RU2468796C2 - Способ лечения рака костей - Google Patents

Способ лечения рака костей Download PDF

Info

Publication number
RU2468796C2
RU2468796C2 RU2009112535/15A RU2009112535A RU2468796C2 RU 2468796 C2 RU2468796 C2 RU 2468796C2 RU 2009112535/15 A RU2009112535/15 A RU 2009112535/15A RU 2009112535 A RU2009112535 A RU 2009112535A RU 2468796 C2 RU2468796 C2 RU 2468796C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
specified
gel
bone
taurolidine
cavity
Prior art date
Application number
RU2009112535/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009112535A (ru
Inventor
В. ПФИРРМАНН Рольф
Original Assignee
Эд. Гайстлих Зёне Аг Фюр Хемише Индустри
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эд. Гайстлих Зёне Аг Фюр Хемише Индустри filed Critical Эд. Гайстлих Зёне Аг Фюр Хемише Индустри
Publication of RU2009112535A publication Critical patent/RU2009112535A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2468796C2 publication Critical patent/RU2468796C2/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения опухоли кости у субъекта. Для этого, по меньшей мере, частично удаляют опухоль кости у субъекта. Производят контакт области, примыкающей к тому участку кости, где опухоль была, по меньшей мере, частично удалена, с гелем, содержащим тауролидин, таурултам, их смесь или их раствор, находящийся в равновесном состоянии. Также предложена профилактика развития рецидивов опухоли кости у субъекта. Группа изобретений обеспечивает лечение и профилактику остеосаркомы у субъекта, за счет использования геля предложенных лекарственных препаратов. 2 н. и 38 з.п.ф-лы, 12 пр.

Description

Предпосылки создания изобретения
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области лечения рака костей.
Уровень техники
Раковые опухоли костей относятся к злокачественному не соответствующему норме росту, обнаруженному в костях, например, к ним относятся первичные опухоли костей, например остеосаркома (или остеома). К опухолям костей также могут относиться вторичные или метастатические опухоли, обнаруженные в костях.
К основным злокачественным опухолям костей относятся остеосаркома, хондросаркома, саркома Юинга и другие типы сарком. Множественная миелома является гематологической формой рака, которая также часто присутствует в виде одной или нескольких опухолей костей.
К вторичным опухолям костей относятся метастатические опухоли, которые распространяются из других органов, например груди, легких и простаты. Метастатические опухоли чаще встречаются в осевом скелете, а не в добавочном скелете. Опухоли, происходящие из мягких тканей, могут также вторично затронуть кости путем прямой инвазии.
Остеосаркома является наиболее часто встречаемым типом рака, составляющим до 35% основных онкологических заболеваний костей. Наблюдают тенденцию к преимущественному поражению метафизарной области трубчатых длинных костей. В 50% случаев поражена область вокруг колена, которая образует злокачественную опухоль соединительной (мягкой) ткани, и неопластические клетки этой опухоли представляют остеобластическую дифференциацию и формируют опухоль кости.
Остеосаркома занимает 6-е место среди онкологических заболеваний у детей в возрасте до 15 лет. Ежегодно в США остеосаркома поражает 400 детей и молодых людей в возрасте до 20 лет и 500 взрослых (большинство в возрасте 15-30 лет). Примерно 1/3 от 900 человек умирает ежегодно, т.е. примерно 300 человек каждый год. Второй пик заболеваемости наблюдают у пожилых людей, и обычно он связан с костной патологией, например с болезнью Педжета, медуллярным инфарктом или предшествующим облучением. Хотя примерно у 90% пациентов возможно хирургическое вмешательство с сохранением конечности, однако осложнения, например инфекция, ослабление протеза или местное несращение, или локальный рецидив опухоли, могут привести к необходимости дополнительного хирургического вмешательства или ампутации. Опухоль может располагаться на конце длинных костей. В большинстве случаев поражается верхний конец большой берцовой кости или плечевой кости или нижний конец бедренной кости. Опухоль твердая, плотная, неправильной формы (в виде «ели» или «солнышка» при рентгене) из-за того, что спикулы (костные иглы) кальцифицированной опухоли иррадиируют под прямыми углами. Такая форма с прямыми углами известна под названием «треугольник Кодмэна». Окружающие ткани могут быть инфильтрованы.
Остеосаркома является наиболее распространенной опухолью костей у собак и обычно поражает собак среднего возраста и крупного размера, например ирландских волкодавов, борзых грейхаундзов, немецких овчарок, ротвеллеров и немецких догов. Эта форма рака встречается у собак в десять раз чаще, чем у людей. Было установлено, что у сенбернаров имеется врожденная склонность к этому заболеванию. У стерилизованных/кастрированных собак риск развития остеосаркомы в два раза выше, чем у не оперированных собак.
В данной области медицины существует потребность в развитии методов лечения рака кости.
Краткое описание изобретения
Способ лечения по меньшей мере частичного предупреждения, ингибирования или понижения роста опухоли кости у субъекта, предусматривающий по меньшей мере частичное удаление опухоли кости у субъекта и контакта области, расположенной рядом с костью, из которой опухоль была по меньшей мере частично удалена, с гелем, содержащим агент, переносящий метилол и ингибирующий рост опухоли.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предусматривает способ лечения рака костей, например остеосарком, путем введения субъекту геля с агентом переноса метилола, например тауролидина, таурултама, их смесью или их раствором, находящимся в равновесном состоянии. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения гель является рассасывающимся. Особенно предпочтительно, если это гель на водной основе, включающий фибриллярный белок с поперечными сшивками или состоящий из него.
По одному из вариантов осуществления настоящего изобретения злокачественной опухолью является саркома, например остеосаркома, хондросаркома или саркома Юинга.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения опухоль является метастазирующей опухолью или раком ткани, находящейся за пределом кости.
Тауролидин действует путем переноса трех групп метилола в месте действия, таурултам является промежуточным метаболитом, который сам переносит одну группу метилола с высвобождением высокоустойчивого соединения тауринамида. Таким образом, два соединения действуют практически по одному и тому же механизму. В растворе тауролидин и таурултам находятся в равновесии.
Понятие «агент-переносчик метилола» означает соединение, содержащее молекулу метилолу или соединение, способное ее образовывать при определенных физиологических условиях. Для метилол-содержащего соединения характерно наличие группы R-CH2-OH, в которой R означает алкил, арил или гетеро-группу. Настоящее изобретение также включает применение соединений, способных образовывать соединение, содержащее структуру R-CH2-ОН, или конвертироваться в него.
К агентам-переносчикам метилола относятся метилол-содержащие соединения, например тауролидин и таурултам, а также их производные. Соединения тауролидин и таурултам описаны в US 5210083. К другим применимым метилол-содержащим соединениям относятся производные тауринамида и производные мочевины. Примеры производных тауролидина, таурултама, тауринамида и мочевины, применимых в настоящем изобретении, могут быть взяты из WO 01/39763A2. В контексте настоящего изобретения особенно предпочтительны для применения агенты-переносчики метилола тауролидин, таурултам, их смеси и/или растворы, находящиеся в равновесном состоянии.
В другом варианте соединением является производное тауринамида или производное мочевины. С примерами производных тауролидина, таурултама, тауринамида и мочевины, применимых в настоящем изобретении, можно ознакомиться в WO 01/39763A2.
