KR101563379B1 - 아다팔렌 겔의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 물과 프로필렌 글리콜을 혼합하고, 겔화제를 첨가하여 겔화 중간물 A 를 제조하는 단계; 계면활성제의 존재하에서, 물에 아다팔렌을 분산시켜 아다팔렌 중간물 B 를 제조하는 단계; 아다팔렌 중간물 B 를 겔화 중간물 A 에 첨가하는 단계; 및 pH 를 약 4.7 ~ 5.3 으로 조절하는 단계를 포함하는 아다팔렌 수성겔의 제조방법에 관한 것이다.

Description

아다팔렌 겔의 제조방법 {A METHOD FOR PRODUCING ADAPALENE GELS}

본 발명은 제조 방법의 범위에 있고, 공업 수준의 아다팔렌 수성겔의 제조에 관한 것이다.

아다팔렌은 나프토산으로부터 유도된 레티노이드이다. 아다팔렌은 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프타노산이고, EP 0 199 636 에 기재되어 있다. 이 성분의 합성 방법은 EP 0 358 574 에 기재되어 있다.

아다팔렌은 0.1 % 의 중량농도의 알코올 용액, 수성겔 및 크림의 형태로 판매된다. 이러한 조성물은 여드름 치료를 목적으로 한다.

WO 03/075908 에는 피부병 치료를 위한, 0.3 % 의 중량 농도의 수성겔의 아다팔렌의 용도가 기재되어 있다.

고전적 제형화 공정은 혼합물을 냉각시켜 모든 성분의 적당한 혼합을 얻는 것을 필요로 하는 것으로 공지되어 있는데, 이는 추가 공업 장비를 유도한다.

따라서, 공업 수준의 아다팔렌 수성겔의 제조에 대한 개선된 공정의 필요성은 여전히 남아 있다.

본 발명자는 현재 공업 수준의 신규하고 유리한 아다팔렌 수성겔의 제조방법을 제안한다.

따라서, 본 발명의 요지는 하기 단계를 포함하는 아다팔렌 수성겔의 제조방법이다:

i) 물과 프로필렌 글리콜을 혼합하고, 겔화제를 첨가하여 겔화 중간물 A 를 제조하는 단계;

ii) 계면활성제의 존재하에서, 물에 아다팔렌을 분산시켜 아다팔렌 중간물 B 를 제조하는 단계;

이때 단계 i) 및 ii) 를 동시에 수행하거나, 단계 i) 또는 ii) 중 한 단계를 수행한 후 다른 단계를 수행함;

iii) 아다팔렌 중간물 B 를 겔화 중간물 A 에 첨가하는 단계;

iv) pH 를 조절하여 겔을 형성하는 단계.

특정 구현예에서, 단계 i) 에서의 겔화제를 프로필렌 글리콜 다음에 첨가한다.

다른 특정 구현예에서, pH 를 약 4.7 ~ 5.3 으로 조절한다.

상기 방법의 목적에 있어, 각 단계를 유리하게는 실온에서 수행한다. 따라서, 본 발명을 이용하여 고전적 제형화 공정의 결점을 극복하였다.

게다가, 중간물 A 는 실온에서 프로필렌 글리콜에 용해되는 방부제를 추가로 함유한다. 방부제는 바람직하게는 메틸파라벤이다.

또한, 중간물 A 는 프로필렌 글리콜 및 겔화제를 첨가하기 전에 물에 용해시킨 킬레이트화제, 바람직하게는 EDTA 이나트륨을 추가로 함유할 수 있다. 겔화제는 바람직하게는 카르보폴 980 이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 블록 공중합체 계면활성제, 더욱 바람직하게는 폴록사머, 예를 들어 폴록사머 182, 폴록사머 124 이고, 바람직하게는 폴록사머 124 (Pluronic

L44 로도 공지되어 있는 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜) 이다.

아다팔렌 양의 범위는 0.01 % 내지 1 %, 바람직하게는 0.1 % 내지 0.3 % 이고, 아다팔렌 중간물 B 에서의 아다팔렌/물의 중량비는 6 % 내지 23 %, 바람직하게는 6 % 내지 20 % 이다.

