RU2476203C2 - Способ получения адапаленовых гелей - Google Patents
Способ получения адапаленовых гелей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2476203C2 RU2476203C2 RU2010126103/15A RU2010126103A RU2476203C2 RU 2476203 C2 RU2476203 C2 RU 2476203C2 RU 2010126103/15 A RU2010126103/15 A RU 2010126103/15A RU 2010126103 A RU2010126103 A RU 2010126103A RU 2476203 C2 RU2476203 C2 RU 2476203C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adapalene
- composition
- gel
- water
- propylene glycol
- Prior art date
Links
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 239000000499 gel Substances 0.000 title description 32
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 79
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 19
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 10
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 10
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 10
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 claims description 9
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 claims description 9
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 claims description 5
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- -1 1-adamantyl Chemical group 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 4
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 4
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- 229920002509 Poloxamer 182 Polymers 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940093426 poloxamer 182 Drugs 0.000 description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BANXPJUEBPWEOT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-Pentadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(C)C BANXPJUEBPWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- PZZHMLOHNYWKIK-UHFFFAOYSA-N eddha Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1C(C(=O)O)NCCNC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1O PZZHMLOHNYWKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043268 2,2,4,4,6,8,8-heptamethylnonane Drugs 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOVLPWGDOWXYSS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)ethaneperoxoic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(=O)OO)C=C1 UOVLPWGDOWXYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWHIUNMOTRUVPG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DWHIUNMOTRUVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFJPGSCMZIUEDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[carboxy-(2-hydroxy-4-methylphenyl)methyl]amino]ethylamino]-2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound OC1=CC(C)=CC=C1C(C(O)=O)NCCNC(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1O SFJPGSCMZIUEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRCVQDBWHCTIS-UHFFFAOYSA-N 2-nonanoyloxypropyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCC SGRCVQDBWHCTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVMQGIXTPMPBX-UHFFFAOYSA-N 3-[carboxy-(5-carboxy-2-hydroxyphenyl)methyl]-4-hydroxybenzoic acid;ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN.C=1C(C(O)=O)=CC=C(O)C=1C(C(=O)O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1O GJVMQGIXTPMPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSYBRFPVPBZLCX-UHFFFAOYSA-N 3-[carboxy-[2-[[carboxy-(5-carboxy-2-hydroxyphenyl)methyl]amino]ethylamino]methyl]-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound C=1C(C(O)=O)=CC=C(O)C=1C(C(=O)O)NCCNC(C(O)=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1O CSYBRFPVPBZLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000503 Acne cystic Diseases 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920002048 Pluronic® L 92 Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N diazolidinylurea Chemical compound OCNC(=O)N(CO)C1N(CO)C(=O)N(CO)C1=O SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001083 diazolidinylurea Drugs 0.000 description 1
- KORSJDCBLAPZEQ-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethane-4,4'-diisocyanate Chemical compound C1CC(N=C=O)CCC1CC1CCC(N=C=O)CC1 KORSJDCBLAPZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003111 hydroxyethyl cellulose HHX Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- KUVMKLCGXIYSNH-UHFFFAOYSA-N isopentadecane Natural products CCCCCCCCCCCCC(C)C KUVMKLCGXIYSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031674 laureth-7 Drugs 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012243 magnesium silicates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000963 oxybis(methylene) group Chemical group [H]C([H])(*)OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWFUWXVFYKCSQA-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methyl-2-(prop-2-enoylamino)propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(C)(C)NC(=O)C=C FWFUWXVFYKCSQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и косметологии и представляет собой способ получения водного геля адапалена, который включает следующие стадии: i) получение гелеобразующей композиции А смешиванием воды и пропиленгликоля и добавлением гелеобразующего вещества после пропиленгликоля, где композиция А дополнительно содержит консервант, который растворяют в пропиленгликоле при комнатной температуре; ii) получение адапаленовой композиции В диспергированием адапалена в воде в присутствии поверхностно-активного вещества; где стадии i) и ii) выполняют параллельно или какую-либо из стадий i) или ii) выполняют друг за другом; iii) добавление адапаленовой композиции В к гелеобразующей композиции А; iv) установление рН добавлением нейтрализующего агента, в результате чего получают гель, при этом каждую стадию выполняют при комнатной температуре. Изобретение обеспечивает усовершенствование способа получения водного геля адапалена в промышленном масштабе. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 ил.
Description
Изобретение относится к области способов производства и к области производства водных адапаленовых гелей в промышленном масштабе.
Адапален представляет собой ретиноид, полученный из нафтойной кислоты. Он представляет собой 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтаноевую кислоту и описан в EP 0199636. Способ синтеза указанного соединения описан в EP 0358574.
Адапален продают в форме спиртового раствора, водного геля и крема, в массовой концентрации 0,1%. Указанные композиции предназначены для лечения акне.
В WO 03/075908 описано применение адапалена в массовой концентрации 0,3% в водном геле для лечения дерматологических нарушений.
В известных классических способах получения существует необходимость охлаждать смесь для обеспечения адекватного смешивания всех ингредиентов, что требует дополнительного промышленного оборудования.