К другим метилол-содержащим соединениям, применимым для индукции апоптоза раковых клеток, относятся, но ими не ограничиваются, 1,3,-диметилол-5,5-диметилгидантоин, гексаметилентетрамин или нокситиолин. Под производным тауролидина или таурултама подразумевается соединение сульфонамид, которое обладает по меньшей мере 10% анти-неопластического действия тауролидина или таурултама соответственно. Соединение сульфонамид имеет формулу R2N-SO2R'. Производные соединений, описанных в настоящем изобретении, могут структурно отличаться от соответствующего соединения, например тауролидина или таурултама, но предпочтительно сохраняют по меньшей мере 50% биологического действия контрольного соединения, например индукцию гибели клеток в результате апоптоза. Предпочтительно производное соединение обладает по меньшей мере 75%, 85%, 95%, 99% или 100% биологического действия контрольного соединения. В некоторых случаях биологическое действие производного соединения может достичь уровня действия контрольного соединения. Производные соединения также могут проявлять свойства или действие, не проявляемое контрольным соединением. Например, производное соединение может обладать пониженной токсичностью, пролонгированным клиническим периодом полураспада или другими свойствами.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предусматривает способ лечения по меньшей мере частичного предупреждения, ингибирования или понижения роста раковых или опухолевых клеток в кости или в полости кости при помощи рассасывающегося водного геля, водная фаза которого содержит водорастворимый агент переноса метилола, который вносят в полость и оставляют до рассасывания.
Однако в особенно предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения гель относительно быстро рассасывается, например на протяжении нескольких недель, преимущественно за 10-14 суток, и агент-переносчик метилола высвобождается преимущественно в результате рассасывания, а не диффузии агента-переносчика метилола из геля.
Гель может быть твердым и иметь определенную форму, например форму стержня, для помещения в полость для лечения, примерно 2-20 мм в диаметре и 20-150 мм в длину. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гель имеет форму гранул или гранулята. С помощью такой формы можно полностью заполнить полости любой формы и размера без необходимости устанавливать имплантанты специальной конфигурации.
Быстро рассасывающийся гель предпочтительно является водным гелем, включающим водорастворимый фибриллярный белок с перекрестными сшивками, например склеропротеин, например тропоколлаген или частично гидролизованный коллаген, тропоколлаген или эластин (включая, в частности, желатин). Эластин является эластичным фибриллярным белком сухожилий и артерий. Коллаген является неэластичным фибриллярным белком кожи, сухожилий и костей и включает тяжи молекул тропоколлагена в форме тройной спирали. Тропоколлаген может быть выделен, например, из кожи молодых млекопитающих путем экстракции цитратным буфером. Молекулярная масса частично гидролизованного коллагена, тропоколлагена или эластина предпочтительно находится в диапазоне 100000-350000. При кипячении в воде коллаген вырабатывает белок желатин.
Предпочтительно рассасывающийся гель представляет или содержит желатин, даже если имеются другие фибриллярные белки. В результате повышается гибкость геля и удается избежать чрезмерной жесткости, которая в некоторых случаях может осложнить помещение геля в подвергаемую лечению полость. Если целесообразно, чтобы была высокая степень гибкости, например, если гель имеет трехмерную форму, например форму стержня, гель предпочтительно содержит 80-100 мас.% желатина, почти 100%. Если используют гель в форме гранулята, степень эластичности должна быть сбалансирована определенной степенью устойчивости таким образом, чтобы обеспечить должную грануляцию. В таком случае могут применяться определенные количества фибриллярных белков, не являющихся желатином, и содержание желатина может быть, например, в диапазоне 60-80%, например примерно 70 мас.% от общего белка, а оставшаяся часть представлена тропоколлагеном или частично гидролизованным коллагеном, тропоколлагеном или эластином, или, при необходимости, волокнами негидролизованного коллагена или эластина. Соответственно, такие гранулы могут при желании содержать повышенные количества желатина, и может применяться 100% желатина, если у него достаточно поперечных сшиваний.
Свойства желатина могут зависеть от способа его получения. Так называемый пищевой желатин получают кислотным гидролизом коллагена кожи, причем его дисперсия в воде имеет примерную величину pH 4,2. С другой стороны, костный желатин часто получают щелочным гидролизом костного коллагена, и его дисперсия в воде имеет слабую кислую величину pH, например, составляющую примерно 6,0. В настоящем изобретении было установлено, что при реакции равных количеств агента для образования поперечных сшиваний менее кислый костный желатин формирует более упругий гель по сравнению с более кислым пищевым желатином. Однако может быть предпочтительным нейтрализовать раствор желатина, например, до величины примерно 7,0, перед формированием поперечных сшиваний для того, чтобы получить гель в большей степени физиологически совместимым.
Фибриллярный белок предпочтительно включает 5-30 мас.% геля, преимущественно примерно 10-20%, что зависит от желаемых свойств. Предпочтительно гель остается твердым при температуре тела, но это свойство не является определяющим. Например, если гель относительно твердый, всасывание происходит медленнее. Это может быть достигнуто за счет применения большего количества формальдегида. Сходным образом, если нужна более быстрая всасываемость, соответствующим является более мягкий гель. Более твердые гели могут быть предпочтительными, если нужно, чтобы грануляты легче механически дробились.
Гели также могут содержать другие добавки, которые полезны для проявления их физических и/или биохимических свойств. Одной из таких добавок является кальций фосфат, который улучшает твердость гелей. Кроме того, предполагают, что кальций фосфат может действовать таким образом, что кальций поступает в кость за счет устойчивого высвобождения при помещении геля в полость. Полисахариды и поливинилпирролидон, особенно высокомолекулярные, например, примерно массой 40000, также могут обеспечить пониженное всасывание.
Кроме того, можно добавлять к агенту-переносчику метилола другие лекарственные средства, например болеутоляющие агенты, которые растворимы в воде набухшего геля. Кроме того, вода набухшего гена также может содержать другие добавки, которые активизируют излечение раны и/или полезны для проявления физических и/или биохимических свойств геля. К ним относятся, например, аминокислоты, сахара, многоатомные спирты, поваренная соль и другие. В итоге гели также могут содержать рентгеноконтрастные агенты.
Предпочтительными действующими веществами являются агенты-переносчики метилола, например тауролидин, таурултам, их смеси или их растворы, находящиеся в равновесном состоянии. Если используют тауролидин и/или таурултам, их концентрация в водном растворе, адсорбированная в геле, предпочтительно составляет 0,5-5 мас.%, например примерно 1-4%. Если гель представлен в форме гранулята, тогда предпочтительно использовать 2-4 мас.% тауролидина и/или таурултама, более предпочтительно 4 мас.% тауролидина и/или таурултама. Тауролидин только примерно на 2-3% растворим в воде при комнатной температуре, поэтому при повышенных концентрациях некоторые материалы могут находиться в виде суспензии, например мельчайших кристаллов тауролидина.
Также могут включаться комплексы иода и поливинилпирролидона.
Поперечные сшивки в фибриллярном белке могут быть необходимы для облегчения сцепления в геле, а также они используются для понижения иммунологических реакций в отношении «чужеродного» белка путем взаимодействия со свободными аминогруппами. Предпочтительным агентом для формирования поперечных сшиваний является агент-переносчик метилола, например формальдегид или агент-переносчик метилола, производный от формальдегида, например тауролидин и/или таурултам. В общем, при применении формальдегида в качестве агента для формирования поперечных сшиваний в геле процент связанного формальдегида в геле относительно белка находится предпочтительно в диапазоне 2,0-5,0, преимущественно 2,3-4,0. Например, при использовании 10% водного желатина целесообразно добавлять примерно 3,6% формальдегида, тогда уровень связанного формальдегида падает и после промывания составляет примерно 2,7%. Однако если первоначально добавить только примерно 2,7% формальдегида, последующей промывкой часто можно пренебречь. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения практически отсутствует формальдегид в конечном продукте. Кроме того, настоящее изобретение позволяет осуществлять поперечные сшивания в гелях без применения токсических агентов для формирования поперечных сшиваний, например таких агентов, которые используют для поперечных сшиваний некоторых других полимерных материалов. При этом отсутствует риск присутствия остаточных количеств токсических веществ в геле, когда его закладывают в полость кости. В тех случаях, когда гели по настоящему изобретению являются рассасывающимися, их преимущество заключается в том, что при лечении может потребоваться проведение только одной операции. После заполнения полости гелем рана может быть закрыта и возможно не потребуется ее открывать опять.
