ES2618583T3 - Composiciones para tratar la esclerosis múltiple - Google Patents

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ES2618583T3 ES08838676.8T ES08838676T ES2618583T3 ES 2618583 T3 ES2618583 T3 ES 2618583T3 ES 08838676 T ES08838676 T ES 08838676T ES 2618583 T3 ES2618583 T3 ES 2618583T3
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Abstract

Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de la esclerosis múltiple, en donde dicha composición farmacéutica comprende al menos una población de células Tr1 dirigida contra un antígeno asociado a la esclerosis múltiple en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, en donde dicha composición farmacéutica no se administra con el antígeno asociado a la esclerosis múltiple soluble al que están dirigidas las células Tr1, en donde dicha población de células Tr1 tiene el siguiente fenotipo en reposo: CD4+CD25-FoxP3-, y en donde dicho antígeno asociado a la esclerosis múltiple se selecciona del grupo que comprende la proteína básica de la mielina, glicoproteína asociada a la mielina, proteína oligodendrocitaria de mielina, proteína proteolipídica, oligoproteína de mielina de oligodendrocitos, proteína básica de oligodendrocitos asociada a mielina, proteína específica de oligodendrocitos, proteínas de choque térmico, proteínas específicas de oligodendrocitos, NOGO A, glicoproteína Po, proteína de mielina periférica 22, nucleótido 2'3'-cíclico 3'- fosfodiesterasa y mezclas de éstos.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones para tratar la esclerosis multiple Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al campo del tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, tales como la esclerosis multiple. Mas particularmente, se refiere a un medicamento que comprende celulas Tr1 dirigidas contra el antfgeno asociado a esclerosis multiple.
Antecedentes
La esclerosis multiple es una enfermedad inflamatoria cronica y desmielinizante del sistema nervioso central. Los signos histopatologicos de la enfermedad incluyen la infiltracion focal de ambas celulas T CD4+ y CD8+ junto con otras celulas inflamatorias en la sustancia blanca y la desmielinizacion con evidencia de algun dano axonal. Las protemas de la mielina que se piensa que son el blanco de una respuesta inmune en la esclerosis multiple incluyen la protema basica de mielina (MBP), la protema proteolipfdica (PLP), la glicoprotema asociada a mielina (MAG) y la protema oligodendrocitaria de mielina (MOG).
En los seres humanos se dispone ahora de una variedad de enfoques terapeuticos para tratar la esclerosis multiple. Sin embargo, no existen tratamientos curativos para la esclerosis multiple. Mientras que una serie de compuestos, que incluyen los corticosteroides y el interferon beta modificado, pueden reducir algunos smtomas de la esclerosis multiple, han demostrado tener efectos secundarios graves o de lo contrario, han mostrado ser menos convenientes para el uso a largo plazo.
Un tratamiento prometedor para la esclerosis multiple se describe en la patente num. WO 02/077025 que describe el uso de analogos de peptidos de la protema basica de mielina (MBP). Las composiciones que comprenden estos analogos son al parecer, capaces de mejorar los smtomas de la MS sin efectos secundarios excesivos. Ademas, el uso de analogos de peptidos para las protemas constitutivas de mielina mostro ser eficaz en el tratamiento de los smtomas de la encefalomielitis alergica experimental (EAE), un trastorno inmunitario espedfico del organo que se usa frecuentemente en ratones como modelo para la MS. Sin embargo, varios ensayos clmicos de fase II tuvieron que detenerse debido a la pobre tolerancia del peptido MBP alterado en la dosis ensayada (Bielekova y otros, Nature Medicine, 2000, (6) 10: 1167 et Kappos y otros, Nature Medicine, 2000, (6) 10: 1176).
Otro tratamiento prometedor para la esclerosis multiple se describe ademas en EP0587735. Dicho tratamiento es en base al razonamiento de que la exposicion inmunologica a un peptido muy parecido a un fragmento de TCR autorreactivo debe mejorar el cebado/reconocimiento de las celulas Th2 y, por tanto, ayudar a mantener el control regulador de las citocinas sobre la inflamacion mediada porTh1. Los ensayos clmicos han demostrado una seguridad aceptable y la tolerabilidad de este tratamiento por parte de los pacientes; sin embargo, este tratamiento es efectivo solo en el 50 % de los pacientes inmunizados. La patente de EE. uU. num. US2004/0087018 describe un metodo para tratar la esclerosis multiple en un paciente que lo necesita, que comprende administrar simultaneamente celulas productoras de IL-10 espedficas del antfgeno a dicho paciente junto con el antfgeno soluble, preferentemente.
Los inventores encontraron sorprendentemente que la administracion de celulas Tr1 dirigidas contra un antfgeno asociado a la esclerosis multiple, sin la coadministracion del antfgeno soluble, inhibe drasticamente el desarrollo de la EAE en los ratones inmunizados.
Por lo tanto, el Solicitante pretende proporcionar un tipo de tratamiento para la esclerosis multiple en base al uso de celulas Tr1 que no requiere la inyeccion de un antfgeno y es por lo tanto mas facil de implementar.
Resumen de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para tratar la esclerosis multiple, en donde dicha composicion farmaceutica comprende al menos una poblacion de celulas Tr1 dirigida contra un antfgeno asociado a la esclerosis multiple en combinacion con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, en donde dicha composicion farmaceutica no se administra con el antfgeno asociado a la esclerosis multiple soluble al que estan dirigidas las celulas Tr1, en donde dicha poblacion de celulas Tr1 tiene el siguiente fenotipo en reposo: CD4+CD25- FoxP3-, y
en donde dicho antfgeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende la protema basica de la mielina, glicoprotema asociada a la mielina, protema oligodendrocitaria de mielina, protema proteolipfdica, oligoprotema de mielina de oligodendrocitos, protema basica de oligodendrocitos asociada a mielina, protema espedfica de oligodendrocitos, protemas de choque termico, protemas espedficas de oligodendrocitos, NOGO A, glicoprotema Po, protema de mielina periferica 22, nucleotido 2'3'-dclico 3'-fosfodiesterasa y mezclas de estos.
La presente invencion se refiere ademas, a un farmaco para tratar la esclerosis multiple, en donde dicho farmaco comprende al menos una poblacion de celulas Tr1 dirigida contra un antfgeno asociado a la esclerosis multiple, en
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donde dicho farmaco no se administra con el antfgeno asociado a la esclerosis multiple soluble al que se dirigen las celulas Tr1,
en donde dicha poblacion de celulas Tr1 tiene el siguiente fenotipo en reposo: CD4+CD25-FoxP3-, en donde dicho antigeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende la protema basica de la mielina, glicoprotema asociada a la mielina, protema oligodendrocitaria de mielina, protema proteolipfdica, oligoprotema de mielina de oligodendrocitos, protema basica de oligodendrocitos asociada a mielina, protema espedfica de oligodendrocitos, protemas de choque termico, protemas espedficas de oligodendrocitos, NOGO A, glicoprotema Po, protema de mielina periferica 22, nucleotido 2'3'-dclico 3'-fosfodiesterasa y mezclas de estos.