Таким образом, сохраняется необходимость в усовершенствовании способа получения водного геля адапалена в промышленном масштабе.
Авторы настоящего изобретения сообщают о новом и эффективном способе получения водного геля адапалена в промышленном масштабе.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ получения водного геля адапалена, который включает следующие стадии:
i) получение гелеобразующей композиции A смешиванием воды и пропиленгликоля и добавлением гелеобразующего вещества;
ii) получение адапаленовой композиции B диспергированием адапалена в воде в присутствии поверхностно-активного вещества;
где стадии i) и ii) проводят параллельно или какую-либо из стадий i) или ii) проводят друг за другом;
iii) добавление композиции В к гелеобразующей композиции А;
iv) установление рН,
в результате чего получают гель.
В конкретном варианте осуществления гелеобразующее вещество на стадии i) добавляют после пропиленгликоля.
В другом конкретном варианте осуществления рН устанавливают приблизительно 4,7-5,3.
Для цели указанного способа каждую стадию преимущественно осуществляют при комнатной температуре. Таким образом, настоящим изобретением преодолевают недостатки классических способов получения.
Кроме того, композиция А может дополнительно содержать консервант, который растворяет пропиленгликоль при комнатной температуре. Консервант предпочтительно представляет собой метилпарабен.
Кроме того, композиция A может дополнительно содержать хелатирующий агент и, предпочтительно, динатриевую соль EDTA (ЭДТУ), которую растворяют в воде перед добавлением пропиленгликоля и гелеобразующего вещества. Гелеобразующее вещество предпочтительно представляет собой Carbopol 980.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество, предпочтительно блок-сополимерное поверхностно-активное вещество и более предпочтительно полоксамер, например полоксамер 182, полоксамер 124, и предпочтительно представляет собой полоксамер 124 (полиэтилен-полипропиленгликоль, также известный как Pluronic® L44).
Количество адапалена составляет от 0,01% до 1%, предпочтительно от 0,1% до 0,3%, и массовое соотношение адапален/вода в адапаленовой композиции B составляет от 6% до 23% и предпочтительно от 6% до 20%.
В конкретном варианте осуществления указанный способ включает следующие стадии:
i) получение гелеобразующей композиции А смешиванием и растворением динатриевой соли ЭДТУ в воде, добавлением пропиленгликоля и метилпарабена, смешиванием и добавлением Carbopol® 980, где соотношение пропиленгликоль/вода составляет от 4% до 5% и предпочтительно приблизительно 4,5%; по отдельности
ii) диспергирование адапалена в воде в присутствии полоксамера 124, в результате чего получают адапаленовую композицию В, где массовое отношение адапаленовой/активной фазы к воде в адапаленовой композиции B составляет от 6% до 23%, предпочтительно от 6% до 20%;
iii) добавление адапаленовой композиции В к гелеобразующей композиции А;
iv) добавление гидроксида натрия для установления рН.
В указанном способе гидроксид натрия добавляют после стадии (iii).
В конкретном варианте осуществления рН устанавливают приблизительно 4,7-5,3.
В объем настоящего изобретения также входит адапаленовый гель, получаемый указанным способом, и гель, полученный способом, описанным ранее.
В контексте настоящего описания «адапаленовый водный гель» означает гелифицированную водную композицию, которая предпочтительно является однофазной и которая содержит адапален, предпочтительно в виде единственного активного ингредиента, который проявляет косметический или лечебный эффект, и предпочтительно в диспергированном состоянии.
Адапален представлен в геле в терапевтически эффективном количестве. Терапевтически эффективное количество составляет от 0,001% до 5% и предпочтительно от 0,01% до 1% масс., обычно от 0,1% до 0,3% масс. по отношению к общей массе водного геля. В предпочтительном варианте осуществления составляет предпочтительно 0,3%.
Добавление пропиленгликоля на самой ранней стадии в способе является исключительной особенностью изобретения. Под самой ранней стадией понимают первую стадию, а конкретно стадию i) способа. Таким образом, в конкретном варианте осуществления гелеобразующее вещество на стадии i) добавляют после добавления пропиленгликоля.
Настоящее изобретение основано в конкретном варианте осуществления на растворении консерванта в пропиленгликоле в количестве от 1 до 10%, предпочтительно приблизительно 4-5%. Указанное консервирующее вещество преимущественно представлено в количестве, достаточном для подавления роста микроорганизмов в геле во время хранения, и, в частности, составляет от 0,01% до 3% по отношению к общей массе водного геля.
Консервирующее вещество выбрано из следующих веществ: бензалконийхлорид, бронопол, хлоргексидин, хлоркрезол и его производные, этиловый спирт, фенэтиловый спирт, феноксиэтанол, сорбат калия, бензиловый спирт, диазолидинилмочевина, парабены или их смеси.
Консервирующее вещество предпочтительно выбрано из семейства парабенов. Например, оно может быть метилпарабеном.
