TW200538100A - Mirtazapine salts - Google Patents

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200538100 (1) 、 九、發明說明 - 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關包括純米氮平（mirtazapine )鏡像異構 物之藥學調配物。 【先前技術】 米氮平爲具有數種治療用途的廣用藥物。可用於開處 φ 給患者的藥物組成物中之藥物形式爲呈外消旋混合物的化 合物鹼。就該藥物的新用途和鏡像異構物各具不同藥物學 性質之觀點來看，有需要取得分開的單一 S-和R-鏡像異 構物供藥學組成物所用。鏡像異構物口服用之藥學組成物 可根據 Fink and Irwin 的文而得（Psychopharmacology， Vol· 78，ρρ· 44-48，1 982 )，其中述及將米氮平的S-鏡像 異構物和R-鏡像異構物投予硏究目的用之人類志願者。該 等化合物係以米氮平S-或R-鏡像異構物的游離鹼形式給 _ 用。 【發明內容】 _ 經發現此等調合物患有米氮平昇華所造成的問題。經 發現S-和R-米氮平的純鹼在周溫下爲緩慢昇華性化合物 ，且某些，但非全部的S-和R-米氮平鹽則不具此缺點。 如此，包括呈固體形式的米氮平鏡像異構物之此等藥學組 成物之用處，可根據本發明，經由選擇米氮平鏡像異構物 的藥學適當性非昇華性固體鹽作爲組成物中的米氮平形式 -5- 200538100 (2) 〜 而獲得改良。本發明也提供一種製造包括呈固體形式的純 - 米氮平鏡像異構物之藥學調合物的方法，其中該固體形式 加S-或R-米氮平的藥學上適合之非昇華性鹽。 藥學成分的其他合意性質，例如製備或純化的容易性 或在膠囊及/或片劑中的化學或物理穩定性也可以經由使 用本發明鹽而得到。改良的物理穩定性可來自化合物從調 合物移出之減少而改良的化學穩定性可來自米氮平降解之 φ 減低。S-米氮平及R-米氮平的非昇華性固體鹽經發現爲米 氮平的順丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、反丁烯二酸鹽 和甲烷磺酸鹽。順丁烯二酸鹽爲特別有利者，因其具有高 熔點，可輕易形成晶體，不形成其他多形體且不具吸濕性 之故。此外，甲烷磺酸鹽也是很有用的米氮平鏡像異構物 鹽，此係從其不昇華性和不吸濕性的觀點來自的。S -或R -米氮平的三氟乙酸鹽爲顯示出昇華性的鹽之一例子。再者 ，後述鹽不是一種藥學上適當的鹽。 # 昇華性質可以用測量昇華的已知方法予以觀察和定量 化。例如，可以在具有一室的裝置中測量昇華，該室內放 置呈固態且經由溫度控制維持在該狀態的試驗化合物。對 . 該室內的氣相，視需要處於低壓下，可分析該試驗化合物 的含量。此外，也可以經由連續的更新氣體流或經由在氣 相外造出試驗化合物的沼（Sink )，例如用冷表面，中任 一者將該試驗化合物從該室的氣相連續地淸除。之後可以 分析經由昇華從樣品昇華或逸出所收集到的物質量。昇華 度係經表爲起始樣品大小的分數（以百分比表出）。 -6- 200538100 (3) ~ 術語”非昇華性鹽”係經定義爲，將約10毫克（例如 • 介於8-12毫克之間的量）之樣品置於150毫巴（mBar) 壓力和6(TC溫度的標準條件下72小時之期間時，以鹼量 爲基準，有低於1%米氮平從樣品昇華出之S-或R-米氮平 鹽。 