RU2373195C2 - Производные индолаланина - Google Patents
Производные индолаланина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2373195C2 RU2373195C2 RU2006130001/04A RU2006130001A RU2373195C2 RU 2373195 C2 RU2373195 C2 RU 2373195C2 RU 2006130001/04 A RU2006130001/04 A RU 2006130001/04A RU 2006130001 A RU2006130001 A RU 2006130001A RU 2373195 C2 RU2373195 C2 RU 2373195C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- alanine
- carboxamidoindole
- acceptable salt
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 2-ethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 8
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 8
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 8
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 8
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000653757 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 4
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- BLZVCIGGICSWIG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethoxydiphenylborane Chemical compound C=1C=CC=CC=1B(OCCN)C1=CC=CC=C1 BLZVCIGGICSWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQVGHCFIBNASJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylphenyl)-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=C1C=C(C(O)=O)N2 KQVGHCFIBNASJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 2
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 101710155457 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 2
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- QSSPYZOSTJDTTL-UHFFFAOYSA-N (2-ethylphenyl)boronic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1B(O)O QSSPYZOSTJDTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXFVRIRMDXONCT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1Br SXFVRIRMDXONCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 101100426754 Caenorhabditis elegans try-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 101100347633 Drosophila melanogaster Mhc gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 241001124123 Evania Species 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101100236683 Homo sapiens MBTPS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000693262 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000653759 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000010624 Medicago sativa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 1
- 101100148569 Mus musculus S1pr4 gene Proteins 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 238000002944 PCR assay Methods 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000892425 Proteus hauseri Type II restriction enzyme PvuI Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710155462 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100025749 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029803 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710155451 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011166 aliquoting Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 102000054996 human S1PR2 Human genes 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным индолаланина формулы I: ! ! где R1 означает фенил, нафтил, где фенил замещен одним или двумя атомами галогена, С1-6алкилами, C1-6алкокси или фенилС1-6алкилами; и ! R2 означает Н, С1-6алкил; в свободной форме, в форме гидрата или в форме фармацевтически приемлемой соли. Соединения I проявляют селективную агонистическую активность в отношении рецептора S1P4 по меньшей мере в 10 раз большую, чем селективность к одному или нескольким рецепторам S1P1, S1P2, S1P3 или S1P5, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, которое является агонистом сфингозин-1-фостаного рецептора (S1P4), где соединение обладает селективностью к рецептору S1P4 по отношению к одному или нескольким рецепторам S1P1, S1P2, S1P3 или S1P5. Рецепторы S1P описаны, например, в WO 03/061567. Предпочтительно соединение проявляет селективность к рецептору S1P4 по отношению ко всем указанным выше рецепторам S1P. Соединение предпочтительно проявляет селективность по меньшей мере 10-кратную, более предпочтительно 20-кратную, наиболее предпочтительно 100-кратную к рецептору S1P4 по отношению к одному или нескольким указанным выше рецепторам S1P. Селективность может быть измерена определением соотношения ЕС50 соединения для рецептора S1P4 к EC50 соединения для рецепторов S1P1, S1P2, S1P3 или S1P5. Значения ЕС50 могут быть получены, например, в соответствии с анализом связывания с GTPγ35S или анализом мобилизации кальция, описанными далее. В другом предпочтительном варианте осуществления соединение также обладает значения ЕС50 для рецептора S1P4 1 мкМ или менее в анализе связывания с GTPγ35S или в анализе мобилизации кальция.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
где R1 представляет собой фенил или нафтил, где фенил замещен одним или двумя атомами галогена, С1-6алкилами, C1-6алкокси или фенилС1-6алкилами; и
R2 представляет собой водород или С1-6алкил;
в свободной форме или в форме соли.
Любая алкильная группа может быть линейной или разветвленной. C1-6алкил предпочтительно представляет собой С1-4алкил. С1-6алкокси предпочтительно представляет собой С1-4алкокси.
Галоген может представлять собой F, Cl, Br или I.
R1 предпочтительно представляет собой группу формулы Ia:
где один или два радикала из R3, R4 и R5 представляют собой водород; и
один или два радикала R3, R4 и R5 представляют собой галоген, С1-6алкил, C1-6алкокси или фенилС1-6алкил;
или R3 и R4, или R4 и R5, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, вместе образуют бензольное кольцо.
В формуле I и Ia следующие значения предпочтительно представляют собой независимо, вместе или в любой комбинации или подкомбинации:
а) один из R4 или R5 является отличным от водорода, более предпочтительно R5 является отличным от водорода и R4 представляет собой водород;
б) R4 или R5 представляет собой бензил, этил, бутокси, пропил, изопропил или хлор, более предпочтительно R5 представляет собой одну из указанных выше групп и R4 представляет собой водород;
в) R3 представляет собой водород или хлор, более предпочтительно водород;
г) R2 представляет собой водород или метил.
Соединения или формулы I также могут образовывать кислотные аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, например хлористоводородной, бромистоводородной или малеиновой кислотой. Соединения формулы I также могут образовывать катионные соли, полученные из карбоксигруппы, в частности соли с щелочными или щелочноземельными металлами, например соли с натрием, калием, кальцием или магнием, и соли с аммонием, полученные из аммиака или органических аминов.
Соединения формулы I содержат хиральный центр при атоме углерода с первичной аминогруппой. Соединение формулы I, следовательно, может существовать в двух энантиомерных формах. Следует понимать, что настоящее изобретение также включает рацемат формулы I и любую энантиомерную форму.
Соединения формулы I также могут быть получены в форме их гидратов. Гидраты также составляют часть изобретения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы I, который включает снятие защитных групп с соединения формулы II
где R1 и R2 являются такими, как описано выше,
R6 представляет собой С1-6алкил или бензил,
R7 представляет собой защитную группу для аминогруппы, и
и при необходимости превращение соединения формулы I в его соль.