Указанное растворение обеспечивают преимущественно при комнатной температуре, при перемешивании общепринятым оборудованием с низкой или средней скоростью. Это является преимуществом способа получения, так как позволяет избежать нагревания гелеобразующей композиции A, что в промышленном масштабе выгодно снижает длительность производства и затраты энергии.
В конкретном варианте осуществления композиция A может дополнительно содержать хелатирующий агент. Хелатирующий агент выбирают из следующих веществ: этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA, ЭДТУ), диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPA, ДТПУ), этилендиамин-ди(О-гидроксифенил)уксусная кислота (EDDHA, ЭДДГУ), гидрокси-2-этилендиаминтриуксусная кислота (HEDTA, ГЭДТУ), этилдиамин-ди(О-гидрокси-п-метилфенил)уксусная кислота (EDDHMA, ЭДДГМУ) и этилендиамин-ди(5-карбокси-2-гидроксифенил)уксусная кислота (EDDCHA, ЭДДКГУ).
В предпочтительном варианте осуществления хелатирующий агент представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТУ) или одну из ее солей, такую как динатриевую соль ЭДТУ, в качестве дополнительного ингредиента. ЭДТУ или ее соли пригодны для хелатирования катионов металлов, которые могут быть представлены в качестве примесей в композиции, что делает возможным предупреждение побочных эффектов у некоторых пациентов. ЭДТУ дополнительно подавляет помутнение композиции во время хранения геля. Гели, полученные в соответствии со способом по изобретению, преимущественно содержат ЭДТУ или ее соли, предпочтительно динатриевую соль ЭДТУ, в количестве от 0,05% до 0,5%, обычно приблизительно 0,1%.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения ЭДТУ или динатриевую соль ЭДТУ растворяют в воде перед добавлением пропиленгликоля и гелеобразующего вещества.
Гелеобразующее вещество способно образовывать гель вне водной среды. Оно представляет собой, предпочтительно, диспергируемый в воде полимер, который проявляет высокое сродство к воде. Указанный полимер предпочтительно содержит свободные карбоксильные группы, которые все или частично нейтрализованы в форму карбоксилатов посредством применения основания. Предпочтительными гелеобразующими веществами являются виниловые полимеры с карбоксилатными группами, диспергируемыми в воде, такие как гель полиакриловой кислоты, которые нейтрализованы основанием, например гидроксидом натрия. Также предпочтительными являются полимеры с молекулярной массой приблизительно от 1250000 до 4000000. Также подходят поперечно сшитые полиакриловые кислоты, такие как полиакриловая кислота, образующая сетчатую структуру с полиалкенилполиэфирами. Например, подходящее гелеобразующее вещество выбирают из следующего перечня: устойчивые к электролитам карбомеры, продаваемые BF Goodrich company под торговым названием Ultrez 20®, Carbopol 1382 или Carbopol ETD2020®, полисахариды и, в качестве не ограничивающего примера, ксантановая камедь, такая как Xantural180®, продаваемая Kelco company, гуаровая камедь, хитозаны, каррагенаны, целлюлоза и ее производные, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, особенно продукт, продаваемый Dow Chemical company под торговым названием Methocel E4 premium, или гидроксиэтилцеллюлоза, особенно продукт, продаваемый Aqualon company под торговым названием Natrosol HHX 25®®, семейство силикатов алюминия или магния, таких как Veegum K, продаваемый Vanderbilt company, семейство акриловых полимеров, связанных гидрофобными цепочками, таких как сополимер PEG-150/децил/SMDI, продаваемый под торговым названием Aculyn 44 (поликонденсат, содержащий в качестве элемента по меньшей мере один полиэтиленгликоль со 150 или 180 молями этиленоксида, дециловую кислоту и метилен-бис(4-циклогексилизоцианат)(SMDI), 35% масс. в смеси пропиленгликоля (39%) и воды (26%)), семейство модифицированного крахмала, такого как картофельный крахмал, продаваемый под торговым названием Structure Solanace, или их смесь, семейство полиакриламидов, таких как смесь сополимер акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/полисорбат 80, продаваемый Seppic company под торговым названием Simulgel 600, смесь полиакриламид/изопарафин С13-14/лаурет-7, такая как продукт, продаваемый Seppic company под торговым названием Sepigel 305.
Предпочтительные гелеобразующие вещества представляют собой семейство полимеров, предпочтительно из называемых карбомерами, которые представляют собой поперечно сшитый полиакрилатный полимер, такой как карбомер 940, т.е. карбопол® 980 (2-акриловая кислота, полимер с 2-пропениловым эфиром 2,2-бис(гидроксиметил)пропан-1,3-диола), продаваемый Goodrich company, или семейство полиакриламидов, предпочтительно из называемых Simulgel 600 или Sepigel 305.
Гели, полученные в соответствии с изобретением, предпочтительно содержат от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% гелеобразующего вещества, предпочтительно приблизительно 1%, например 1,1%. Массовое соотношение гелеобразующее вещество/вода в композиции A может составлять от 1% до 1,5%.
Адапаленовая композиция B, которую преимущественно получают параллельно, обычно представляет собой композицию с диспергированным адапаленом.