Если в геле формируют поперечные сшивания, используя формальдегид, их обычно получают нагреванием соответствующего количества формирующего гель белка в водном растворе агента-переносчика метилола и каких-либо других соответствующих компонентов для растворения белка и последующим добавлением формальдегида, предпочтительно в водном растворе или в форме полимера формальдегида, например паральдегида. Формалин, являющийся 36-40% водным раствором формальдегида, особенно применим в данном случае. При использовании желатин может быть, например, пищевым желатином или костным желатином. Согласно указанному выше костный желатин обычно дает более твердый или более прочный гель по сравнению с пищевым желатином. Обычно на 100 г водного раствора, содержащего, например, 0,3-4,75 г тауролидина и/или таурултама, может применяться 7,0-12,0 г, например 10,0 г, желатина, необязательно с 1-35, например, 25 г кальция фосфорнокислого двузамещенного. Водный раствор может содержать помимо тауролидина и/или таурултама добавки, например гентамицин сульфат, хондроитин сульфат и поливинилпирролидон; при необходимости также может добавляться мелко измельченный костный порошок. Обычно примерно 0,75-1,0 г водного раствора формальдегида в концентрации примерно 36% может быть использовано в такой смеси. Раствор затем заливают в одну или несколько предварительно подогретых форм, например, длиной с пробирку, и оставляют остывать. После остывания и застывания гель может при необходимости быть нарезан на кусочки требуемого размера, которые могут измельчаться при необходимости с помощью обычной машины для измельчения или в мясорубке. Гранулят обычно может быть среднего диаметра в диапазоне примерно 0,1-10 мм, предпочтительно примерно 1-5 мм, более предпочтительно примерно 1,5-5 мм, предпочтительно примерно 1,5-5 мм, и его легко поместить в полость, причем он не вымывается путем экссудации. В некоторых случаях допустимо, чтобы гранулят такого мелкого измельчения использовался после операции путем внесения по каплям в полость с помощью шприца через дренаж. Предпочтительными для этой цели являются частицы размером менее 0,5 мм (например, примерно 0,4 мм).
Гель может содержать небольшое количество формальдегида после приготовления, и он может быть удален промывкой, осуществляемой до тех пор, пока в промывных водах не будет содержаться формальдегида; чтобы избежать одновременного удаления агента-переносчика метилола, промывку предпочтительно осуществляют водным раствором агента-переносчика метилола. Анализ с применением газовой хроматографии (GC-WLD или FID) может выявить низкое содержание формальдегида вплоть до 0,003%. Согласно указанному выше количество первоначально добавленного формальдегида выше того количества, которое в итоге связывается гелем и определяется после промывки. Обычно первоначально может быть добавлено 4% формальдегида (относительно белка) для получения 2,7% связанного формальдегида. При добавлении поливинилпирролидона процент формальдегида предпочтительно ниже и составляет, например, около 3%.
Гель может твердеть за 24 ч или более, но целесообразно выделить процессу твердения больше времени до промывки и (при желании) до гранулирования. Таким образом, гель может быть оставлен по меньшей мере на 1-8 суток, предпочтительно на 4-7 суток, на протяжении которых его твердость существенно улучшается из-за возможности продолжать реакции формирования перекрестных сшиваний внутри геля. Эта реакция особенно целесообразна, если гель будет применяться в форме гранулята, поскольку повышение твердости улучшает способность геля к гранулированию.
Согласно указанному выше на перекрестные сшивки могут влиять агенты-переносчики метилола, например тауролидин и/или таурултам. Таким образом, тауролидин может быть включен в раствор пищевого желатина в концентрации примерно 4,75% и оставлен на несколько суток. Может быть проведено небольшое снижение уровня активного тауролидина, например, до 3,7%, но за счет перекрестных сшиваний получают гель удовлетворительной твердости. Для удаления излишка формальдегида промывки не требуется.
Было установлено, что при определенных обстоятельствах для снижения содержания воды в материале геля целесообразно проводить частичное высушивание. Материал может, например, высушиваться до содержания воды 60-80%, например примерно 70 мас.%.
Высушивание может быть проведено помещением полосок или листов геля в печь или в термостатируемую комнату при температуре, немного превышающей температуру окружающей среды, например равной 30-50, например примерно 40°C. В качестве другого варианта может применяться вакуумная сушка. Степень обезвоживания должна подвергаться тщательному мониторингу, поскольку нельзя полностью обезводить материал. Установлено, что такое высушивание материала обладает преимуществом, а именно повышением твердости гелей и их способности к гранулированию.
Если гели оставить в форме стержней или в другой форме, они должны быть обычным образом упакованы в соответствующий водо- и воздухонепроницаемый упаковочный материал, например способную к запечатыванию стерилизованную пленку из поливинилхлорида или полиэтилена, которую стерилизуют, например, промыванием 70% водным изопропанолом. Пленка должна быть с одной стороны покрыта бумагой и/или алюминиевой фольгой для повышения водонепроницаемости. Если все предшествующие стадии выполнены в стерильных условиях, дальнейшей стерилизации не требуется. С другой стороны, стерилизацию можно проводить с помощью оксида этилена или формальдегида. Например, гель может быть оставлен, например, примерно на 20 суток с оксидом этилена, примерно в количестве 100 частей на миллион. Содержание оксида этилена снижается за это время примерно до 1-2 частей на миллион из-за гидролиза и последующего удаления. Стерильность может более легко поддерживаться, если используют внутреннюю и внешнюю упаковочную фольгу, и только внутреннюю оболочку вносят в операционную.
Один особенно полезный способ лечения по настоящему изобретению заключается в смешивании геля в стерильной форме для гранулята с собственной губчатой тканью, полученной от здоровой кости того же пациента, и/или с искусственным материалом, или с природным костным минералом, например продуктом Bio-Oss® (фирма Geistlich AG). Небольшое количество губчатой ткани можно получить от подвздошного гребня, а большие количества могут быть получены от большого вертела (бедренной кости) и задней подвздошной ости подвздошной кости. Смесь геля с костью или костным материалом может быть в каком-либо приемлемом соотношении, например 1:9, 1:4, 3:7, 2:3, 1:1, 3:2, 7:3 или 4:1. В этом способе применения гель должен быть изотоническим для предотвращения осмотических эффектов при контакте с губчатой тканью. Таким образом, водная фаза геля может быть представлена физиологическим раствором или раствором лактата Рингера (0,22% молочная кислота, 0,6% NaCl, 0,4% КС1, 0,4% CaCl2·6H2O; раствор нейтрализуют NaOH до оранжевого цвета индикатора фенольного красного (pH 7,0), стерилизуют в течение 15 мин при 120°C.) Обычно гели по настоящему изобретению обладают коллоидным осмотическим давлением, совместимым с кожей. Коллоидное осмотическое давление может быть повышено путем включения низкомолекулярного поливинилпирролидона (ПВП), например, с молекулярной массой 8000-12000 Дн, например примерно 11000 Дн. В этом случае соли в таких растворах могут воздействовать на формирование геля при остывании, и предпочтительно их внедряют после формирования геля путем включения в промывной раствор, применяемый для удаления формальдегида. Для повышения включения солей в гель концентрации солей в такой промывной воде могут быть гипертоническими, и их поступление в гель может подвергаться мониторингу до достижения изотоничности. Однако поступление в гель происходит чрезвычайно быстро из изотонических растворов.