Способ может быть осуществлен с помощью обычных способов. Примерами подходящих защитных групп для аминогруппы являются, например, группы, описанные в книге "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene, J.Wiley & Sons NY, 2-ое Издание., глава 7, 1991, и в указанных там ссылках, например ацил, например трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, трифторацетил, триметилсилилэтансульфонил и им подобные. Снятие защитных групп может осуществляться, например гидрогенолизом, когда R7 представляет собой бензилоксикарбонил и R6 представляет собой бензил. Реакцию затем можно осуществлять в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, хлористый метилен или диоксан при комнатной температуре с помощью палладия на угле в качестве катализатора. Если R6 представляет собой С1-6алкил, способ обычно осуществляют в две стадии. На первой стадии с карбоксигруппы соединения формулы II могут быть удалены защитные группы мягким гидролизом, например с помощью водного раствора NaOH или основной ионообменной смолы в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, метанол или этанол, при комнатной температуре. На второй стадии с аминогруппы удаляют защитные группы, например с помощью йодтриметиллилана в метиленхлориде. Если
R7 представляет собой бензилоксикарбонил, может использоваться гидрогенолиз. Двухстадийный способ обычно используют, когда один или два радикала R3-R5 представляют собой галоген.
Необязательное образование соли может осуществляться обычным образом.
Рацемическая смесь соединения формулы I может быть разделена известным способом, например с помощью оптически активной кислоты в качестве расщепляющего агента. Альтернативно, чистая энантиомерная форма может быть получена с помощью оптически активных исходных реагентов.
Соединения формулы II, которые используются в качестве исходных реагентов, может быть получены, например реакцией соединения формулы III:
где R6 и R7 являются такими, как описано выше, с соединением формулы IV:
где R1 и R2 являются такими, как описано выше, и Х представляет собой уходящую группу.
Реакция может осуществляться обычным способом. Например, реакция может проводиться в органическом растворителе, таком как метиленхлорид при температуре от -15° до 25°. Уходящая группа Х представляет собой, например галоген, особенно хлор или гидрокси.
Обычно присутствует агент для связывания кислоты, например третичный амин, такой как пиридин.
Несмотря на то, что получение исходных реагентов для указанных выше способов конкретно не описано, они могут быть получены аналогично методикам известных соединений или описанными здесь способами.
В следующих примерах все температуры приведены в градусах Цельсия по стоградусной шкале и имеют значения без учета поправки. Значения [α]D 20 также приведены без учета поправки.
Пример 1
3-(4-(2-Этилфенил)-2-карбоксамидоиндол)-D-аланин
а) 4-(2-Этилфенил)индол-2-карбоновая кислота
К смеси 0,28 г 4-броминдол-2-карбоновой кислоты и 0,069 г тетракистрифенилфосфинпалладия в 11 мл толуола и 2 мл 2М соды добавляли раствор 0,300 г 2-этилфенилборной кислоты в 3 мл этанола. Эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, отфильтровывали и водную фазу подкисляли 2N HCl и экстрагировали этилацетатом. Концентрирование органической фазы приводило к получению продукта в виде коричневатого порошка, tпл 230-233°, достаточно чистого для следующей стадии.
б) Метиловый эфир 3-(4-(2-этилфенил)-2-карбоксамидоиндол)-N(2)-Z-D-аланина
К раствору 2,11 г 4-(2-этилфенил)индол-2-карбоновой кислоты в 32 мл пиридина добавляли 1,41 г карбонилдиимидазола. После прекращения выделения газа добавляли 2,29 г метил N(2)-Z-D-2,3-диаминопропионата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. После упаривания растворителя остаток экстрагировали смесью вода/этилацетат, органическую фазу высушивали, концентрировали и сырой продукт хроматографировали на силикагеле с помощью смеси изопропилацетат/толуол 4:1, получая желаемое соединение в виде желтого аморфного порошка.
в) 3-(4-(2-Этилфенил)-2-карбоксамидоиндол)-D-аланин
Смесь 2,03 г метилового эфира 3-(4-(2-этилфенил)-2-карбоксамидоиндол)-N(2)-Z-D-аланина, 4,1 мл 2N NaOH и 10 мл диоксана перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После обработки обычным способом полученную кислоту растворяли в 22 мл метиленхлорида и обрабатывали 1,03 мл йодтриметилсиланом при 0°С. После перемешивания в течение 50 мин смесь концентрировали досуха и остаток переносили в воду. Сырой продукт осаждался и его собирали фильтрацией, промывали водой и перекристаллизовывали из смеси вода/изопропанол при доведении рН до 6 добавлением 0,2N NaOH, приводя к получению указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, tпл 258-265°.
Соединения формулы I, где R1 и R2 являются такими, как показано в таблице 1, могут быть получены по одной из указанных выше методик, но используя соответствующие исходные реагенты.
Таблица 1 | |||
Пр. | R1 | R2 | tпл (°С) |
2 | 2-бензилфенил | Н | 220 |
3 | нафтален-2-ил | Н | 226-233 |
4 | нафтален-1-ил | Н | 210 |
5 | 2-этилфенил | СН3 | 220 |
6 | 2-бутоксифенил | Н | 210-220 |
7 | 2-пропилфенил | Н | 245 |
8 | 2-изопропилфенил | Н | 245-260 |
9 | 2,4-дихлорфенил | Н | 235 |
Описанные здесь соединения, которые являются селективными агонистами рецептора S1P4 (далее указанные как соединения по изобретению), например соединения формулы I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, проявляют ценные фармакологические свойства, например модулирующие свойства в отношении рециркуляции лимфоцитов, например как показано в тестах in vitro и in vivo, и, следовательно, подходят для терапии. В частности, соединения по изобретению являются полезными в качестве функциональных агонистов рецепторов S1P4 человека (EDG6), что показано в следующих испытаниях.
Испытание для определения in vitro фармакологии соединений в отношении S1P4
а) Вектор экспрессии, кодирующий рецепторы S1P человека
Вектор экспрессии для гена S1P4 человека (HSEDG4; GenBank, инвентарный номер AJ000479), соединенный с пептидной меткой с-myc на С-конце, получали как описано в статье Van Brooklyn и др., Blood, 2000, 95 (8), с.2624. Кодирующую ДНК для слитого белка S1P4-myc клонировали в векторе экспрессии pRc/CMV млекопитающего (Invitrogen), который имеет G418 резистентность для селекции стабильных клеток млекопитающего.