De acuerdo con una modalidad, dicha poblacion de celulas Tr1 comprendida en la composicion farmaceutica o en el farmaco de la invencion es una poblacion de clones Tr1.
De acuerdo con una modalidad, dicho antfgeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende la protema basica de la mielina (MBP), la protema proteolipfdica (PLP) y la protema oligodendrocitaria de mielina (MOG) y mezclas de estos.
En una modalidad, dicho antfgeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende los peptidos MBP 82-98, MBP 83-99, MBP 151-170, MBP 111-129 y MBP 116-123.
En otra modalidad, dicho antfgeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende los peptidos MOG 35-55, MOG 21-40, MOG 41-60, MOG 71-90, MOG 81-100, MOG 111-130, MOG 63-37, MOG 97-108, MOG 181200.
De acuerdo con una modalidad, las celulas Tr1 comprendidas en la composicion farmaceutica o el farmaco de la invencion para administrarse a un individuo que lo necesita son autologas a las celulas de dicho individuo.
De acuerdo con una modalidad, 104/kg a 109/kg de las celulas Tr1 comprendidas en la composicion farmaceutica o en el farmaco de la invencion se administran a un individuo que lo necesita.
De acuerdo con una modalidad, la administracion a dicho individuo que lo necesita de una cantidad eficaz del farmaco o de la composicion farmaceutica de la invencion es en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos que se usan para tratar la esclerosis multiple.
En una modalidad, la administracion a un individuo que lo necesita de una cantidad eficaz del farmaco o de la composicion farmaceutica de la invencion en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos en el grupo del interferon beta, acetato de glatiramer, mitoxantrona, ciclofosfamida, metotrexato, aziatropina o natalizumab.
De acuerdo con una modalidad, el individuo a sertratado con la composicion farmaceutica o el farmaco de la invencion no responde satisfactoriamente a uno o mas agentes terapeuticos en el grupo del interferon beta, acetato de glatiramer, mitoxantrona, ciclofosfamida, metotrexato, aziatropina o natalizumab.
Breve descripcion de las figuras
Figura 1: Perfil de secrecion de citocinas de celulas diferenciadas. Las celulas CD4+ vfrgenes que se sometieron a regfmenes de diferenciacion se activaron con anticuerpos monoclonales anti-CD3 + anti-CD28 durante 48 horas. Los sobrenadantes de cultivo se probaron despues mediante ELISA para detectar la presencia de IL-4, IL-10 e IFN-gamma.
Figura 2: Efecto de la administracion de celulas T CD4+ anti-MOG35-55 en ratones propensos a EAE.
Descripcion detallada de la invencion
Definicion
El termino "celulas Tr1" como se utiliza en la presente se refiere a las celulas que tienen el siguiente fenotipo en reposo CD4+CD25-FoxP3- y la capacidad de secretar en activacion altos niveles de IL-10 y niveles moderados a bajos de TGF- p. Las celulas Tr1 se caracterizan, en parte, por su unico perfil de citocinas: ellas producen altos niveles de IL-10, niveles significativos de TGF-p y niveles intermedios de IFN-y, pero poco o nada de IL-4 o IL-2. La produccion de citocinas se evalua tfpicamente en cultivos de celulas despues de la activacion con activadores policlonales de linfocitos T tales como anticuerpos anti-CD3+ anti-CD28 o Interleucina-2, PMA + ionomicina. Alternativamente, la produccion de citocinas se evalua en cultivos de celulas despues de la activacion con el antfgeno de celulas T espedfico presentado por las celulas presentadoras de antfgeno. Los altos niveles de IL-10 corresponden con al menos aproximadamente 500 pg/ml, tfpicamente mayor que aproximadamente 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, o 20 000 pg/ml o mas. Los altos niveles de TGF-p corresponden con al menos aproximadamente 100 pg/ml, tfpicamente mayor que aproximadamente 200, 300, 400, 600, 800, o 1000 pg/ml o mas. Los niveles intermedios de IFN-y se corresponden a concentraciones comprendidas entre 0 pg/ml y al menos 400 pg/ml, tfpicamente mayor que aproximadamente 600, 800, 1000, 1200, 1400, 1600, 1800,
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El termino "antigeno", como se utiliza en la presente se refiere a una protema, o peptido que se asocia con una enfermedad particular para la cual las celulas de esta invencion se usan para modular, o para usar en cualquiera de los metodos de esta invencion. En una modalidad, el termino "antigeno" puede referirse a una molecula derivada sinteticamente, o una molecula derivada naturalmente, que comparte homologfa de secuencia con un antigeno de interes, u homologfa estructural con un antigeno de interes, o una combinacion de estos. En una modalidad, el antfgeno puede ser un mimetopo. Un "fragmento" del antfgeno se refiere a cualquier subconjunto del antigeno, como un peptido mas corto. Una "variante" del antigeno se refiere a una molecula sustancialmente similar ya sea al antfgeno completo o a un fragmento de este. Las variantes de antfgenos pueden prepararse convenientemente por smtesis qmmica directa del peptido variante, mediante el uso de metodos bien conocidos en la tecnica.
El termino "individuo", como se utiliza en la presente se refiere a un ser humano.
El termino "cantidad eficaz" como se utiliza en la presente se refiere a una cantidad suficiente para producir un resultado clmico beneficioso o deseado (por ejemplo, mejona en la afeccion clmica).
El termino "clon" o "poblacion de clones", como se utiliza en la presente se refiere a una poblacion de celulas diferenciadas que se derivan de una unica celula diferenciada.
El termino "tratamiento" o "tratar" como se utiliza en la presente se refiere generalmente a una intervencion clmica en un intento de alterar el curso natural del individuo que se trata, y se puede realizar durante el curso de la patologfa clmica. Los efectos deseables incluyen, pero no se limitan a, aliviar los smtomas, suprimir, disminuir o inhibir cualquiera de las consecuencias patologicas directas o indirectas de la enfermedad, disminuir la velocidad de progresion de la enfermedad, mejorar o atenuar el estado de enfermedad, y producir la remision o la mejona del pronostico.
El termino "enfermedad autoinmunitaria", como se utiliza en la presente se refiere a una respuesta inmune dirigida contra un autoantfgeno.