Настоящее изобретение применимо для лечения млекопитающих, в том числе людей и собак. При лечении собак предпочтительно, чтобы гель, содержащий тауролидин и/или таурултам, не содержал ПВП, поскольку некоторые собаки чрезвычайно чувствительны к ПВП. В композициях без ПВП это соединение может быть заменено лимонной кислотой (например, 0,01-0,05 мас.%).
В зависимости от конкретного случая дренажная трубка, ведущая от полости в кости наружу из организма субъекта, может быть установлена для дренирования области, после чего полость хирургически закрывают. Если излечение происходит быстро, возможна здоровая экссудация жидкости.
В особенно предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения гели содержат 4% тауролидина и/или таурултама, с 2% тауролидина и/или таурултама, в растворе и 2% в виде мелких кристаллов, суспендированных в геле.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения для лечения рака костей, например остеосарком, материал опухоли может быть удален из кости с образованием полости в кости, и гранулами геля в соответствии с настоящим изобретением наполняют полость в кости таким образом, чтобы уничтожить какие-либо оставшиеся опухолевые клетки, и/или подавить, или по меньшей мере частично предупредить дальнейший рост опухолевых клеток. Согласно указанному выше материал кости и/или минерал кости может быть смешан с гелем. Кроме того, водный агент-переносчик метилола, например раствор тауролидина и/или таурултама, может вводиться пациенту системно, например, внутривенной инфузией, на протяжении периода, который может предшествовать хирургическому вмешательству, во время хирургического вмешательства и/или после хирургического вмешательства.
Количества эффективных доз для системного введения агента-переносчика метилола в соответствии с настоящим изобретением могут включать единицы фармацевтических дозировок в диапазоне примерно 0,1-1,000 мг/кг массы тела субъекта, предпочтительно 150-450 мг/кг в сутки и наиболее предпочтительно 300-450 мг/кг в сутки. В другом варианте дозы могут вводиться, основываясь на граммах/сутки, примерно от 2-60 г/сутки. Предпочтительные дозы могут заключаться в диапазоне примерно 2,5-30 г/сутки тауролидина, 4-60 г/сутки таурултама или их смеси. Наиболее предпочтительные дозы заключаются в диапазоне примерно 10-20 г/сутки тауролидина, 20-40 г/сутки таурултама или их смеси.
Применимые составы для инъекций или инфузий могут включать изотонический раствор, содержащий один или несколько растворяющих агентов, например полиолов, например глюкозы, для получения растворов повышенной концентрации тауролидина и/или таурултама. Такие растворы описаны в ЕР 253662 В1. Концентрация тауролидина и/или таурултама в таких растворах может быть в диапазоне 1-60 г/л.
Агенты-переносчики метилола обычно плохо растворяются в воде. В связи с этим часто требуется введение относительно больших объемов водных растворов, содержащих тауролидин и/или таурултам, например 10-30 г тауролидина и/или таурултама. Предпочтительно растворы для введения в соответствии с настоящим изобретением содержат примерно 0,5-3 мас.%, примерно 1-3 мас.%, примерно 2-3 мас.% или примерно, 2 мас.% тауролидина и/или таурултама. Эти соединения удобно вводить путем инфузий с интервалами в течение суток, учитывая относительно большие объемы.
Введение, предпочтительно инфузией, общей дополнительной суточной дозы агента-переносчика метилола может проводиться с постоянной скоростью на протяжении 24 ч, или, в соответствии со схемой более быстрой инфузии дозы по частям, с перерывами после каждой части дозы, например инфузией 250 мл 2% раствора тауролидина и/или таурултама (доза 5 г) на протяжении 2 ч, с последующим кратким перерывом в 4 ч, с повтором на протяжении курса с периодом инфузии 24 ч для достижения суммарной суточной дозы 20 г. В другом варианте 250 мл 2% раствора тауролидина и/или таурултама могут быть введены инфузией на протяжении одного часа с одночасовым перерывом между частями дозы и могут быть повторены таким образом, что общая суточная доза достигается на протяжении курса длительностью менее 24 ч (т.е. приблизительно 12 ч) при отсутствии инфузии в оставшейся части суток.
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения четыре бутыли (по 250 мл каждая) 2% раствора тауролидина и/или таурултама вводят внутривенно пациенту больному раком со скоростью 40 капель в минуту, одну бутыль каждые шесть часов. Цикл лечения обычно составляет фазу введения ежедневных инфузий на протяжении одной недели, затем следует перерыв на две недели. Общее лечение обычно составляет по меньшей мере два таких цикла. Установлено, что эффективность 2% раствора тауролидина и/или таурултама, введенного внутривенно, дает особенно хороший результат при вливании по каплям 25-28 бутылей по 250 мл 2% раствора тауролидина и/или таурултама за один цикл.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения фаза введения включает суточный режим, в соответствии с которым 250 мл 2% раствора тауролидина и/или таурултама вводят на протяжении курса длительностью 2 ч, с последующим 4-часовым перерывом, повторенным через 24 ч для достижения общей суточной системной дозы.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фаза введения включает суточный режим, в соответствии с которым введение 250 мл 2% раствора тауролидина и/или таурултама инфузией на протяжении 1 ч, с последующим 1-часовым перерывом, с повтором до тех пор, пока не достигается суточная доза. Если общая доза составляет, например, 20 г, этот режим может обеспечить суточную дозу четырьмя инфузиями по 250 мл 2% раствора тауролидина за 7 ч. В оставшейся части суток инфузии не проводят.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пациенты подвергаются циклам дозирования, в которых фаза введения составляет по меньшей мере 3 суток подряд и до примерно 8 суток подряд, причем после каждой фазы введения следует фаза длительностью примерно от 1 суток до примерно 4 недель, например 1-14 суток, или даже 3, 4 или более недель, на протяжении которой агент-переносчик метилола пациенту не вводят. Во время каждой фазы введения агент-переносчик метилола вводят ежедневно. Например, могут быть применены фазы введения длительностью 3, 4, 5, 6, 7 и/или 8 суток и фазы отсутствия введения длительностью 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 и/или 14 суток. Используют по меньшей мере 2 цикла дозирования, предпочтительно 5-10 или больше циклов дозирования. Например, может быть применено 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более последовательных циклов дозирования. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения используют 6 циклов дозирования, каждый из которых предусматривает фазы введения длительностью 5 суток, причем каждая фаза введения отделена фазой отсутствия введения длительностью 2 суток. На протяжении каждых суток введения 250 мл 2% раствора тауролидина и/или таурултама могут быть введены пациенту внутривенно 4 раза в сутки.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения фаза отсутствия введения может длиться 1, 2, 3, 4 недель или более, например, примерно 2-4 недели. Например, последовательные циклы дозирования могут быть введены при фазе введения длительностью 3-8 суток подряд, например 7 суток, например, с 250 мл 2% раствора тауролидина, введенного инфузией 4 раза в сутки, с последующей фазой без введения длительностью 1, 2, 3, 4 или более недель, например 3 недель. Подобно предыдущим вариантам осуществления настоящего изобретения применяют по меньшей мере 2 цикла дозирования, предпочтительно 5-10 или более циклов дозирования.