Преимущественно, массовое соотношение адапален/вода в адапаленовой композиции B составляет от 6% до 23% и предпочтительно от 6% до 20%. Композиция B предпочтительно содержит поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество может быть предпочтительно выбрано из блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, и их смесей, и предпочтительно гель не содержит какого-либо другого поверхностно-активного вещества, отличного от блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида.
Блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, которые могут быть использованы в качестве поверхностно-активного вещества в наноэмульсии по изобретению, могут быть выбраны, в частности, из блок-сополимеров формулы (I) НО(С2Н4О)х(С3Н6О)y(С2Н4О)zH, где x, y и z являются целыми числами, так что x+z находится в пределах от 2 до 100 и y находится в пределах от 14 до 60, и их смесей, и более конкретно из вышеуказанных блок-сополимеров, имеющих значение HLB (гидрофильно-липофильного баланса) в пределах от 2 до 16.
Указанные блок-сополимеры могут быть выбраны, в частности, из полоксамеров и, в частности, из полоксамера 231, такого как продукт, продаваемый ICI под торговым названием Pluronic® L81, формулы (I), где x=z=6 и y=39 (HLB 2); полоксамера 282, такого как продукт, продаваемый ICI под торговым названием Pluronic® L92, где x=z=10 и y=47 (HLB 6); и наиболее предпочтительно полоксамера 124, такого как продукт, продаваемый ICI под торговым названием Pluronic® L44, где x=z=11 и y=21 (HLB 16).
В предпочтительном варианте осуществления подходящие поверхностно-активные вещества имеют HLB от 7 до 9, или представляют собой ряд неионогенных сополимеров полиоксиэтилена и/или полиоксипропилена. Они должны быть жидкими для их легкого введения в состав композиции без необходимости нагревания.
Поверхностно-активное вещество может быть отнесено к тому или иному классу, в соответствии с его структурой, под общим обозначением «ионогенный» (анионогенный, катионогенный, амфотерный) или «неионогенный». Неионогенные поверхностно-активные вещества представляют собой такие поверхностно-активные вещества, которые не диссоциируют на ионы в воде и не подвержены влиянию изменений рН.
Среди поверхностно-активных веществ предпочтительно используют, без ограничения перечисленным, семейство полоксамеров, а более конкретно полоксамер 124 и/или полоксамер 182, или пропиленгликоль, дипропиленгликоль, дипеларгонат пропиленгликоля, лаурогликоль, этоксидигликоль, докузат натрия.
Гели, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут содержать такое поверхностно-активное вещество в количестве приблизительно от 0,1% до 0,5%, предпочтительно приблизительно 0,2%.
Количество поверхностно-активного вещества в композиции B может составлять, например, от 0,01% до 0,4% масс. по отношению к общей массе композиции B.
Нейтрализации гидроксильных групп в гелеобразующих полимерах можно достигнуть добавлением нейтрализующего агента, выбранного из основания, такого как хлористый аммоний, гидроксид натрия, органические амины, такие как алкиламин или диалкиламин, триалкиламин, алканоламин или диалканоламин. Указанный алкиламин может быть выбран из метиламина, этиламина. Величину рН конечной смеси, т.е. после смешивания адапаленовой композиции B с гелеобразующей композицией A, доводят приблизительно до 4,7-5,3.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу, который включает следующие стадии:
i) получение гелеобразующей композиции A смешиванием с водой и, необязательно, растворением хелатирующего агента, такого как динатриевая соль ЭДТУ, добавлением пропиленгликоля и, необязательно, консерванта, такого как метилпарабен, смешиванием и добавлением гелеобразующего вещества, такого как Carbopol® 980 (или Carbomer 940), где соотношение пропиленгликоль/вода составляет от 4% до 5% и, предпочтительно, приблизительно 4,5%; по отдельности;
ii) диспергирование адапалена в воде в присутствии поверхностно-активного вещества, такого как полоксамер 124, в результате чего получают адапаленовую композицию B, где отношение адапаленовой/активной фазы к воде составляет от 6% до 20%;
iii) добавление адапаленовой композиции B к гелеобразующей композиции A;
iv) установление рН приблизительно 4,7-5,3 добавлением нейтрализующего агента, такого как гидроксид натрия.
Другим объектом настоящего изобретения является адапаленовый гель, получаемый способом производства, описанным в данном документе. В частности, объектом настоящего изобретения является гель, полученный в соответствии с указанным способом. Предпочтительно, гель содержит 0,3% адапалена.
Данный гель представляет особый интерес для лечения дерматологических заболеваний с воспалительным или пролиферативным компонентом, выбранных из:
- обыкновенных угрей (acne vulgaris), комедонов, полиморфных угрей, узелково-кистозных угрей, шаровидных угрей, вторичных угрей, таких как угри после облучения солнечным светом, угри, связанные с лекарственными средствами или связанные с профессиональной деятельностью,
- распространенных и/или тяжелых форм псориаза, ихтиоза и ихтиозиформных состояний,
- болезни Дарье;
- актинического (старческого, солнечного) кератоза;
- ладонно-подошвенного кератоза и волосяного кератоза;
- лейкоплакии и подобных лейкоплакии состояний, красного плоского лишая;
- любых доброкачественных или злокачественных, тяжелых и выраженных дерматологических заболеваний.