본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함한다:

i) 물에 EDTA 이나트륨을 혼합하고, 용해/가용화하고, 프로필렌 글리콜과 메틸파라벤을 첨가하여, 혼합하고, 카르보폴

980 을 첨가하여 겔화 중간물 A 를 제조하는 단계, 이때 프로필렌 글리콜/물의 비율이 4 % 내지 5 %, 바람직하게는 약4.5 % 임; 별도로

ii) 폴록사머 124 의 존재하에서 물에 아다팔렌을 분산시켜 아다팔렌 중간물 B 를 수득하는 단계, 이때 아다팔렌 중간물 B 에서 아다팔렌/활성상의 비율, 아다팔렌/물의 중량비가 6 % 내지 23 %, 바람직하게는 6 % 내지 20 % 임;

iii) 아다팔렌 중간물 B 를 겔화 중간물 A 에 첨가하는 단계;

iv) 수산화나트륨을 첨가하여 pH 를 조절하는 단계.

상기 방법에서, 단계 (iii) 다음에 수산화나트륨을 첨가한다.

특정 구현예에서, pH 를 약 4.7 ~ 5.3 으로 조절한다.

본 발명의 범주는 또한 상기 방법으로 수득가능한 아다팔렌 겔 및 앞서 기재한 바와 같은 방법을 따라 제조한 겔을 포함한다.

본 발명의 문맥에서, "아다팔렌 수성겔" 은 미용 또는 치료 효과를 나타내는 바람직하게는 단독 활성 성분으로서, 바람직하게는 분산된 상태로 아다팔렌을 함유하는 바람직하게는 단일상인 겔화 수성 조성물을 의미한다.

아다팔렌은 치료적 유효량으로 겔에 존재한다. 그 양의 범위는 수성겔의 총 중량에 대해, 중량으로 0.001 % 내지 5 %, 바람직하게는 0.01 % 내지 1 %, 통상적으로 0.1 % 내지 0.3 % 이다. 바람직한 구현예에서, 0.3 % 가 바람직하다.

상기 방법에서의 매우 초기 단계에 프로필렌 글리콜을 첨가하는 것이 본 발명의 특별한 특징이다. 매우 초기 단계는 제 1 단계, 특히 상기 방법에서 단계 i) 을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 특정 구현예에서, 단계 i) 에서의 겔화제는 프로필렌 글리콜 다음에 첨가한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 프로필렌 글리콜 중에서 방부제의 가용화가 1 내지 10 %, 바람직하게는 약 4 ~ 5 % 임에 기초한다. 상기 방부제는 유리하게는 보관 중 겔에서 증식하는 미생물을 억제하는데 충분한 양, 특히 수성겔의 총 중량에 대해 0.01 % 내지 3 % 로 존재한다.

방부제는 하기로부터 선택된다: 염화 벤잘코늄, 브로노폴, 클로르헥시딘, 클로로크레솔 및 이들의 유도 생성물, 에틸 알코올, 페네틸 알코올, 페녹시에탄올, 소르빈산 칼륨, 벤질 알코올, 디아졸리디닐우레아, 파라벤 또는 이들의 혼합물.

상기 방부제는 바람직하게는 파라벤 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 파라벤 군은 메틸파라벤일 수 있다.

상기 가용화를 유리하게는 느리거나 보통의 속도의 통상의 교반 장비를 이용하여 실온에서 수득한다. 이는 겔화 중간물 A 가 가열되는 것을 막기 때문에 제조 공정에 대한 장점을 나타내므로, 공업 수준에서, 본 발명은 유리하게는 제조기간 및 사용되는 에너지를 줄일 수 있다.

