RU2375362C2 - Фармацевтические композиции, содержащие соль миртазапина - Google Patents
Фармацевтические композиции, содержащие соль миртазапина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2375362C2 RU2375362C2 RU2006140988/04A RU2006140988A RU2375362C2 RU 2375362 C2 RU2375362 C2 RU 2375362C2 RU 2006140988/04 A RU2006140988/04 A RU 2006140988/04A RU 2006140988 A RU2006140988 A RU 2006140988A RU 2375362 C2 RU2375362 C2 RU 2375362C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mirtazapine
- salt
- formulation
- mirtazapin
- sublimation
- Prior art date
Links
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical class C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- RONZAEMNMFQXRA-MRXNPFEDSA-N esmirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)C[C@@H]2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 78
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 35
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 claims description 25
- RONZAEMNMFQXRA-INIZCTEOSA-N LSM-5894 Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)C[C@H]2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- HAFWELDDNUXLCK-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C\C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-TYYBGVCCSA-N 0.000 claims 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 20
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 20
- -1 plasters Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;hydroxide;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[OH-].C[N+](C)(C)C MYXKPFMQWULLOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWXITVQAKIFZLZ-UHFFFAOYSA-N 191546-96-0 Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)C(=O)C2C2=CC=CC=C21 NWXITVQAKIFZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZDFSDWHGNDESU-UHFFFAOYSA-N 191546-97-1 Chemical compound O=C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RZDFSDWHGNDESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GAFCUVMEBFTFQJ-UHFFFAOYSA-N Mirtazapine-N-oxide Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)(=O)CC2C2=CC=CC=C21 GAFCUVMEBFTFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- BHYPJJGCCKZOEU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[2-(6-oxo-11h-pyrido[2,3-c][2]benzazepin-5-yl)ethyl]formamide Chemical compound O=C1N(CCN(C)C=O)C2=NC=CC=C2CC2=CC=CC=C21 BHYPJJGCCKZOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу предотвращения сублимации миртазапина из фармацевтической препаративной формы, включающей энантиомерно чистую форму миртазапина в твердом виде, посредством получения препаративной формы добавлением по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества к твердой форме энантиомера миртазапина, причем энантиомерно чистой формой является фармацевтически приемлемая, несублимирующая и твердая соль S- или R-миртазапина. Описаны также несублимирующие соли S-миртазапина и фармацевтическая препаративная форма последнего. 3 н.п. ф-лы, 1 ил. 4 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтическим препаративным формам, содержащим чистый энантиомер миртазапина.
Миртазапин является широко используемым лекарственным средствам с несколькими терапевтическими применениями. Форма лекарственного средства, которая доступна в фармацевтических композициях для назначения пациентам, является основанием соединения в виде рацемической смеси. С точки зрения новых применений лекарственного средства и различных фармакологических свойств энантиомеров необходимо сделать отдельные S- и R- энантиомеры доступными для фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции энатиомеров для орального применения доступны в соответствии с публикациями Fink и Irwin (Psychopharmacology, Vol 78, pp. 44-48, 1982), которые описали введение S-энантиомера и R-энантиомера миртазапина людям-волонтерам в исследовательских целях. Соединения давались в форме свободного основания S- или R-энантиомера миртазапина.
Было обнаружено, что такие препаративные формы имеют недостатки вследствие сублимации миртазапина. Было обнаружено, что чистые основания S- и R-миртазапина являются медленно сублимирующими соединениями при температуре окружающей среды и что некоторые, но не все, соли S- и R-миртазапина не обладают этим недостатком. Таким образом, полезность таких фармацевтических композиций, содержащих энантиомер миртазапина в твердой форме, может быть улучшена в соответствии с этим изобретением путем выбора фармацевтически пригодной несублимирующей и твердой соли энантиомера миртазапина для применения в качестве формы миртазапина в фармацевтической композиции. Изобретение также обеспечивает способ изготовления фармацевтической препаративной формы, содержащей чистый энантиомер миртазапина в твердой форме, в соответствии с чем твердой формой является фармацевтически пригодная несублимирующая соль S- и R-миртазапина.
Другие желаемые свойства для фармацевтических ингредиентов, такие как легкость получения и очистки или химическая или физическая стабильность в капсулах и/или таблетках, могут также быть получены при использовании соли в соответствии с этим изобретением. Улучшенная физическая стабильность может являться результатом уменьшенной миграции соединения из препаративной формы, и улучшенная химическая стабильность может быть обусловлена уменьшенной деградацией миртазапина. Несублимирующие и твердые соли S-миртазапина, а также R-миртазапина, как было обнаружено, образуются за счет солей малеиновой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фумаровой кислоты и метансульфоновой кислоты миртазапина. Соль малеиновой кислоты особенно полезна, поскольку она имеет высокую температуру плавления, легко образует кристаллы, для которой не образуется других полиморфов и которая не является гигроскопичной. Также соль метансульфоновой кислоты очень полезна для энантиомера миртазапина вследствие отсутствия сублимации и гигроскопичности. Соль трифторуксусной кислоты S- или R-миртазапина является примером соли, которая демонстрирует сублимацию. Более того, последняя соль не является фармацевтически пригодной солью.
