/mlでZeocin(Invitrogen,San Diego,CA)を含む選択培地を用いて選択した。MBPおよびHLA−A2の安定な発現を、MBPに対する結合体化モノクローナル抗体(Sigma,St.Louise,MO)またはHLA−A2に対する結合体化モノクローナル抗体(BD Pharmingen,San Diego,CA)と共にインキュベートし、続いてフローサイトメトリーにより分析することによって、評価した。
Claims (14)
- 多発性硬化症の処置のための自己T細胞ワクチンを作製する方法であって、以下:
(a)該ワクチンで処置されるべき患者に由来するT細胞を含む末梢血単核細胞の集団を提供する工程;
(b)CD4+T細胞集団を減らす工程;
(c)MS関連抗原および必要に応じて抗原提示細胞を添加する工程;
(d)工程(c)を1回以上反復する工程;
を包含する、方法。 - 前記MS関連抗原が、ミエリン塩基性タンパク質、プロテオリピドタンパク質、ミエリン稀突起神経膠細胞糖タンパク質およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記MS関連抗原が、配列番号1〜4のいずれか1つに記載の配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記MS関連抗原が、MBPのアミノ酸83−99またはアミノ酸151−170を含む、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)がさらにIL−2を添加する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)がさらにマイトジェンを添加する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記マイトジェンが、フィトヘマグルチニン、コンカナバリンA、アメリカヤマゴボウマイトジェン、およびCD3に対するモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項6に記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれか1つに記載の方法により作製された、自己T細胞ワクチン。
- 請求項8に記載の自己T細胞ワクチンを多発性硬化症の処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、多発性硬化症を処置する方法。
- MS関連抗原に反応性のCD8+T細胞の富化集団を含む、自己T細胞ワクチン。
- CD4+T細胞集団が減らされる、請求項10に記載のワクチン。
- 前記MS関連抗原が、ミエリン塩基性タンパク質、プロテオリピドタンパク質およびミエリン稀突起神経膠細胞糖タンパク質からなる群より選択される、請求項10に記載のワクチン。
- 前記MS関連抗原が、配列番号1〜4のいずれか1つに記載される配列を含む、請求項10に記載のワクチン。
- 前記MS関連抗原が、MBPのアミノ酸83−99またはアミノ酸151−170を含む、請求項10に記載のワクチン。
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