특정 구현예에서, 중간물 A 는 킬레이트화제를 추가로 포함할 수 있다. 킬레이트화제는 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA), 디에틸렌 트리아민 펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌 디아민-디 (O-히드록시페닐) 아세트산 (EDDHA), 히드록시-2-에틸렌 디아민 트리아세트산 (HEDTA), 에틸디아민-디 (O-히드록시-p-메틸 페닐) 아세트산 (EDDHMA) 및 에틸렌 디아민-디 (5-카르복시-2-히드록시페닐) 아세트산 (EDDCHA) 으로부터 선택된다.

바람직한 구현예에서, 킬레이트화제는 추가 성분으로서 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA) 또는 이의 염들 중 하나, 예컨대 EDTA 이나트륨이다. EDTA 또는 이의 염은 조성물에서 불순물로 존재할 수 있는 금속 양이온을 킬레이트화 시키기에 유용하고, 이는 특정 환자의 부작용을 피할 수 있게 한다. EDTA 는 추가로 겔의 보관 중 조성물의 갈변을 억제한다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 겔은 유리하게는 EDTA 또는 이의 염, 바람직하게는 EDTA 이나트륨을 0.05 내지 0.5 %, 통상적으로 약 0.1 % 의 양으로 함유한다.

바람직한 구현예에서, 프로필렌 글리콜과 겔화제를 첨가하기 전에 EDTA 또는 EDTA 이나트륨을 물에 용해한다.

겔화제는 수성 중간물을 겔로 만들기에 적합하다. 바람직하게는 물과의 고친화력을 나타내는 수분산성 (hydrodispersible) 중합체이다. 이 중합체 바람직하게는 염기의 사용을 통해 카르복실레이트 형태로 모두 또는 부분 중화된 자유 카르복실기를 함유한다. 바람직한 겔화제는 수분산성 카르복실레이트 기를 갖는 비닐 중합체, 예컨대 폴리아크릴산 겔이고, 이는 염기, 예를 들어 수산화나트륨으로 중화된다. 또한, 바람직하게는 분자량이 약 1,250,000 내지 4,000,000 인 중합체이다. 폴리알케닐 폴리에테르를 갖는 망상형의 폴리아크릴산과 같은 가교 결합된 폴리아크릴산이 또한 포함된다. 예를 들어 적합한 겔화제는 하기 목록으로부터 선택된다: BF Goodrich 사의 상품명 Ultrez 20

, 카르보폴 1382 또는 카르보폴 ETD2020

로 판매되는 전해질 둔감성 카르보머, 다당류 및 비제한적인 예로서 Kelco 사의 Xantural180

과 같은 잔탄검, 구아검, 키토산, 카라기난, 셀룰로오스 및 이들의 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 특히 Dow Chemical 사의 상품명 Methocel E4 premium 으로 판매되는 제품 또는 히드록시에틸셀룰로오스, 특히 Aqualon 사의 상품명 Natrosol HHX 250

로 판매되는 제품, Vanderbilt 사의 Veegum K 와 같은 알루미늄 또는 마그네슘 실리케이트 군, 상품명 Aculyn 44 (성분으로서 150 또는 180 몰의 에틸렌 옥시드, 데실산 및 메틸렌 비스(4-시클로헥실이소시아네이트) (SMDI) 을 갖는 적어도 하나의 폴리에틸렌글리콜을, 프로필렌 글리콜 (39 %) 과 물 (26 %) 의 혼합물에서 35 중량% 로 포함하는 중축합물) 로 판매되는 PEG-150/데실/SMDI 공중합체와 같은 소수성 사슬로 커플링된 아크릴 중합체 군, 상품명 Structure Solanace 로 판매되는 감자 전분과 같은 개질된 전분 군 또는 이들의 혼합물, Seppic 사의 상품명 Simulgel 600 으로 판매되는 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체 / 이소헥사데칸 / 폴리소르베이트 80 의 혼합물과 같은 폴리아크릴아미드 군, Seppic 사의 상품명 Sepigel 305 로 판매되는 제품과 같은 폴리아크릴아미드 / 이소파라핀 C13-14 / 라우레스-7 의 혼합물.