Свойство сублимации может наблюдаться и быть измеренным количественно с использованием известных методов для измерения сублимации. Например, сублимация может быть измерена в аппарате с камерой, в которую помещают исследуемое вещество в твердом состоянии и поддерживают его в этом состоянии путем контролируемой температуры. Газовая фаза в камере, необязательно при пониженном давлении, может анализироваться на содержание исследуемого вещества. Также возможно высвобождать исследуемое вещество из газовой фазы камеры либо постоянным обновлением потока газа, или создавая поглотитель для исследуемого вещества из газовой фазы, например холодной поверхностью. Количество материала, собранного при сублимации или улетучившегося из образца при сублимации, может быть проанализировано. Степень сублимации выражают как долю (как процентное содержание) от первоначального размера образца.
Термин «несублимирующая соль» определяет как соль S- или R-миртазапина, из образца которой сублимируется менее 1% миртазапина, рассчитанного на основе количества основания, когда примерно 10 мг образца (например, в количестве от 8 до 12 мг) помещают на период 72 часа в стандартные условия с давлением 150 мбар и температурой 60°С.
Фармацевтически приемлемыми кислотами, одобренными к использованию, чтобы обеспечивать анион в соли медицински активного соединения, являются соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота и другие кислоты, упомянутые в статье Phillip L. Gould (International Journal of Pharmaceutics, Vol. 33, (1986), pp.201-207). Эта публикация предусмотрена для ограничения и определения перечня кислот, которые могут быть тестированы в соответствии с предписанными в этом описании процедурами для получения соли в соответствии с изобретением.
Термин «твердый» в этом описании означает, что аморфное или кристаллическое соединение остается в твердом состоянии при комнатной температуре.
Термин миртазапин относится к соединению 1,2,3,4,10,14b-гексагидро-2-метил-пиразино[2,1-а]пиридо[2,3-с][2]бензазепину в качестве активного ингредиента фармацевтической препаративной формы. Термин используется, чтобы упоминать свободное основание как отдельное соединение или как компонент основания в соли миртазапина.
Ссылки на препаративные формы, содержащие энантиомер миртазапина, относятся к препаративным формам, в которых при получении использовалась энантиомерно очищенная форма миртазапина, в противоположность препаративным формам, в которых использовалась рацемическая форма. Очистка включает в себя одну или несколько стадий в способе получения миртазапина, которые нацелены на получение некоторой степени разделения двух энантиомеров. Предпочтительно используется чистый энантиомер 90% чистоты, или более предпочтительно 95%, 98%, 99%, 99,5% или 99,8% чистоты по отношению к другому энантиомеру.
Миртазапин, 1,2,3,4,10,14b-гексагидро-2-метил-пиразино[2,1-а]пиридо[2,3-с][2]бензазепин может быть получен известными способами. Синтез рацемического миртазапина описан, например, в US4062848, где раскрыта четырехстадийная схема синтеза, начиная с замещенного во втором положении никотинитрила. Последующие модификации различных стадий этого пути были в последствии описаны в WO 00/62782, WO 01/23345 и US 6376668.
О получении энантиомерно чистого миртазапина говорится в US 4062848, WO 00/62782 и Selditz et al., 1998 (J. Chromatography, 1998, vol 803, pp 169-177). По методу, раскрытому в US 4062848, энантиомерно чистый миртазапин получают фракционной кристаллизацией диастереомерных солей, образованных по реакции рацемического миртазапина с энантиомерно чистой дибензоилвинной кислотой в этаноле, за которой следует регенерация свободного основания путем обработки водным аммонием. Другие методы образования чистого миртазапина путем перекристаллизации неочищенного миртазапина раскрыты в WO 00/62782. Selditz et al. описывает хроматографический метод разделения энантиомеров.
Фармацевтические композиции создают с активным ингредиентом, который является солью S- и R-миртазапина в данном контексте, к которому добавляют носители и другие эксципиенты. Характеристики солей в соответствии с изобретением делают их более пригодными для производства и применения в различных фармацевтических препаративных формах для дозированного введения субъекту. Такие формы адаптируют для использования для специфических путей введения, таких как оральный, ректальный или через кожу.
Для создания лекарственных форм, таких как пилюли, таблетки, суппозитории, (микро)капсулы, порошки, эмульсии, кремы, мази, имплантаты, пластыри, гели или любые другие препараты для немедленного высвобождения, спреи, инъекционные препараты в форме суспензии, могут быть использованы подходящие вспомогательные вещества, такие как наполнители, связующие, лубриканты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, агенты, усиливающие проникающую способность, антиоксиданты, красители, консерванты и тому подобное, как описано в стандартной ссылке в Gennaro et al., Remington; The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., Publisher: Lippincott Williams & Wilkins; Baltimore; USA in Part 5) и в Handbook of Pharmaceutical Excipients (3nd edition edited by Arthur H. Kibbe; Published by the American Pharmaceutical Association, Washington D.C. and The Pharmaceutical Press, London in 2000). Вообще любое фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которое не влияет на функцию активного соединения, пригодно и может быть использовано. Количество соли S- или R-миртазапина в лекарственной форме может быть адаптировано к специфическим условиям. Вообще единица дозы будет содержать от 0,05 до 90 мг соли S- или R-миртазапина, выраженного на основе количества основания.
