CN1942191A - 含有米氮平的盐的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了米氮平对映体制药上合适的非升华固体盐，尤其是选自马来酸盐、氢溴酸盐和富马酸盐的米氮平盐，还提供了所述盐在制备含有S－或R－米氮平盐的药物组合物中的用途。

Description

含有米氮平的盐的药物组合物
本发明涉及包含米氮平纯对映体的药物制剂。
米氮平是具有几种治疗用途的被广泛使用的药物。以用于病人处方的药物组合物形式可得的药物形式是作为外消旋混合物的化合物的碱。考虑到药物的新用途以及对映体不同的药理性质，需要使得单个S-和R-对映体可用于药物组合物。根据Fink and Irwin(Psychopharmacology，Vol 78，pp.44-48，1982)的出版物，其中描述出于研究目的将米氮平的S-对映体和R-对映体给予人类志愿者，暗示可获得对映体的用于口服的药物组合物。化合物以S-或R-米氮平对映体的游离碱形式给药。
已经发现，这样的制剂具有因米氮平的升华引起的问题。已发现S-和R-米氮平的纯碱在室温下是缓慢升华的化合物，但是某些(但非全部)S-和R-米氮平的盐没有这个缺陷。因此，根据本发明，通过选择制药上合适的非升华的米氮平对映体的固体盐用作组合物中的米氮平形式可以改善这种包含固体形式的米氮平对映体的药物组合物的有效性。本发明还提供了一种制备包含固体形式的米氮平的纯对映体的药物制剂的方法，其中所述固体形式是制药上合适的S-或R-米氮平非升华盐。
通过使用本发明的盐，还可获得用于药物成分的其它所需性质，例如易于制备或纯化，或者在胶囊和/或片剂中的化学或物理稳定性。改善的物理稳定性可归因于减少化合物迁移(migration)出制剂，并且改善的化学稳定性可归因于减少米氮平的降解。已发现S-米氮平以及R-米氮平的非升华固体盐包括(a.o.)米氮平的马来酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐。马来酸盐是尤其有利的，因为它熔点高，容易形成晶体，因此不会由其形成其它多晶型物，而且其不具有吸湿性。并且，鉴于非升华作用和非吸湿性，甲磺酸盐对于米氮平对映体而言是一种非常有用的盐。S-或R-米氮平的三氟乙酸盐是具有升华作用的盐的一个实例。此外，后一种盐不是一种在制药上适合的盐。
可通过已知测量升华作用的方法来观察和定量升华作用的性质。例如，升华作用可在带有腔室的装置中测量，其中将测试化合物以其固体状态放置，并通过控制温度使其保持在该状态。室中的气相，任选在低压下，可用于分析测试化合物的含量。也有可能通过连续更新气流或形成使测试化合物脱离气相的槽、例如通过冷表面，从室中持续清除气相中的测试化合物。可对经升华作用收集得到的或通过升华作用从样品中逸出的物质量进行分析。升华的程度用占初始样品量的分数(为百分数)表示。
将术语“非升华盐”定义为其中少于1％的米氮平从样品中升华的S-或R-米氮平的盐，其通过将约10mg的样品(比如8-12mg之间的量)在150毫巴压力和60℃温度的标准条件下放置72小时并以碱的量为基础计算而得。
获准在可药用的活性化合物的盐中提供阴离子的药学上合适的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、乙酸以及在Philip L.Gould的文章(International Journal of Pharmaceutics，Vol.33，(1986)，pp.201-207)中提及的其它酸。该出版物提供限制和定义的酸的列表，可以根据本说明书中指定的步骤对其进行测试以获得本发明的盐。
术语“固体”在本说明书中指在室温下无定型或晶体化合物保持固体状态。
术语米氮平指作为活性成分用于药物制剂的化合物1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基-吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因(benzazepine)。这里使用该术语指的是作为单独的化合物的游离碱或米氮平盐中的碱组分。
关于包含米氮平对映体的制剂指的是在制备中使用对映体纯化形式的米氮平的制剂，与使用米氮平外消旋形式的制剂相反。本章节中的纯化是指通过在米氮平制备过程中涉及一个或多个步骤，意在获得两个对映体某种程度上的分离。优选使用相对于另一对映体纯度为90％，或更优选高至95％，98％，99％，99.5％或99.8％的纯对映体。