적합한 바람직한 겔화제는 중합체 군, 바람직하게는 카르보머 940, 즉 Goodrich 사의 카르보폴

980 (2-프로펜산, 2,2-비스(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 2-프로페닐 에테르를 갖는 중합체) 와 같은 가교된 폴리아크릴레이트 중합체인 카르보머 중합체로 칭하는 군, 또는 폴리아크릴아미드 군, 바람직하게는 Simulgel 600 또는 Sepigel 305 로 칭하는 군이다.

본 발명에 따라 제조된 겔은 바람직하게는 겔화제를 약 0.5 % 내지 약 2 %, 바람직하게는 약 1 %, 예를 들어 1.1 % 로 함유한다. 중간물 A 에서 겔화제/물의 중량비는 1 % 내지 1.5 % 의 범위일 수 있다.

동시에 제조되는 아다팔렌 중간물 B 는 유리하게는 통상적으로 아다팔렌이 분산된 중간물이다.

유리하게는, 아다팔렌 중간물 B 에서의 아다팔렌/물의 중량비는 6 % 내지 23 %, 바람직하게는 6 % 내지 20 % 이다. 중간물 B 는 바람직하게는 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 바람직하게는 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드 블록 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 겔에는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드 블록 공중합체 이외의 임의 계면활성제가 존재하지 않는다.

본 발명의 나노에멀전에서 계면활성제로서 사용될 수 있는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드 블록 공중합체는 특히, 화학식 (I) HO(C₂H₄O)_x(C₃H₆O)_y(C₂H₄O)_zH [식 중, x, y, 및 z 는 x+z 가 2 내지 100 의 범위가 되게 하는 정수이고, y 가 14 내지 60 의 범위임] 의 블록 공중합체 및 이들의 혼합물, 더욱 특히 HLB (친수성 친유성 균형, Hydrophilic Lipophilic Balance) 의 범위가 2 내지 16 인 상기 블록 공중합체로부터 선택될 수 있다.

상기 블록 공중합체는 특히 폴록사머, 특히 폴록사머 231, 예컨대 화학식 (I) [식 중, x=z=6, y=39 (HLB 2)] 의 ICI 사의 상품명 Pluronic

L81 로 판매되는 제품; 폴록사머 282, 예컨대 화학식 (I) [식 중, x=z=10, y=47 (HLB 6)] 의 ICI 사의 Pluronic

L92 로 판매되는 제품; 및 가장 바람직하게는 폴록사머 124, 예컨대 화학식 (I) [식 중, x=z=11, y=21 (HLB 16)] 의 ICI 사의 상품명 Pluronic

L44 로 판매되는 제품으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 적합한 계면활성제는 HBL 이 7 내지 9 이고, 다수는 비이온성의 폴리옥시에틸렌 및/또는 폴리옥시프로필렌 공중합체 유형이다. 이들은 가열할 필요없이 조성물 중에서 용이하게 혼입되도록 액체이어야 한다.

계면활성제는 이의 구조에 따라, 일반적인 용어 "이온성" (음이온, 양이온, 양쪽성) 또는 "비이온성" 으로 분류될 수 있다. 비이온성 계면활성제는 물에서 이온으로 분리되지 않는 것이므로, pH 의 변화에 둔감하다.

계면활성제들 중에서, 특히 폴록사머 군, 더욱 특히 폴록사머 124 및/또는 폴록사머 182 또는 예컨대 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디펠아르고네이트, 라우로글리콜, 에톡시디글리콜, 나트륨 도큐세이트의 계면활성제를 사용하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 따라 제조된 겔은 계면활성제를 약 0.1 % 내지 약 0.5 %, 바람직하게는 약 0.2 % 의 양으로 포함할 수 있다.

중간물 B 에서 계면활성제의 양은 예를 들어 중간물 B 의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 0.4 중량% 의 범위일 수 있다.

겔화 중합체에서 카르복실기의 중화는 염기, 예컨대 암모니아, 수산화나트륨, 알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 알카놀아민 또는 디알카놀아민과 같은 유기 아민으로부터 선택되는 중화제를 첨가함으로써 달성될 수 있다. 상기 알킬아민은 메틸아민, 에틸아민으로부터 선택될 수 있다. 최종 혼합물의 pH, 즉 겔화 중간물 A 에 아다팔렌 중간물 B 를 혼합한 후 pH 를 약 4.7 ~ 5.3 으로 조절한다.