Подходящими наполнителями или носителями, вместе с которыми композиции могут вводиться, являются агар, спирт, жиры, лактоза, крахмал, производные целлюлозы, полисахариды, поливинилпирролидон, кварц, стерильный солевой раствор и тому подобное или их смеси, используемые в подходящих количествах.
Связующие являются агентами, используемыми для того, чтобы придать фармацевтической композиции когезивные свойства, приводящие к минимальной потере фармацевтической композиции в процессе производства и упаковки. Связующие представляют собой, например, целлюлозу, крахмалы, поливинилпирролидон и тому подобное.
Подходящим лубрикантом, вместе с которыми может вводиться активный ингредиент изобретения, является, например, стеарат магния.
Поверхностно-активными являются агенты, усиливающие контакт и миграцию соединений в различных физических окружающих средах, таких как гидрофильное и гидрофобное окружение. Многие поверхностно-активные вещества известны в области создания фармацевтических композиций, как, например, описано в главе 21 в Gennaro et al., Remington; The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., Publisher: Lippincott Williams & Wilkins; Baltimore; USA). Поверхностно-активными веществами, которые могут быть использованы в способе изготовления фармацевтической препаративной формы, являются, например, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и тому подобное.
Соли в соответствии с изобретением могут быть получены методами, хорошо известными в данной области. Основание растворяют в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ацетон, и кислоту добавляют в чистом виде или растворенной, например, в этаноле, этилацетате или ацетоне. Соль может быть извлечена из растворителя преципитацией или кристаллизацией, которые, если необходимо, провоцируются охлаждением раствора или выпариванием растворителя.
Фиг.1: Схематическое представление оборудования для сублимационного теста. Образец помещают на дно сосуда, который закрывают сверху крышкой в форме сосуда, в котором циркулирует охлаждающая жидкость (CL), и сосуд имеет отвод, соединенный с вакуумным насосом (Vac). Сосуд помещают в закрытую камеру с постоянным температурным контролем (ТС). Сублимат (Sub) может аккумулироваться на поверхности крышки внутри сосуда.
Примеры
В примерах использовали S-миртазапин. С точки зрения симметрии это может быть непосредственно скопировано для применения также к R-миртазапину, за исключением примера 8, в случае которого (-)-О,О-дибензоил-L-винная кислота должна использоваться для R-миртазапина.
1. Кристаллизация соли хлористоводородной кислоты S-миртазапина
К раствору 3,01 г S-миртазапина в 5 мл метанола добавляли при комнатной температуре раствор 939 мкл хлористоводородной кислоты в 20 мл этилацетата. Часть растворителя выпаривали, и в растворе образовывалось масло. Затем раствор охлаждали до 0°С. Добавляли затравочный кристалл, после чего начиналась кристаллизация. Белые кристаллы отделяли фильтрованием и сушили под вакуумом при 40°С. Это давало 1,96 г белых кристаллов соли соляной кислоты S-миртазапина (57%). Эндотермический пик (ДСК): 275°С; дифракция рентгеновских лучей и ss-ЯМР: кристаллический материал одной полиморфной формы, отсутствие аморфного материала. Соединение начинает сублимировать при 170°С. Динамическая адсорбция паров показала, что соль очень гигроскопична.
2. Кристаллизация соли малеиновой кислоты S-миртазапина
К раствору 3,01 г S-миртазапина в 10 мл этанола добавляли при комнатной температуре раствор 1,32 г малеиновой кислоты в 10 мл этанола. После перемешивания в течение нескольких минут начиналась кристаллизация. После перемешивания в течение нескольких часов при комнатной температуре белые кристаллы отделяли фильтрованием и сушили под вакуумом при 40°С. Это давало 3,98 г белых кристаллов соли малеиновой кислоты S-миртазапина (92%). Эндотермический пик (ДСК): 206°С; дифракция рентгеновских лучей и ss-ЯМР: кристаллический материал; соотношение миртазапин/малеиновая кислота: 1:1; одна полиморфная форма, отсутствие аморфного материала. Динамическая адсорбция паров показала, что соль не является гигроскопичной.
3. Кристаллизация соли фумаровой кислоты S-миртазапина
К раствору 3,01 г S-миртазапина в 5 мл метанола добавляли при комнатной температуре раствор 1,31 г фумаровой кислоты, что приводило к быстрой преципитации. Дополнительные 5 мл метанола и 20 мл этилацетата добавляли к суспензии для повторного растворения твердого вещества. Часть растворителя выпаривали, чтобы начать кристаллизацию из прозрачного раствора. После перемешивания в течение нескольких часов белые кристаллы отделяли фильтрованием и сушили под вакуумом при 40°С. Это давало 3,76 г белых кристаллов соли фумаровой кислоты S-миртазапина (87%). Эндотермический пик (ДСК): 178°С; дифракция рентгеновских лучей и ss-ЯМР: вероятно смесь из трех полиморфных форм и некоторого количества аморфного материала. Соль фумаровой кислоты притягивает воду из окружающего воздуха, для того чтобы образовывать гидрат, который может терять свое содержание воды при высушивании.