Последовательности ДНК вставок S1P4 определяли в обеих цепочках. Никаких нуклеотидных различий, которые приводили бы к аминокислотным изменениям, по сравнению с данными GenBank для HSEDG4 обнаружено не было. S1P4-myc кДНК встраивали в вектор pRc/CMV с помощью HindIII/XbaI.
Использовали следующие векторы.
кДНК S1P1 (GenBank™, инвентарный номер М31210) и S1P3 (GenBank™, инвентарный номер Х83864) человека, содержащую myc-последовательность вместо последовательностей S1P1 и S1P3 человека, встраивали в вектор pcDNA 3,1. Векторы секвенировали до завершения подтверждения правильности конструкции. S1P2 человека (GI: 4090955, TREMBL: 0195136) клонировали способом PCR. Получали кДНК легкого (маратон кДНК) (BD Biosciences Chontech, Palo Alto, CA 94303, USA). Для реакции PCR использовали следующие олигонуклеотиды: прямой праймер САС CAT GGG CAG CTT GTA CTC GGA GTA CCT GAA ССС САА САА GGT ССА G (от 1 до 45. GenBank™ инвентарный номер AF034780) и обратный праймер 5'-GAT TCA GAC САС CGT GTT GCC CTC CAG (1062 to 1039, GenBank™ инвентарный номер AF034780), инициатор трансляции (ATG) и стоп-кодон подчеркнуты. PCR осуществляли в присутствии 0,2-0,4 мкг кДНК, 1x реакционного буфера (10х PfuTurbo ДНК-полимеразный буфер, Stratagene, La Jolla, CA 92037, USA), 0,5 мкМ праймеров, 0,25 мМ dNTP и 2,5 единиц PfuTurbo ДНК-полимеразы (Stratagene), первую стадию при 95°С в течение 2 мин, 30 циклов (30 с при 95°С, 30 с при 60°С и 90 с при 72°С) и последнюю стадию 10 мин при 72°С. Амплифицированный продукт с окружностью 1100 bp анализировали стандартным электрофорезом на агарозном геле. После клонирования продукта PCR в pcDNA 3,1 Торо V (Invitrogen Corporation) секвенировали вставки ДНК из различных бактериальных колоний. Конечную последовательность собирали из трех независимых плазмидных составов, которые секвенировали в обоих направлениях.
S1P5 человека (GI: 30171332 или GenBank™ инвентарный номер AY262689, TREMBL: Q9H228) клонировали способом PCR. кДНК легкого и селезенки (маратон кДНК) получали от BD Biosciences Chlontech (BD Biosciences Chlontech, Palo Alto, CA 94303, USA); геномную ДНК выделяли из клеток HeLa стандартными способами. Для реакции PCR использовали следующие олигонуклеотиды: прямой праймер САС CAT GGA GTC GGG GCT GCT GCG (-4 to 20, GenBank™ инвентарный номер AY262689) и обратный праймер 5'-TCA GTC TGC AGC CGG TTC TGA ТАС CAG AGT С (от 1197 до 1131, AY262689), инициатор трансляции (ATG) и стоп-кодон подчеркнуты. PCR осуществляли в присутствии 0,2-0,4 мкг кДНК, 1х реакционного буфера (10х PfuTurbo ДНК-полимеразный буфер, Stratagene, La Jolla, CA 92037, USA), 0,5 мкМ праймеров, 0,25 мМ dNTP и 2,5 единиц PfuTurbo ДНК-полимеразы (Stratagene), первую стадию при 95°С в течение 2 мин, 30 циклов (30 с при 95°С, 30 с при 60°С и 90 с при 72°С) и последнюю стадию 10 мин при 72°С. Амплифицированный продукт с окружностью 1100 bp анализировали стандартным электрофорезом на агарозном геле. После клонирования продукта PCR в pcDNA 3,1 Торо V (Invitrogen Corporation) секвенировали вставки ДНК из различных бактериальных колоний. Конечную последовательность собирали из трех независимых плазмидных составов, которые секвенировали в обоих направлениях.
б) Разработка стабильной клеточной линии СНО-К1, экспрессирующей S1P4
Для разработки стабильных клеточных линий, экспрессирующих с-myc-меченый рецептор S1P4, 5 мкг плазмиды pRc/CMV myc-S1P4 вырезали с помощью рестрикции эндонуклеазой PvuI, которая расщепляет плазмиду в одном месте. Выровненную плазмиду затем осаждали с помощью ацетата натрия с конечной концентрацией 0,3 М, рН 5,0 и 66% этанола. После центрифугирования и промывания остатки ДНК растворяли в 30 мкл воды. Для трансфекции СНО-K1 (АТСС номер: CCL-61) клетки помещали в среду MEM α (минимально достаточная среда альфа-модификации) содержащую 10% FCS (телячья сыворотка) за один день перед трансфекцией с плотностью клеток 1×106 клеток на ячейку 100-мм планшет для клеточных культур (Falcon) и инкубировали при 37°С в 5% атмосфере СО2 в течение 24 часов. В день трансфекции к 270 мкл среды RPMI добавляли 5 мкг выровненной плазмиды pRC/CMV myc-S1P4. После добавления 60 мкл реагента для трансфекции SuperFect (Qiagen) к раствору ДНК и перемешивания в течение 10 с, образец инкубировали в течение 10 мин до образования комплекса. Комплекс ДНК-SuperFect смешивали с дополнительными 3 мл RPMI/10% FCS и затем трансфецировали в клеточный монослой. Через 3 часа инкубирования трансфекционную среду удаляли и клетки промывали PBS. Добавляли свежую среду RPMI с 10% FCS и клетки инкубировали в течение 72 часов при 37°С и 5% CO2. Селекцию стабильных трансформированных клонов осуществляли после добавления 500 мкг/мл G418 (Lifetechnologies). Через 12-14 дней клеточные клоны, полученные при сортировке отдельных клеток в соответствии с их первичными и побочными характеристиками рассеивания в отдельные лунки 96-луночных планшетов для клеточных культур с помощью устройства для сортировки клеток FACStar Plus (BectonDickinson). Отдельные клоны, которые росли после процедуры сортировки и селекции, увеличивали и в конце отбирали один клон на основании уровня экспрессии мРНК S1P4, определенного количественным анализом PCR TaqMan.