Los pacientes con esclerosis multiple pueden identificarse mediante criterios que establezcan un diagnostico de esclerosis multiple clmicamente definida. En resumen, un individuo con esclerosis multiple clmicamente definida ha tenido dos ataques y evidencia clmica ya sea de dos lesiones o evidencia clmica de una lesion y evidencia paraclmica de otra lesion separada. La esclerosis multiple definida puede diagnosticarse ademas por evidencia de dos ataques y bandas oligoclonales de IgG en el lfquido cefalorraqrndeo o por combinacion de un ataque, evidencia clmica de dos lesiones y banda oligoclonal de IgG en el lfquido cefalorraqrndeo. Los criterios de McDonald pueden usarse ademas para diagnosticar la esclerosis multiple. Los criterios de McDonald incluyen el uso de evidencia de MRI del deterioro del CNS en el tiempo para usarse en el diagnostico de esclerosis multiple, en ausencia de multiples ataques clmicos. El tratamiento eficaz de la esclerosis multiple puede evaluarse de varias maneras diferentes. Los siguientes parametros pueden usarse para calcular la efectividad del tratamiento. Dos criterios ejemplares incluyen: La EDSS (escala del estatus de discapacidad extendida), y la aparicion de exacerbaciones en la MRI (imagenologfa por resonancia magnetica). La EDSS es un medio para evaluar el deterioro clmico debido a la esclerosis multiple. Se evaluan ocho sistemas funcionales para determinar el tipo y la gravedad del deterioro neurologico. En resumen, antes del tratamiento, los pacientes se evaluan por deterioro en los siguientes sistemas: piramidal, cerebelo, tronco cerebral, sensorial, intestinal y vesical, visual, cerebral y otros. Los seguimientos se realizan a intervalos definidos. La escala oscila de 0 (normal) a 10 (muerte por esclerosis multiple). Una disminucion de una etapa completa indica un tratamiento efectivo.
Las exacerbaciones se definen como la aparicion de un nuevo smtoma que se atribuye a la esclerosis multiple y se acompana de una anormalidad neurologica nueva apropiada. Ademas, la exacerbacion debe durar al menos 24 horas y estar precedida de estabilidad o mejona durante al menos 30 dfas. En resumen, a los pacientes se les administra un examen neurologico estandar por los facultativos. Las exacerbaciones son ya sean leves, moderadas o severas de acuerdo con los cambios en la Escala de Puntuacion Neurologica. Se determina una velocidad anual de exacerbacion y la proporcion de pacientes sin exacerbacion.
La terapia puede considerarse que es efectiva si hay una diferencia estadfsticamente significativa en la velocidad o la proporcion de pacientes sin exacerbacion o sin recafda entre el grupo tratado y el grupo placebo para cualquiera de estas mediciones. Ademas, el tiempo hasta la primera exacerbacion y la duracion y gravedad de la exacerbacion pueden medirse. Una medida de efectividad como terapia al respecto es una diferencia estadfsticamente significativa en el tiempo hasta la primera exacerbacion o la duracion y gravedad en el grupo tratado en comparacion con el grupo control. Un penodo sin exacerbacion o sin recafda mayor que un ano, 18 meses o 20 meses es particularmente notable.
Las mediciones clmicas incluyen la velocidad de recafda en intervalos de uno a dos anos, y un cambio en la EDSS, que incluye el tiempo de progresion desde valores iniciales de 1.0 unidades en la EDSS que persisten durante seis meses. En una curva de Kaplan-Meier, un retraso en la progresion sostenida de la discapacidad muestra eficacia. Otros criterios incluyen un cambio en el area y el volumen de las imagenes T2 en la MRI, y el numero y el volumen de lesiones que se determinan mediante imagenes mejoradas con gadolinio. La MRI puede usarse para medir las lesiones activas mediante el uso de imagenes mejoradas con DTPA gadolinio o la localizacion y extension de las lesiones mediante el
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uso de tecnicas ponderadas de T2. En resumen se obtienen los valores iniciales de MRI. El mismo plano de imagen y la posicion del paciente se usan para cada estudio posterior. Las secuencias de posicionamiento y de imagenes pueden seleccionarse para maximizar la deteccion de la lesion y facilitar el seguimiento de las lesiones. Las mismas secuencias de posicionamiento y de imagenes pueden usarse en estudios posteriores. La presencia, localizacion y extension de las lesiones de esclerosis multiple pueden ser determinadas por los radiologos. Las areas de lesiones pueden delinearse y sumarse sector por sector para el area total de la lesion. Tres analisis pueden realizarse: evidencia de nuevas lesiones, velocidad de aparicion de lesiones activas, cambio del porcentaje en el area de la lesion. La mejona debido a la terapia puede establecerse mediante una mejora estadfsticamente significativa en un paciente individual en comparacion con los valores iniciales o en un grupo tratado frente a un grupo placebo.
Cada caso de esclerosis multiple muestra uno de los varios patrones de presentacion y curso posterior. Mas comunmente, es que la esclerosis multiple se manifieste primero como una serie de ataques seguidos de remisiones completas o parciales a medida que los smtomas disminuyen misteriosamente, solo para volver mas tarde despues de un penodo de estabilidad. Esto se denomina esclerosis multiple recafda remision (RR).
La esclerosis multiple progresiva primaria (PP) se caracteriza por un declive clmico gradual sin remisiones distintas, aunque puede haber mesetas temporales o alivio menor de los smtomas.
La esclerosis multiple progresiva secundaria (SP) comienza con un curso de recafda remision seguido por un curso progresivo primario posterior. Raramente, los pacientes pueden tener un curso progresivo-recafda (PR) en el cual la enfermedad toma una trayectoria progresiva interrumpida por ataques agudos.
La PP, SP, y PR a veces se agrupan y se denominan esclerosis multiple progresiva cronica. Algunos pacientes experimentan esclerosis multiple maligna, que se define como una rapida e implacable decadencia que resulta en una incapacidad significativa o incluso en la muerte poco despues de la aparicion de la enfermedad.
La presente invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para tratar la esclerosis multiple, en donde dicha composicion farmaceutica comprende al menos una poblacion de celulas Tr1 dirigida contra un antfgeno asociado a la esclerosis multiple en combinacion con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, en donde dicha composicion farmaceutica no se administra con el antfgeno asociado a la esclerosis multiple soluble al que estan dirigidas las celulas Tr1, en donde dicha poblacion de celulas Tr1 tiene el siguiente fenotipo en reposo: CD4+CD25- FoxP3-, y
en donde dicho antfgeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende la protema basica de la mielina (MBP), glicoprotema asociada a la mielina (MAG), protema oligodendrocitaria de mielina (MOG), protema proteolipfdica (PLP), oligoprotema de mielina de oligodendrocitos (OMGP), protema basica de oligodendrocitos asociada a mielina (MOBP), protema espedfica de oligodendrocitos (OSP/Claudin1l), protemas de choque termico, protemas espedficas de oligodendrocitos (OSP), NOGO A, glicoprotema Po, protema de mielina periferica 22 (PMP22), nucleotido 2'3'-dclico 3'-fosfodiesterasa (CNPasa) y sus mezclas.
En una modalidad de la invencion, las celulas Tr1 se pueden obtener mediante
a) el aislamiento de una poblacion de celulas progenitoras a partir de un individuo,
b) la obtencion de una poblacion de celulas dendnticas mediante el cultivo de dicha poblacion de celulas progenitoras en presencia de IL-10,
c) el contacto celulas de la etapa b) con una poblacion de linfocitos T CD4+ aislados a partir de dicho individuo en la presencia de un antfgeno asociado a la esclerosis multiple para permitir la diferenciacion de las celulas T CD4+ dirigidas a dicho antfgeno en la poblacion de celulas Tr1, y
d) el recobrado de la poblacion de celulas Tr1 de la etapa c).