經認可用來提供一醫藥活性化合物的鹽中之陰離子的 藥學上適當酸爲鹽酸、氫溴酸、硫酸、順丁烯二酸、反丁 φ 烯二酸、甲基磺酸、乙酸及在Philip L. Gould的文章（ International Journal of Pharmaceutics，Vol. 33，( 1 9 8 6 ) ，PP. 201 -207 )中提及的其他酸。此文提出可根據本說明 部份前述爲得到本發明鹽的程序進行試驗之酸的侷限且界 定之名單。 術語”固體”於本說明中意指在室溫下保持固態之非晶 態或結晶型化合物。 術語’’米氮平”係指化合物l，2,3,4，10，14b-六氫-2 -甲 φ 基·吼畊并〔2，l-a〕吡啶并〔2,3-c〕〔 2〕苯并氮雜簟，作 爲藥學調合物的活性成分。該術語於此係指稱個別化合物 形式的游離鹼或米氮平鹽中的鹼成分。 ^ 對包括米氮平鏡像異構物的調合物之指稱係指使用經 鏡像異構性純化形式的米氮平裝備出的調合物，有異於使 m 用外消旋形式的米氮平之調合物。於此段中，純化意指在 米氮平製備中的一或更多步驟，其目標爲取得兩種鏡像異 構物的某種程度之分離。較佳者爲使用相對於另一種鏡像 異構物的具有90%，或更佳者高達 95%，98%，99%， -7- 200538100 (4) ^ 99.5%或99.8%的純度之一純鏡像異構物。 - 米氮平，1，2,3,4，10，1413-六氫-2-甲基-吡畊并〔2，14 〕吡啶并〔2,3-c〕 〔2〕苯并氮雜簞，可用已知方法製備 。外消旋性米氮平的合成經載於，例如，US 4062 848中， 於其中述及從2 -取代菸鹼腈（n i c t i n i t r i 1 e )起始的四階段 合成程序。隨後對此途徑所含各階段之進一步修改經載於 WO 00/6 2 782，WO 0 1 /23 3 45 和 US 6,3 76,668 之中。 φ 鏡像異構性上的純米氮平之製備業已在US4062848, W Ο 00/62782 和 Seeditz et al.，1 9 9 8 ( J. Chromatography, 1 998，Vol. 8 03，pp 1 6 9 - 1 7 7 )中敘述。以 U S 4 0 6 2 8 4 8 中揭 示的方法，可以經由將用外消旋性米氮平與鏡像異構性純 的二苯甲醯基酒石酸在乙醇中反應，接著用氨水處理再生 出游離鹼所形成的非鏡像異構性鹽予以分部結晶化而得鏡 像異構性純的米氮平。經由粗製米氮平再結晶形成純米氮 平之其他方法經揭示於WO 0 0/62782之中。Selditz et al. φ 述及一種製備鏡像異構物之層析方法。 藥學組成物係使用活性成分，此在本文中爲S _或R-米氮平的鹽，加上載劑和其他賦形劑而製備者。本發明鹽 _ 的特性使彼等最適合製造及用於各種藥學調合物中，以計 量投予一對象。此等形式係經調適用於特定投服途徑，例 如口服、經直腸或透皮。 要製造劑型，例如九、片、栓藥、（微）膠囊、粉、 乳液、乳膏、軟膏、植體、貼片、凝膠、或任何他種持續 釋放製劑，噴霧劑、呈懸浮液形式的注射製劑之時’可以 200538100 (5) ' 使用適當的輔助劑例如塡充劑、黏合劑、潤滑劑、分散劑 • 、乳化劑、安定劑、界面活性劑、穿透增強劑、抗氧化劑 、著色劑、防腐劑，等，如在標準參考資料中所載者，例 如，Gennaro et al·，Remingtoni The Science and Practice of Pharmacy; 20th ed.9 Publisher: Lippincott Williams & Wilkins; Baltimore; USA，Part 5 )與 the Handbook of Pharmaceutical Excipients ( 3 nd edition，edited by Arthur • H. Kibbe; Published by the American Pharmaceutical Association， Washington D.C. and The Pharmaceutical Press，London in 2000)。