Замена жидкости электролита может осуществляться в связи с внутривенной терапией тауролидином и/или таурултамом.
250 мл полного раствора электролита предпочтительно вводят в то же время и с той же скоростью инфузии, что и инфузию 250 мл 2% раствора тауролидина. Анализ электролитов и анализ крови следует подвергать мониторингу дважды в сутки, а давление в центральной вене следует контролировать раз в сутки.
При наблюдении гипернатриемии, во-первых, следует определить, является ли причиной обезвоживание. Следует использовать диуретические агенты только в том случае, если жидкость заменяют одновременно, и тогда обезвоживание не рассматривают в качестве причины.
При желании собственный костный материал и/или клетки костного мозга могут быть очищены от раковых клеток, которые могут контаминировать образец. Собственный костный материал и/или клетки костного мозга получают от субъекта или другого млекопитающего-донора, используя стандартные методы. Собственный костный материал и/или клетки обрабатывают путем контакта этих клеток с агентом-переносчиком метилола, например тауролидином и/или таурултамом in vitro для уничтожения контаминантных опухолевых клеток. После промывки собственный костный материал и/или клетки, препарат из собственного костного материала и/или клеток костного мозга вводят млекопитающему-реципиенту. Затем обработанные указанным образом стволовые клетки могут восстановить иммунную систему реципиента. Это может быть сделано в сочетании с лечением гелем, включающим агент-переносчик метилола, например тауролидин и/или таурултам, и/или введением системного агента-переносчика метилола, например тауролидина и/или таурултама, согласно описанному в настоящем изобретении.
Агент-переносчик метилола вводят отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными антинеопластическими агентами. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения дополнительный агент уничтожает опухолевые клетки по механизму, отличному от апоптоза. Например, антиметаболит, аналог пурина или пиримидина, алкилирующий агент, агент для формирования поперечных сшиваний (например, соединение платины) и интеркалирующий агент и/или антибиотик вводят в комбинированном лечебном режиме. Дополнительное лекарственное средство вводят до, после или одновременно с метилол-содержащим агентом. Например, агент-переносчик метилола может вводиться одновременно с фтор-содержащим пиримидином, например 5-фтор-урацилом (5-ФУ). Эффективные дозы фтор-пиримидина могут быть в диапазоне примерно 0,1-1000 мг в расчете на разовую фармацевтическую дозу. Эффективные дозы 5-ФУ также могут составлять примерно 100-5000 мг/м2 поверхности тела, предпочтительно примерно 200-1000 мг/м2 поверхности тела, более предпочтительно примерно 500-600 мг/м2 поверхности тела. 5-ФУ обычно содержится в ампулах для инъекций в количестве 250 мг или 500 мг, а капсулы для перорального введения содержат по 250 мг.
Настоящее изобретение далее поясняется примерами, которые никоим образом его не ограничивают.
Пример 1
Пищевой желатин (125 г) диспергируют в 1% водном растворе тауролидина (1250 мл) в течение примерно 10 мин и затем нагревают до 60°C при перемешивании. Водный раствор формальдегида (36%, 12 мл) вносят в жидкий гель при перемешивании. Смесь дополнительно перемешивают при 60°С в течение 10-15 мин и затем ею заполняют чистые предварительно подогретые пробирки из поливинилхлорида (диаметр 14 мм). Пробирки охлаждают в течение ночи, разрезают на отрезки длиной 15 см и вскрывают. Полученные таким образом прозрачные стержни затем промывают в 1% растворе тауролидина примерно в течение 4 ч для удаления избытка формальдегида. Количество формальдегида определяют с помощью газовой хроматографии (GC-WLD) и продолжают промывать до тех пор, пока не прекратится диффузия свободного формальдегида в промывную воду. Предел чувствительности обнаружения свободного формальдегида этим методом составляет 0,003%.
Ряд стержней гранулируют в электрической мясорубке Zyliss с размером ячеек начиная с 4,5 мм.
И стержни, и гранулят затем помещают в упаковку из запечатываемой плавлением полиэтиленовой пленки, которая покрыта с одной стороны алюминиевой фольгой, предварительно промытой 70% изопропанолом. Затем эту упаковку могут еще раз запечатать во вторую подобную стерильную упаковку.
Для формирования гранулята массу геля также могут прессовать в более крупной емкости, например в кристаллизаторе, и остывающую массу могут промывать согласно указанному выше 1% раствором тауролидина и затем гранулировать в электрической мясорубке.
Пример 2
Стержни желатина получают по способу, описанному в примере 1, но используют 2% водный раствор тауролидина при формировании геля и на стадии промывания и формирования стержней диаметром 10 мм и 15 мм.
Пример 3
Способ из примера 1 повторяют, используя вместо желатина 125 г смеси желатина и тропоколлагена в соотношении 2:1. Тропоколлаген получают из кожи животного (кожи теленка), и его молекулярная масса составляет примерно 130000.
Пример 4
Способ из примера 1 повторяют, используя вместо желатина смесь коллагеновых волокон и желатина в соотношении масс 1:3. Продукт менее прозрачный по сравнению с продуктом, полученным только из желатина. Волокна коллагена добавляют в виде 10% суспензии в воде. Схожий продукт получают, используя смесь коллагеновых волокон и желатина в соотношении 1:2, среднюю концентрацию желатина повышают до 20% и количество 36% водного раствора формальдегида повышают до 24 мл.
Пример 5
Способ из примера 1 повторяют, но стадию промывки выполняют с применением 2% водного раствора тауролидина, содержащего изотонический раствор лактата Рингера (0,22% молочной кислоты, 0,6% NaCl, 0,4% KCl, 0,4% CaCl1·6H2O; раствор нейтрализуют NaOH до оранжевого цвета индикатора фенольного красного; стерилизуют в течение 15 мин при 120°C).
Гранулят после его получения путем переработки геля смешивают с равной массой свежеполученной губчатой ткани в стерильных условиях.
Пример 6
Пищевой желатин в количестве 10 г взбалтывают в течение 30 мин в 100 мл 2% водного раствора тауролидина, содержащего 5% поливинилпирролидона (ПВП). Величину pH доводят до 7,0 с помощью 25% водного раствора NaOH. Добавляют 1 г 36-37% водного раствора формальдегида и смесь взбалтывают еще 5 мин, затем добавляют 25 г кальция фосфорнокислого двузамещенного и перемешивание продолжают до тех пор, пока раствор оставляют остывать.
Гель оставляют по меньшей мере на 4, предпочтительно 4-7, суток, после чего его разрезают на кусочки, размер которых составляет примерно 2×3×3 см, и затем промывают, используя либо раствор (a) «Drainasept»/NaCl, либо (б) раствор лактата Рингера плюс 2% раствор тауролидина, и в каждом случае промывку проводят в течение 4 ч, после чего раствор заменяют и гель промывают в свежем растворе еще в течение 4 ч.
В итоге гель промывают 2% раствором тауролидина до достижения изотоничности. Осмотическое давление в гелях следующее:
до промывания 200-400 ммоль/кг,
после промывания 280-320 ммоль/кг,
согласно измерениям с помощью осмометра давления насыщенного пара 5100 фирмы Wescor Inc.
Гель гранулируют в миксере до размера частиц примерно 1-2 мм. При желании гели помещают в гомогенизатор (например, гомогенизатор «Homocenta») и тщательно измельчают, чтобы их можно было вводить инъекцией в полость через соответствующий дренаж. В итоге гранулированный гель помещают в пластиковые контейнеры, предварительно промытые изопропанолом.