可用已知方法制备米氮平，1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基-吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因。外消旋米氮平的合成描述在例如US4062848中，其中公开了从2-取代的烟碱腈(nicotinitrile)的4阶段合成方案。对该合成路线的不同阶段的进一步改变随后已经在WO 00/62782，WO 01/23345和US 6,376,668中作描述。
已在US 4062848、WO 00/62782和Selditz等人，1998(J.Chromatography，1998，vol 803，pp 169-177)中论述了对映体纯的米氮平的制备方法。在US 4062848公开的方法中，通过将由外消旋的米氮平和对映体纯的二苯甲酰酒石酸在乙醇中反应形成的非对应异构体盐进行分步结晶，之后再用氨水处理再生游离碱获得对映体纯的米氮平。通过将粗制米氮平重结晶形成纯米氮平的其它方法公开在WO 00/62782中。Selditz等人描述了用色谱法分离对映体的方法。
用活性成分制备药物组合物，在本文中活性成分为S-或R-米氮平的盐，并向其中加入载体和其它赋形剂。本发明的盐的特性使它们极其适合制备及用于各种向对象给药的药物制剂。该形式根据具体的给药途径进行调整，例如口服，直肠给药或经皮给药。
为了制备剂型，例如药丸、片剂、栓剂、(微)胶囊、粉剂、乳剂、霜剂、软膏剂、植入体、贴剂、凝胶剂或任何其它用于持续释放制剂、喷雾剂、混悬液形式的注射剂，可使用合适的辅剂例如填充剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、乳化剂、稳定剂、表面活性剂、渗透增强剂、抗氧化剂、着色剂、防腐剂等等，例如在标准参考文献，Gennaro等人，Remington；The Science and Practice of Pharmacy；第20版，出版商：Lippincott Williams & Wilkins；Baltimore；USA，第5部分)和药用赋形剂手册(由Arthur H.Kibbe编辑，第三版；由the American Pharmaceutical Association，Washington D.C.以及The Pharmaceutical Press，London于2000年出版)中所描述的。通常任何不干扰活性化合物作用的制药上可接受的辅剂均是合适的并可以使用。S-或R-米氮平盐在剂型中的量可根据具体的情况进行调整。通常，一个剂量单位将含有0.05至90mg的S-或R-米氮平盐，以碱的量为基础表示。
组合物可与之一同给药的合适的填充剂或载体包括琼脂、乙醇、脂肪、乳糖、淀粉、纤维素衍生物、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、无菌盐水等等，或其混合物，它们以合适的量使用。
粘合剂是用来赋予药物组合物粘合性质从而在制备和操作过程中使药物组合物的损失降至最低限度的物质。粘合剂为例如纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等等。
本发明活性物质可与之一同给药的适合的润滑剂为例如硬脂酸镁。
表面活性剂是为促进化合物在不同的物理环境中、例如亲水和疏水环境中的接触和迁移的物质。许多表面活性剂是制备药物组合物领域已知的，例如在Gennaro等人Remington；The Science andPractice of Pharmacy；第20版，出版商：Lippincott Williams &Wilkins；Baltimore；USA的第21章)中描述的。在制备药物制剂的过程中可用的表面活性剂为例如聚乙二醇(PEG)等等。
可用本领域熟知的方法制备本发明的盐。将碱溶解于合适的溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮中，并以纯的或溶解于例如乙醇、乙酸乙酯或丙酮中的形式加入酸。可通过沉淀或结晶从溶剂中收集盐，如果需要，其可通过冷却溶液或蒸发溶剂引发。
附图：升华测试设备示意图。将样品置于容器的底部，其顶部被一个管形的塞子封闭，在塞子中有冷却液体(CL)循环，并且该容器有一个连接真空泵(Vac)的出口。在恒定温度控制(TC)下将容器放置在密封的室内。升华物(Sub1)可在容器内的塞子表面上蓄积。
实施例
在实施例中使用S-米氮平。考虑到对称性，也可直接仿效这些实施例应用于R-米氮平，但实施例8除外，其中，对于R-米氮平，必须使用(-)-O，O-二苯甲酰基-L-酒石酸。
1、S-米氮平盐酸盐的结晶作用