一般而言，不會干擾活性化合 物功能的任何藥學上可接受之輔助劑都是適當且可以使用 者。劑型中S-和R-米氮平之量可針對特定情勢而調適。 通常，一劑量單位包含，以鹼的量爲基準表出爲介於0.05 與90毫克的S-或R-米氮平。 可用來投予組成物的適當塡充劑或載劑包括瓊脂、醇 Φ 、脂肪、乳糖、澱粉、纖維素衍生物、多醣類、聚乙烯基 吡咯烷酮、氧化矽、無菌食鹽水和類似者，或彼等的混合 物，以適當量使用。 .黏合劑爲用來賦予藥學組成物以凝聚性質導致在製造 和處置中藥學組成物之最小損失的藥劑。黏合劑有，例如 纖維素、澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮，和類似者。 可與本發明活性劑一起投服所用的適當潤滑劑爲，例 如，硬脂酸鎂。 界面活性劑爲幫助化合物在不同物理環境例如親水性 -9- 200538100 (6) 和疏水性環境中接觸和移動之藥劑。許多界面活性劑爲製 造藥學組成物的技藝中所知者，例如在Gennero et al.， Remington; The Science and Practice of Pharmacy; 20th ed.? Publisher: Lippincott Williams & Wilkins; Baltimore; USA，的第21章中所述及者。可在藥學調合物的製備程 序中用到之界面活性劑有，例如，聚乙二醇（PEG )，和 類似者。 本發明鹽可用技藝中熟知的方法製造成。將鹼溶於適 當的溶劑，諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮之中，再加 入酸，其可爲單純者或經溶解在，例如乙醇、乙酸乙酯或 丙酮之中者。之後，可經由沈澱或結晶從溶劑收集該鹽， 此於需要時，可經由將溶液冷卻或蒸發掉溶劑而促成。 【實施方式】 圖式： 昇華試驗設備之示意呈現。將樣品置於一容器的底部 之上，於容器形塞子在頂部封閉，於該塞子內有冷卻液體 (CL )循環且該容器具有經連接到一真空泵（Vac )的出 口。將該容器放置在處於恒溫控制（TC )下之密閉室內。 昇華物（Subl )可緊貼容器內的塞子表面而蓄積。 實施例 於諸實施例中係使用S-米氮平。以對稱性而言，此等 可直接重複用於R_米氮平，不同處在於實施例8，於其中 -10- 200538100 (7) 必須用（)二苯甲醯基-卜酒石酸於R-米 1 . S -米氮平鹽酸鹽之結晶化 於3.0 1克S-米氮平在5毫升甲醇中的溶 下加入93 9微升鹽酸/20毫升乙酸乙酯溶液。 溶劑，溶液中形成一油。然後，將溶液冷卻到 一種子晶體，其後開始結晶化。過濾收集白色i φ °C真空烤箱內乾燥。此得到1.9 6克S -米氮平 晶體（5 7 % )。 吸熱峰（DSC) ： 2 75 °C ； XRPD 和 SS-NMR: 形式的結晶物質，沒有非晶態物質。於1 7 0 °C 合物開始昇華。動態氣相吸著測量證實該鹽爲 者。 2· S-米氮平順丁烯二酸鹽的結晶化 於3.01克s -米氮平在10毫升乙醇中的溶 溫下加入1.32克順丁烯二酸/10毫升乙醇溶液 分鐘之後，開始結晶。於室溫下攪拌數小時之 集白色晶體且在40 °C真空烤箱內乾燥。