En la etapa b), la IL-10 esta presente en el medio de cultivo de 50 a 250 U/ml, preferentemente 100 U/ml. Dicho metodo para obtener las celulas Tr1 se describe en Wakkach y otros (Immunity Mayo de 2003; 18(5):605-17).
Dicho metodo puede llevarse a cabo ademas mediante el uso de dexametasona y Vitamina D3, o DC inmaduras o tolerogenicas en lugar de las DC de la etapa b).
En otra modalidad de la presente invencion, las celulas Tr1 pueden obtenerse mediante:
a) el cultivo de una poblacion de celulas T CD4+ dirigida a un antfgeno asociado a la esclerosis multiple, que se afsla de un individuo en un medio con una cantidad apropiada de IFN-a, y
b) el recobrado de la poblacion de celulas Tr1.
El IFN-a, esta presente preferentemente en los medios a 5 ng/ml. En la etapa a), los medios pueden comprender ademas una cantidad apropiada de IL-10, preferentemente a 100 U/ml.
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En la etapa b), la poblacion de celulas Tr1 se cultiva en un medio que comprende IL-15 para permitir la proliferacion, estando la IL-15 preferentemente a 5 ng/ml en el medio. Dicho metodo para obtener las celulas Tr1 se describe en la patente de EE. UU. num. US6746670.
Aun en otra modalidad de la invencion, las celulas Tr1 pueden obtenerse mediante:
a) la activacion in vitro de una poblacion de celulas T CD4+ en presencia de un antigeno asociado a la esclerosis multiple, que se presenta por las celulas presentadoras de antigeno artificial, y
b) el recobrado de la poblacion de celulas T CD4+ activadas que comprenden al menos 10 % de las celulas Tr1. Preferentemente, las celulas presentadoras de antigeno artificial expresan una molecula del sistema de HLA II y una molecula LFA-3 humana y no expresan las moleculas de coestimulacion B7-1, B7-2, B7-H1, CD40, CD23 e ICAM-1.
Dicho proceso, para obtener celulas Tr1 se describe en la solicitud de la patente num. WO02/092793.
Aun en otra modalidad de la invencion, las celulas Tr1 pueden obtenerse mediante:
a) la activacion in vitro de una poblacion de celulas T CD4+ en presencia de un antigeno asociado a la esclerosis multiple y una cantidad apropiada de IL-10; y
b) el recobrado de la poblacion de celulas Tr1.
Preferentemente, la IL-10 esta presente en el medio a 100 U/ml. Dicho metodo se describe en Groux y otros (Nature 1997, 389(6652):737-42).
Aun en otra modalidad de la presente invencion, las celulas Tr1 espedficas de antfgeno pueden obtenerse mediante:
a) la estimulacion de una poblacion de leucocitos o una poblacion de celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) con un antfgeno asociado a la esclerosis multiple,
b) el recobrado la poblacion de celulas Tr1 espedficas de antfgeno a partir de la poblacion estimulada,
c) opcionalmente la expansion de dicha poblacion de celulas Tr1 espedficas de antigeno.
Los leucocitos incluyen varios tipos de celulas, que se caracterizan por su importancia, su distribucion, su numero, su duracion y su potencialidad. Estos tipos son los siguientes: los leucocitos polinucleares o granulares, entre los que se encuentran los leucocitos eosinofilos, los neutrofilos y los basofilos, y las celulas mononucleares o celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC), que son celulas blancas grandes de la sangre y consisten en los tipos de celulas del sistema inmune (linfocitos y monocitos). Los leucocitos o las PBMC pueden separarse de la sangre periferica mediante cualquier metodo conocido por los expertos en la tecnica. Favorablemente, para la separacion de las PBMC, puede usarse la centrifugacion, preferentemente la centrifugacion en gradiente de densidad, preferentemente la centrifugacion en gradiente de densidad discontinuo. Una alternativa es el uso de anticuerpos monoclonales espedficos. En determinadas modalidades las PBMC tfpicamente se afslan a partir de la sangre entera por medio del Ficoll- Hypaque, mediante el uso de procedimientos estandares. En otras modalidades las PBMC se recobran por medio de leucoferesis.
Dicho metodo se describe en la solicitud de la patente num. W02007/010406.
Aun en otra modalidad, las celulas Tr1 pueden obtenerse mediante:
a) el cultivo de una poblacion de leucocitos o una poblacion de celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) con celulas madre mesenquimales en presencia de un antfgeno asociado a la esclerosis multiple,
b) el recobrado de la poblacion de celulas Tr1.
Dicho metodo puede llevarse a cabo ademas con celulas T vfrgenes o de memoria en lugar de PBMC o leucocitos.
La poblacion de celulas Tr1 obtenidas de este modo puede ademas expandirse por cultivo en presencia de citocinas tales como la Interleucina-2 e Interleucina-4. Alternativamente, la Interleucina-15 e Interleucina-13 pudieran usarse ademas en los cultivos de expansion de celulas Tr1.
En los metodos descritos anteriormente, las celulas Tr1 pueden caracterizarse por el metodo de identificacion descrito en la patente num. WO2005/000344. Dicho metodo de identificacion de celulas Tr1 es en base a la deteccion de la presencia simultanea de los productos de expresion de genes que codifican la molecula CD4 y las moleculas del grupo que comprende CD18 y/o CD11a, y CD49b. Las celulas Tr1 pueden identificarse y/o purificarse por Elisa, citometna de flujo, o metodos de inmunoafinidad con anticuerpos dirigidos contra dichos marcadores.
Las celulas Tr1 pueden enriquecerse ademas por la seleccion positiva o seleccion negativa mediante el uso de citometna de flujo o perlas magneticas. Dichos metodos se describen ademas en la patente num. W02005/000344.
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En otra modalidad de la presente invencion, las celulas Tr1 dirigidas a un antfgeno asociado a la esclerosis multiple puede expandirse por el metodo in vitro descrito en la patente num. WO2006/108882. Dicho metodo comprende:
a) cultivar a una temperatura T1 inferior a 35 °C, en un medio de cultivo Mf, las celulas de alimentacion tales como celulas de alimentacion de insectos, dicha temperatura T1 permite la proliferacion de las celulas de alimentacion y dichas celulas de alimentacion expresan los factores que interactuan con las siguientes protemas de superficie celular:
- el complejo CD3/TCR,
- la protema CD28,
- el receptor de IL-2,
- la protema CD2,
- el receptor de IL-4,
b) contactar las celulas de alimentacion obtenidas en la etapa a) despejar o no de su medio de cultivo Mf, con la poblacion de celulas Tr1 contenida en el medio de cultivo Mp, en donde dicho medio de cultivo Mp no contiene inicialmente los factores citados en la etapa a), para obtener una mezcla que contiene la poblacion de celulas Tr1, las celulas de alimentacion y el medio de cultivo Mp,
c) cultivar la mezcla obtenida en la etapa b) a una temperatura T2 que es al menos 35 °C, dicha temperatura que se elige tal que la poblacion de celulas Tr1 prolifera y las celulas de alimentacion no proliferan,
d) el recobrado de la poblacion de celulas Tr1 tales expandidas.