в) Сохранение клеточной культуры
Парентеральные клетки СНО-K1 сохраняли в среде RPMI (Lifetechnologies) с 10% FBS и 10 мкг/мл гентамицина (Lifetechnologies). S1P4/myc трансфецированные СНО-К1 клетки, включая один отобранный в конце клон, хранили в альфа-среде MEM с 10% FBS, 10 мкг/мл гентамицина и 0,5 мг/мл G418 (Lifetechnologies).
г) Определение уровней транскрипции S1P4 в стабильных клонах СНО
Цельные РНК из клеток выделяли с помощью мининабора RNeasy (Qiagen). После разрушения клеток (выращенный в монослое) непосредственно в культуральных планшетах (на один 35 мм планшет использовали 350 мкл буфера, полученного в соответствии с протоколом Qiagen), лизат пипеткой наносили на вращающуюся колонку qiashredder и центрифугировали в течение 2 мин при 21'000 g. Добавляли 350 мкл 70% этанола в проточную смешанную ячейку, которой снабжена миниколонка RNeasy, и центрифугировали в течение 15 с при 10'000 g. Проточную ячейку разгружали, добавляли 700 мкл буфера RW1 (Qiagen) к RNeasy колонке и центрифугировали в течение 15 с для промывания колонки. Колонку затем промывали дважды добавлением 500 мкл буфера RPE (Qiagen) и центрифугировали в течение 15 с при 10000 g. РНК элюировали добавлением 30-50 мкл воды, не содержащей РНКазы, непосредственно в колонку с РНК-субстратом и центрифугировали в течение 1 мин при 10'000 g.
РНК обратно транскрибировали с помощью набора Omniscript Qiagen (Qiagen). Около 2 мкг РНК смешивали с 2 мкл 10 х буфера, 2 мкл dNTP Mix, I мкл ингибитора РНКазы (10 единиц/мкл), 0,5 мкг случайного гексамера, 1 мкл обратной транскриптазы Omniscript и водой, не содержащей РНКазу, до конечного объема 20 мкл, и инкубировали при 37°С в течение 60 мин и дополнительно 30 мин при 42°С. Реакцию инактивировали в течение 5 мин при 93°С, охлаждали во льду и хранили при -20°С до использования.
Для определения относительных уровней транскрипции S1P4 мРНК в выбранных клонах, использовали анализ PCR в реальном времени (полимеразная цепная реакция). Оптимальные концентрации праймера и пробы определяли как описано в User bulletin от РЕ (Perkin/Elmer) Biosystems с помощью S1P4 человека, содержащего плазмиду в качестве шаблона. Олигонуклеотиды S1P4 человека, а также их оптимальные концентрации для анализа PCR в реальном времени, являлись следующими (основываясь на HSEDG4; инвентарный номер GenBank AJ000479):
Праймер/Проба | Уровень | Последовательность | Опт. конц |
Прямой праймер | нет | AACTGCCTGTGCGCCTTT | 50 нМ |
Обратный праймер | нет | GAGGATGTAGCGCTTGGAGTAGA | 900 нМ |
Проба | 5'-FАМ, 3'TAMRA | ACCGCTGCTCCAGCCTTCTG | 100 нМ |
Первую молекулярную цепочку кДНК затем использовали для количественного анализа PCR на устройстве ABI7700 TaqMan (РЕ Biosystems). В качестве внутреннего контроля количества РНК, присутствующего в каждом образце, использовали 18S рибосомальную РНК реакцией многократной передачи S1P4 PCR с рибосомальной РНК PCR в той же пробирке, используя контрольные реагенты TaqMan рибосомальной РНК (РЕ Biosystems, P/N4308310, VIC-меченая проба). Хотя аналогичная эффективность двух независимых амплификации для S1P4 и рибосомальной РНК формально не определяли, полуколичественное определение уровней транскрипции S1P4 в различных клеточных клонах является достаточным, чтобы выбрать клеточные клоны для дальнейшей характеристики в функциональных анализах.
д) Получение мембран
Мембранные белки получали из СНО-K1 дикого типа и СНО клеточных клонов, экспрессирующих S1P4 человека. Для получения 10-30 мг мембранных белков клетки выращивали в одном большом культуральном планшете (500 см2) для клеточного клона до 80 и 90% слияния. Культуральную среду удаляли и клетки собирали на льду из планшета соскабливанием в 20 мл холодного 10 мМ HEPES (pH 7,5) с 0,1% бычьего сывороточного альбумина, не содержащего жирных кислота (БСА), и смесью ингибиторов протеазы (одна таблетка на 50 мл, Roche Diagnostics, Rotkreuz). Клетки центрифугировали при 750 g в течение 10 мин при 4°С и повторно суспендировали в 10 мл холодного мембранного буфера (20 мМ HEPES, pH 7,4; 100 мМ NaCl; 10 мМ MgCl2; 1 мМ EDTA; 0,1% БСА и смесь ингибиторов протеазы). Клеточную суспензию гомогенизировали во льду, используя гомогенизатор Polytron при 25000 об/мин с тремя интервалами по 20 секунд каждый. Гомогенизат центрифугировали при 26'900 g в течение 30 мин при 4°С и остаток мембранных белков повторно суспендировали при встряхивании в 2 мл холодного мембранного буфера. Концентрацию белка определяли с помощью анализа Bio Rad Protein и IgG человека в качестве стандарта. Объем суспензии мембранных белков доводили до конечной концентрации от 2 до 3 мг белка/мл. Раствор затем снова гомогенизировали (Polytron) во льду при 25000 об/мин в течение 20 с перед разделением на аликвоты в пробирки Эппендорфа объемом 0,8-1 мл.