此得到 米氮平順丁烯二酸鹽白色晶體（92% )。 吸熱峰（DSC ) ： 206〇C ； XRPD 和 SS-NMR : 米氮平/順丁烯二酸比例：1 :〗；一種多形體形 晶態物質。動態氣相吸著測量證實該鹽不具吸名 氮平。 液內在室溫 蒸發掉部份 〇 °c。加入 晶體且於40 鹽酸鹽白色 一種多形體 以上；該化 非常吸濕性 液內，在室 。於攪拌數 後，過濾收 3·98 克 S- 結晶物質， 式，沒有非 i性0 -11 - 200538100 (8) ‘ 3 · S-米氮平反丁烯二酸鹽之結晶化 • 於3·01克S·米氮平在5毫升甲醇中的溶液內 溫下，加入1 .3 1克反丁烯二酸，導致快速沈澱。 液中加入另一份5毫升甲醇和20毫升乙酸乙酯使 溶解。蒸發掉部份溶劑以從透明溶液起始結晶化。 數小時之後，過濾收集白色晶體且在40 °C真空烤箱 。此得到3.76克S-米氮平反丁烯二酸鹽白色晶體（ _ 。吸熱峰（DSC) : 178°C ; XRPD 和 SS-NMR:可 種多形體形式與某些非晶態動質之混合物。該反丁 鹽可從環境空氣吸水形成水合物，此於乾燥下可失 含量。 4. S-米氮平氫溴酸鹽之結晶化 於3.0 1克S-米氮平在5毫升中的溶液內，在 加入1 290微升氫溴酸/20毫升乙酸乙酯溶液。蒸發 Φ 溶劑，導致一油之形成。將該混合物冷卻到〇 °c， 始結晶化。過濾收集白色晶體且在40 °c真空烤箱中 此得到3.74克S-米氮平氫溴酸鹽白色晶體（95%) 峰（DSC) : 25 3 °C ; XRPD 和 SS-NMR:主要爲一 體形式和一些非晶態物質。HBr鹽對水具有淸楚的 且在周圍條件下形成一水合物。無水藥物物質樣品 境空氣接觸時吸水，於乾燥下失去水分。 5. S-米氮平甲烷磺酸鹽之結晶化 ，在室 於懸浮 固體再 於攪拌 內乾燥 8 7%) 能爲三 烯二酸 去其水 室溫下 掉部份 於此開 乾燥。 。吸熱 種多形 親和性 在與環 -12- 200538100 (9) ' 於3.01克S-米氮平在5毫升甲醇中的溶液內，在室

• 溫下，加入743微升甲烷磺酸/20毫升乙酸乙酯溶液。於 部份蒸發掉溶劑之後，起始結晶化。過濾收集白色晶體且 在40°C真空烤箱內乾燥。此得到2.09克S-米氮平甲烷磺 酸鹽白色晶體（51% )。吸熱峰（DSC ) : 208 °C ; XRPD 和SS-NMR :主要爲一多形體結晶物質。 φ 6. S-米氮平三氟乙酸鹽之結晶化 於0.50克S-米氮平在乙酸乙酯中的溶液內加入142 微升三氟乙酸在乙酸乙酯中的溶液。由於不能自然地起始 結晶化，乃將溶劑緩慢地蒸發。於溶劑蒸發之中，鹽起始 結晶化。此產生0.65克S-米氮平三氟乙酸鹽。吸熱峰： 1 85 °C。於根據實施例10的實驗中，經發現根據本說明中 非昇華性鹽之定義，此鹽爲非昇華性鹽。 # 7.S-米氮平甲酸鹽，S-米氮平乙酸鹽、S-米氮平丙酸鹽和 S-米氮平磷酸鹽的固體化都不成功。 實施例8 此係以製備鏡像異構性純的米氮平之方式展示第一步 驟。此實施例的鹽尙未被認可用於藥學用途。 S-米氮平（+)-0,0_二苯甲醯基_D-酒石酸鹽之結晶化 將23.33克米氮平（〇rg 3770)溶解在52 °C溫度的94 -13- 200538100 (10) ^ 毫升乙醇中。於該溫熱溶液中加入3 3 · 0 6克（+ ) · 〇 〇 _ 一 • 苯甲醯基-D-酒石酸水合物在132毫升乙醇（1〇〇% )中經 過濾的溶液內。然後將反應混合物冷卻到室溫。於反應混 合物中加入種晶以起始結晶化。於擾拌1 9小日寺&彳彡，_ 濾收集晶體。濕晶體的產量爲25.7克且^爲88 〇4%。 將該晶體懸浮在880毫升乙醇中且於回流溫度下溶解。將 反應混合物冷卻且起始結晶化。於1 6小時後，過、應收集 春 晶體。濕晶體的產量爲20.4克且其e.e.爲98.9°/。。剩餘的 母液可以經由與（-)·〇,〇-二苯甲醯基-L-酒石酸組合而得 R-米氮平。