Пример 7
1000 мл водного раствора, включающего 2,55% тауролидина и 5% «Kollidon» К 17 PF (поливинилпирролидона), а также дистиллированную воду до 1000 мл, нагревают до 60°C и растворяют в нем 100 г пищевого желатина (S.0.260) крепостью 260-280 блюм. Величину pH доводят до 7,0 с помощью 25% раствора NaOH. Добавляют 7,5 г водного 35% раствора формальдегида (фирмы «Merck») и смесь перемешивают в течение 15 мин. Гель оставляют на 7 суток, после чего его промывают в течение 9 ч равным по массе раствором лактата Рингера, содержащим 10% тауролидина, и затем выдерживают 60 ч в свежем растворе. Гранулируют гель согласно описанному выше.
Пример 8
Растворяют 2,0 г тауролидина при 60°C в 94 г дистиллированной воды, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1,5 г молочной кислоты (примерно 91%) и величину pH доводят до 7,0 с помощью 25% водного раствора натрия гидроксида. Добавляют 0,024 г калия хлорида, 0,024 г кальция хлорида гексагидрата и 0,33 г натрия хлорида. Раствор нагревают до 60°C, разводят в нем 2 г пищевого желатина. Величину pH доводят до 7,0 с помощью 25% раствора NaOH. Затем добавляют 0,035 г 100% формальдегида и раствор перемешивают по полного просветления. Раствор заливают во флакон для инфузии (250 мл) и автоклавируют 20 мин при 120°C.
Пример 9
4,0 г тауролидина растворяют в 100 г дистиллированной воды и 10 г пищевого желатина разводят при перемешивании. Величину pH доводят до 7,0 с помощью 25% раствора NaOH. Раствор нагревают до 60°C в течение 10-15 мин и заливают в предварительно подогретые пробирки из поливинилхлорида (диаметром 14 мм). Пробирки оставляют на несколько суток и затем вскрывают. Установлено, что у полученных таким образом прозрачных стержней твердость близка к твердости гелей, полученных путем формирования поперечных сшиваний с использованием формальдегида. Обнаруживают небольшое количество тауринамида, выявляя перенос метилола с помощью тауролидина.
Пример 10
Повторяют пример 8, используя 4,75 г тауролидина и 5 г ПВП.
Пример 11
Тауролидин исследуют против 10 линий клеток остеосаркомы в концентрациях 50, 100 и 200 мкМ тауролидина. Используют линии клеток SAOS-2 (НТВ-85), U20S (НТВ-96), HOS, 143В, LM5, Hu09 WT, Hu09 Н3, Hu09 L13, МО-63 и MG-63 M8. Установлено, что тауролидин подавляет все исследованные линии клеток остеосаркомы. Подавление тауролидином приводит к доза-зависимому повышению апоптических клеток, причем апоптоз каспаза-зависимый. Тауролидин проявляет мощное анти-неопластическое действие против линий клеток остеосаркомы.
Пример 12
Режим лечения
Ортопедических пациентов лечат гелем продуктом Taurolin® (фирма Geistlich AG) (4% мелкокристаллический тауролидин). Ряд пациентов с остеосаркомой лечат хирургически для удаления опухоли кости, повторно заполняют полость гелем - продуктом Taurolin®-Gel, смешанным с собственной губчатой тканью пациента или с продуктом Bio-Oss® (фирма Geistlich AG), и многократно дренируют. Рецидивов остеосаркомы не наблюдают.
Концентрация
Концентрация тауролидина в составе геля равна 4%, из которых половина растворена в жидкой водной фракции, а половина в виде мельчайших кристаллов диспергирована в геле.
Размер гранул
Размер гранул геля продукта Taurolin® составляет примерно 1,5-2 мм (в диаметре).

Claims (40)

1. Способ лечения опухоли кости у субъекта, предусматривающий по меньшей мере частичное удаление опухоли кости у субъекта и контактирование области, примыкающей к тому участку кости, где опухоль была по меньшей мере частично удалена, с гелем, содержащим тауролидин, таурултам, их смесь или их раствор, находящийся в равновесном состоянии.
2. Способ по п.1, в котором указанный гель является рассасывающимся.
3. Способ по п.1, в котором указанный гель является водным гелем, включающим фибриллярный белок с поперечными сшиваниями.
4. Способ по п.1, в котором указанный гель включает желатин.
5. Способ по п.4, в котором указанный гель по меньшей мере частично содержит поперечные сшивания.
6. Способ по п.1, в котором указанный тауролидин, таурултам, их смесь или их раствор, находящийся в равновесном состоянии, содержится в указанном геле в концентрации примерно 0,5-5 мас.%.
7. Способ по п.6, в котором указанная концентрация составляет примерно 1-4%.
8. Способ по п.6, в котором указанная концентрация составляет примерно 2-4%.
9. Способ по п.6, в котором указанная концентрация составляет примерно 2-3% растворимого тауролидина, таурултама, их смеси или их раствора, находящегося в равновесном состоянии, в указанном геле, и примерно 1-2% кристаллического тауролидина, таурултама, их смеси или их раствора, находящегося в равновесном состоянии, в указанном геле.
10. Способ по п.1, в котором указанный гель включает гранулы.
11. Способ по п.10, в котором размер указанных гранул находится в диапазоне примерно 1-10 мм.
12. Способ по п.11, в котором указанный размер составляет примерно 1,5-5 мм.
13. Способ по п.1, в котором указанный гель является твердым и имеет определенную форму.
14. Способ по п.13, в котором указанная форма твердого геля имеет вид стержня.
15. Способ по п.1, в котором указанная область является полостью в указанной кости, и указанный гель перемешивают с аутологическим костным материалом, искусственным костным минералом, природным костным минералом или их комбинацией, и сформированной таким образом смесью заполняют указанную полость.
16. Способ по п.1, дополнительно включающий смешивание клеток костного мозга с указанным гелем перед контактированием с указанной областью.
17. Способ по п.1, в котором указанная область является полостью в указанной кости, указанным гелем заполняют указанную полость после по меньшей мере частичного удаления указанной опухоли, дренажную трубку устанавливают в организме субъекта от полости до выведения наружу из организма субъекта, и полость хирургически закрывают.
18. Способ по п.17, также включающий дополнительное вливание по каплям указанного геля в указанную полость через указанную дренажную трубку.
19. Способ по п.1, в котором указанная опухоль является саркомой.
20. Способ по п.1, в котором указанная опухоль является остеосаркомой.
21. Способ профилактики развития рецидивов опухоли кости у субъекта, предусматривающий по меньшей мере частичное удаление опухоли кости у субъекта и контактирование области, примыкающей к тому участку кости, где опухоль была по меньшей мере частично удалена, с гелем, содержащим тауролидин, таурултам, их смесь или их раствор, находящийся в равновесном состоянии.
22. Способ по п.21, в котором указанный гель является рассасывающимся.
23. Способ по п.21, в котором указанный гель является водным гелем, включающим фибриллярный белок с поперечными сшиваниями.
24. Способ по п.21, в котором указанный гель включает желатин.
25. Способ по п.24, в котором указанный гель по меньшей мере частично содержит поперечные сшивания.
26. Способ по п.21, в котором указанный тауролидин, таурултам, их смесь или их раствор, находящийся в равновесном состоянии, содержится в указанном геле в концентрации примерно 0,5-5 мас.%.
27. Способ по п.26, в котором указанная концентрация составляет примерно 1-4%.
28. Способ по п.26, в котором указанная концентрация составляет примерно 2-4%.