е) Измерение активности клеток, экспрессирующих hS1P4:
е1) Анализ на связывание с GTPγ35S
Выбор тестируемых клонов в анализе с GTPγS основывался на анализах PCR в реальном времени. СНО клоны, экспрессирующие большое количество S1P4 человека, использовали в этих экспериментах. Мембранные белки получали как описано выше. Используемый основной протокол анализа на связывание с GTPγ35S описан в недавней публикации (статья Brinkmann и др., J.Biol. Chem, 2002, 277, 21453) с модификациями, описанными ниже. Для характеристики связывания GTPγ35S с мембранными белками из клеток СНО, экспрессирующих S1P, использовали покрытые WGA гранулы PVT (SPA-гранула, Amersham Biosciences). Из-за того, что β-лучи GTPγ35S имеют существенное проникновение в водном растворе, планшеты центрифугировали для минимизации неспецифических эффектов, вызванных несвязанным GTPγ35S. Анализ осуществляли в 96-луночных планшетах Optiplates (Packard, №6005190) в конечном объеме 225 мкл/лунку. После короткой гомогенизации, мембранные белки суспендировали в различных концентрациях (от 25 до 150 мкг/мл) в 50 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 20 мкг/мл сапонина (Riedel-de-Haen: N° 16109), 0,1% БСА, не содержащего жиров (Sigma, N° A0281) pH 7,4. Мембранные белки смешивали с 1 мг/лунку SPA-гранулами, 10 мкМ GDP, различными концентрациями агонистов и инкубировали в течение 10-15 мин при КТ. Реакцию связывания с GTPγ35S инициировали добавлением 200 пМ GTPγ35S (Amersham, N° SJ1308, >1000Ci/ммоль). Планшеты Optiplates закрывали и инкубировали при КТ в течение 110-120 минут при постоянном встряхивании. Планшеты затем центрифугировали в течение 10 минут при 2000 об/мин и обрабатывали с помощью оборудования TopCount (Packard). Расчеты значений ЕС50 осуществляли с помощью программы нелинейного регрессионного анализа, доступной в программном обеспечении Origin 7 RS2 (Origin Lab Corporation, One Roundhouse Plaza, Northampton, MA 01060, USA).
e2) Анализ мобилизации кальция
Клетки СНО помещали в черные планшеты Costar (96 или 384-луночные, 50'000 клеток или 12,500 клеток, соответственно) в α МЕМ с FCS и культурировали в течение 20-24 ч при 37°С в инкубаторе СО2. После удаления культуральной среды клетки инкубировали в среде HBSS, содержащей 2 мкМ Fluo4AM (Molecular Probes, No F-1241; 1 мг/мл сырья в ДМСО), 5 мМ пробеницида, в течение 1 ч при 37°С, промывали буфером HBSS, 2,5 мМ пробеницида и покрывали той же средой (75 мкл на 96-луночные планшеты, 50 мкл для 384-луночных). Планшеты переносили в FLIPR. После измерения базовой линии в течение 40 с, добавляли агонист в HBSS и измеряли флуоресценцию с интервалами 2 с в течение от 3 до 5 мин. В некоторых случаях клетки предварительно обрабатывали в течение 5 ч 50 нг/мл коклюшного токсина (Sigma, №Р2980). 2-Аминоэтоксидифенилборат (2-АРВ, Calbiochem, Juro Supply, Bleicherstr. 11, Lucerne, Switzerland, №100065), блокатор высвобождения кальция из эндоплазматической сети (статья Ascher-Landsberg и др., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 264, 979) в концентрации 50 мкМ и/или 150 мкМ добавляли непосредственно к клеточной среде за 20-40 мин до измерения. Расчеты значений ЕС50 осуществляли с помощью программы нелинейного регрессионного анализа, доступной в программном обеспечении Origin 7 RS2 (Origin LabCorporation) от Novartis.
Определение in vitro специфичности и селективности агонистов S1P4.
Соединения, указанные в данном описании, тестировали на специфичность, например на активность, которой они обладают, в родительских клеточных линиях до превращения с кДНК S1P4, и на селективность в отношении клеточных линий СНО, трансформированных S1P1, S1P2, S1P3 и S1P5. Выработку стабильных клеточных линий для других рецепторов S1P осуществляли как описано для S1P4, используя опубликованные последовательности кДНК человека, как описано выше. Предпочтительно отбирали соединения со стократной селективностью и специфичностью. Например, S1P4 специфичные и селективные соединения могут иметь значения EC50 (очевидные ЕС50), измеренные с S1P4, которые в 10 раз, предпочтительно в 100 раз ниже, чем значения, измеренные с клетками СНО дикого типа или с клетками, экспрессирующими любой из других четырех рецепторов S1P. Например, если значение EC50 200 нМ измерено для S1P4, значения ЕС50 в клетках СНО или в клетках СНО, экспрессирующих S1P 1, 2, 3, 5, предпочтительно составляют ≥20 мкМ. Соединение примера 1 имеет значение ЕС50 для S1P4 в этом анализе 432 нМ.
Значения ЕС50 (в мкМ) для соединений примера 2 в клетках СНО или в клетках СНО, экспрессирующих различные рецепторы S1P, показаны в таблице 2 далее.
Таблица 2 | ||||||
СНО | S1P1 | S1P2 | S1P3 | S1P4 | S1P5 | |
Анализ мобилизации кальция | >6 | >6 | >6 | >6 | 0,01 | 2,4 |
Анализ на связывание GTPγS | >10 | >10 | >10 | >10 | 0,25 | >10 |
Соединения по изобретению являются, следовательно, полезными для лечения и/или профилактики заболеваний или нарушений, опосредованных взаимодействиями лимфоцитов; например при трансплантации, таких как острое или хроническое отторжение алло- или ксенотрансплантатов клеток, тканей или органов, или задержка функции трансплантата, реакция хозяина против трансплантата, аутоиммунные заболевания, например ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, бульбоспинальный паралич, диабеты типа I или II и связанные с ними заболевания, васкулит, пернициозная анемия, синдром Сьегрена, ювеит, псориаз, офтальмопатия Гравса, круговая алопеция и другие, аллергические заболевания, например аллергическая астма, атопический дерматит, аллергический ринит/коньюктивит, аллергический контактный дерматит, воспалительные заболевания, необязательно с сопутствующими аберрантными реакциями, например воспалительное кишечное заболевание, болезнь Крона или язвенный колит, инфекционно-аллергическая астма, воспалительная травма легкого, воспалительная травма печени, воспалительная гломерулярная травма, атеросклероз, остеоартрит, раздражающий контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейный дерматит, кожные проявления иммунологически-опосредованных заболеваний, воспалительное заболевание глаз, кератоконьюктивит, миокардит или гепатит, травма при ишемии/реперфузии, например инфаркт миокарды, инсульт, кишечная ишемия, почечная недостаточность или геморрагический шок, травматический шок, другие, рак, например Т-клеточная лимфома или Т-клеточная лейкемия, инфекционные заболевания, например токсический шок (например, вызванный суперантигеном), септический шок, респираторный дистрессовый синдром у взрослых или вирусные инфекции, например СПИД, вирусный гепатит или хроническая бактериальная инфекция. Примеры трансплантатов клеток, тканей или целых органов включают, например, панкреатические островки, стволовые клетки, костный мозг, ткани роговой оболочки, нейронная ткань, сердце, легкое, комбинированное сердце-легкое, почка, печень, кишечник, поджелудочная железа, трахея или пищевод.