Гель особенно подходит для лечения угрей, таких как обыкновенные угри, и, в частности, для лечения обыкновенных угрей умеренной и средне-тяжелой степени.
Приведенный ниже пример представлен для иллюстративной цели.
Краткое описание чертежа:
На чертеже представлена диаграмма, которая иллюстрирует способ получения адапаленового геля.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Способ получения адапаленового геля 0,3% (2000 кг)
Промышленный способ получения адапаленового геля 0,3% описан ниже. См. также чертеж.
I. Карбомерная композиция
а) В сосуд для начального смешивания из нержавеющей стали, имеющий подходящий размер, добавляют очищенную воду (88,92%).
b) Его помещают в смеситель и перемешивают.
с) Добавляют предварительно взвешенное количество эдетата динатрия (0,10%) и перемешивают.
d) В контейнер из нержавеющей стали, используя смеситель, добавляют предварительно взвешенные количества пропиленгликоля (4%) и метилпарабена (0,2%) и перемешивают до полного растворения.
е) Раствор смеси пропиленгликоль/метилпарабен добавляют в сосуд для начального смешивания и смешивают.
f) В процессе смешивания добавляют предварительно взвешенное количество карбомера 940 (карбопол 980) (1,10%).
g) Перемешивание продолжают до тех пор, пока композиция не станет однородной.
II. Композиция адапалена
а) В другой сосуд из нержавеющей стали добавляют определенное количество очищенной воды (1%) и перемешивают.
b) Добавляют предварительно взвешенное количество полоксамера 124 (0,2%) и адапалена (0,3%).
c) Смешивание продолжают до тех пор, пока адапален не диспергируется.
d) Композицию адапалена смешивают смесителем.
III. Фаза начального смешивания
а) Композицию адапалена переносят в композицию карбомера.
b) Вновь полученную композицию смешивают.
IV. Фаза конечного смешивания
а) Замес помещают в смеситель с клапаном обратного движения и перемешивают.
b) В отдельном контейнере готовят раствор предварительно взвешенного гидроксида натрия (0,18%) с очищенной водой (1%) и добавляют к исходной смеси.
c) Перемешивают замес.
d) Проверяют и регистрируют значение рН (интервал: 4,7-5,3).
е) Если рН находится в пределах интервала значений, то добавляют оставшийся объем очищенной воды до qsp 100%. Если рН ниже или выше определенного интервала значений, замес доводят раствором соляной кислоты и гидроксидом натрия до рН 5,0±0,3.
V. Тестирование, заполнение и упаковка продукта
а) Используя перекачивающий насос, продукт фильтруют через фильтрующую сетку 80 меш в наполнитель.
b) Массой продукта наполняют специальные тюбики. Код партии и дату выпуска наносят на конец тюбика, запаянный во время операции герметизации.
c) Представленные образцы упакованного продукта подвергают тестированию.
d) Выполняют вторичную упаковку, получая, таким образом, конечный продукт.
ПРИМЕР 2
Способ получения адапаленового геля 0,1% (2000 кг)
Промышленный способ получения адапаленового геля 0,1% описан ниже. См. также чертеж.
I. Карбомерная композиция
а) В сосуд для начального смешивания из нержавеющей стали, имеющий подходящий размер, добавляют очищенную воду (88,92%).
b) Его помещают в смеситель и перемешивают.
с) Добавляют предварительно взвешенное количество эдетата динатрия (0,10%) и перемешивают.
d) В контейнер из нержавеющей стали, используя смеситель, добавляют предварительно взвешенные количества пропиленгликоля (4%), феноксиэтанола и метилпарабена (0,1%) и перемешивают до полного растворения.
е) Раствор смеси пропиленгликоль/метилпарабен добавляют в сосуд для начального смешивания и смешивают.
f) В процессе смешивания добавляют предварительно взвешенное количество карбомера 940 (карбопол 980) (1,10%).
g) Перемешивание продолжают до тех пор, пока композиция не станет однородной.
II. Композиция адапалена
а) В другой сосуд из нержавеющей стали добавляют определенное количество очищенной воды (1%) и перемешивают.
b) Добавляют предварительно взвешенные количества полоксамера 182 (0,2%) и адапалена (0,1%).
c) Смешивание продолжают до тех пор, пока адапален не диспергируется.
d) Композицию адапалена смешивают смесителем.
III. Фаза начального смешивания
а) Композицию адапалена переносят в композицию карбомера.
b) Вновь полученную композицию смешивают.
IV. Фаза конечного смешивания
а) Замес помещают в смеситель с клапаном обратного движения и перемешивают.
b) В отдельном контейнере готовят раствор предварительно взвешенного гидроксида натрия (0,18%) с очищенной водой (1%) и добавляют к исходной смеси.
c) Перемешивают замес.
d) Проверяют и регистрируют значение рН (интервал: 4,7-5,3)
е) Если рН находится в пределах интервала значений, то добавляют оставшийся объем очищенной воды до qsp 100%. Если рН ниже или выше определенного интервала значений, замес доводят раствором соляной кислоты и гидроксидом натрия до рН 5,0±0,3.