29. Способ по п.26, в котором указанная концентрация составляет примерно 2-3% растворимого тауролидина, таурултама, их смеси или их раствора, находящегося в равновесном состоянии, в указанном геле, и примерно 1-2% кристаллического тауролидина, таурултама, их смеси или их раствора, находящегося в равновесном состоянии, в указанном геле.
30. Способ по п.21, в котором указанный гель включает гранулы.
31. Способ по п.30, в котором размер указанных гранул находится в диапазоне примерно 1-10 мм.
32. Способ по п.21, в котором указанный размер составляет примерно 1,5-5 мм.
33. Способ по п.21, в котором указанный гель является твердым и имеет определенную форму.
34. Способ по п.33, в котором указанная форма твердого геля имеет вид стержня.
35. Способ по п.21, в котором указанная область является полостью в указанной кости, и указанный гель перемешивают с аутологическим костным материалом, искусственным костным минералом, природным костным минералом или их комбинацией, и сформированной таким образом смесью заполняют указанную полость.
36. Способ по п.21, дополнительно включающий смешивание клеток костного мозга с указанным гелем перед контактированием с указанной областью.
37. Способ по п.21, в котором указанная область является полостью в указанной кости, указанным гелем заполняют указанную полость после по меньшей мере частичного удаления указанной опухоли, дренажную трубку устанавливают в организме субъекта от полости до выведения наружу из организма субъекта, и полость хирургически закрывают.
38. Способ по п.37, также включающий дополнительное вливание по каплям указанного геля в указанную полость через указанную дренажную трубку.
39. Способ по п.21, в котором указанная опухоль является саркомой.
40. Способ по п.1, в котором указанная опухоль является остеосаркомой.
RU2009112535/15A 2006-09-07 2007-09-06 Способ лечения рака костей RU2468796C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84265706P 2006-09-07 2006-09-07
US60/842,657 2006-09-07
PCT/IB2007/002572 WO2008029264A2 (en) 2006-09-07 2007-09-06 Method of treating bone cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009112535A RU2009112535A (ru) 2010-10-20
RU2468796C2 true RU2468796C2 (ru) 2012-12-10

Family

ID=38895878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009112535/15A RU2468796C2 (ru) 2006-09-07 2007-09-06 Способ лечения рака костей

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20100040667A1 (ru)
EP (2) EP3028705A1 (ru)
CN (1) CN101528195B (ru)
CA (1) CA2661389C (ru)
DE (1) DE07825069T1 (ru)
ES (1) ES2332864T1 (ru)
HK (1) HK1225304A1 (ru)
RU (1) RU2468796C2 (ru)
WO (1) WO2008029264A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2553497C1 (ru) * 2013-11-22 2015-06-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "РНИИТО им. Р.Р. Вредена" Минздрава России) Способ профилактической фиксации проксимального отдела бедренной кости с цементной пластикой после радиочастотной абляции при метастатическом поражении и угрозе патологического перелома

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020515548A (ja) * 2017-03-22 2020-05-28 コーメディクス・インコーポレーテッド 変形性関節症の予防及び/又は治療のための注射用抗菌組成物の使用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2087132C1 (ru) * 1994-06-23 1997-08-20 Николай Петрович Демичев Способ оперативного лечения опухолей костей
US5819748A (en) * 1988-11-30 1998-10-13 Ed Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Implant for use in bone surgery
WO2001039763A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-07 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Use of methylol-containing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors
EP1462125A2 (en) * 2003-03-28 2004-09-29 Ed. Geistlich Söhne Ag Für Chemische Industrie Adhesive antineoplastic compositions

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0030583B1 (de) * 1979-12-18 1984-06-13 Oscobal Ag Knochenersatzmaterial und Verfahren zur Herstellung eines Knochenersatzmaterials
CA1190855A (en) * 1980-09-03 1985-07-23 Rolf W. Pfirrmann Treatment of osteitis
US4394370A (en) * 1981-09-21 1983-07-19 Jefferies Steven R Bone graft material for osseous defects and method of making same
GB8328073D0 (en) * 1983-10-20 1983-11-23 Geistlich Soehne Ag Chemical compounds
GB8328074D0 (en) * 1983-10-20 1983-11-23 Geistlich Soehne Ag Chemical compositions
DE3506288A1 (de) * 1984-09-06 1986-03-13 Johannes 7900 Ulm Reinmüller Vorrichtung zum einlegen in wunden und wundhoehlen
GB8514055D0 (en) * 1985-06-04 1985-07-10 Geistlich Soehne Ag Chemical substance
JPH0662679B2 (ja) * 1985-06-21 1994-08-17 新田ゼラチン株式会社 組織親和性コラ−ゲンとその製法
US5210083A (en) 1986-07-17 1993-05-11 Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie Pharmaceutical compositions
GB8617482D0 (en) 1986-07-17 1986-08-28 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical composition
US5306311A (en) * 1987-07-20 1994-04-26 Regen Corporation Prosthetic articular cartilage
GB8813033D0 (en) * 1988-06-02 1988-07-06 Geistlich Soehne Ag Chemical compound
US5573771A (en) * 1988-08-19 1996-11-12 Osteomedical Limited Medicinal bone mineral products
GB9015108D0 (en) * 1990-07-09 1990-08-29 Geistlich Soehne Ag Chemical compositions
DE4028683A1 (de) * 1990-09-10 1992-03-12 Merck Patent Gmbh Implantatmaterial
US5197985A (en) * 1990-11-16 1993-03-30 Caplan Arnold I Method for enhancing the implantation and differentiation of marrow-derived mesenchymal cells
US5206023A (en) * 1991-01-31 1993-04-27 Robert F. Shaw Method and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage
FR2679778B1 (fr) * 1991-08-02 1995-07-07 Coletica Utilisation de collagene reticule par un agent de reticulation pour la fabrication d'une membrane suturable, biocompatible, a resorption lente, ainsi qu'une telle membrane.