Для указанных выше применений, необходимая дозировка будет конечно зависеть от способа введения, конкретного излечиваемого состояния и желаемого эффекта. Обычно, удовлетворительные результаты получают при систематическом введении суточных дозировок от около 0,03 до 2,5 мг/кг веса тела. Показанная суточная дозировка для более крупных млекопитающих, например людей, находится в области от около 0,5 мг до около 100 мг, обычно вводимая, например, отдельными дозами до четырех раз в день или в форме замедленного высвобождения. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения включают от около 1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения по изобретению могут вводиться любым обычным способом, в частности энтерально, например перорально, например в форме таблеток или капсул, или парентерально, например в форме инъекционных растворов или суспензий, местно, например в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в форме назального или суппозиторного введения. Фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем могут быть получены обычным способом смешения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Соединения по изобретению могут вводиться в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, как показано выше. Такие соли могут быть получены обычным способом и проявляют ту же активность, как и свободные соединения.
В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к:
1,1) способу профилактики или лечения заболеваний или болезней, опосредованных лимфоцитами, например, таких, которые описаны выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по изобретению, например, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли;
1,2) способу профилактики или лечения острого или хронического отторжения трансплантата или опосредованных Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, например указанных выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по изобретению, например соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли;
2) соединению по изобретению, например соединению формулы I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, для применения в качестве лекарственного средства, например для любого из способов, описанных выше в 1,1 или 1,2;
3) фармацевтической композиции, например для применения в любом из способов 1,1 или 1,2, включающей соединение по изобретению, например соединение формулы I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Соединения по изобретению, например соединение формулы I, может вводиться в качестве единственного активного ингредиента или в комбинации, например в качестве адъюванта, с другими лекарственными средствами, например иммуносупрессорными или иммуномодулирующими агентами или другими противовоспалительными агентами, например для лечения или профилактики острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата или воспалительных или аутоиммунных заболеваний, или химиотерапевтическими агентами, например антипролиферативным агентом злокачественных клеток. Например, соединения по изобретению могут использоваться в комбинации с ингибитором кальциневрина, например циклоспорином А или FK 506; ингибитором mTOR, например рапамицином, 40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицином, CCI779 или АВТ578; аскомицином, обладающим иммуносупрессорными свойствами, например АВТ-281, ASM981 и т.д.; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; лефлуномидом; мизорибином; микофенольной кислотой; микофенолятом мофетила; 15-дезоксиспергуалином или его иммуносупрессорными гомологами, аналогами или производными; иммуносупрессорными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами для рецепторов лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 или их лигандами; другими иммуномодуляторными соединениями, например рекомбинантной связывающей молекулой, имеющей по крайней мере часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например по меньшей мере внеклеточную часть CTLA4 или его мутанта, связанного с не-CTLA4 белковой последовательностью, например CTLA4Ig (например, известная как АТСС 68629) или его мутанта, например LEA29Y; ингибиторами молекулы адгезии, например антагонистами LFA-1, антагонистами ICAM-1 или -3, антагонистами VCAM-4 или антагонистами VLA-4; или химиотерапевтическими агентами, например паклитакселем, гемцитабином, цисплатином, доксорубицином или 5-фторурацилом.
В случаях, когда соединения по изобретению, например соединение формулы I, вводят в комбинации с другим иммуносупрессором/иммуномодулятором, противовоспалительным или химиотерапевтическим агентом, дозировки совместно вводимого иммунодепрессанта, иммуномодулятора, противовоспалительного или химиотерапевтического соединения будут конечно зависеть от типа совместно применяемого лекарственного средства, например, является ли он стероидом или ингибитором кальциневрина, от специфичности применяемого лекарственного средства, от состояния заболевания и так далее. В соответствии с вышеизложенным, настоящее изобретение относится к другому варианту осуществления:
4) способу, как описано выше, включающему совместное введение, например совместно или последовательно, терапевтически эффективного нетоксичного количества соединения по изобретению, например соединения формулы I, и по меньшей мере второго лекарственного вещества, например иммунодепрессанта, иммуномодулятора, противовоспалительного или химиотерапевтического лекарственного средства, например, описанного выше;
5) фармацевтической комбинации, например набору, включающему а) первый агент, который представляет собой соединение по изобретению, например соединение формулы I, как описано здесь, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и б) по крайней мере один совместный агент, например иммунодепрессант, иммуномодулятор, противовоспалительное или химиотерапевтическое лекарственное средство. Набор может включать инструкции по его применению.
Используемые здесь термины "совместное введение" или "объединенное введение" или им подобные подразумевают введение выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту, и включают лечебные режимы, в которых агенты вводятся необязательно одним способом введения или в одно и то же время.
Термин "фармацевтическая комбинация", как здесь используется, обозначает продукт, который приводит к смешению или объединению более одного активного ингредиента и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" обозначает, что активные ингредиенты, например соединение по изобретению и сопутствующий агент, оба вводятся пациенту одновременно в форме одного целого или в одной дозе. Термин "нефиксированная комбинация" обозначает, что активные ингредиенты, например соединение по изобретению и сопутствующий агент, оба вводятся пациенту в виде отдельных единиц совместно, одновременно или последовательно в неограниченных временных интервалах, где такое введение относится к терапевтически эффективным уровням двух соединений в организме пациента. Последнее также применимо к множественной терапии, например для введения 3 или более активных ингредиентов.