Los ejemplos de factores que interactuan con las protemas de la superficie celular mencionadas anteriormente incluyen:
- un anticuerpo anti-CD3 modificado, en donde el dominio intracitoplasmico de anti-CD3 de la cadena pesada de CD3 se sustituye con un dominio transmembrana,
- la protema CD80 o CD86,
- la IL-2 secretada por las celulas de alimentacion,
- la protema CD58,
- una interleucina que se selecciona del grupo que comprende IL-4 e IL-13.
En una modalidad preferida de la presente invencion, dichas celulas Tr1 dirigidas a un antfgeno asociado a la esclerosis multiple pueden clonarse mediante el uso de los metodos convencionales para clonar celulas T.
En una modalidad preferida de la presente invencion, dicha composicion comprende al menos una poblacion de celulas Tr1 dirigida contra un antigeno asociado a la esclerosis multiple o al menos un clon de celulas Tr1 dirigido contra un antfgeno asociado a la esclerosis multiple pueden congelarse para almacenarse.
Preferentemente, dicho antfgeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende la protema basica de la mielina (MBP), protema proteolipfdica (PLP) y protema oligodendrocitaria de mielina (MOG) peptidos y fragmentos, variantes y mezclas de estos.
Con mayor preferencia, dicho antfgeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende MBP 82-98, MBP 83-99, MBP 151-170 para individuos positivos a HLA-DR2. Con mayor preferencia, dicho antfgeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende MOG 35-55, MOG 21-40, MOG 41-60, MOG 71-90, MOG 81-100, MOG 111-130, MOG 63-37 para individuos positivos a HLA-DR2.
Con mayor preferencia, dicho antfgeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende MBP 111-129, MBP 116-123 para individuos positivos a HLA-DR4.
Con mayor preferencia, dicho antfgeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende MOG 21-40, MOG 97-108, MOG 71-90, MOG 181-200 para individuos positivos a HLA-DR4.
Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un farmaco que comprende una composicion como se describe en la presente anteriormente.
Los vehmulos farmaceuticamente aceptables utiles en la presente descripcion son convencionales. Remington's Pharmaceutical Sciences 16ta edicion, Osol, A. Ed. (1980) describe la composicion y las formulaciones adecuadas para el suministro farmaceutico de la composicion de la presente invencion. En general, la naturaleza del vehmulo dependera del modo de administracion que se emplea. Por ejemplo, las formulaciones parenterales normalmente comprenden fluidos inyectables que incluyen como vehmulo fluidos farmaceutica y fisiologicamente aceptables tales como el agua, salina fisiologica, soluciones salinas equilibradas, dextrosa acuosa, aceite de sesamo, glicerol, etanol, combinaciones de estos, o similares. El vehmulo y la composicion pueden ser esteriles, y la formulacion se adecua al modo de administracion. Ademas de los vehmulos neutrales biologicos, las composiciones farmaceuticas que se administran pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no toxicas, tales como agentes humectantes o
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emulsificantes, conservantes, y agentes amortiguadores del pH y similares, por ejemplo acetato de sodio o monolaurato de sorbitano. La composicion puede ser una solucion Kquida, suspension, emulsion.
En una modalidad de la invencion, dicho farmaco o composicion farmaceutica como se describe en la presente invencion anteriormente consiste esencialmente en al menos una poblacion de celulas Tr1 dirigida contra un antfgeno asociado a la esclerosis multiple.
En otra modalidad de la invencion, dicho farmaco o composicion farmaceutica como se describe en la presente invencion anteriormente consiste esencialmente en al menos un clon de una poblacion de celulas Tr1 dirigida contra un antigeno asociado a la esclerosis multiple.
Como se utiliza en la presente descripcion, "consiste esencialmente de" se refiere a un farmaco o a una composicion farmaceutica, en donde al menos el 70 %, preferentemente el 75 %, 80 %, 85 % o 90 % de las celulas presentes en el farmaco o la composicion farmaceutica son celulas Tr1 dirigidas contra un antfgeno asociado a la esclerosis multiple.
En otra modalidad de la invencion, dicho farmaco o composicion farmaceutica como se describe en la presente invencion anteriormente consiste de al menos una poblacion de celulas Tr1 dirigida contra un antfgeno asociado a la esclerosis multiple o al menos un clon de una poblacion de celulas Tr1 dirigida contra un antfgeno asociado a la esclerosis multiple.
La presente invencion se refiere al uso de una composicion como se describe en la presente invencion anteriormente para preparar un farmaco o una composicion farmaceutica para tratar la esclerosis multiple.
Un objetivo de la presente invencion es ademas un metodo para tratar la esclerosis multiple en un individuo que lo necesita, que comprende administrar a dicho individuo una cantidad eficaz del farmaco o la composicion farmaceutica como se describe en la presente invencion anteriormente.
De acuerdo con la invencion, la composicion farmaceutica o el farmaco como se describe en la presente invencion anteriormente es para tratar la esclerosis multiple.
De acuerdo con la invencion, la composicion farmaceutica o el farmaco como se describe en la presente invencion anteriormente es para usar en el tratamiento de la esclerosis multiple.
De acuerdo con la invencion, dicha composicion farmaceutica o farmaco no se usa en combinacion con el antfgeno asociado a esclerosis multiple soluble.
De acuerdo con la invencion, dicha composicion farmaceutica o farmaco no se administra al individuo junto con o en combinacion con el antfgeno asociado a la esclerosis multiple soluble.
De acuerdo con la invencion, no hay necesidad de un cotratamiento con el antfgeno asociado a la esclerosis multiple soluble al que estan dirigidas las celulas Tr1.
La composicion puede formularse para uso parenteral, intramuscular, intravenoso, intraperitoneal, inyeccion, inhalacion intranasal, inhalacion pulmonar, intradermica, intraarticular, intratecal o para la via del tracto alimentario.
Preferentemente, el farmaco o la composicion farmaceutica de la invencion puede administrarse por inyeccion intramuscular, intraperitoneal o intravenosa, o por inyeccion directa en los nodos linfaticos del paciente, preferentemente por inyeccion intravenosa.
La cantidad de celulas Tr1 dirigidas a un antfgeno asociado a la esclerosis multiple eficaz en el tratamiento de la esclerosis multiple dependera de la naturaleza de la esclerosis multiple y puede determinarse mediante tecnicas clmicas estandar. La dosis precisa a ser empleada en la formulacion dependera ademas de la via de administracion, y la seriedad de la enfermedad o trastorno, y debe ser decidida de acuerdo al criterio del medico y de las circunstancias de cada individuo. Las dosis eficaces pueden extrapolarse de las curvas de dosis respuesta que se derivan de los sistemas de prueba in vitro o en los modelos animales.
En una modalidad de la presente invencion, se administran al individuo 104/kg a 109/kg de celulas. Preferentemente se administran al individuo 105/kg a 107/kg celulas y con mayor preferencia aproximadamente 106/kg de celulas.
En una modalidad de la invencion, el individuo se administra con el farmaco en el momento cuando se demuestra el recrudecimiento por una disminucion en el estado clmico del individuo o en el momento cuando las lesiones inflamatorias pueden visualizarse por ejemplo por MRI del sistema nervioso central.