바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:

i) 물에 EDTA 이나트륨과 같은 킬레이트화제를 혼합하고, 임의로 용해/가용화하고, 프로필렌 글리콜과 임의로 메틸파라벤과 같은 방부제를 첨가하여, 혼합하고, 카르보폴

980 (또는 카르보머 940) 과 같은 겔화제를 첨가하여 겔화 중간물 A 를 제조하는 단계, 이때 프로필렌 글리콜/물의 비율이 4 % 내지 5 %, 바람직하게는 약 4.5 % 임; 별도로

ii) 폴록사머 124 와 같은 계면활성제의 존재하에서 물에 아다팔렌을 분산시켜 아다팔렌 중간물 B 를 수득하는 단계, 이때 아다팔렌/활성상 비의 비율이 물에서 6 % 내지 20 % 임;

iii) 아다팔렌 중간물 B 를 겔화 중간물 A 에 첨가하는 단계;

iv) 수산화나트륨과 같은 중화제를 첨가하여 pH 를 약 4.7 ~ 5.3 으로 조절하는 단계.

본 발명의 다른 요지는 본원에 기재된 제조방법으로 수득가능한 아다팔렌 겔이다. 특히, 본 발명의 요지는 상기 방법에 따라 겔을 제조하는 것이다. 바람직하게는, 상기 겔은 0.3 % 의 아다팔렌을 포함한다.

상기 겔은 특히 하기로부터 선택되는, 염증성 또는 증식성 성분을 갖는 피부병을 치료하는데 유리하다:

- 통상의 여드름 (acne vulgaris), 면포, 다형 여드름, 결절낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 일광성과 같은 2차 여드름, 약물 관련 또는 직업 관련 여드름,

- 광범위하고/하거나 다양한 형태의 건선, 건피증, 및 건피증과 같은 상태;

- 대리어 질병 (Darier's disease);

- 광선각화증 (actinic keratoses);

- 손-발바닥 각피증 (palmo plantar keratoderma) 및 모공 각화증 (keratosis pilaris);

- 백반증 및 백반증과 같은 상태, 편평태선 ;

- 임의 양성 또는 악성, 심하고 광범위한 피부용 제제.

상기 겔은 특히 통상의 여드름과 같은 여드름 치료, 특히 중간정도 내지 꽤 심각한 정도의 통상의 여드름을 치료하는데 적합하다.

본 목적에 대한 실례가 되는 하기 실시예를 제공한다.

도 1 은 아다팔렌 겔의 제조 방법을 설명하는 흐름 도표이다.

실시예

실시예 1: 아다팔렌 겔 0.3 % (2000kg) 의 제조방법

아다팔렌 겔, 0.3 % 의 상업적 생산을 위한 제조방법을 하기와 같이 기재하였다. 또한 도 1 참조.

I. 카르보머 중간물

a) 적당한 크기의 스테인리스 강 초기 조제 그릇에, 정제수를 첨가하였다 (88.92 %).

b) 이를 용해기 아래에 위치시키고 혼합하였다.

c) 미리 칭량한 양의 에데테이트 이나트륨 (0.10 %) 을 첨가하여 혼합하였다.

d) 스테인리스 강 용기에, 용해기를 사용하여, 미리 칭량한 양의 프로필렌 글리콜 (4 %); 및 메틸파라벤 (0.2 %) 을 첨가하여 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.

e) 프로필렌 글리콜/메틸파라벤 용액을 상기 초기 조제 그릇에 첨가하고 혼합하였다.

f) 혼합하면서, 미리 칭량한 양의 카르보머 940 (카르보폴 980) 을 첨가하였다 (1.10 %).

g) 중간물이 고루 잘 섞일 때까지 계속 혼합하였다.