US6919067B2 (en) * 1991-09-13 2005-07-19 Syngenix Limited Compositions comprising a tissue glue and therapeutic agents
US6488912B1 (en) * 1992-07-30 2002-12-03 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of dentoalveolar infections with taurolidine and/or taurultam
CN1091315A (zh) * 1992-10-08 1994-08-31 E·R·斯奎布父子公司 血纤维蛋白封闭剂组合物及其使用方法
GB9400163D0 (en) * 1994-01-06 1994-03-02 Geistlich Soehne Ag Membrane
US5942496A (en) * 1994-02-18 1999-08-24 The Regent Of The University Of Michigan Methods and compositions for multiple gene transfer into bone cells
US5891558A (en) * 1994-11-22 1999-04-06 Tissue Engineering, Inc. Biopolymer foams for use in tissue repair and reconstruction
US7141072B2 (en) * 1998-10-05 2006-11-28 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Method for promoting regeneration of surface cartilage in a damaged joint using multi-layer covering
GB9721585D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Geistlich Soehne Ag Chemical product
GB9503492D0 (en) * 1995-02-22 1995-04-12 Ed Geistlich S Hne A G F R Che Chemical product
US20030039695A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-27 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Collagen carrier of therapeutic genetic material, and method
US20050186673A1 (en) * 1995-02-22 2005-08-25 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemistrie Industrie Collagen carrier of therapeutic genetic material, and method
US5842477A (en) * 1996-02-21 1998-12-01 Advanced Tissue Sciences, Inc. Method for repairing cartilage
US6352558B1 (en) * 1996-02-22 2002-03-05 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Method for promoting regeneration of surface cartilage in a damage joint
EP0906415B1 (en) * 1996-04-19 2009-08-19 Osiris Therapeutics, Inc. Regeneration and augmentation of bone using mesenchymal stem cells
US5989269A (en) * 1996-08-30 1999-11-23 Vts Holdings L.L.C. Method, instruments and kit for autologous transplantation
GB9704749D0 (en) * 1997-03-07 1997-04-23 Univ London Tissue Implant
CA2290537C (en) * 1997-05-22 2007-10-02 Oklahoma Medical Research Foundation Use of taurolidine for treatment of leukemias
US20030027818A1 (en) * 2001-04-03 2003-02-06 Redmond H. Paul Treatment of cancers
US6479481B1 (en) * 1999-06-04 2002-11-12 Ed. Geistlich Soehne Ag Fur Chemische Industrie Methods and compositions for treating primary and secondary tumors of the central nervous system (CNS)
US20070275955A1 (en) * 1997-07-31 2007-11-29 Ed. Geistlich Soehne Ag Method of treating tumors
GB9716219D0 (en) * 1997-07-31 1997-10-08 Geistlich Soehne Ag Prevention of metastases
US20050124608A1 (en) * 2001-04-03 2005-06-09 Redmond H. P. Treatment of cancers
US7151099B2 (en) * 1998-07-31 2006-12-19 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Use of taurolidine and/or taurultam for treatment of abdominal cancer and/or for the prevention of metastases
US20060199811A1 (en) * 1997-07-31 2006-09-07 Pfirrmann Rolf W Method of treatment for preventing or reducing tumor growth in the liver of patient
US8858981B2 (en) * 1997-10-10 2014-10-14 Ed. Geistlich Soehne Fuer Chemistrie Industrie Bone healing material comprising matrix carrying bone-forming cells
US9034315B2 (en) * 1997-10-10 2015-05-19 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Cell-charged multi-layer collagen membrane
US20030180263A1 (en) * 2002-02-21 2003-09-25 Peter Geistlich Resorbable extracellular matrix for reconstruction of bone
US7087244B2 (en) * 2000-09-28 2006-08-08 Battelle Memorial Institute Thermogelling oligopeptide polymers
US20020131935A1 (en) * 1998-04-10 2002-09-19 Fisher Darrell R. Fibrin carrier compound for treatment of disease
US6296831B1 (en) * 1998-04-10 2001-10-02 Battelle Memorial Institute Stimulus sensitive gel with radioisotope and methods of making
US20030225067A1 (en) * 1999-06-04 2003-12-04 Ruediger Stendel Microdialysis methods and applications for treatment and/or prophylaxis of tumors and/or infections in the central nervous system (CNS) and/or in other parenchymal organs
US7892530B2 (en) * 1999-06-04 2011-02-22 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of tumor metastases and cancer
US20020098164A1 (en) * 2000-10-27 2002-07-25 Redmond H. Paul Treatment of tumor metastases and cancer
US7345039B2 (en) * 1999-06-04 2008-03-18 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Enhancement of effectiveness of 5-fluorouracil in treatment of tumor metastases and cancer
US20050096314A1 (en) * 2001-04-03 2005-05-05 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of cancers with methylol-containing compounds and at least one electrolyte
CN100519525C (zh) * 1999-12-06 2009-07-29 葛兰素集团有限公司 芳香砜类及其医疗用途
DK177997B1 (da) * 2000-07-19 2015-02-23 Ed Geistlich Söhne Ag Für Chemische Ind Knoglemateriale og collagenkombination til opheling af beskadigede led
EP1377281A4 (en) * 2001-03-15 2009-06-17 Rhode Island Hospital TAURIN CONNECTIONS
US20080171738A1 (en) * 2001-04-03 2008-07-17 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of Breast Cancer
US20030092707A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-15 Redmond H. Paul Treatment of breast cancer
CA2462564C (en) * 2001-10-01 2012-07-10 Rhode Island Hospital Methods of inhibiting metastases
US8236794B2 (en) * 2003-09-29 2012-08-07 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of mesothelioma
CA2627121C (en) * 2005-10-24 2013-11-12 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Method and device for synovial cell-charged collagen membrane or gel
JP5227185B2 (ja) * 2006-01-06 2013-07-03 エド・ガイストリッヒ・ゼーネ・アクチェンゲゼルシャフト・フュール・ヒェミッシェ・インドゥストリー 放射線照射された組成物並びにタウロリジン及び/又はタウルルタムを併用する癌の放射線治療

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5819748A (en) * 1988-11-30 1998-10-13 Ed Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Implant for use in bone surgery
RU2087132C1 (ru) * 1994-06-23 1997-08-20 Николай Петрович Демичев Способ оперативного лечения опухолей костей
WO2001039763A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-07 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Use of methylol-containing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors
EP1462125A2 (en) * 2003-03-28 2004-09-29 Ed. Geistlich Söhne Ag Für Chemische Industrie Adhesive antineoplastic compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ВОЛКОВ В.М. Болезни костей у детей. - М., 1985, с.79-80. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2553497C1 (ru) * 2013-11-22 2015-06-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "РНИИТО им. Р.Р. Вредена" Минздрава России) Способ профилактической фиксации проксимального отдела бедренной кости с цементной пластикой после радиочастотной абляции при метастатическом поражении и угрозе патологического перелома

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009112535A (ru) 2010-10-20
CA2661389A1 (en) 2008-03-13
WO2008029264A2 (en) 2008-03-13
US20100040667A1 (en) 2010-02-18
CN101528195B (zh) 2012-03-28
DE07825069T1 (de) 2010-04-08
WO2008029264A3 (en) 2008-09-04
HK1225304A1 (zh) 2017-09-08
EP3028705A1 (en) 2016-06-08
ES2332864T1 (es) 2010-02-15
EP2061429A2 (en) 2009-05-27
CN101528195A (zh) 2009-09-09
CA2661389C (en) 2016-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8017144B2 (en) Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds
Krasko et al. Gentamicin extended release from an injectable polymeric implant
EP0048558B1 (en) Treatment of osteitis
ES2960441T3 (es) Composición para usar en el tratamiento del daño del tejido conjuntivo
JP4077794B2 (ja) 抗新生物薬剤、特にテモゾロミドの薬学的処方物、その同一物の製造方法および使用方法
JPH09512797A (ja) 癌の治療および転移の予防
US20210401881A1 (en) Radiation/chemotherapy sensitizer to be used for intratumoral local injection and for controlled release of hydrogen peroxide with hydrogel as carrier
RU2468796C2 (ru) Способ лечения рака костей
Martínez-Moreno et al. Development of antibiotic loaded biodegradable matrices to prevent superficial infections associated to total knee arthroplasty
JP5227185B2 (ja) 放射線照射された組成物並びにタウロリジン及び/又はタウルルタムを併用する癌の放射線治療
US9629931B2 (en) Nanoparticles for the treatment of radiation skin injury
Delfosse et al. Clinical investigation of local implantation of gentamicin-impregnated collagen sponges in dogs
JP2021508507A (ja) 噴霧乾燥トロンビン並びに噴霧乾燥トロンビンを使用及び製造する方法
JP2002511493A (ja) 低溶解度抗生物質による細菌耐性の破壊
US20240124567A1 (en) Thermoresponsive or Shear-Thinning Injectable Gel Compositions for Treatment of Arthritis
RU2698101C2 (ru) Радиофармацевтическая композиция для терапии воспалительных заболеваний суставов на основе радионуклида 188Re и микросфер альбумина крови человека, а также состав и способ её получения
CN1311872C (zh) 一种抗癌药物组合物