En una modalidad de la invencion, el individuo se administra una vez con el farmaco o la composicion farmaceutica de la presente invencion.
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En una segunda modalidad de la invencion, el individuo se administra una vez al mes con el farmaco o la composicion farmaceutica de la presente invencion.
En una tercera modalidad de la invencion, el individuo se administra un cuarto con el farmaco o la composicion farmaceutica de la presente invencion.
En una cuarta modalidad de la invencion, el individuo se administra una o dos veces al ano con el medicamento o la composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra modalidad de la presente invencion, el farmaco o la composicion farmaceutica a administrar a un individuo que lo necesita comprende celulas Tr1 autologas de las celulas de dicho individuo.
Esto significa que las celulas Tr1 se administraran al individuo del que provienen o que los precursores usados para la produccion de celulas Tr1 provienen del individuo que se le administraran las celulas Tr1.
En otra modalidad de la presente invencion, el metodo para tratar la esclerosis multiple en un individuo que lo necesita comprende la administracion a dicho individuo de una cantidad eficaz del farmaco o de la composicion farmaceutica de la invencion en una combinacion con uno o mas agentes terapeuticos que se usan para tratar la esclerosis multiple.
La presente invencion se refiere al uso de la composicion farmaceutica o el farmaco de la invencion para tratar la esclerosis multiple, en donde la administracion a dicho individuo de una cantidad eficaz del farmaco o de la composicion farmaceutica de la invencion es en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos que se usan para tratar la esclerosis multiple.
Los ejemplos de los agentes terapeuticos que se usan comunmente para tratar la esclerosis multiple son los siguientes:
- interferones, por ejemplo, interferon beta-la humano (por ejemplo, AVONEX(R) o Rebif(R)) e interferon beta-1b (BETASERON(TM); interferon beta humano sustituido en la posicion 17; Berlex/Chiron);
- acetato de glatiramer (ademas llamado Copolfmero 1, Cop-1; COPAXONE(TM); Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); y derivados,
- fumaratos, por ejemplo, dimetil fumarato (por ejemplo, Fumaderm(R));
- Rituxan(R) (rituximab) u otro anticuerpo anti-CD20, por ejemplo, uno que compite con o se une a un epttopo superpuesto con rituximab;
- mitoxantrona (NOVANTRONE(R), Lederle);
- un quimioterapeutico, por ejemplo, clabribina (LEUSTATIN(R)), azatioprina (IMURAN(R)), ciclofosfamida (CYTOXAN(R)), ciclosporina-A, metotrexato, 4-aminopiridina, ytizanidina;
- un corticosteroide, por ejemplo, metilprednisolona (MEDRONE(R), Pfizer), prednisona;
- una inmunoglobulina, por ejemplo, Rituxan(R) (rituximab); CTLA4 Ig; alemtuzumab (MabCAMPATH(R)) o
daclizumab (un anticuerpo que se une a CD25);
- estatinas;
- inmunoglobulina G intravenosa (IgGIV),
- Nataluzimab (Tysabri) anticuerpo alfa-4 anti-integrina,
- el antagonista BX471 (ZK811752) del receptor 1 de quimocina CC oral,
- FTY720 (fingolimod),
- anticuerpos o antagonistas de citocinas humanas o factores de crecimiento, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-
6, IL-7, IL-8, IL- 12, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-23, EMAP-I1, GM-CSF, FGF y PDGF.
- anticuerpos contra las moleculas de superficie celular tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 o sus ligandos.
- FK506, rapamicina, micofenolato mofetil, leflunomida, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), por ejemplo, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adenosina,
- agentes antitromboticos, inhibidores del complemento, agentes adrenergicos, agentes que interfieren con la senalizacion mediante citocinas proinflamatorias como se describe en la presente invencion, inhibidores de la enzima convertidora de IL- I[beta] (por ejemplo, Vx740), anti-P7s, PSGL, inhibidores TACE, inhibidores de la senalizacion de las celulas T tales como inhibidores quinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina,
- amantadina, baclofeno, papaverina, meclizina, hidroxizina, sulfametaxazol, ciprofloxacina, docusato, pemolina, dantroleno, desmopresina, dexametasona, tolterodina, fenitoma, oxibutinina, bisacodilo, venlafaxina, amitriptilina, metenamina, clonazepam, isoniazida, vardenafil, nitrofurantoma, muciloide hidrofflico de psyllium, alprostadil, gabapentina, nortriptilina, paroxetina, bromuro de propantelina, modafinil, fluoxetina, fenazopiridina, metilprednisolona, carbamazepina, imipramina, diazepam, sildenafil, bupropion, y sertralina.
Los ejemplo de terapias de combinacion que se usan actualmente son:
- acetato de glatiramer y albuterol,
- acetato de glatiramer y minociclina,
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- interferon-beta 1a y mofetil micofenolato,
- BHT-3009 y atorvastatina,
En una modalidad preferida de la presente invencion, el metodo para tratar la esclerosis multiple en un individuo que lo necesita comprende la administracion a dicho individuo de una cantidad eficaz del farmaco o de la composicion farmaceutica de la invencion en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos en el grupo del interferon-beta, acetato de glatiramer, mitoxantrona, ciclofosfamida, metotrexato, aziatropina o natalizumab.
La presente invencion se refiere al uso de la composicion farmaceutica o del farmaco de la invencion para tratar la esclerosis multiple, en donde la administracion a dicho individuo de una cantidad eficaz del farmaco o de la composicion farmaceutica de la invencion es en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos en el grupo del interferon-beta, acetato de glatiramer, mitoxantrona, ciclofosfamida, metotrexato, aziatropina o natalizumab.
En otra modalidad, la presente invencion se refiere ademas a un metodo de tratamiento de la esclerosis multiple en el que el farmaco o la composicion farmaceutica de la invencion ha de administrarse a un individuo que lo necesite, en donde el individuo no responde adecuadamente a, o es poco probable que responda adecuadamente a, uno o mas agentes terapeuticos en el grupo de interferon-beta, acetato de glatiramer, mitoxantrona, ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina o natalizumab.
La presente invencion se refiere al uso de la composicion farmaceutica o el farmaco de la invencion para tratar la esclerosis multiple, en donde dicho individuo no responde adecuadamente a, o es poco probable que responda adecuadamente a, uno o mas agentes terapeuticos en el grupo de interferon-beta, acetato de glatiramer, mitoxantrona, ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina o natalizumab.
"Respuesta inadecuada", "no responde adecuadamente a" o "es poco probable que responda adecuadamente" se refiere a una respuesta real o probable de un individuo que indica que la terapia ha sido o es probable que sea ineficaz, toxica o mal tolerada en la medida que se refiere al individuo.
Los individuos que no responden adecuadamente o es poco probable que respondan adecuadamente al tratamiento convencional de la esclerosis multiple como el tratamiento con uno o mas agentes terapeuticos en el grupo de interferon-beta, acetato de glatiramer, mitoxantrona, ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina o natalizumab pueden identificarse mediante el uso de la puntuacion de EDSS (Escala de Estatus de Discapacidad Extendida) como se conoce convencionalmente por el experto en la tecnica.