II . 아다팔렌 중간물

a) 다른 스테인리스 강 그릇에, 특정량의 정제수 (1 %) 를 첨가하고 혼합하였다.

b) 미리 칭량한 양의 폴록사머 124 (0.2 %) 및 아다팔렌 (0.3 %) 을 첨가하였다.

c) 아다팔렌이 분산될 때까지 계속 혼합하였다.

d) 아다팔렌 중간물을 용해기로 혼합하였다.

III . 최초 조제 상

a) 아다팔렌 중간물을 카르보머 중간물로 옮겼다.

b) 새로 수득한 중간물을 혼합하였다.

IV . 최종 조제 상

a) 한 회분을 카운터 모션 (counter motion) 혼합기로 옮기고 혼합하였다.

b) 미리 칭량한 수산화나트륨 용액 (0.18 %) 을 개별 용기에서 정제수 (1 %) 로 제조하고, 초기 조제 상에 첨가하였다.

c) 한 회분을 혼합하였다.

d) pH 를 측정하고 기록하였다 (범위: 4.7 ~ 5.3).

e) pH 가 범위 내에 있으면, 잔류 부피의 정제수를 100 % 가 될 때까지 첨가하였다. pH 가 특정 범위 미만 또는 초과이면, 한 회분을 염산 또는 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH 5.0 ± 0.3 으로 조절하였다.

V. 생성물 검사, 충전 및 포장

a) 이송 펌프를 이용하여, 생성물을 80 메쉬 필터 스크린을 통해 필터로 여과하였다.

b) 벌크 생성물을 특정 관에 충전시켰다. 관 밀봉 작업 중 관-말단 밀봉 부분에 로트 코드 및 유효 기간을 기록하였다.

c) 대표 견본의 포장된 생성물을 제출하여 검사하였다.

d) 2차 포장을 수행하여, 최종 제품을 수득하였다

실시예 2: 아다팔렌 겔 0.1 % (2000kg) 의 제조방법

아다팔렌 겔, 0.1 % 의 상업적 생산을 위한 제조방법을 하기와 같이 기재하였다. 또한 도 1 참조.

I. 카르보머 중간물

a) 적당한 크기의 스테인리스 강 초기 조제 그릇에, 정제수를 첨가하였다 (88.92 %).

b) 이를 용해기 아래에 위치시키고 혼합하였다.

c) 미리 칭량한 양의 에데테이트 이나트륨 (0.10 %) 을 첨가하여 혼합하였다.

d) 스테인리스 강 용기에, 용해기를 사용하여, 미리 칭량한 양의 프로필렌 글리콜 (4 %); 페녹시에탄올 및 메틸파라벤 (0.1 %) 을 첨가하여 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.

e) 프로필렌 글리콜/메틸파라벤 용액을 상기 초기 조제 그릇에 첨가하고 혼합하였다.

f) 혼합하면서, 미리 칭량한 양의 카르보머 940 (카르보폴 980) 을 첨가하였다 (1.10 %).

g) 중간물이 고루 잘 섞일 때까지 계속 혼합하였다.

II . 아다팔렌 중간물

a) 다른 스테인리스 강 그릇에, 특정량의 정제수 (1 %) 를 첨가하고 혼합하였다.

b) 미리 칭량한 양의 폴록사머 182 (0.2 %) 및 아다팔렌 (0.1 %) 을 첨가하였다.

c) 아다팔렌이 분산될 때까지 계속 혼합하였다.

d) 아다팔렌 중간물을 용해기로 혼합하였다.

III . 최초 조제 상

a) 아다팔렌 중간물을 카르보머 중간물로 옮겼다.

b) 새로 수득한 중간물을 혼합하였다.

IV . 최종 조제 상

a) 한 회분을 카운터 모션 혼합기로 옮기고 혼합하였다.

b) 미리 칭량한 수산화나트륨 용액 (0.18 %) 을 개별 용기에서 정제수 (1 %) 로 제조하고, 초기 조제 상에 첨가하였다.

c) 한 회분을 혼합하였다.

d) pH 를 측정하고 기록하였다 (범위: 4.7 ~ 5.3).

e) pH 가 범위 내에 있으면, 잔류 부피의 정제수를 100 % 가 될 때까지 첨가하였다. pH 가 특정 범위 미만 또는 초과이면, 한 회분을 염산 또는 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH 5.0 ± 0.3 에 조절하였다.