V. Тестирование, заполнение и упаковка продукта
а) Используя перекачивающий насос, продукт фильтруют через фильтрующую сетку 80 меш в наполнитель.
b) Массой продукта наполняют специальные тюбики. Код партии и дату выпуска наносят на конец тюбика, запаянный во время операции герметизации.
c) Представленные образцы упакованного продукта подвергают тестированию.
d) Осуществляют вторичную упаковку, получая, таким образом, конечный продукт.
Claims (15)
1. Способ получения водного геля адапалена, который включает следующие стадии:
i) получение гелеобразующей композиции А смешиванием воды и пропиленгликоля и добавлением гелеобразующего вещества после пропиленгликоля, где композиция А дополнительно содержит консервант, который растворяют в пропиленгликоле при комнатной температуре;
ii) получение адапаленовой композиции В диспергированием адапалена в воде в присутствии поверхностно-активного вещества;
где стадии i) и ii) выполняют параллельно или какую-либо из стадий i) или ii) выполняют друг за другом;
iii) добавление адапаленовой композиции В к гелеобразующей композиции А;
iv) установление рН добавлением нейтрализующего агента,
в результате чего получают гель,
при этом каждую стадию выполняют при комнатной температуре.
i) получение гелеобразующей композиции А смешиванием воды и пропиленгликоля и добавлением гелеобразующего вещества после пропиленгликоля, где композиция А дополнительно содержит консервант, который растворяют в пропиленгликоле при комнатной температуре;
ii) получение адапаленовой композиции В диспергированием адапалена в воде в присутствии поверхностно-активного вещества;
где стадии i) и ii) выполняют параллельно или какую-либо из стадий i) или ii) выполняют друг за другом;
iii) добавление адапаленовой композиции В к гелеобразующей композиции А;
iv) установление рН добавлением нейтрализующего агента,
в результате чего получают гель,
при этом каждую стадию выполняют при комнатной температуре.
2. Способ по п.1, в котором рН устанавливают приблизительно 4,7-5,3.
3. Способ по п.1, в котором консервант представляет собой метилпарабен.
4. Способ по п.1, в котором композиция А дополнительно содержит хелатирующий агент и предпочтительно динатриевую соль ЭДТА.
5. Способ по п.4, в котором динатриевую соль ЭДТА растворяют в воде перед добавлением пропиленгликоля и хелатирующего агента.
6. Способ по п.1, в котором хелатирующий агент представляет собой Carbopol® 980.
7. Способ по п.1, в котором поверхностно-активное вещество представляет собой полоксамер.
8. Способ по п.7, в котором полоксамер представляет собой Poloxamer 124.
9. Способ по п.1, в котором количество адапалена составляет от 0,01% до 1%, предпочтительно от 0,1% до 0,3%.
10. Способ по п.1, в котором массовое соотношение адапален/вода в адапаленовой композиции В составляет от 6% до 23% и предпочтительно от 6% до 20%.
11. Способ по п.1, в котором массовое соотношение пропиленгликоль/вода составляет от 4% до 5% и предпочтительно приблизительно 4,5%.
12. Способ по любому из пп.1-11, который включает следующие стадии:
i) получение гелеобразующей композиции А смешиванием и растворением динатриевой соли ЭДТА в воде, добавлением пропиленгликоля и метилпарабена, смешиванием и добавлением Carbopol® 980, где соотношение пропиленгликоль/вода составляет от 4% до 5% и предпочтительно приблизительно 4,5%; по отдельности;
ii) диспергирование адапалена в воде в присутствии полоксамера 124 с получением адапаленовой композиции В, в которой массовое отношение адапаленовой/активной фазы к воде составляет от 6% до 23%, предпочтительно от 6% до 20%;
iii) добавление адапаленовой композиции В в виде суспензии к гелеобразующей композиции А;
iv) добавление гидроксида натрия для достижения рН приблизительно до 4,7-5,3.
i) получение гелеобразующей композиции А смешиванием и растворением динатриевой соли ЭДТА в воде, добавлением пропиленгликоля и метилпарабена, смешиванием и добавлением Carbopol® 980, где соотношение пропиленгликоль/вода составляет от 4% до 5% и предпочтительно приблизительно 4,5%; по отдельности;
ii) диспергирование адапалена в воде в присутствии полоксамера 124 с получением адапаленовой композиции В, в которой массовое отношение адапаленовой/активной фазы к воде составляет от 6% до 23%, предпочтительно от 6% до 20%;
iii) добавление адапаленовой композиции В в виде суспензии к гелеобразующей композиции А;
iv) добавление гидроксида натрия для достижения рН приблизительно до 4,7-5,3.
13. Способ по п.12, в котором гидроксид натрия добавляют после стадии iii).