4. Кристаллизация соли бромистоводородной кислоты S-миртазапина
К раствору 3,01 г S-миртазапина в 5 мл метанола добавляли при комнатной температуре раствор 1290 мкл бромистоводородной кислоты в 20 мл этилацетата. Часть растворителя выпаривали, что приводило к образованию масла. Смесь охлаждали до 0°С пока не начиналась кристаллизация. Белые кристаллы отделяли фильтрованием и сушили под вакуумом при 40°С. Это давало 3,74 г белых кристаллов соли бромистоводородной кислоты S-миртазапина (95%). Эндотермический пик (ДСК): 253°С; дифракция рентгеновских лучей и ss-ЯМР: преимущественно одна полиморфная форма и некоторое количество аморфного материала. Соль HBr имеет очевидную аффинность к воде и образует моногидрат в условиях окружающей среды. Свободный от воды образец лекарственного вещества притягивает воду при контакте с окружающим воздухом, в то же время теряет воду при высушивании.
5. Кристаллизация соли метансульфоновой кислоты S-миртазапина
К раствору 3,01 г S-миртазапина в 5 мл метанола добавляли при комнатной температуре раствор 743 мкл метансульфоновой кислоты в 20 мл этилацетата. После частичного выпаривания растворителя начиналась кристаллизация. Белые кристаллы отделяли фильтрованием и сушили под вакуумом при 40°С. Это давало 2,09 г белых кристаллов соли метансульфоновой кислоты S-миртазапина (51%). Эндотермический пик (ДСК): 208°С; дифракция рентгеновских лучей и ss-ЯМР: кристаллический материал, преимущественно один полиморф.
6. Кристаллизация соли трифторуксусной кислоты S-миртазапина
К раствору 0,50 г S-миртазапина в этилацетате добавляли раствор 142 мкл трифторуксусной кислоты в этилацетате. Поскольку кристаллизация не начиналась спонтанно, растворитель медленно выпаривали. В ходе выпаривания растворителя соль начинала кристаллизоваться. Это давало 0,65 г соли трифторуксусной кислоты S-миртазапина. Эндотермический пик: 185°С. В экспериментах в соответствии с примером 10 было обнаружено, что эта соль не является несублимирующей солью в соответствии с определением несублимирующей соли этого описания.
7. Отвердевание соли муравьиной кислоты S-миртазапина, соли уксусной кислоты S-миртазапина, соли пропионовой кислоты S-миртазапина и соли фосфорной кислоты S-миртазапина не было успешным.
Пример 8
Это предназначено для того, чтобы продемонстрировать первую стадию в способе получения энантиомерно чистого миртазапина. Соль в этом примере не разрешена для фармацевтического применения.
Кристаллизация соли (+)-О,О-дибензоил-D-винной кислоты S-миртазапина
23,33 г миртазапина (Org 3770) растворяли в 94 мл этанола при температуре 52°С. Фильтрованный раствор 33,06 г гидрата (+)-О,О-дибензоил-D-винной кислоты в 132 мл этанола (100%) добавляли к теплому раствору. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затравочный кристалл добавляли к реакционной смеси для инициирования кристаллизации. После перемешивания в течение 19 часов кристаллы отделяли фильтрованием. Выход кристаллов составил 25,7 г и энантиомерный избыток представлял собой 88,04%. Кристаллы суспендировали в 880 мл этанола и растворяли при температуре кипячения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали, и начиналась кристаллизация. После 16 часов кристаллы отделяли фильтрованием. Выход кристаллов составил 20,4 г и энантиомерный избыток представлял собой 98,9%. Оставшийся маточный раствор может быть использован для получения R-миртазапина при смешении с (-)-О,О-дибензоил-L-винной кислотой.
9. Анализ S-миртазапина и продуктов деградации методом ВЭЖХ
| Колонка | Hypersil ODS, 250×4,6 мм внутр. диам., 5 мкм или эквивалентная колонка |
| Температура колонки | 40°С |
| Раствор А | Метанол+ацетонитрил+тетрагидрофуран, 36,2+42,5+21,3, объемная доля + объемная доля + объемная доля |
| Подвижная фаза | Раствор А+0,1 М раствор пентагидрата гидроксида тетраметиламмония (pH 7,4), 35+65, объемная доля + объемная доля |
| Скорость потока | 1,5 мл/мин |
| Детектирование | S-миртазапин: УФ 290 нм |
| Продукт деградации А: УФ 240 нм | |
| Продукт деградации B: УФ 240 нм | |
| Продукт деградации C: УФ 240 нм | |
| Продукт деградации D: УФ 240 нм | |
| Инжектируемый объем | 10 мкл |
| Время опыта | 27 минут |
| Примерные времена удержания* | |
| S-миртазапин | 14,5≤tR≤17,5 минут |
| Продукт деградации А | 23,1 минуты |
| Продукт деградации B | 3,0 минуты |
| Продукт деградации C | 5,6 минут |
| Продукт деградации D | 3,7 минут |
| * Если время удержания пика S-миртазапина не согласуется с критерием пригодности системы к анализу, мобильная фаза должна быть скорректирована путем добавления некоторого количества раствора А или 0,1 М раствора пентагидрата гидроксида тетраметиламмония. | |
Уровень обнаружения S-миртазапина как свободного основания или как активный компонент в его соответствующей соли находится ниже 0,02 мг.