在室温下，向3.01g的S-米氮平的5ml甲醇溶液中加入939μl盐酸的20ml乙酸乙酯溶液。蒸发部分溶剂，在溶液中形成油状物。将溶液冷却至0℃。加入籽晶开始结晶。过滤收集白色晶体，并在40℃的真空干燥箱中干燥。得到1.96g S-米氮平盐酸盐(57％)的白色晶体。
吸热峰(DSC)：275℃；XRPD和ss-NMR：一种多晶型物形式的晶体物质，没有无定形物质。化合物在170℃以上开始升华。动态蒸汽吸附测量法表明该盐具有很强的吸湿性。
2、S-米氮平马来酸盐的结晶作用
在室温下，向3.01g的S-米氮平的10ml乙醇溶液中加入1.32g马来酸的10ml乙醇溶液。搅动数分钟后，开始结晶。在室温下搅动数小时后，过滤收集白色晶体，并在40℃的真空干燥箱中干燥。得到3.98g的S-米氮平马来酸盐(92％)的白色晶体。
吸热峰(DSC)：206℃；XRPD和ss-NMR：晶体物质；米氮平/马来酸的比例：1∶1；一种多晶型形式，没有无定形物质。动态蒸汽吸附测量法表明该盐不具有吸湿性。
3、S-米氮平富马酸盐的结晶作用
在室温下，向3.01g的S-米氮平的5ml甲醇溶液中加入1.31g的富马酸导致快速沉淀。向混悬液中再加入5ml甲醇和20ml乙酸乙酯使固体再次溶解。蒸发部分溶剂，从澄清溶液中开始结晶。搅动数小时后，过滤收集白色晶体，并在40℃的真空干燥箱中干燥。得到3.76g S-米氮平富马酸盐(87％)的白色晶体。吸热峰(DSC)：178℃；XRPD和ss-NMR：可能是三种多晶型形式和一些无定形物质的混合物。富马酸盐可从周围空气中吸收水份形成水合物，其经干燥可失去水份含量。
4、S-米氮平氢溴酸盐的结晶作用
在室温下，向3.01g的S-米氮平的5ml甲醇溶液中加入1290μl氢溴酸的20ml乙酸乙酯溶液。蒸发部分溶剂，形成油状物。将混合物冷却至0℃，开始结晶。过滤收集白色晶体，并在40℃下的真空干燥箱中干燥，得到3.74g的S-米氮平氢溴酸盐(95％)的白色晶体。吸热峰(DSC)：253℃；XRPD和ss-NMR：主要为一种多晶型形式和一些无定形物质。HBr盐对水有明显的亲和力并在环境条件下形成一水合物。无水药物物质样品一旦与周围空气接触会吸收水份，而干燥时可失去水份。
5、S-米氮平甲磺酸盐的结晶作用
在室温下，向3.01g的S-米氮平的5ml甲醇溶液中加入743μl甲磺酸的20ml乙酸乙酯溶液。蒸发部分溶剂后，开始结晶。过滤收集白色晶体，并在40℃下的真空干燥箱中干燥，得到2.09g的S-米氮平甲磺酸盐(51％)的白色晶体。吸热峰(DSC)：208℃；XRPD和ss-NMR：晶体物质主要为一种多晶型物。
6、S-米氮平三氟乙酸盐的结晶作用
在室温下，向0.50g的S-米氮平的乙酸乙酯溶液中加入142μl三氟乙酸的乙酸乙酯溶液。当结晶作用未自发开始时，缓慢蒸发溶剂。在溶剂蒸发过程中盐开始结晶，得到0.65g的S-米氮平三氟乙酸盐。吸热峰(DSC)：185℃。在实施例10的实验中发现，根据本说明书对非升华盐的定义，该盐不是非升华盐。
7、S-米氮平甲酸盐、S-米氮平乙酸盐、S-米氮平丙酸盐和S-米氮平磷酸盐的固化作用没有成功。
实施例8.
本试验用于说明制备对映体纯米氮平方法的第一步。本实施例中的盐未获批准用于制药用途。
S-米氮平(+)-O，O-二苯甲酰基-D-酒石酸盐的结晶作用
在52℃下将23.33g米氮平(Org 3770)溶解于94ml乙醇中。将33.06g的(+)-O，O-二苯甲酰基-D-酒石酸水合物的132ml乙醇(100％)溶液的过滤溶液加入至上述温热溶液中。然后使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入籽晶开始结晶作用。搅动19小时后，过滤收集晶体。湿晶体的产量为25.7g且e.e.为88.04％。将晶体混悬在880ml乙醇中并在回流温度下溶解。反应混合物冷却后开始结晶。16小时后过滤收集晶体。湿晶体的产量为20.4g且e.e.为98.9％。剩余的母液可用于通过与(-)-O，O-二苯甲酰基-L-酒石酸盐结合获得R-米氮平。
9.用HPLC对S-米氮平和降解产物的测定
  柱子   Hypersil ODS，250×4.6mm I.D.，5μm或同效的柱子
  柱温   40℃
  溶液A   甲醇+乙腈+四氢呋喃，36.2+42.5+21.3，V+V+V
流动相   溶液A+氢氧化四甲铵五水合物溶液0.1M(pH＝7.4)，35+65，V+V
  流速   1.5mL/分
  检测   S-米氮平：UV 290nm降解产物A：UV 240nm降解产物B：UV 240nm降解产物C：UV 240nm降解产物D：UV 240nm
  注射体积   10μL
  运行时间   27分钟
  近似的保留时间*S-米氮平降解产物A降解产物B降解产物C降解产物D 14.5≤tR≤17.5分钟23.1分钟3.0分钟5.6分钟3.7分钟