Ejemplos
En la siguiente descripcion, todos los experimentos para los que no se presenta el protocolo detallado se realizan de acuerdo con el protocolo estandar.
Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar las modalidades preferidas de la invencion. Debe apreciarse por aquellos expertos en la tecnica que los procedimientos descritos en los ejemplos a continuacion representan procedimientos descubiertos por el inventor para funcionar bien en la practica de la invencion, y de este modo pueden considerarse que constituyen modos preferidos para su practica. Sin embargo, aquellos expertos en la tecnica deben apreciar, a la luz de la presente descripcion, que pueden hacerse muchos cambios en las modalidades espedficas que se describen y aun obtener un resultado igual o similar sin apartarse del esprntu y alcance de la invencion.
Procedimientos experimentales
Ratones
Los ratonesC57B1/6 se obtuvieron de Janvier (Le Genest-St-Isle, Francia). Ratones transgenicos TCR espedficos MOG35-55 sobre un fondo de C57B1/6 se alojaron en el laboratorio de Pr. Liblau (Inserm U563, Hopital Purpan, Toulouse). Todos los ratones eran hembras de 7 a 8 semanas de edad.
Anticuerpos y reactivos
Los siguientes anticuerpos se usaron para la purificacion y caracterizacion de celulas de raton: anti-CD4 (H129-19) anti- CD62L (Mel-14), (BD-Pharmingen, Le Pont de Claix, Francia). El peptido MOG35-55 procede de Bachem (Voisin-le- Bretonneux, Francia). La IL-2 se obtuvo mediante la Chiron Corporation (Emmeryville, Ca, USA). IL-4, IL-12 y anti-IL12 se adquirieron de sistemas R&D (Minneapolis, USA).
Purificacion y cultivo de celulas T
El medio que se uso para los cultivos de celulas T fue el medio Iscove (Invitrogen) suplementado con FCS, medio Yssel y p2-Mercaptoetanol (Sigma). Los esplenocitos del raton transgenico TCR espedfico para MOG35-55 se marcaron primero con conjugado FITC anti-CD62L y conjugado PE anti-CD4. Despues, se clasificaron las celulas CD4+CD62L+ T
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en un FACStar SE (Becton Dickinson, Francia). Todas las poblaciones fueron > 98 % puras en el reanalisis. Las celulas Th1, Th2 y Tr1 de raton dirigidas contra MOG35-55 se obtuvieron despues de la diferenciacion in vitro como a continuacion: Se cultivaron 2.5x105equilibrado CD4+CD62L+ celulas T en la presencia de 4.106de esplenocitos singenicos irradiados en placas de 24 pocillos con el peptido MOG35-55OO pg/ml). Para la diferenciacion de las celulas T en Th1, Th2 y las celulas Tr1, se anadio IL-12 (20ng/ml), IL-4 (40ng/ml) mas anti-IL-12 (5pg/ml) o IL-10 (50ng/ml), respectivamente. Las celulas se cultivaron a 37 °C, 5 % de CO2 y se dividieron cuando se requirio en medio suplementado con IL-2 (100 Ul/ml) para Th1 e IL-2 mas IL-4 (20ng/ml) para Th2 y celulas Tr1. Alternativamente, las celulas Tr1 se dividieron ademas en medio suplementado con IL-10 (5 ng/ml). La poblacion de celulas T se estimularon una vez a la semana durante dos o tres semanas.
Ensayos de citocina
Se realizaron ELISA sandwich a los sobrenadantes de 48 horas de poblaciones de celulas T estimuladas anti-CD3 (10 pg/ml) + anti-CD28 (1 pg/ml). En resumen, se activaron 5.105 celulas con anticuerpos monoclonales anti-CD3 revestidos y anticuerpos monoclonales santi-CD28 solubles en placas de fondo plano de 96 pocillos y se cultivaron 48 horas a 37 °C, 5 % de CO2. Los ELISA se realizaron mediante el uso de anti-IL-4 (11B11), anti-IL-10 (2A5), anti-IFN-Y (XGM1.2), anti-IL-4 (24G2) biotina, anti-IL-10 (SXC1), anti-IFN-Y (R4-6A2) (Pharmingen Becton Dickinson).
Encefalomielitis autoinmunitaria experimental.
La encefalomielitis autoinmunitaria experimental se realizo siguiendo el protocolo descrito por Cua y otros (J. Exp. Med, 1999). En resumen, los ratones C57BL/6 se inyectaron por via intradermica con 2,5 mg de homogeneizados de medula espinal de Raton preparados en Adyuvante de Freund Completo. Despues de 2 dfas, se inyectaron ratones con 200 ng de toxina Pertussis por administracion intraperitoneal. El mismo regimen de inmunizacion se repitio a J8 y J9 para la medula espinal y la toxina Pertussis, respectivamente. Las puntuaciones clmicas se evaluaron diariamente a partir del Dfa 10 y son: 0= Sin enfermedad; 1= Paralisis de la cola; 2= Debilidad de la extremidad posterior; 3=Paralisis de la extremidad posterior; 4= Extremidad posterior mas paralisis del antebrazo; 5= Moribundo. Se inyectaron las poblaciones de celulas T (3.105celulas/raton) una vez por via intravenosa en el dfa 9.
Resultados
Diferenciacion de los linfocitos T anti-mog35-55.
Se diferenciaron primero las poblaciones de linfocitos CD4+ T anti-MOG35-55 de linfocitos vfrgenes T CD4+ de ratones transgenicos TCR anti-MOG35-55. Todos los linfocitos de estos ratones contienen un TCR espedfico que reconoce espedficamente el peptido MOG35-55 presentado en el contexto de moleculas de H-2b. Las celulas vfrgenes (CD4+CD62L+) se seleccionaron y se activaron in vitro con esplenocitos singenicos irradiados y el peptido MOG35-55. Se anadio IL-12 para diferenciar las celulas Th1, se anadieron anticuerpos monoclonales IL-4 y anti-IL12 para diferenciar las celulas Th2 y se anadio IL-10 para diferenciar las celulas Tr1. Despues de 2 o 3 estimulaciones semanales, las celulas se cosecharon y se probaron para determinar su produccion de citocinas bajo la estimulacion anti-CD3 + anti- CD28. Los resultados se muestran en la Figura 1.
Se observo que las celulas sometidas a la diferenciacion en presencia de IL-10 adquirieron el patron tfpico de la produccion de citocinas de celulas Tr1 con alta produccion de IL-10 y baja de IL-4. La estimulacion de IL-4 de celulas diferenciadoras dio lugar a celulas Th2 mostrando una produccion igual de IL-4 e IL-10 y ninguna produccion de IFN-y. A pesar de una produccion significativa de IL-10, la estimulacion de IL-12 de celulas diferenciadoras dio lugar a celulas que muestran el perfil de produccion de citocinas Th1 con alta produccion de IFN-y y ninguna produccion de IL-4.