Claims (7)
2. Соединение по п.1, которое выбрано из
3-(4-(2-этилфенил)-2-карбоксамидоиндол)аланина,
3-(4-(2-бензилфенил)-2-карбоксамидоиндол)аланина,
3-(4-(нафтален-2-ил)-2-карбоксамидоиндол)аланина,
3-(4-(нафтален-1-ил)-2-карбоксамидоиндол)аланина,
3-(4-(2-бутоксифенил)-2-карбоксамидоиндол)аланина,
3-(4-(2-пропилфенил)-2-карбоксамидоиндол)аланина,
3-(4-(2-изопропилфенил)-2-карбоксамидоиндол)аланина и
3-(4-(2,4-дихлорфенил)-2-карбоксамидоиндол)аланина,
или его фармацевтически приемлемой соли.
3-(4-(2-этилфенил)-2-карбоксамидоиндол)аланина,
3-(4-(2-бензилфенил)-2-карбоксамидоиндол)аланина,
3-(4-(нафтален-2-ил)-2-карбоксамидоиндол)аланина,
3-(4-(нафтален-1-ил)-2-карбоксамидоиндол)аланина,
3-(4-(2-бутоксифенил)-2-карбоксамидоиндол)аланина,
3-(4-(2-пропилфенил)-2-карбоксамидоиндол)аланина,
3-(4-(2-изопропилфенил)-2-карбоксамидоиндол)аланина и
3-(4-(2,4-дихлорфенил)-2-карбоксамидоиндол)аланина,
или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Соединение по п.2, которое представляет собой 3-(4-(2-этилфенил)-2-карбоксамидоиндол)-D-аланин, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
4. Соединение по любому одному из пп.1-3 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляющее селективную агонистическую активность в отношении рецептора S1P4.
5. Фармацевтическая композиция, проявляющая селективную агонистическую активность в отношении рецептора S1P4, включающая соединение как определено в любом одном из пп.1-3 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
6. Применение соединения по любому из пп.1-3 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п.5 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, опосредованных лимфоцитами, острого или хронического отторжения трансплантата, опосредованных Т-клетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, диабетов, аллергических заболеваний, миокардита, гепатита, травмы ишемии/реперфузии, почечной недостаточности, геморрагического шока, травматического шока, рака или инфекционных заболеваний, причем соединение или его фармацевтически приемлемую соль используют в количестве, эффективном для проявления селективной агонистической активности в отношении рецептора S1P4.
7. Способ получения соединения по п.1, который включает снятие защитных групп с соединения формулы II
где R1 и R2 являются такими, как определено в п.1;
R6 представляет собой C1-6алкил или бензил;
R7 представляет собой защитную группу для аминогруппы,
и необязательно превращение полученного соединения формулы I в свободной форме в форму фармацевтически приемлемой соли или наоборот.
где R1 и R2 являются такими, как определено в п.1;
R6 представляет собой C1-6алкил или бензил;
R7 представляет собой защитную группу для аминогруппы,
и необязательно превращение полученного соединения формулы I в свободной форме в форму фармацевтически приемлемой соли или наоборот.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0401332.2A GB0401332D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-01-21 | Organic compounds |
GB0401332.2 | 2004-01-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006130001A RU2006130001A (ru) | 2008-02-27 |
RU2373195C2 true RU2373195C2 (ru) | 2009-11-20 |
Family
ID=31971237
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006130001/04A RU2373195C2 (ru) | 2004-01-21 | 2005-01-20 | Производные индолаланина |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7754896B2 (ru) |
EP (1) | EP1708998B1 (ru) |
JP (1) | JP2007518766A (ru) |
KR (1) | KR20060130122A (ru) |
CN (1) | CN1910148A (ru) |
AT (1) | ATE411289T1 (ru) |
AU (1) | AU2005206289B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0506974A (ru) |
CA (1) | CA2552781A1 (ru) |
DE (1) | DE602005010388D1 (ru) |
ES (1) | ES2315838T3 (ru) |
GB (1) | GB0401332D0 (ru) |
PL (1) | PL1708998T3 (ru) |
PT (1) | PT1708998E (ru) |
RU (1) | RU2373195C2 (ru) |
WO (1) | WO2005070886A1 (ru) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0513110A (pt) * | 2004-07-16 | 2008-04-29 | Kyorin Seiyaku Kk | medicamento compreendendo composto sulfeto diaril ou composto éter diaril tendo uma estrutura 2-amina-1, 3-propanediol tendo uma atividade de redução de linfócitos perifericamente circulante, em combinação com um agente imunosupressivo e/ou um agente antiinflamatório e método de expressão de prevenção do efeito secundário |
CA2583846C (en) | 2004-10-12 | 2013-10-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride or hydrates thereof, and intermediates in the production thereof |
CA2624909C (en) * | 2005-10-07 | 2013-10-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for treating liver disease containing 2-amino-1,3-propanediol derivative as active ingredient, and method for treating liver disease |
TWI389683B (zh) * | 2006-02-06 | 2013-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient |
KR101339976B1 (ko) * | 2006-08-08 | 2013-12-10 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 아미노인산에스테르 유도체 및 그들을 유효성분으로 하는 s1p 수용체 조절제 |
NZ574012A (en) | 2006-08-08 | 2012-02-24 | Kyorin Seiyaku Kk | Aminoalcohol derivative and immunosuppressant containing the same as active ingredient |
WO2009099174A1 (ja) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤 |
EP2262497A2 (en) * | 2008-03-17 | 2010-12-22 | Allergan, Inc. | S1p3 receptor inhibitors for treating inflammation |
CN104311472B9 (zh) | 2008-07-23 | 2020-03-17 | 艾尼纳制药公司 | 经取代的1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物 |
MX2011002199A (es) | 2008-08-27 | 2011-05-10 | Arena Pharm Inc | Derivados de acidos triciclicos substituidos como agonistas del receptor s1p1 utiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios. |
UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
CN103221391B (zh) | 2010-01-27 | 2018-07-06 | 艾尼纳制药公司 | (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法 |
CA2789480A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof |
TW201206893A (en) | 2010-07-09 | 2012-02-16 | Abbott Healthcare Products Bv | Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators |
TWI522361B (zh) | 2010-07-09 | 2016-02-21 | 艾伯維公司 | 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物 |
TW201643169A (zh) | 2010-07-09 | 2016-12-16 | 艾伯維股份有限公司 | 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物 |
USRE48301E1 (en) | 2010-07-09 | 2020-11-10 | Abbvie B.V. | Fused heterocyclic derivatives as S1P modulators |
ME02556B (me) * | 2011-02-07 | 2017-02-20 | Biogen Ma Inc | Agensi koji moduliraju s1 p |
AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
KR102603199B1 (ko) | 2015-06-22 | 2023-11-16 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (r)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 l-아르기닌 염 |
MX2019009841A (es) | 2017-02-16 | 2020-01-30 | Arena Pharm Inc | Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria. |
KR20190113955A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-08 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 장-외 증상을 갖는 염증성 장질환의 치료를 위한 화합물 및 방법 |
US11555015B2 (en) | 2018-09-06 | 2023-01-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
US11466027B2 (en) | 2019-07-03 | 2022-10-11 | H. Lundbeck A/S | Modulators of the NMDA receptor |
US11358971B2 (en) | 2019-07-03 | 2022-06-14 | H. Lundbeck A/S | Prodrugs of modulators of the NMDA receptor |
TW202132311A (zh) | 2019-10-31 | 2021-09-01 | 美商E 斯蓋普生物股份有限公司 | S1p受體調節劑之固體形式 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2437358A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-22 | University Of Virginia Patent Foundation | Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors |
AU2003216054B2 (en) * | 2002-01-18 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
JP4430941B2 (ja) * | 2002-01-18 | 2010-03-10 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Edg受容体作動薬 |
-
2004
- 2004-01-21 GB GBGB0401332.2A patent/GB0401332D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-01-20 DE DE602005010388T patent/DE602005010388D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-20 JP JP2006550040A patent/JP2007518766A/ja active Pending
- 2005-01-20 ES ES05706935T patent/ES2315838T3/es active Active
- 2005-01-20 EP EP05706935A patent/EP1708998B1/en not_active Not-in-force
- 2005-01-20 CA CA002552781A patent/CA2552781A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-20 PT PT05706935T patent/PT1708998E/pt unknown
- 2005-01-20 US US10/586,422 patent/US7754896B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-20 WO PCT/EP2005/000541 patent/WO2005070886A1/en active Application Filing
- 2005-01-20 RU RU2006130001/04A patent/RU2373195C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-01-20 AT AT05706935T patent/ATE411289T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-01-20 KR KR1020067014641A patent/KR20060130122A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-01-20 PL PL05706935T patent/PL1708998T3/pl unknown
- 2005-01-20 BR BRPI0506974-2A patent/BRPI0506974A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-01-20 AU AU2005206289A patent/AU2005206289B2/en not_active Ceased
- 2005-01-20 CN CNA2005800026852A patent/CN1910148A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
. Biochemical and Biophysical Research Communications, 297, (2002), 600-606. * |
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, v.7, №21, p.2793-2798, 1997. - J.Biochemistry, JAPANESE Biochemical society, v.131, №6, р.767-771 (2002). * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0506974A (pt) | 2007-07-03 |
CA2552781A1 (en) | 2005-08-04 |
JP2007518766A (ja) | 2007-07-12 |
ATE411289T1 (de) | 2008-10-15 |
AU2005206289A1 (en) | 2005-08-04 |
CN1910148A (zh) | 2007-02-07 |
US20090023797A1 (en) | 2009-01-22 |
DE602005010388D1 (de) | 2008-11-27 |
US7754896B2 (en) | 2010-07-13 |
PT1708998E (pt) | 2009-01-14 |
EP1708998A1 (en) | 2006-10-11 |
RU2006130001A (ru) | 2008-02-27 |
KR20060130122A (ko) | 2006-12-18 |
AU2005206289B2 (en) | 2008-12-04 |
GB0401332D0 (en) | 2004-02-25 |
EP1708998B1 (en) | 2008-10-15 |
ES2315838T3 (es) | 2009-04-01 |
PL1708998T3 (pl) | 2009-04-30 |
WO2005070886A1 (en) | 2005-08-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2373195C2 (ru) | Производные индолаланина | |
JP2978566B2 (ja) | ノイロキニンレセプター拮抗薬としての5−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシルアルキル−2−ピペリドンおよび−グルタルイミド | |
US7098233B2 (en) | 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands on the 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors | |
CN1137125C (zh) | 稠合的1,2,4-噻二嗪衍生物、其制备方法和用途 | |
CA2353962C (en) | Selective 5-ht6 receptor ligands | |
US20040132800A1 (en) | N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor | |
JP6491679B2 (ja) | Gabaa受容体活性のモジュレーターとしてのイミダゾピリダジン誘導体 | |
BRPI0710130A2 (pt) | derivados da cromen-2-ona | |
JP2009526035A (ja) | デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療 | |
WO2000058313A1 (en) | 4-substituted quinoline derivatives as gaba receptor ligands | |
US6489488B2 (en) | Selective 5-HT6 receptor ligands | |
JP2010535829A (ja) | デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療用の化合物の多形体 | |
JP2010517969A (ja) | クロメンs1p1受容体アンタゴニスト | |
MXPA02001709A (es) | Pirrolocarboxamidas fusionadas: ligandos receptores de acido gaba-aminobutirico cerebral. | |
JP4468361B2 (ja) | 新規創薬ターゲットならびにこれに作用する医薬 | |
CN1232452A (zh) | Nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)拮抗剂 | |
MXPA06008296A (en) | Indol-alanine derivatives as selective s1p4-agonists | |
EP0382533B1 (en) | Indole derivates | |
EP2116546A1 (en) | Substituted N-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands | |
JPWO2007052398A1 (ja) | アレルギー疾患の治療に有用な化合物をスクリーニングする方法 | |
EP1693366A1 (en) | Selective 5-HT 6 receptor ligands | |
JP2022525293A (ja) | 貧血の処置におけるムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプ4アンタゴニスト | |
US20080032975A1 (en) | Substituted Fused Pyrroleoximes and Fused Pyrazoleoximes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100121 |