V. 생성물 검사, 충전 및 포장

a) 이송 펌프를 이용하여, 생성물을 80 메쉬 필터 스크린을 통해 필터로 여과시켰다.

b) 벌크 생성물을 특정 관에 충전시켰다. 관 밀봉 작업 중 관-말단 밀봉 부분에 로트 코드 및 유효 기간을 기록하였다.

c) 대표 견본의 포장된 생성물을 제출하여 검사하였다.

d) 2차 포장을 수행하여, 최종 제품을 수득하였다.

Claims (23)

1. 하기 단계를 포함하고, 각 단계는 실온에서 수행되는 아다팔렌 수성겔의 공업 수준의 제조방법:
   i) 프로필렌 글리콜의 첨가 전에, 물에 EDTA 이나트륨을 혼합 및 용해하고, 프로필렌 글리콜의 첨가 후에, 겔화제로서 카르보머 중합체를 첨가하여, 겔화 중간물 A 를 제조하는 단계로서, 상기 중간물 A 는 추가로 실온에서 프로필렌 글리콜에 용해되는 방부제를 함유하는 단계;
   ii) 계면활성제의 존재하에서, 물에 아다팔렌을 분산시켜 아다팔렌 중간물 B 를 제조하는 단계;
   이때 단계 i) 및 ii) 를 동시에 수행하거나, 단계 i) 또는 ii) 중 한 단계를 수행한 후 다른 단계를 수행하고, 상기 단계 i) 및 ii) 은 단계 iii) 및 단계 iv) 의 순서로 후속됨:
   iii) 아다팔렌 중간물 B 를 겔화 중간물 A 에 첨가하는 단계; 및
   iv) 중화제를 첨가하여 pH 를 4.7 ~ 5.3 으로 조절함으로써 겔을 형성하는 단계.
2. 제 1 항에 있어서, 방부제가 메틸파라벤인 방법.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 겔화제가 2,2-비스(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 2-프로페닐 에테르와 2-프로펜산 중합체인 방법.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 계면활성제가 폴록사머인 방법.
5. 제 4 항에 있어서, 폴록사머가 폴록사머 124 인 방법.
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아다팔렌 양의 범위가 0.01 % 내지 1 % 인 방법.
7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아다팔렌 중간물 B 에서 아다팔렌/물의 중량비가 6 % 내지 23 % 인 방법.
8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
   i) 프로필렌 글리콜과 메틸파라벤을 첨가하기 전에, 물에 EDTA 이나트륨을 혼합 및 용해하고, 2,2-비스(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 2-프로페닐 에테르와 2-프로펜산 중합체를 첨가 및 혼합하여 겔화 중간물 A 를 제조하는 단계, 이때 프로필렌 글리콜/물의 비율이 4 % 내지 5 % 임; 별도로
   ii) 액체 폴록사머 124 의 존재하에서 물에 아다팔렌을 분산시켜 아다팔렌 중간물 B 를 수득하는 단계, 이때 아다팔렌 중간물 B 에서 아다팔렌/물의 중량비가 6 % 내지 23 % 임;
   iii) 아다팔렌 슬러리 중간물 B 를 겔화 중간물 A 에 첨가하는 단계;
   iv) 수산화나트륨을 첨가하여 pH 를 4.7-5.3 으로 조절하는 단계.
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11. 제 7 항에 있어서, 아다팔렌 양의 범위가 0.1 % 내지 0.3 % 인 방법.
12. 제 8 항에 있어서, 아다팔렌 중간물 B 에서 아다팔렌/물의 중량비가 6 % 내지 20 % 인 방법.
13. 제 8 항에 있어서, 프로필렌 글리콜/물의 비율이 4.5 % 인 방법.
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