Funcion supresora in vivo de las celulas tr1 anti-mog35-55
A continuacion se evaluo el efecto de las poblaciones de celulas T anti-MOG diferenciadas en la Encefalomielitis Autoinmune Experimental en ratones. Para este proposito, se inmunizaron ratones C57B1/6 con homogeneizados de medula espinal de raton (msch) en adyuvante de Freund completo, a continuacion un dfa despues, con una administracion intraperitoneal de toxina Pertussis. El mismo regimen se repitio al dfa 8 y 9 para el msch y la toxina pertussis, respectivamente. Las poblaciones de celulas Th1, Th2 y Tr1 anti-MOG se inyectaron por via intravenosa a ratones inmunizados al dfa 9 y se evaluo la puntuacion clmica una vez al dfa. La Figura 2 muestra el impacto de las celulas T positivas anti-MOG CD4 sobre la evolucion de la encefalomielitis experimental. Se observo que las celulas Th1 y Th2 dirigidas contra el peptido MOG35-55no tuvieron efectos significativos sobre la EAE inducida por inmunizacion con el msch. A diferencia, la administracion de celulas Tr1 anti-MOG35-55 inhibe drasticamente el desarrollo de EAE en ratones inmunizados. De hecho, los ratones tratados con celulas Tr1 dirigidas contra el antfgeno de mielina desarrollaron una paralisis leve de la cola mientras que los ratones de control desarrollaron una perdida de la funcion motora de las extremidades posteriores. Es importante destacar, que la administracion de Tr1 no solo inhibe el desarrollo de la enfermedad, sino que ademas evita la recafda que se produce en animales no tratados con celulas T. Un estudio previo (Barrat y otros, J Exp Med, 2002) mostro que las celulas Tr1 anti-ovoalbumina son capaces de prevenir la EAE en los ratones. Estos efectos supresores solo se lograron despues de la instilacion intracraneal de ovoalbumina, lo que muestra que la activacion espedfica del antfgeno de las celulas Tr1 en el cerebro es un requisito previo para su funcion efectora. De este modo, se deseo evaluar si un autoantfgeno, como un componente intrmseco
del sistema nervioso central podna desempenar un papel de activador de celulas supresoras. Los experimented responden positivamente a esa pregunta que muestran que las celulas Tr1 dirigidas contra un antfgeno de mielina pueden inhibir la encefalomielitis in vivo. La protema MOG es uno de los blancos de las celulas proinflamatorias en este modelo de raton de inflamacion cerebral. El hecho de que las celulas Tr1 dirigidas contra el mismo antigeno supriman la 5 inflamacion sugiere que el tratamiento con Tr1 de enfermedades inflamatorias podna dirigirse directamente al antfgeno para el cual se rompio la tolerancia.
10

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Una composicion farmaceutica para usar en el tratamiento de la esclerosis multiple, en donde dicha composicion farmaceutica comprende al menos una poblacion de celulas Tr1 dirigida contra un antfgeno asociado a la esclerosis multiple en combinacion con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, en donde dicha composicion farmaceutica no se administra con el antigeno asociado a la esclerosis multiple soluble al que estan dirigidas las celulas Tr1,
    en donde dicha poblacion de celulas Tr1 tiene el siguiente fenotipo en reposo: CD4+CD25-FoxP3-, y en donde dicho antigeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende la protema basica de la mielina, glicoprotema asociada a la mielina, protema oligodendrocitaria de mielina, protema proteolipfdica, oligoprotema de mielina de oligodendrocitos, protema basica de oligodendrocitos asociada a mielina, protema espedfica de oligodendrocitos, protemas de choque termico, protemas espedficas de
    oligodendrocitos, NOGO A, glicoprotema Po, protema de mielina periferica 22, nucleotido 2'3'-dclico 3'-
    fosfodiesterasa y mezclas de estos.
  2. 2. Un farmaco para usar en el tratamiento de la esclerosis multiple, en donde dicho farmaco comprende al menos una poblacion de celulas Tr1 dirigida contra un antfgeno asociado a la esclerosis multiple, en donde dicho farmaco no se administra con el antfgeno asociado a la esclerosis multiple soluble al que se dirigen las celulas Tr1,
    en donde dicha poblacion de celulas Tr1 tiene el siguiente fenotipo en reposo: CD4+CD25-FoxP3-, en donde dicho antfgeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende la protema basica de la mielina, glicoprotema asociada a la mielina, protema oligodendrocitaria de mielina, protema proteolipfdica, oligoprotema de mielina de oligodendrocitos, protema basica de oligodendrocitos asociada a mielina, protema espedfica de oligodendrocitos, protemas de choque termico, protemas espedficas de
    oligodendrocitos, NOGO A, glicoprotema Po, protema de mielina periferica 22, nucleotido 2'3'-dclico 3'-
    fosfodiesterasa y mezclas de estos.
  3. 3. La composicion farmaceutica para usar de acuerdo con la reivindicacion 1 o el farmaco para usar de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde dicha poblacion de celulas Tr1 es una poblacion de clones Tr1.
  4. 4. La composicion farmaceutica o el farmaco para usar de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 3, en donde dicho antfgeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende la protema basica de la mielina (MBP), la protema proteolipfdica (PLP) y la protema oligodendrocitaria de mielina (MOG) y mezclas de estos.
  5. 5. La composicion farmaceutica o el farmaco para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho antfgeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende los peptidos MBP 82-98, MBP 83-99, MBP 151-170, MBP 111-129, y MBP 116-123.
  6. 6. La composicion farmaceutica o el farmaco para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho antfgeno asociado a la esclerosis multiple se selecciona del grupo que comprende los peptidos MOG 35-55, MOG 21-40, MOG 41-60, MOG 71-90, MOG 81-100, MOG 111-130, MOG 63-37, MOG 97-108, MOG 181-200.
  7. 7. El medicamento o la composicion farmaceutica para usar de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 6, en donde el farmaco o la composicion farmaceutica que se administra a un individuo que lo necesita comprende celulas Tr1 autologas a las celulas de dicho individuo.
  8. 8. La composicion farmaceutica o el farmaco para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde se administran 104/kg a 109/kg de celulas Tr1 al individuo que lo necesita.
  9. 9. La composicion farmaceutica o el farmaco para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la administracion a dicho individuo de una cantidad eficaz del farmaco o de la composicion farmaceutica de la invencion es una combinacion con uno o mas agentes terapeuticos que se usan para el tratamiento de la esclerosis multiple.
  10. 10. La composicion farmaceutica o del farmaco para usar de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la administracion a dicho individuo de una cantidad eficaz del farmaco o de la composicion farmaceutica de la invencion es en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos en el grupo del interferon-beta, acetato de glatiramer, mitoxantrona, ciclofosfamida, metotrexato, aziatropina o natalizumab.
  11. 11. La composicion farmaceutica o el farmaco para usar de acuerdo con la cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el individuo que se trata no responde satisfactoriamente a uno o mas agentes terapeuticos en el grupo del interferon beta, acetato de glatiramer, mitoxantrona, ciclofosfamida, metotrexato, aziatropina o natalizumab.
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