*如果在分析前S-米氮平的峰的保留时间不符合系统适用性标准，应该通过加入一些溶液A或氢氧化四甲铵五水合物溶液0.1M来调整流动相。
S-米氮平游离碱或其对应盐形式的活性实体的检出限低于0.02mg。
名称：
降解产物A：2，3，4，4a-四氢-3-甲基吡嗪并[2，1-a]吡咯并[2，3-c][2]苯并吖庚因-9(1H)-酮
降解产物B：1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基吡嗪并[2，1-a]吡咯并[2，3c][2]苯并吖庚因-2-氧化物二水合物
降解产物C：3，4，10，14b-四氢-2-甲基吡嗪并[2，1-a]吡咯并[2，3-c][2]苯并吖庚因)-1(2H)-酮
降解产物D：N-[2-(5，10-二氢-10-氧代-11H-吡咯并[2，3-c][2]苯并吖庚因-11-基)乙基]-N-甲基-甲酰胺
10.升华试验
将样品(约10mg)置于如图1所示的升华测试设备的样品室中。样品室的温度是可控的。样品储存器为减压的，预置为150毫巴。样品室还包含有降温部分(“指形冷冻器(cold finger)”)，其温度约为5℃。测试样品中随高温升华的大部分物质会在指形冷冻器上沉积。测试期72小时后用HPLC分析定量指形冷冻器上物质的量。升华的程度用指形冷冻器上物质占初始样品量的分数(为百分数)表示。此外，还测试了活性化合物从片剂“药物产品”中的升华作用。
结果
表1列出了在几种试验条件下S-米氮平、S-米氮平·HBr、S-米氮平·马来酸、S-米氮平·富马酸及包含某些上述化合物的片剂的升华结果。
表1  升华结果
温度：40℃压力：150毫巴试验周期：72小时 药物物质S-米氮平  批次ES-米氮平  批次J   升华物a0.75％0.88％
  温度：60℃压力：150毫巴试验周期：72小时   药物物质S-米氮平  批次ES-米氮平  批次JS-米氮平·HBrS-米氮平·马来酸S-米氮平·富马酸S-米氮平·HClS-米氮平·甲磺酸药物产品(片剂)1S-米氮平片剂2S-米氮平·HBr片剂S-米氮平·马来酸片剂1 5.32％，2.22％4.29％＜DL＜DL＜DL0.2％0.2％0.1％，0.0％7.21％＜DL＜DL
＜DL＝低于检测水平
a如果提及两个数值，为平行实验的结果。
1用于升华试验的片剂的组成在表3中详细描述。
2如表3所述的制剂C
表2：稳定性结果
  药物物质   制剂1   含量(％初始含量)
  T＝1个月
  5℃/A   25℃/60％RH   30℃/60％RH   40℃/A   40℃/75％RH   60℃/A
  S-米氮平   制剂A   100.7   94.1
  S-米氮平   制剂B   100.5   94.8
  S-米氮平   制剂C   100.2   96.4
  S-米氮平   制剂D   95.8   91.0
  S-米氮平·马来酸2   制剂F   99.8   98.8   99.0   99.5   100.2   99.3
  S-米氮平·马来酸2   制剂G   98.9   99.3   99.1   99.9   99.9   100.0
续表2
  药物物质   制剂1   含量(％初始含量)
  T＝3个月
  5℃/A   25℃/60％RH   30℃/60％RH   40℃/A   40℃/75％RH   60℃/A
  S-米氮平   制剂A   100.6   101.0   96.3   90.5   18.0
  S-米氮平   制剂B   100.6   99.6   96.8   91.8   25.5
  S-米氮平   制剂C   101.1   98.5   95.3   91.3   43.0
  S-米氮平   制剂D   95.4   96.9   93.3   90.9   33.6
  S-米氮平·马来酸2   制剂F   103.3   102.4   102.9   103.2   104.8   103.4
  S-米氮平·马来酸2   制剂G   101.2   102.4   100.0   100.3   102.6   101.5
A＝环境湿度
RH＝相对湿度
1所有片剂，除了某些S-米氮平马来酸盐片剂之外，基于碱的量计算，含有约1mg的S-米氮平。然而，由于在生产过程中的损失，含量可能更低些。制剂如表3所示。
2第一行表示从1mg/65mg片剂(制剂F；参见表3)得到的结果。
第二行表示从10mg/160mg片剂(制剂G；参见表3)得到的结果。
表3：片剂的组成
  组分                每片的量[mg]
  制剂A   制剂B   制剂C   制剂D
  S-米氮平1   1.0   1.0   1.0   1.0
  S-米氮平·HBr1
  S-米氮平·马来酸1
  硬脂酸镁   0.325   0.325   0.325   0.325
  羟基乙酸淀粉钠   1.95   1.95
  玉米淀粉   6.5
  马铃薯淀粉   5.1
  磷酸二钙   26.0
  羟丙基纤维素   1.3
  Aerosil   0.975
  聚维酮   15.4
  乳糖一水合物   至65   至65   43.5
  微晶纤维素   至65
  片剂总重   65   65   65   65
续表3
  组分                 每片的量[mg]
  制剂E   制剂F   制剂G
  S-米氮平1
  S-米氮平·HBr1   1.3052
  S-米氮平·马来酸1   1.4372   14.373
  硬脂酸镁   0.325   0.325-0.49   1.2
  羟基乙酸淀粉钠   1.95   1.95   4.8
  玉米淀粉
  马铃薯淀粉
  磷酸二钙
  羟丙基纤维素
  Aerosil
  聚维酮
  乳糖一水合物   至65   至65   至160
  微晶纤维素
  片剂总重   65   65   160
表3注释：
1由于生产过程中的损失或其它问题，含量可能更低或更高。
2相当于1mg作为碱的S-米氮平。
3相当于10mg作为碱的S-米氮平。
升华试验结果显示，S-米氮平游离碱在使用条件下升华。S-米氮平氢溴酸盐、S-米氮乎马来酸盐和S-米氮平富马酸盐不升华。在含有S-米氮平、S-米氮平·HBr或S-米氮平·马来酸的片剂中也发现这种差异。还测定了含有S-米氮平和S-米氮平·马来酸的片剂的稳定性(表2和4)。很明显，在含有S-米氮平游离碱的片剂中S-米氮平的含量下降。该下降很可能是由升华引起的。在含有S-米氮平·马来酸的片剂中没有观察到含量下降。
通过测定化学降解产物，进一步分析药物产品的化学稳定性。贮存后的测定值如表4所示。
表4：稳定性结果测定和降解产物
  药物物质   制剂1   T＝3个月
  5℃/A   25℃/60％RH   30℃/60％RH   40℃/A   40℃/75％RH   60℃/A
  S-米氮平降解产物降解产物A降解产物B降解产物C降解产物D   制剂A   100.6＜0.1％＜0.1％＜0.1％＜0.1％   101.0＜0.1％＜0.1％＜0.1％0.11％   96.3＜0.1％＜0.1％＜0.1％0.14％   90.5＜0.1％0.16％0.14％0.35％   18.00.53％3.70％1.06％5.57％
  S-米氮平·马来酸降解产物降解产物A降解产物B降解产物C降解产物D   制剂F   103.3n.d.   102.4＜0.1％＜0.1％＜0.1％＜0.1％   102.9＜0.1％＜0.1％＜0.1％＜0.1％   103.2＜0.1％＜0.1％＜0.1％＜0.1％   104.8＜0.1％＜0.18％＜0.1％＜0.11％   103.4n.d.
表4注释：
1所有片剂包含约1mg活性实体(S-米氮平)。然而，由于生产过程中的损失，活性实体含量可能更低。制剂如表3所示。
n.d.＝未测定
A＝环境湿度
注意到在含有S-米氮平·马来酸的片剂中没有观察到含量下降。在含有S-米氮平或S-米氮平·马来酸的片剂中发现的降解产物在表4中提供。片剂的配方是相似的(表3)。在40℃/75％RH下贮存3个月后，含有S-米氮平·马来酸的片剂中的降解产物的浓度低于相同周期内贮存的含有S-米氮平游离碱的片剂中的降解产物的浓度。对于马来酸盐，在60℃下环境湿度下的损失并不更大些，而对于含有游离碱的制剂，其降解产物已总计约11％。

Claims (5)

1、包含米氮平对映体的药物制剂，其特征在于米氮平以米氮平的制药上适合的非升华固体盐的形式存在。
2、如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述盐选自马来酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐。
3、如权利要求2所述的药物制剂，其特征在于所述盐为马来酸盐或甲磺酸盐。
4、如权利要求1-3任一项所述的药物制剂，其特征在于米氮平对映体为S-对映体。
5、制备含有固体形式的米氮平对映体的药物制剂的方法，其特征在于所述固体形式为S-或R-米氮平制药上适合的非升华盐。
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