14. Адапаленовый водный гель, который можно получить способом по любому из пп.1-13.
15. Гель по п.14, который получен в соответствии со способом по любому из пп.1-13.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US99661807P | 2007-11-27 | 2007-11-27 | |
EP07121665.9 | 2007-11-27 | ||
US60/996,618 | 2007-11-27 | ||
EP07121665A EP2065032A1 (en) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | A method for producing adapalene gels |
PCT/EP2008/066339 WO2009068610A1 (en) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | A method for producing adapalene gels |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010126103A RU2010126103A (ru) | 2012-01-10 |
RU2476203C2 true RU2476203C2 (ru) | 2013-02-27 |
Family
ID=39247232
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010126103/15A RU2476203C2 (ru) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Способ получения адапаленовых гелей |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8404220B2 (ru) |
EP (3) | EP2065032A1 (ru) |
JP (2) | JP5526035B2 (ru) |
KR (1) | KR101563379B1 (ru) |
CN (2) | CN103830163B (ru) |
AR (1) | AR071737A1 (ru) |
AU (1) | AU2008328764B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0819026B8 (ru) |
CA (1) | CA2706379A1 (ru) |
ES (2) | ES2464455T3 (ru) |
MX (1) | MX2010005432A (ru) |
RU (1) | RU2476203C2 (ru) |
WO (1) | WO2009068610A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2540838C (en) | 2003-10-03 | 2014-12-16 | Thorn Bioscience, Llc | Process for the synchronization of ovulation for timed breeding without heat detection |
FR2910321B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-07-10 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
FR2910320B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-02-13 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
BRPI1014362A2 (pt) | 2009-04-23 | 2016-04-05 | Pennatek Llc | método e composição para sincronizar o tempo de inseminação |
FR2969492B1 (fr) * | 2010-12-23 | 2013-07-05 | Galderma Res & Dev | Mousses dermatologiques obtenues a partir d'un gel ou d'une suspension contenant de l'adapalene |
CN102274159A (zh) * | 2011-07-12 | 2011-12-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种经皮渗透给药的维甲酸类药物组合物及其制备方法 |
FR2991177B1 (fr) | 2012-06-01 | 2014-12-19 | Galderma Res & Dev | Compositions topiques, contenant un retinoide, de type emulsion huile dans eau sans emulsionnant |
CN103099775B (zh) * | 2012-10-08 | 2014-12-31 | 天津金耀集团有限公司 | 阿达帕林凝胶 |
JP2016508030A (ja) | 2012-11-28 | 2016-03-17 | ジェイビーエス ユナイテッド アニマル ヘルス セカンド エルエルシー | 未経産ブタにおける授精の時期を同期化するための方法および組成物 |
TW201625218A (zh) * | 2014-04-18 | 2016-07-16 | Jbs聯合動物保健有限責任公司 | 製造含gnrh凝膠之方法 |
CN105411999A (zh) * | 2015-11-23 | 2016-03-23 | 安徽新和成皖南药业有限公司 | 一种阿达帕林凝胶的制备方法 |
US9987239B1 (en) | 2017-03-14 | 2018-06-05 | Rey Ventures, LLC | Pharmaceutical retinoid preparation for topical use |
CN111759798A (zh) * | 2017-12-21 | 2020-10-13 | 兆科(广州)眼科药物有限公司 | 一种凝胶制剂中阿达帕林的分散工艺 |
WO2019240290A1 (ja) * | 2018-06-16 | 2019-12-19 | ロート製薬株式会社 | 外用組成物 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030170196A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-09-11 | Sandrine Orsoni | Dermatological/cosmetic gels comprising at least one retinoid and benzoyl peroxide |
RU2004122429A (ru) * | 2001-12-21 | 2005-03-20 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент, Снс (Fr) | Гель, содержащий по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила |
RU2005121895A (ru) * | 2002-12-12 | 2006-01-20 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент, Снс (Fr) | Депигментирующий водно-спиртовой гель |
WO2007031883A2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Galderma Research & Development | Composition comprising at least one naphthoic acid derivative and at least one compound of polyurethane polymer type or derivatives thereof, preparation processes therefor and uses thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU85849A1 (fr) | 1985-04-11 | 1986-11-05 | Cird | Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques |
FR2636061B1 (fr) | 1988-09-07 | 1990-11-09 | Cird | Procede de preparation de derives de l'adamantane-1 |
ES2327508T3 (es) * | 2002-03-12 | 2009-10-30 | GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT | Empleo de adapaleno para el tratamiento de trastornos dermatologicos. |
FR2871377B1 (fr) * | 2004-06-11 | 2007-08-24 | Galderma Res & Dev | Gel depigmentant hydroalcoolique comprenant du mequinol et de l'adapalene |
KR20070091613A (ko) * | 2004-11-08 | 2007-09-11 | 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. | 항여드름 화합물 및 항생제 화합물을 함유하는 국소적 제약조성물 |