Названия:
Продукт деградации А: 2,3,4,4а-тетрагидро-3-метилпиразино[2,1-а]пиридо[2,3-с][2]бензазепин-9(1Н)-он
Продукт деградации B: 1,2,3,4,10,14b-гексагидро-2-метилпиразино[2,1-а]пиридо[2,3-с][2]бензазепин-2-оксид дигидрат
Продукт деградации C: 3,4,10,14b-тетрагидро-2-метилпиразино[2,1-а]пиридо[2,3-с][2]бензазепин-1(2Н)-он
Продукт деградации D: N-[2-(5,10-дигидро-10-оксо-11Н-пиридо[2,3-с][2]бензазепин-11-ил)этил]-N-метил-формамид
10. Сублимационные тесты
Образец (примерно 10 мг) помещали в камеру для образца в оборудование для сублимационного теста, как проиллюстрировано на Фиг.1. Температура в камере для образца контролировалась. Камера с образцом имела пониженное давление, которое по умолчанию было 150 мбар. Камера с образцом также содержит отсек с пониженной температурой («холодный палец»), где температура была примерно 5°С. Большинство материала, которое сублимирует из тестового образца при высокой температуре, будет оседать на холодном пальце. Количество материала на холодном пальце после периода тестирования в 72 часа определяли количественно, используя ВЭЖХ. Степень сублимации выражали как долю материала на холодном пальце (в процентах) по отношению к первоначальному размеру образца. Дополнительно исследовали сублимацию активного соединения из таблеток «лекарственного продукта».
Результаты
Таблица 1 иллюстрирует результаты по сублимации S-миртазапина, S-миртазапин·HBr, S-миртазапин·малеиновая кислота, S-миртазапин·фумаровая кислота и таблеток, содержащих некоторые из этих соединений в различных условиях тестирования
| Таблица 1 | ||
| Результаты испытаний по сублимации | ||
| Сублимат а | ||
| Температура: 40°С | Лекарственное вещество | |
| Давление: 150 мбар | S-миртазапин Проба E | 0,75% |
| Время испытания: 72 часа | S-миртазапин Проба J | 0,88% |
| Температура: 60°С | Лекарственное вещество | |
| Давление: 150 мбар | S-миртазапин Проба E | 5,32%, 2,22% |
| Время испытания: 72 часа | S-миртазапин Проба J | 4,29% |
| S-миртазапин·HBr | <уровня обнаружения | |
| S-миртазапин·малеиновая кислота | <уровня обнаружения | |
| S-миртазапин·фумаровая кислота | <уровня обнаружения | |
| S-миртазапин·HCl | 0,2% | |
| 0,2% | ||
| S-миртазапин·метансульфоновая кислота | 0,1%, 0,0% | |
| Лекарственное вещество (таблетки) 1 | ||
| Таблетки S-миртазапина2 | 7,21% | |
| Таблетки S-миртазапин HBr | <уровня обнаружения | |
| Таблетки S-миртазапин малеиновая кислота1 | <уровня обнаружения | |
| <уровня обнаружения = ниже уровня обнаружения а Если упомянуты два значения, то они представляют собой результаты повторных измерений 1 Состав таблеток, использованных для сублимационного теста, подробно описан в таблице 3. 2 Препаративная форма С, как в таблице 3. |
||
| Таблица 2 | ||||||||||
| Результаты по стабильности | ||||||||||
| Лекарственное вещество | Препаративная форма1 | Содержание (% от исходного содержания) | ||||||||
| T=1 месяц | ||||||||||
| 5°С/А | 25°С/60%RH | 30°С/60%RH | 40°С/А | 40°С/75%RH | 60°С/А | |||||
| S-миртазапин | Препаративная форма А | 100,7 | 94,1 | |||||||
| S-миртазапин | Препаративная форма B | 100,5 | 94,8 | |||||||
| S-миртазапин | Препаративная форма C | 100,2 | 96,4 | |||||||
| S-миртазапин | Препаративная форма D | 95,8 | 91,0 | |||||||
| S-миртазапин· малеиновая кислота 2 |
Препаративная форма F | 99,8 | 98,8 | 99,0 | 99,5 | 100,2 | 99,3 | |||
| S-миртазапин· малеиновая кислота 2 |
Препаративная форма G | 98,9 | 99,3 | 99,1 | 99,9 | 99,9 | 100,0 | |||
| T=3 месяца | ||||||||||
| 5°С/А | 25°С/60%RH | 30°С/60%RH | 40°С/А | 40°С/75%RH | 60°С/А | |||||
| S-миртазапин | Препаративная форма А | 100,6 | 101,0 | 96,3 | 90,5 | 18,0 | ||||
| S-миртазапин | Препаративная форма B | 100,6 | 99,6 | 96,8 | 91,8 | 25,5 | ||||
| S-миртазапин | Препаративная форма C | 101,1 | 98,5 | 95,3 | 91,3 | 43,0 | ||||
| S-миртазапин | Препаративная форма D | 95,4 | 96,9 | 93,3 | 90,9 | 33,6 | ||||
| S-миртазапин· малеиновая кислота 2 |
Препаративная форма F | 103,3 | 102,4 | 102,9 | 103,2 | 104,8 | 103,4 | |||
| S-миртазапин· малеиновая кислота 2 |
Препаративная форма G | 101,2 | 102,4 | 100,0 | 100,3 | 102,6 | 101,5 | |||
| А = влажность в условиях окружающей среды RH = относительная влажность 1 Все таблетки, за исключением некоторых из таблеток из соли малеиновой кислоты S-миртазапина, содержат примерно 1 мг S-миртазапина, рассчитанный на основе количества основания. Однако из-за потерь в процессе изготовления содержание может быть ниже. Рецептуры показаны в таблице 3. 2 Первая строка показывает результаты для таблеток 1 мг/65 мг (препаративная форма F; см. таблицу 3). Вторая строка показывает результаты для таблеток 10 мг/160 мг (препаративная форма G; см. таблицу 3). |
||||||||||
| Таблица 3 | ||||
| Состав таблеток | ||||
| Компонент | Количество на таблетку [мг] | |||
| Препаративная форма А | Пре паративная форма B |
Препаративная форма C | Препаративная форма D | |
| S-миртазапин 1 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| S-миртазапин·HBr 1 | ||||
| S-миртазапин·малеиновая кислота 1 | ||||
| Стеарат магния | 0,325 | 0,325 | 0,325 | 0,325 |
| Натриевая соль гликолята крахмала | 1,95 | 1,95 | ||
| Кукурузный крахмал | 6,5 | |||
| Картофельный крахмал | 5,1 | |||
| Фосфат дикальция | 26,0 | |||
| Гидроксипропилцеллюлоза | 1,3 | |||
| Аэросил | 0,975 | |||
| Повидон | 15,4 | |||
| Моногидрат лактозы | до 65 | до 65 | 43,5 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | до 65 | |||
| Общая масса таблетки | 65 | 65 | 65 | 65 |
| Таблица 3 (продолжение) | |||
| Компонент | Количество на таблетку [мг] | ||
| Препаративная форма E | Препаративная форма F | Препаративная форма G | |
| S-миртазапин 1 | |||
| S-миртазапин·HBr 1 | 1,3052 | ||
| S-миртазапин·малеиновая кислота 1 | 1,4372 | 14,373 | |
| Стеарат магния | 0,325 | 0,325-0,49 | 1,2 |
| Натриевая соль гликолята крахмала | 1,95 | 1,95 | 4,8 |
| Кукурузный крахмал | |||
| Картофельный крахмал | |||
| Фосфат дикальция | |||
| Гидроксипропилцеллюлоза | |||
| Аэросил | |||
| Повидон | |||
| Моногидрат лактозы | до 65 | до 65 | до 160 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | |||
| Общая масса таблетки | 65 | 65 | 160 |
| 1 Из-за потерь и других проблем в ходе процесса изготовления содержание может быть ниже или выше. 2 Соответствует 1 мг S-миртазапина как основания. 3 Соответствует 10 мг S-миртазапина как основания. |
|||
Результаты сублимационного теста показывают, что свободное основание S-миртазапина сублимирует в использованных условиях. Соль бромистоводородной кислоты S-миртазапина, соль малеиновой кислоты S-миртазапина и соль фумаровой кислоты S-миртазапина не сублимируют. Эта разница также видна в таблетках, содержащих S-миртазапин, S-миртазапин·HBr или S-миртазапин·малеиновую кислоту. Стабильность таблеток, содержащих S-миртазапин и S-миртазапин·малеиновую кислоту, была также измерена (таблицы 2 и 4). Ясно, что содержание S-миртазапина понижается в таблетках, содержащих свободное основание S-миртазапина. Понижение, вероятно, вызвано сублимацией. В таблетках, содержащих S-миртазапин·малеиновую кислоту, не наблюдалось уменьшение содержания.
Химическая стабильность лекарственных продуктов была дополнительно проанализирована путем определения продуктов химической деградации. Величины, анализируемые после хранения, показаны в таблице 4.
| Таблица 4 | |||||||
| Результаты тестирования стабильности и продукты деградации | |||||||
| Лекарственное вещество | Препаративная форма 1 | Содержание (% от исходного содержания) | |||||
| T=3 месяца | |||||||
| 5°С/А | 25°С/ 60%RH | 30°С/ 60%RH | 40°С/А | 40°С/ 75%RH | 60°С/А | ||
| S-миртазапин | Препаративная форма А | 100,6 | 101,0 | 96,3 | 90,5 | 18,0 | |
| Продукты деградации | |||||||
| Продукт деградации А | <0,1% | <0,1% | <0,1% | <0,1% | 0,53% | ||
| Продукт деградации B | <0,1% | <0,1% | <0,1% | 0,16% | 3,70% | ||
| Продукт деградации C | <0,1% | <0,1% | <0,1% | 0,14% | 1,06% | ||
| Продукт деградации D | <0,1% | 0,11% | 0,14% | 0,35% | 5,57% | ||
| S-миртазапин·малеиновая кислота 2 | Препаративная форма F | 103,3 | 102,4 | 102,9 | 103,2 | 104,8 | 103,4 |
| Продукты деградации | n.d. | n.d. | |||||
| Продукт деградации А | <0,1% | <0,1% | <0,1% | <0,1% | |||
| Продукт деградации B | <0,1% | <0,1% | <0,1% | 0,18% | |||
| Продукт деградации C | <0,1% | <0,1% | <0,1% | <0,1% | |||
| Продукт деградации D | <0,1% | <0,1% | <0,1% | 0,11% | |||
| 1 Все таблетки содержат примерно 1 мг активного объекта (S-миртазапина). Однако из-за потерь в ходе процесса изготовления содержание активного объекта может быть ниже. Рецептуры показаны в таблице 3. n.d. = не определено А = влажность в условиях окружающей среды. |
|||||||
Отметим, что в таблетках, содержащих S-миртазапин·малеиновую кислоту, не наблюдалось уменьшение содержания. Продукты деградации, обнаруженные в таблетках, содержащих S-миртазапин или S-миртазапин·малеиновую кислоту, даны в таблице 4. Рецептуры таблеток аналогичны (таблица 3). В таблетках, содержащих S-миртазапин·малеиновую кислоту, хранившихся 3 месяца при 40°С и относительной влажности 75%, концентрация продуктов деградации была ниже, чем в таблетках, содержащих свободное основание S-миртазапина, которые хранили в течение того же периода времени. Потери при 60°С и влажности окружающей среды были не выше для соли малеиновой кислоты, в то время как для рецептуры со свободным основанием количество продуктов деградации доходит примерно до 11%.
Claims (3)
1. Способ предотвращения сублимации миртазапина из фармацевтической препаративной формы, включающей энантиомерно чистую форму миртазапина в твердом виде, посредством получения препаративной формы добавлением по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества к твердой форме энантиомера миртазапина, отличающийся тем, что энантиомерно чистая форма является фармацевтически приемлемой, несублимирующей и твердой солью S- или R-миртазапина.
2. S-миртазапина малеат, S-миртазапина метансульфонат, S-миртазапина фумарата гидрат или S-миртазапина бромида моногидрат.
3. Фармацевтическая препаративная форма митразапина, отличающаяся тем, что включает соль по п.2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04101664.3 | 2004-04-21 | ||
| EP04101664 | 2004-04-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006140988A RU2006140988A (ru) | 2008-05-27 |
| RU2375362C2 true RU2375362C2 (ru) | 2009-12-10 |
Family
ID=34928990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006140988/04A RU2375362C2 (ru) | 2004-04-21 | 2005-04-19 | Фармацевтические композиции, содержащие соль миртазапина |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070111993A1 (ru) |
| EP (1) | EP1729777B1 (ru) |
| JP (2) | JP5260959B2 (ru) |
| CN (2) | CN1942191B (ru) |
| AR (1) | AR049028A1 (ru) |
| AT (1) | ATE424210T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005235383B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0509953A (ru) |
| CA (1) | CA2561281C (ru) |
| CY (1) | CY1109018T1 (ru) |
| DE (1) | DE602005013066D1 (ru) |
| DK (1) | DK1729777T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP066938A (ru) |
| ES (1) | ES2321961T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20090190T1 (ru) |
| IL (1) | IL178201A (ru) |
| LV (1) | LV13556B (ru) |
| MX (1) | MXPA06011830A (ru) |
| MY (1) | MY144899A (ru) |
| NO (1) | NO20065077L (ru) |
| NZ (1) | NZ550052A (ru) |
| PE (1) | PE20060400A1 (ru) |
| PL (1) | PL1729777T3 (ru) |
| PT (1) | PT1729777E (ru) |
| RS (1) | RS50764B (ru) |
| RU (1) | RU2375362C2 (ru) |
| SI (1) | SI1729777T1 (ru) |
| TW (1) | TW200538100A (ru) |
| UA (1) | UA89773C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005102352A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200608305B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA83666C2 (ru) * | 2003-07-10 | 2008-08-11 | Н.В. Органон | Способ получения энантиомерно чистого миртазапина |
| EP1792618A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-06 | Rainer Freynhagen | R-mirtazapine for the treatment of pain |
| TW200808804A (en) * | 2006-05-22 | 2008-02-16 | Organon Nv | Mirtazapine for the treatment of neuropathic pain |
| CN104095824B (zh) * | 2013-04-09 | 2016-08-31 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种米氮平缓释片及其制备方法 |
| US10603272B2 (en) | 2015-02-27 | 2020-03-31 | Kindred Biosciences, Inc. | Stimulation of appetite and treatment of anorexia in dogs and cats |
| CN111053735A (zh) * | 2020-02-25 | 2020-04-24 | 上海阶平医院管理有限公司 | 一种治疗失眠的冷敷凝胶 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL189199C (nl) * | 1975-04-05 | 1993-02-01 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met werking op het centraal zenuwstelsel op basis van benz(aryl)azepinederivaten, de verkregen gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van de toe te passen benz(aryl)azepinederivaten. |
| US4193828A (en) * | 1976-07-27 | 1980-03-18 | Fiber Materials, Inc. | Method of forming carbon composites |
| US4515792A (en) * | 1982-09-30 | 1985-05-07 | Ciba-Geigy Corporation | Tetracyclic heterocycles and antidepressant compositions thereof |
| EP0813873B1 (en) * | 1996-06-19 | 2002-02-13 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors |
| IL121076A (en) * | 1996-06-19 | 2000-10-31 | Akzo Nobel Nv | Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors |
| ATE254918T1 (de) * | 1998-04-02 | 2003-12-15 | Akzo Nobel Nv | Orale flüssige lösung enthaltend das antidepressivum mirtazapine |
| WO2001000196A2 (en) * | 1999-06-25 | 2001-01-04 | University Of South Florida | Mirtazapine for weight gain in wasting diseases |
| US6281207B1 (en) * | 1999-09-15 | 2001-08-28 | Reed Richter | Treatment of movement disorders by administration of mirtazapine |
| WO2001042239A1 (fr) * | 1999-12-13 | 2001-06-14 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Procede de preparation d'un compose pyridinemethanol |
| SK14162002A3 (sk) * | 2000-04-05 | 2003-03-04 | Akzo Nobel N.V. | Kombinácia obsahujúca paracetamol alebo nesteroidné protizápalové liečivo, použitie mirtazapínu, paracetamolu a pacientský balíček |
-
2005
- 2005-04-12 TW TW094111559A patent/TW200538100A/zh unknown
- 2005-04-19 UA UAA200610312A patent/UA89773C2/ru unknown
- 2005-04-19 US US11/547,152 patent/US20070111993A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-19 MY MYPI20051731A patent/MY144899A/en unknown
- 2005-04-19 CN CN2005800116628A patent/CN1942191B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-19 AT AT05740221T patent/ATE424210T1/de active
- 2005-04-19 MX MXPA06011830A patent/MXPA06011830A/es not_active IP Right Cessation
- 2005-04-19 RS RSP-2009/0164A patent/RS50764B/sr unknown
- 2005-04-19 PT PT05740221T patent/PT1729777E/pt unknown
- 2005-04-19 NZ NZ550052A patent/NZ550052A/en unknown
- 2005-04-19 CN CN201010174000A patent/CN101824035A/zh active Pending
- 2005-04-19 DK DK05740221T patent/DK1729777T3/da active
- 2005-04-19 SI SI200530673T patent/SI1729777T1/sl unknown
- 2005-04-19 BR BRPI0509953-6A patent/BRPI0509953A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-04-19 RU RU2006140988/04A patent/RU2375362C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-04-19 JP JP2007508904A patent/JP5260959B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-19 AU AU2005235383A patent/AU2005235383B2/en active Active
- 2005-04-19 ES ES05740221T patent/ES2321961T3/es active Active
- 2005-04-19 EP EP05740221A patent/EP1729777B1/en active Active
- 2005-04-19 CA CA2561281A patent/CA2561281C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-19 DE DE602005013066T patent/DE602005013066D1/de active Active
- 2005-04-19 PL PL05740221T patent/PL1729777T3/pl unknown
- 2005-04-19 WO PCT/EP2005/051714 patent/WO2005102352A1/en active Application Filing
- 2005-04-20 PE PE2005000439A patent/PE20060400A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-04-20 AR ARP050101549A patent/AR049028A1/es unknown
-
2006
- 2006-09-20 IL IL178201A patent/IL178201A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-10-05 ZA ZA200608305A patent/ZA200608305B/xx unknown
- 2006-10-19 EC EC2006006938A patent/ECSP066938A/es unknown
- 2006-11-03 NO NO20065077A patent/NO20065077L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-11-21 LV LVP-06-130A patent/LV13556B/lv unknown
-
2009
- 2009-03-31 HR HR20090190T patent/HRP20090190T1/xx unknown
- 2009-05-05 CY CY20091100481T patent/CY1109018T1/el unknown
-
2013
- 2013-03-08 JP JP2013046645A patent/JP2013136626A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6211072B2 (ja) | ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶 | |
| EP2112155B1 (en) | Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation | |
| RU2375362C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие соль миртазапина | |
| US10752595B2 (en) | Crystalline forms of a bromodomain and extraterminal protein inhibitor drug, processes for preparation thereof, and use thereof | |
| JP2021504442A (ja) | ４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール結晶塩 | |
| KR20240009433A (ko) | 실로시빈의 제형 | |
| KR20190130609A (ko) | 신규한 토파시티닙 부가염 및 이의 제조 방법 | |
| KR102276281B1 (ko) | 의약으로 사용하기 위한 펄린돌 광학이성질체의 약학적으로 허용가능한 염 | |
| JP5888612B2 (ja) | 縮合ピリジン化合物塩の結晶 | |
| WO2021226020A1 (en) | Polymorphic forms of (r)-oxybutynin hydrochloride | |
| EP3592734B1 (en) | Amine salt of (1r,3s)-3-(5-cyano-4-phenyl-1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl)cyclopentane carboxylic acid | |
| KR102209701B1 (ko) | 토파시티닙의 신규한 결정형 형태 및 이의 제조방법 | |
| KR20070022037A (ko) | 미르타자핀의 염을 포함하는 약학 조성물 | |
| CA3213159A1 (en) | Salts of viloxazine | |
| KR20220154791A (ko) | (1r,3s)-3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)사이클로펜탄 카복실산의 공결정 | |
| AU2021268618A1 (en) | Polymorphic forms of (R)-oxybutynin hydrochloride | |
| RU2024103096A (ru) | Нитрозаминовая примесь, фармацевтическая композиция варениклина, способная снижать образование нитрозаминовых примесей, и ее приготовление и применение | |
| EA045045B1 (ru) | Сокристаллы (1r,3s)-3-(5-циано-4-фенил-1,3-тиазол-2-илкарбамоил)циклоопентанкарбоновой кислоты | |
| KR20100101405A (ko) | 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트 | |
| MXPA06008867A (es) | Composiciones de modafinil |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120420 |