-14- 200538100 (11) 9. S-米氮平和降解產物的HPLC檢定 管柱 Hypersil ODS，250x4.6毫米內徑，5微米或等效管柱 管柱溫度 40°C 溶液A 甲醇+乙腈+四氫呋喃， 86.2+42.5+21.3，V+V+V 移動相 溶液A+氫氧化四甲銨五水合物溶液0.1M(pH=7.4)，35+65 流速 1.5毫升/分 讎 S-米氮平：UV290奈米 降解產物A:UV240奈米 降解產物B:UV240奈米 降解產物C : UV240奈米 降解產物D:UV240奈米 注射體積 10微升 流轉時間 27分鐘 大約滯留時間* S-米氮平 14.5StRS17.5 分鐘 降解產物A 23.1分鐘 降解產物B 3·〇分鐘 降解產物C 5·6分鐘 降解產物D 3.7分鐘

*若S-米氮平峰的滯留時間在分析之前不能配合系統適 當性準則，則應該經由添加一些溶液A或氫氧化四甲銨五 • 水合物溶液0.1M來調整移動相。 呈游離鹼形式或呈其相應鹽活性整體形式的S-米氮平 之偵檢限値爲低於0.02毫克。 名稱· 降解產物A: 2,3,4,4a-四氫-3-甲基吡哄并〔2,1-a〕吡啶并 〔2,3-c〕 〔 2〕苯并氮雜箪·9· ( 1H)-酮 降解產物8:1，2,3,4,10，141)-六氫-2-甲基吡畊并〔2，1-&〕 -15- 200538100 (12) • 吡啶并〔2,3-c〕 〔 2〕苯并氮雜罩-2-氧化二水合物 ， 降解產物C : 3,4，10，14b-四氫-2-甲基吡畊并〔2，l-a〕吡啶 并〔2,3-c〕 〔2〕苯并氮雜箪-1(2：9)-酮 降解產物〇:1^-〔2-(5，10-二氫-10-酮基-1111-0比啶并〔 2，3-c〕 〔2〕苯并氮雜箪-11-基）乙基〕-N-甲基-甲醯胺。 10.昇華試驗 φ 將樣品（約10毫克）置於圖1所示昇華試驗設備的 樣品室之內。樣品室中的溫度係可控制者。樣品持器具有 減低的壓力，爲缺省1 50毫巴。樣品室也具有一具有減低 溫度的段（”冷指"），此處的溫度爲約5°C。經由高溫使 檢驗樣品昇華出的大部份物質會沈澱在該冷指上。於72 小時檢驗期後，在冷指上的物質之量係用HPLC分析予以 定量化。昇華度係表爲冷指上的物質作起始樣品尺寸的分 數（以百分比表出）。此外，也檢驗活性化合物從片劑” Φ 藥物產品，，之昇華。 結果 表1列出S-米氮平，S-米氮平· HBr，S·米氮平•順 丁烯二酸，S-米氮平•反丁烯二酸及含有某種此等化合物 的片劑在數種檢驗條件下之昇華結果。 -16- 200538100 (13) 表1 ·昇華結果 溫度：40°C 藥物物質 昇華率3 壓力：150毫巴 S-米氮平批料E 0.75% 試驗時間：72小時 S-米氮平批料J 0.88% 溫度：40cC 藥物物質 壓力：150毫巴 S-米氮平批料E 5.32% » 2.22% 試驗時間：72小時 S-米氮平批料J 4.29% S-米氮平· HBr <DL s_米氮平•順丁烯二酸 <DL S-米氮平•反丁烯二酸 <DL S-米氮平· HC1 0.2% » 0.2% S-米氮平•甲院磺酸 0.1% » 0.0% 藥物產品(片劑)1 S-米氮平片劑2 7.21% S-米氮平· HBr片劑 <DL S·米氮平•順丁烯二酸片 <DL <DL =低於偵檢水平 劑1 a若提及兩個數値， 則彼等爲重複實驗之結果。 -17- 1 昇華試驗所用片劑的組成詳載於表3之中 2 調和物C係在表3之中。 200538100 (14) 表2 .穩定性試驗 藥物物質 調和物1 含量(起始含量的％) 個月 5cC/A 25〇C/ 60%RH 30°C/ 60%RH 40°C/A 40°C/ 75%RH 60cC/A S-米氮平 調合物A 100.7 94.1 S_米氮平 調合物B 100.5 94.8 S-米氮平 調合物c 100.2 96.4 S-米氮平 調合物D 95.8 91.0 S-米氮平· 順丁烯二酸2 調合物F 99.8 98.8 99.0 99.5 100.2 99.3 S-米氮平· 順丁烯二酸2 調合物G 98.9 99.3 99.1 99.9 99.9 100.0

-18- 200538100 (15) 表2 ·續 藥物物質 調和物1 含量(起始含量的°/。） -- T=3個月 5°C/A 25〇C/ 60%RH 30°C/ 60%RH 40°C/A 40°C/ 75%RH 60°C/A S-米氮平 調合物A 100.6 101.0 101.0 90.5 18.0 S-米氣平 調合物B 100.6 99.6 99.6 91.8 25.5 S-米氮平 調合物C 101.1 98.5 98.5 91.3 43.0 S-米氮平 調合物D 95.4 96.9 96.9 90.9 33.6 S-米氮平· 順丁烯二酸2 調合物F 103.3 102.4 102.9 103.2 104.8 103.4 S-米氮平· 順丁烯二酸2 調合物G 101.2 102.4 100.0 100.3 102.6 101.5 A =周圍溼度 RH =相對溼度 1所有片劑，除了某些S-米氮平•順丁烯二酸鹽片劑之外 ，含有以鹼量爲基準約1毫克的S-米氮平。不過，因爲在 製程中的損失，其含量可能較爲低。調合物爲表3中所示 者。 2第一列顯示出來自1毫克/65毫克片劑（調合物F ;參 閱表3)的結果。第二列顯示出來自1〇毫克/160毫克片 (調合物G;參閱表3)之結果。 -19- 200538100 (16)

表3.片劑組成 成分 每片的量[毫克] 調合物A 調合物B 調合物C 調合物D S-米氮平1 1.0 1.0 1.0 1.0 S-米氮平· HBr】 S-米氮平•順丁烯二酸1 硬脂酸鎂 0.325 0.325 0.325 0.325 澱粉乙醇酸鈉 1.95 1.95 玉米澱粉 6.5 馬鈴薯澱粉 5.1 磷酸二鈣 26.0 羥丙基纖維素 1.3 Aerosil 0.975 Povidone 15.4 乳糖一水合物 到65 到65 43.5 微晶纖維素 到65 總片劑重量 65 65 65 65 -20- 200538100 (17) 表3 .續 成分 調合物E 調合物F 調合物G S-米氮平1 S-米氮平· HBr1 1.3052 S-米氮平•順丁烯二酸1 1.4372 14.373 硬脂酸鎂 0.325 0.325-0.49 1.2 澱粉乙醇酸鈉 1.95 1.95 4.8 玉米澱粉 馬鈴薯澱粉 磷酸二鈣 羥丙基纖維素 Aerosil Povidone 乳糖一水合物 到65 到65 到160 微晶纖維素 總、片劑重量 65 65 160 表3註 1因爲製造過程中的損失或其他問題，含量可能較爲低或 較爲高。 2對應於1毫克鹼形式的S-米氮平。 3對應於10毫克鹼形式的S-米氮平。 -21 - 200538100 (18) ' 昇華試驗的結果顯示在所用條件下的游離驗S-米氮平 . 昇華率。S -米氮平氫溴酸鹽，s -米氮平順丁烯二酸鹽，和 S -米氮平反丁烯二酸鹽都不昇華。此種差異也在含S -米氮 平，S -米氮平· Η B r，或S ·米氮平•順丁烯二酸的片劑中 看到。此外，也測量含S-米氮平和S-米氮平•順丁烯二 酸的片劑之穩定性（表2和4)。顯然地，在含游離鹼S -米氮平的片劑中，S-米氮平含量會減低。該減低可能係由 φ 昇華造成的。於含S-米氮平•順丁烯二酸的片劑中，觀察 到其含量沒有減低。 藥物產品的化學穩定性係經由化學降解產物的測定予 以進一步分析。貯存之後的檢定値經列示於表4之中。

-22- 200538100 (19) 表4.穩定性結果檢定和降解產物 藥物物質 調合物 T=3個月 5°C/A 25°C/ 30°C/ 40°C/A 40cC/ 60°C/A 60%RH 60%RH 75%RH S-米氮平 調合物A 100.6 101.0 96.3 90.5 18.0 降解產物 降解產物A <0.1% <0.1% <0.1% <0.1% 0.53% 降解產物B <0.1% <0.1% <0.1% 0.16% 3.70% 降解產物C <0.1% <0.1% <0.1% 0.14% 1.06% 降解產物D <0.1% 0.11% 0.14% 0.35% 5.57% S-米氮平•順丁烯二酸 調合物F 103.3 102.4 102.9 103.2 104.8 103.4 降解產物 n.d. n.d. 降解產物A <0.1% <0.1% <0.1% <0.1% 降解產物B <0.1% <0.1% <0.1% 0.18% 降解產物C <0.1% <0.1% <0.1% <0.1% 降解產物D <0.1% <0.1% <0.1% 0.11% 1所有片劑都包含約1毫克的活性本體（s-米氮平）。不 過，因爲製程中的損失，活性本體的含量可能較爲低。 調合物爲表3中所示者。 n . d .=未測定 A =周圍濕度 要注意者，含S-米氮平•順丁烯二酸的片劑中，沒有 觀察到含量的減低。表4列出在含S -米氮平或S -米氮 -23- 200538100 (20) 平•順丁烯二酸的片劑中所測得之降解產物。片劑的調合 • 物係相似者（表3)。於在40。(： /75%RH下貯存3個月的 含S-米氮平•順丁烯二酸之片劑中，降解產物的濃度比在 相同時間貯存後的含游離鹼S-米氮平之片劑中者較爲低。 於60 t周圍濕度條件下的損失，於順丁烯二酸鹽的情形並 沒有更多，而對於有游離鹼的調合物，降解產物已達到約 】1%0 【圖式簡單說明】 圖1表示昇華試驗設備。 曇 -24-

Claims (1)

1. 200538100 (1) 十、申請專利範圍 1. 一種藥學調合物，其包括米氮平（mirtazapine) 鏡像異構物’其特徵在於該米氮平係以米氮平的藥學上適 當之非昇華性固體鹽形式存在。 2 ·根據申請專利範圍第1項之藥學調合物，其中該 鹽係選自由順丁烯二酸、氫溴酸、反丁烯二酸和甲烷磺酸 的鹽所構成的名單之中。 3 .根據申請專利範圍第2項之藥學調合物，其中該 鹽爲順丁烯二酸鹽或甲烷磺酸鹽。 4.根據申請專利範圍第1-3項中任一項之藥學調合 物，其中該米氮平的鏡像異構物爲s-鏡像異構物。 5 · —種用於製造包括固體形式的米氮平鏡像異構物 之藥學調合物之方法，其特徵在於該固體形式爲S-或R-米氮平的藥學上適當之非昇華性鹽。

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