US20080175810A1 (en) * | 2007-01-22 | 2008-07-24 | Jerry Zhang | Topical compositions for cosmetic and pharmaceutical use |
-
2007
- 2007-11-27 EP EP07121665A patent/EP2065032A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-11-27 EP EP08855104.9A patent/EP2224906B1/en active Active
- 2008-11-27 CN CN201410009946.4A patent/CN103830163B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-27 WO PCT/EP2008/066339 patent/WO2009068610A1/en active Application Filing
- 2008-11-27 JP JP2010535378A patent/JP5526035B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-27 ES ES08855104.9T patent/ES2464455T3/es active Active
- 2008-11-27 BR BRPI0819026A patent/BRPI0819026B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-11-27 CA CA2706379A patent/CA2706379A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-27 AR ARP080105151A patent/AR071737A1/es active IP Right Grant
- 2008-11-27 MX MX2010005432A patent/MX2010005432A/es active IP Right Grant
- 2008-11-27 CN CN200880117947.3A patent/CN101878022B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-27 ES ES12156072T patent/ES2887225T3/es active Active
- 2008-11-27 EP EP12156072.6A patent/EP2460513B1/en active Active
- 2008-11-27 RU RU2010126103/15A patent/RU2476203C2/ru active
- 2008-11-27 KR KR1020107014206A patent/KR101563379B1/ko active IP Right Grant
- 2008-11-27 AU AU2008328764A patent/AU2008328764B2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-05-25 US US12/786,885 patent/US8404220B2/en active Active
-
2014
- 2014-02-06 JP JP2014021388A patent/JP2014101373A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030170196A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-09-11 | Sandrine Orsoni | Dermatological/cosmetic gels comprising at least one retinoid and benzoyl peroxide |
RU2004122429A (ru) * | 2001-12-21 | 2005-03-20 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент, Снс (Fr) | Гель, содержащий по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила |
RU2005121895A (ru) * | 2002-12-12 | 2006-01-20 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент, Снс (Fr) | Депигментирующий водно-спиртовой гель |
WO2007031883A2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Galderma Research & Development | Composition comprising at least one naphthoic acid derivative and at least one compound of polyurethane polymer type or derivatives thereof, preparation processes therefor and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR071737A1 (es) | 2010-07-14 |
EP2224906B1 (en) | 2014-02-19 |
CN103830163A (zh) | 2014-06-04 |
WO2009068610A1 (en) | 2009-06-04 |
CN101878022B (zh) | 2014-02-19 |
US20100280121A1 (en) | 2010-11-04 |
BRPI0819026B8 (pt) | 2021-05-25 |
EP2065032A1 (en) | 2009-06-03 |
AU2008328764B2 (en) | 2013-11-21 |
KR101563379B1 (ko) | 2015-10-26 |
ES2464455T3 (es) | 2014-06-02 |
EP2460513A1 (en) | 2012-06-06 |
EP2460513B1 (en) | 2021-07-21 |
AU2008328764A1 (en) | 2009-06-04 |
KR20100098539A (ko) | 2010-09-07 |
US8404220B2 (en) | 2013-03-26 |
BRPI0819026A2 (pt) | 2017-04-04 |
JP5526035B2 (ja) | 2014-06-18 |
CN103830163B (zh) | 2016-12-07 |
MX2010005432A (es) | 2010-06-02 |
JP2014101373A (ja) | 2014-06-05 |
EP2224906A1 (en) | 2010-09-08 |
CN101878022A (zh) | 2010-11-03 |
RU2010126103A (ru) | 2012-01-10 |
BRPI0819026B1 (pt) | 2020-05-05 |
ES2887225T3 (es) | 2021-12-22 |
JP2011504912A (ja) | 2011-02-17 |
CA2706379A1 (en) | 2009-06-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2476203C2 (ru) | Способ получения адапаленовых гелей | |
JP5989095B2 (ja) | イブプロフェンの経皮組成物およびその使用方法 | |
JP5453093B2 (ja) | 抗真菌医薬組成物 | |
JP5548456B2 (ja) | 少なくとも1種のレチノイドおよび過酸化ベンゾイルを含むクリームゲル | |
CN103142460B (zh) | 含有至少一种萘甲酸衍生物、过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂的组合物、它们的制备方法及其用途 | |
EA011244B1 (ru) | Новые композиции для местной доставки | |
US20200352856A1 (en) | Compositions for Topical Application of Medicaments onto a Mammalian Body Surface | |
WO2010100252A1 (en) | Method of dissolving antifungal agent, and compositions with a high concentration of antifungal agent, suitable for application to the nail | |
WO2013124820A1 (en) | Composition comprising a retinoid and benzoyl peroxide | |
EP3097907B1 (en) | A gel formulation comprising analgesic and anesthesic agents | |
JPS6218526B2 (ru) | ||
JPH09110702A (ja) | 海洋深層水含有ゲル製剤 | |
WO2018073751A1 (en) | Method of treating acne | |
BG2764U1 (bg) | Набор за практическо обучение по химия и опазване на околната среда | |
WO2014100569A1 (en) | High dosage topical metronidazole gel formulations | |
NZ703779B2 (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof | |
NZ618259B2 (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof | |
NZ723994A (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof |