KR20060130122A - 선택적 ｓ１ｐ４-아고니스트로서의 인돌-알라닌 유도체 - Google Patents

선택적 ｓ１ｐ４-아고니스트로서의 인돌-알라닌 유도체 Download PDF

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KR20060130122A
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compound
alanine
indole
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carboxamido
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KR1020067014641A
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카말 아차오우이
로슈디 부엘라
페터 뷜마이어
다닐로 구에리니
마누엘 콜러
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 S1P1, S1P2, S1P3 또는 S1P5 수용체 중 1종 이상에 비해 S1P4 수용체에 대해 10배 이상 선택적인, 유리 형태 또는 염 형태의 S1P4 수용체의 아고니스트, 특히 하기 화학식 I의 신규한 인돌-알라닌 유도체, 그의 제조 방법, 특히 이식에서의 그의 용도, 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006051726045-PCT00012
상기 식에서,
R1은 페닐 또는 나프틸이고, 페닐은 1개 또는 2개의 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 페닐C1-6알킬로 치환되고; R2는 수소 또는 C1-6알킬이다.
S1P4 수용체 아고니스트, 인돌-알라닌 유도체, 이식 거부반응, 림프구

Description

선택적 Ｓ１Ｐ４-아고니스트로서의 인돌-알라닌 유도체 {INDOL-ALANINE DERIVATIVES AS SELECTIVE S1P4-AGONISTS}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 S1P1, S1P2, S1P3 또는 S1P5 수용체 중 1종 이상에 비해 S1P4수용체에 대한 선택성을 갖는, 스핑고신-1-포스페이트 (S1P4) 수용체의 아고니스트인 화합물을 제공한다. S1P 수용체는 예를 들어 WO 03/061567에 기재되어 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 각각의 상기 S1P 수용체에 비해 S1P4 수용체에 대해 선택적인 화합물이다. 상기 화합물은 바람직하게는 상기 S1P 수용체 중 1종 이상에 비해 10배 이상, 보다 바람직하게는 20배 이상, 가장 바람직하게는 100배 이상의 선택도를 나타낸다. 선택도는 S1P4 수용체에 대한 화합물의 EC50 대 S1P1, S1P2, S1P3 또는 S1P5 수용체에 대한 화합물의 EC50의 비를 측정함으로써 측정될 수 있다. EC5O 값은 예를 들어 하기 기재된 GTPγ35S 결합 분석 또는 칼슘 이동 분석에 따라 얻어질 수 있다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 또한 GTPγ35S 결합 분석 또는 칼슘 이동 분석에서 1 μM 이하의 S1P4 수용체에 대한 EC50 값을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006051726045-PCT00001
상기 식에서,
R1은 페닐 또는 나프틸이고, 페닐은 1개 또는 2개의 할로겐, C1-6알킬, C1-6 알콕시 또는 페닐C1-6알킬로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이다.
임의의 알킬 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. C1-6알킬은 바람직하게는 C1-4알킬이다. C1-6알콕시는 바람직하게는 C1-4알콕시이다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다.
R1은 바람직하게는 하기 화학식 Ia의 기이다.
Figure 112006051726045-PCT00002
상기 식에서, R3, R4 및 R5 중 1개 또는 2개는 수소이거나;
R3, R4 및 R5 중 1개 또는 2개는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 페닐C1-6알킬이거나;
R3 및 R4, 또는 R4 및 R5는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성한다.
화학식 I 및 Ia에서, 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합으로 또는 하위-조합으로 하기 의미가 바람직하다.
a) R4 또는 R5 중 하나는 수소가 아니고, 보다 바람직하게는 R5는 수소가 아니고, R4는 수소이다;
b) R4 또는 R5는 벤질, 에틸, 부톡시, 프로필, 이소프로필 또는 클로로이고, 보다 바람직하게는 R5는 상기 언급된 기 중 하나이고, R4는 수소이다;
b) R3은 수소 또는 클로로이고, 보다 바람직하게는 수소이다;
c) R2는 수소 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물은 또한 무기 또는 유기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소 산 또는 말레산의 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 카르복실기로부터 유래된 양이온성 염, 보다 특히 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염, 및 암모니아 또는 유기 아민으로부터 유래된 암모늄 염을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 1급 아미노기를 갖는 탄소 원자에 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 2가지 거울상이성질체 형태로 존재할 것이다. 본 발명은 화학식 I의 라세미체 및 임의의 거울상이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 또한 그의 수화물의 형태로 수득될 수 있다. 수화물은 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호시키고, 목적에 따라, 화학식 I의 화합물을 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112006051726045-PCT00003
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R6은 C1-6알킬 또는 벤질이고,
R7은 아미노 보호기이다.
상기 방법은 통상의 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 적합한 아미노 보호기의 예는 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, J.Wiley & Sons NY, 2nd ed., chapter 7, 1991] 및 그의 참고문헌에 개시되어 있으며, 예를 들어 아실, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐 메톡시 카르보닐, 트리플루오로아세틸, 트리메틸실릴에탄술포닐 등이 있다. 탈보호는 R7이 벤질옥시카르보닐이고 R6이 벤질일 경우, 예를 들어 가수소분해에 의해 수행될 수 있다. 그 후, 반응은 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 또는 디옥산과 같은 유기 용매에서, 실온에서, 촉매로서 팔라듐-목탄을 사용하여 수행될 수 있다. R6이 C1-6알킬일 경우, 공정은 편리하게는 2 단계로 수행된다. 제1 단계에서, 화학식 II의 화합물의 카르복시기를 예를 들어 수성 NaOH를 사용한 온건 가수분해, 또는 염기성 이온-교환 수지에 의해 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매에서, 실온에서 탈보호시킬 수 있다. 제2 단계에서, 아미노기를 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중 요오도트리메틸실란으로 탈보호시킨다. R7이 벤질옥시카르보닐일 경우, 가수소분해가 사용될 수 있다. 제2 단계는 R3 내지 R5 중 1개 또는 2개가 할로겐일 경우 적합하게 사용된다.
염의 임의의 형성은 통상적으로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물은 공지된 방식으로, 예를 들어 분할화제로서 광학 활성 산을 사용하여 분할될 수 있다. 별법으로, 순수한 거울상이성질체 형태는 광학 활성 출발 물질을 사용함으로써 제조될 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 II의 화합물은 예를 들어 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006051726045-PCT00004
Figure 112006051726045-PCT00005
상기 식에서,
R1, R2, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고,
X는 이탈기이다.
반응은 통상적인 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매에서, -15 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 이탈기 X는 예를 들어 할로겐, 특히 염소 또는 히드록시이다.
통상적으로, 산 결합제, 예를 들어 피리딘과 같은 3급 아민이 존재한다.
상기 공정에 대해 출발 물질의 제조가 특히 기재되지 않는 한, 이들은 공지 된 화합물과 유사한 방식으로, 또는 본원에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨로 주어지며 보정하지 않았다. [α]D 20-값도 또한 보정하지 않았다.
실시예 1
3-(4-(2-에틸페닐)-2-카르복스아미도-인돌)-D-알라닌
a) 4-(2-에틸페닐)-인돌-2-카르복실산
톨루엔 11 mL 및 2M 소다 2 mL 중 4-브로모-인돌-2-카르복실산 0.28 g 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 0.069 g의 혼합물에 에탄올 3 mL 중 2-에틸페닐보론산 0.300 g의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 여과하고, 수성상을 2N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 농축시켜 생성물을 갈색빛 분말로서 수득하였다. 융점 230 내지 233℃, 다음 단계를 위해 충분히 순수함.
b) 3-(4-(2-에틸페닐)-2-카르복스아미도-인돌)-N(2)-Z-D-알라닌 메틸에스테르
피리딘 32 mL 중 4-(2-에틸페닐)-인돌-2-카르복실산 2.11 g의 용액에 카르보닐디이미다졸 1.41 g을 첨가하였다. 기체 증발이 종료된 후, 메틸 N(2)-Z-D-2,3-디아미노프로피오네이트 2.29 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물/에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 조생성물을 이소프로필 아세테이트/톨루엔 4:1로 실리카 상 에서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 황색 무정형 분말로서 수득하였다.
c) 3-(4-(2-에틸페닐)-2-카르복스아미도-인돌)-D-알라닌
3-(4-(2-에틸페닐)-2-카르복스아미도-인돌)-N(2)-Z-D-알라닌 메틸 에스테르 2.03 g, 2N NaOH 4.1 mL 및 디옥산 10 mL의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 통상적인 방식으로 후처리한 후, 수득된 산을 메틸렌 클로라이드 22 mL에 용해시키고, 요오도트리메틸실란 1.03 mL로 0℃에서 처리하였다. 50분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물에 흡수시켰다. 조생성물을 침전시키고, 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 0.2N NaOH를 첨가하여 pH를 6으로 조정하면서 물/이소프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 융점 258 내지 265℃.
R1 및 R2가 하기 표 1에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 상기 방법 중 하나에 따르되 적절한 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure 112006051726045-PCT00006
선택적 S1P4 수용체 아고니스트인 본원에 개시된 화합물 (이하, 본 발명의 화합물이라 지칭함), 예를 들어 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 가치 있는 약물학적 특성, 예를 들어 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같은 림프구 재순환 조절 특성을 나타내며, 따라서 치료요법용으로 나타난다. 특히 본 발명의 화합물은 하기 분석에서 입증된 바와 같이 인간 S1P4 (EDG6) 수용체의 기능적 아고니스트로서 유용하다.
S1P4 화합물의 시험관내 약물학을 측정하는 분석
a) 인간 S1P 수용체를 코딩하는 발현 벡터
C-말단에서 c-myc 펩티드 태그에 융합된 인간 S1P4 유전자 (HSEDG4; GenBank 수탁 번호 AJ000479)에 대한 발현 벡터를 문헌 [Van Brocklyn et al. 2000, Blood 95(8), 2624]에 기재된 바와 같이 수득하였다. S1P4-myc 융합 단백질에 대한 코딩 DNA를 안정한 포유동물 세포의 선별에 대한 G418 내성을 부여하는 포유동물 발현 벡터 pRc/CMV (인비트로젠(Invitrogen))에서 클로닝하였다. S1P4 삽입물의 DNA 서열을 가닥 둘다에 대해 결정하였다. HSEDG4에 대한 GenBank 목록과 비교시 아미노산 변화를 야기하는 뉴클레오티드 차이는 발견되지 않았다. S1P4-myc cDNA를 HindIII/XbaI를 사용하여 pRc/CMV 벡터 내로 삽입하였다.
하기 벡터를 사용하였다.
인간 S1P1 및 S1P3 서열 앞에 myc 서열을 함유하는 인간 S1P1 (GenBank(상표명) 수탁 번호 M31210) 및 S1P3 (GenBank(상표명) 수탁 번호 X83864) cDNA를 pcDNA 3.1 벡터에 삽입하였다. 벡터를 시퀀싱으로 완성하여 구조물의 정확성을 확인하였다. 인간 S1P2 (GI: 4090955, TREMBL: 0195136)를 PCR 기재 방법에 의해 클로닝하였다. 폐 cDNA (마라톤 cDNA)를 수득하였다 (미국 94303 캘리포니아주 팔로 알토에 소재하는 BD 바이오사이언시즈 클론텍(BD Biosciences Chontech)). 하기 올리고뉴클레오티드를 PCR 반응에 사용하였다: 전방향 프라이머 CAC CAT GGG CAG CTT GTA CTC GGA GTA CCT GAA CCC CAA CAA GGT CCA G (1 내지 45, GenBank(상표명) 수탁 번호 AF034780) 및 역방향 프라이머 5'-GAT TCA GAC CAC CGT GTT GCC CTC CAG (1062 내지 1039, GenBank(상표명) 수탁 번호 AF034780), 번역의 개시 코돈 (ATG) 및 종결 코돈은 밑줄그었다. PCR을 0.2 내지 0.4 ㎍ cDNA, 1x 반응 완충액 (10x PfuTurbo DNA 폴리머라제 완충액, 미국 92037 캘리포니아주 라 졸라에 소재하는 스트라타진(Stratagene))의 존재하에서, 제1 단계는 95℃에서 2분 동안 30 사이클 (95℃에서 30초, 60℃에서 30초 및 72℃에서 90초) 및 최종 단계는 72℃에서 10분 동안 수행하였다. 약 1100 bp의 증폭된 생성물을 표준 아가로스 겔-전기영동에 의해 분석하였다. PCR 생성물을 pcDNA 3.1 토포(Topo) V (인비트로젠 코포레이션)에서 클로닝한 후, 여러가지 박테리아 콜로니로부터의 DNA 삽입물을 시퀀싱하였다. 최종 서열을 양 방향에서 시퀀싱된 3가지 독립적인 플라스미드 제조물로부터 어셈블링하였다.
인간 S1P5 (GI: 30171332 또는 GenBank(상표명) 수탁 번호 AY262689, TREMBL: Q9H228)를 PCR 기재 방법에 의해 클로닝하였다. 폐 및 비장 cDNA (마라톤 cDNA)를 BD 바이오사이언시즈 클론텍 (미국 94303 캘리포니아주 팔로 알토에 소재하는 BD 바이오사이언시즈 클론텍)로부터 수득하고, 게놈 DNA를 표준 방법을 이용하여 HeLa 세포로부터 단리하였다. 하기 올리고뉴클레오티드를 PCR 반응에 사용하였다: 전방향 프라이머 CAC CAT GGA GTC GGG GCT GCT GCG (-4 내지 20, GenBank(상표명) 수탁 번호 AY262689) 및 역방향 프라이머 5'-TCA GTC TGC AGC CGG TTC TGA TAC CAG AGT C (1197 내지 1131, AY262689), 번역의 개시 코돈 (ATG) 및 종결 코돈은 밑줄그었다. PCR을 0.2 내지 0.4 ㎍ cDNA, 1x 반응 완충액 (10x PfuTurbo DNA 폴리머라제 완충액, 미국 92037 캘리포니아주 라 졸라에 소재하는 스트라타진(Stratagene)), 0.5 μM 프라이머, 0.25 mM dNTP 및 2.5 유니트 PfuTurbo DNA 폴리머라제 (스트라타진)의 존재하에서, 제1 단계는 95℃에서 2분 동안 30 사이클 (95℃에서 30초, 60℃에서 30초 및 72℃에서 90초) 및 최종 단계는 72℃에서 10분 동안 수행하였다. 약 1100 bp의 증폭된 생성물을 표준 아가로스 겔-전기영동에 의해 분석하였다. PCR 생성물을 pcDNA 3.1 토포 V (인비트로젠 코포레이션)에서 클로닝한 후, 여러가지 박테리아 콜로니로부터의 DNA 삽입물을 시퀀싱하였다. 최종 서열을 양 방향에서 시퀀싱된 3가지 독립적인 플라스미드 제조물로부터 어셈블링하였다.
b) 안정하게 S1P4를 발현하는 CHO-K1 세포주의 발달
c-myc 태그화된 S1P4 수용체를 발현하는 안정한 세포주를 발달시키기 위해, 플라스미드 pRc/CMV myc-S1P4 5 ㎍을, 플라스미드를 한 번 절단하는 제한 엔도뉴클레아제 PvuI을 사용하여 절단하였다. 그 후, 선형화된 플라스미드를 최종 농도 0.3 M 아세트산나트륨, pH 5.0 및 66％ 에탄올을 사용하여 침전시켰다. 원심분리 및 세척 후, DNA 펠릿을 물 30 ㎕에 용해시켰다. 형질감염을 위해, 형질감염시키는 날 전에 CHO-K1 (ATCC 번호: CCL-61) 세포를 10％ FCS (소태아 혈청)을 함유하는 MEM α 배지 (최소 필수 배지 알파 변형)에 100-mm 세포 배양 디쉬의 웰당 1x106 세포의 세포 밀도로 플레이팅하고, 37℃에서 5％ CO2 분위기에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 형질감염시키는 날에, 선형화된 pRC/CMV myc-S1P4 플라스미드 5 ㎍을 RPMI 배지 270 ㎕에 첨가하였다. 수퍼펙트(SuperFect) 형질감염 시약 (퀴아젠(Qiagen)) 60 ㎕를 DNA 용액에 첨가하고, 10초 동안 혼합한 후, 샘플을 10분 동안 인큐베이션하여 복합체를 형성하였다. DNA-수퍼펙트 복합체를 추가의 3 mL의 RPMI/10％ FCS와 혼합한 후, 세포 단층에 옮겼다. 3시간 동안 인큐베이션한 후, 형질감염 배지를 제거하고, 세포를 PBS로 세척하였다. 10％ FCS가 보충된 신선한 RPMI 배지를 첨가하고, 세포를 37℃ 및 5％ CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 500 ㎍/mL G418 (라이프테크놀로지스(Lifetechnologies))를 첨가한 후 안정한 형질전환된 클론의 선별을 수행하였다. 약 12 내지 14일 후, FAC스타 플러스(FACStar Plus) 세포 분류기 (벡톤 디킨슨(BectonDickinson))을 사용하여 단일 세포를 그의 전방향 및 측방향 산란 특징에 따라 96-웰 세포 배양 플레이트의 개별 웰로 분류함으로써 세포 클론을 수득하였다. 분류 및 선별 절차 후 성장한 개별 클론을 확장시키고, 하나의 클론을 태크맨(TaqMan) 정량적 PCR 분석에 의해 측정된 S1P4 mRNA 발현 수준을 기준으로 최종적으로 선별하였다.
c) 세포 배양 유지
모 CHO-K1 세포를 RPMI 배지 (라이프테크놀로지스)에서 유지하고, 10％ FBS 및 10 ㎍/mL 겐타마이신 (라이프테크놀로지스)을 보충하였다. 최종적으로 선별된 한 클론을 비롯한 S1P4/myc 형질감염된 CHO-K1 세포를 MEM 알파 배지에서 유지하고, 10％ FBS, 10 ㎍/mL 겐타마이신 및 0.5 mg/mL G418 (라이프테크놀로지스)를 보충하였다.
d) CHO 안정한 클론에서의 S1P4 전사 수준의 측정
세포로부터의 총 RNA를 RN이지 미니(RNeasy Mini) 키트 (퀴아젠)에 의해 단리하였다. 세포를 배양 디쉬 (하나의 35 mm 디쉬에 대해, 퀴아젠의 프로토콜에 따라 제조된 완충액 350 ㎕이 사용됨)에서 직접 파쇄한 후, 용해물을 퀴아쉬레더(qiashredder) 스핀 컬럼 상에 피펫팅하고, 21'000 xg에서 2분 동안 원심분리하고, 70％ 에탄올 350 ㎕를 유동물(flow-through)에 첨가하고, 잘 혼합하고, RN이지 미니 컬럼에 적용하고, 10'000 xg에서 15초 동안 원심분리하였다. 유동물을 따라내고, 완충액 RW1 700 ㎕ (퀴아젠)를 RN이지 컬럼에 첨가하고, 15초 동안 원심분리하여 컬럼을 세정하였다. 완충액 RPE 500 ㎕ (퀴아젠)을 2회 첨가함으로써 컬럼을 추가로 세척하고, 10000 xg에서 15초 동안 원심분리하였다. RNA를 RNAse-무함유 물 30 내지 50 ㎕에 첨가함으로써 RN이지 컬럼 상에서 직접 용출시키고, 10'000 xg에서 1분 동안 원심분리하였다.
RNA를 퀴아젠의 옴니스크립트(Omniscript) 키트 (퀴아젠)으로 역전사시켰다. RNA 약 2 ㎍을 10x 완충액 2 ㎕, dNTP 믹스 2 ㎕, RNase 억제제 (10 유니트/㎕) 1 ㎕, 랜덤 헥사머 0.5 ㎍, 옴니스크립트 역전사효소 1 ㎕ 및 RNase-무함유 물과 혼합하여 최종 부피를 20 ㎕로 하고, 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 추가로 42℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 93℃에서 5분 동안 불활성화시키고, 얼음 상에서 냉각시키고, 사용하기까지 -20℃에서 저장하였다.
선별된 클론에서 S1P4 mRNA의 상대적 전사 수준을 측정하기 위해, 실시간 PCR (중합효소 연쇄 반응) 분석을 수행하였다. 최적 프라이머 및 프로브 농도를, 주형으로서 인간 S1P4 함유 플라스미드를 사용한 PE (퍼킨/엘머) 바이오시스템스에 의해 제공된 사용자 고시에 기재된 바와 같이 측정하였다. 인간 S1P4 올리고뉴클레오티드, 및 실시간 PCR에 대한 그의 최적화된 농도는 하기와 같다 (HSEDG4 기준; GenBank 수탁 번호 AJ000479).
Figure 112006051726045-PCT00007
그 후, 제1 가닥 cDNA를 정량적 PCR용으로 AB17700 태크맨 기계 (PE 바이오시스템스) 상에 사용하였다. 각각의 샘플에 존재하는 RNA의 양의 내부 대조물로서, 18S 리보솜 RNA를 태크맨 리모솜 RNA 대조 시약 (PE 바이오시스템스, P/N4308310, VIC-표지된 프로브)을 사용하여 동일한 튜브에서 리보솜 RNA PCR과 S1P4 PCR 반응을 다중화함으로써 사용하였다. S1P4 및 리보솜 RNA에 대한 2 가지 독립적인 증폭의 유사한 효능이 형식적으로 측정되지 않음에도 불구하고, 여러가지 세포 클론에서 S1P4 전사 수준의 반-정량적 측정은 세포 클론의 선별이 기능적 분석에서 추가로 특성화되기에 충분하다.
e) 막의 제조
막 단백질을 야생형 CHO-K1, 및 인간 S1P4를 발현하는 CHO 세포 클론으로부터 제조하였다. 막 단백질 10 내지 30 mg을 수득하기 위해, 세포를 세포 클론당 1개의 큰 배양 디쉬 (500 cm2)에서 80 및 90％ 군집으로 성장시켰다. 배양 배지를 제거하고, 0.1％ 지방산-무함유 소 혈청 알부민 (BSA) 및 프로테아제 억제제 칵테일 (50 mL 당 1 정제, 로트크로이츠에 소재하는 로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 보충한 차가운 HEPES 10 mM (pH 7.5) 20 mL에서 스크랩핑함으로써 세포를 디쉬로부터 얼음 상에 수거하였다. 세포를 750 xg에서 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 차가운 막 완충액 10 mL (20 mM HEPES, pH 7.4; 100 mM NaCl; 10 mM MgCl2; 1 mM EDTA; 0.1％ BSA 및 프로테아제 억제제 칵테일)에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 폴리트론(Polytron) 균질화기를 사용하여 25000 rpm에서 각각 20초의 3번 간격으로 얼음 상에서 균질화시켰다. 균질화물을 26'900 xg에서 4℃에서 30분 동안 원심분리하고, 막 단백질 펠릿을 차가운 막 완충액 2 mL에서 볼텍싱함으로써 재현탁시켰다. 단백질 농도를 바이오 래드 단백질 분석(Bio Rad Protein Assay) 및 표준물로서 인간 IgG를 사용하여 측정하였다. 막 단백질 현탁액의 부피를 조정하여 최종 농도가 2 내지 3 mg 단백질/mL가 되도록 하였다. 그 후, 용액을 일단 다시 얼음 상에서 25000 rpm에서 20초 동안 균질화시킨 후 (폴리트론), 에펜도르프 튜브에 부피 0.8 내지 1 mL로 분취시켰다.
f) hS1P4를 발현하는 세포의 활성 측정
f1) GTPγ35S 결합 분석
GTPγ35S 분석에서 시험될 클론의 선별은 실시간 PCR 분석에 기재하였다. 다량의 인간 S1P4를 발현하는 CHO 클론을 상기 실험에 사용하였다. 막 단백질을 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 이용된 GTPγ35S-결합 분석의 기본적인 프로토콜은 최근의 간행물 (문헌 [Brinkmann et al. 2002, J. Biol. Chem, 277, 21453]에 기재되어 있으며, 하기 본원에 기재된 변형을 가하였다. S1P를 발현하는 CHO 세포로부터 막 단백질에의 GTPγ35S-결합을 특성화하기 위해, WGA 코팅된 PVT 비드 (SPA-비드, 아머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences))를 사용하였다. GTPγ35S의 β-선이 수용액에 유의한 통과를 갖기 때문에, 플레이트를 원심분리하여 비결합된 GTPγ35S에 의해 유발되는 비-특이적 효과를 최소화시켰다. 분석을 96-웰 옵티플레이트(Optiplate) (팩커드(Packard), Cat.N° 6005190)에서 최종 부피 225 ㎕/웰로 수행하였다. 짧게 균질화시킨 후, 막 단백질을 50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 20 ㎍/mL 사포닌 (리델-데-헨(Riedel-de-Haen): Cat.N° 16109), 0.1％ 지방 무함유 BSA (시그마(Sigma) Cat.N° A0281) (pH 7.4)에서 여러가지 농도 (25 내지 150 ㎍/mL)로 재현탁시켰다. 막 단백질을 1 mg/웰 SPA-비드, 10 μM GDP, 여러가지 농도의 아고니스트와 혼합하고, 실온에서 10 내지 15분 동안 인큐베이션하였다. GTPγ35S 결합 반응을 200 μM GTPγ35S (아머샴, Cat.N° SJ1308, 1000 Ci/mmol 초과)을 첨가함으로써 시작하였다. 옵티플레이트를 밀봉하고, 실온에서 110 내지 120분 동안 일정하게 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 2000 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 탑카운트(TopCount) 기기 (팩커드)로 계수하였다. EC50의 계산은 오리진(Origin) 7 RS2 소프트웨어 패키지 (미국 01060 메사추세츠주 노스앰프톤 원 라운드하우스 플라자에 소재하는 오리진 랩 코포레이션(Origin Lab Corporation))에서 시판되는 비-선형 회귀 적합 프로그램으로 수행하였다.
f2) 칼슘 이동 분석
CHO 세포를 FCS를 갖는 MEM에서 흑색 코스타(Costar) 플레이트 (96 또는 384 웰, 각각 50'000 세포 또는 12.500 세포)에 플레이팅하고, 37℃에서 CO2 인큐베이터에서 20 내지 24시간 동안 배양하였다. 배양 배지를 제거한 후, 세포를 Fluo4AM 2 μM (몰리큘라 프로브스(Molecular Probes), Cat. No, F-1241; DMSO 중 1 mg/mL 원액), 5 mM 프로베니시드를 함유하는 HBSS 배지에서 인큐베이션하고, HBSS 완충액, 2.5 mM 프로베니시드로 세정하고, 동일한 배지를 깔았다 (96-웰 플레이트에 대해 75㎕, 384 플레이트에 대해 50 ㎕). 플레이트를 FLIPR에 옮겼다. 기준선을 40초 동안 측정한 후, HBSS 중 아고니스트를 첨가하고, 형광을 2초 간격으로 3 내지 5분 동안 측정하였다. 일부의 경우, 세포를 백일해 독소 (시그마, Cat Nr P2980) 50 ng/mL로 5시간 동안 예비-처리하였다. 소포체로부터의 칼슘 방출 차단제인 2-아미노에톡시디페닐 보레이트 (2-APB, 스위스 루세른 블라이헤르스트라쎄 11에 소재하는 칼바이오켐, 주로 서플라이(Calbiochem, Juro Supply), Cat Nr 100065) (문헌 [Ascher-Landsberg et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun. 264, 979]) 50 μM 및(또는) 150 μM를 측정하기 20 내지 40분 전 세포 배지에 직접 첨가하였다. EC50의 계산을 노파르티스(Novartis)에서 시판되는 오리진 7 RS2 소프트웨어 패키지(오리진 랩코포레이션)에서 제공된 비선형 회귀 적합 프로그램을 사용하여 수행하였다.
S1P4 아고니스트의 특이성 및 선택도의 시험관내 측정
본 출원에서 언급된 화합물을 특이성, 예를 들어 S1P4 cDNA로 형질전환하기 전에 모 세포주에서 갖는 활성에 대해, 그리고 S1P1, S1P2, S1P3 및 S1P5로 형질전환된 CHO 세포주에 대한 선택도에 대해 시험하였다. 다른 S1P 수용체에 대한 안정한 세포주의 일반화는 상기 기재된 바와 같은 공개된 인간 cDNA 서열을 사용하여 S1P4에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다. 바람직하게는 100x의 선택도 및 특이성을 갖는 화합물을 선택하였다. 예를 들어, S1P4 특이적 및 선택적 화합물은 S1P4에서 측정된 EC50 (명백한 EC50)이 야생형 CHO 세포 또는 임의의 다른 4가지 S1P 수용체를 발현하는 세포에서 측정된 것보다 10x, 바람직하게는 100x 더 낮다.
예를 들어 200 nM의 EC50이 S1P4에 대해 측정될 경우, CHO 세포 또는 S1P1, 2, 3, 5를 발현하는 CHO 세포에서의 EC50은 바람직하게는 20 μM 이상이다. 실시예 1의 화합물은 상기 분석에서 S1P4에 대한 EC50이 432 nM이다.
CHO 세포 또는 다양한 S1P1 수용체를 발현하는 CHO 세포에서의 실시예 2의 화합물에 대한 EC50 값 (단위 μM)은 하기 표 2에 나타나 있다.
Figure 112006051726045-PCT00008
따라서, 본 발명의 화합물은 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어 이식에서, 예를 들어 세포, 조직 또는 기관 동종 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부반응 또는 지연된 이식 기능, 이식편대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하지모또 갑상선증, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 또는 제II형 당뇨병 및 그와 관련된 장애, 혈관염, 악성 빈혈, 쇠그렌(Sjoegren) 증후군, 포도막염, 건선, 그레이브스(Graves) 안병증, 원형 탈모증 등, 알레르기성 질환, 예를 들어 알레르기성 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염/결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 잠재적 비정상 반응을 임의로 갖는 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 결장염, 내인성 천식, 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 죽상동맥경화증, 골관절염, 자극성 접촉 피부염 및 추가의 습진성 피부염, 지루성 피부염, 면역학적으로 매개되는 장애의 피부 소견, 염증성 안 질환, 각막결막염, 심근염 또는 간염, 허혈/재관류 손상, 예를 들어 심근 경색, 뇌졸중, 장 허혈, 신부전증 또는 출혈성 쇼크, 외상성 쇼크, 기타, 암, 예를 들어 T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병, 감염성 질환, 예를 들어 독소성 쇼크 (예를 들어 초항원 유도성), 감염성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군 또는 바이러스 감염, 예를 들어 AIDS, 바이러스성 간염 또는 만성 박테리아 감염의 치료 및(또는) 예방에 유용하다. 세포, 조직 또는 고형 기관 이식의 예로는 예를 들어 췌장도, 줄기 세포, 골수, 각막 조직, 신경 조직, 심장, 폐, 합쳐진 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도를 들 수 있다.
상기 용도에 대해, 요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료될 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 만족할만한 결과는 체중당 약 0.03 내지 2.5 mg/kg의 일일 투여량에서 전신적으로 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 지시된 일일 투여량은 예를 들어 4회 이하로 분할 투여되거나 지연된 형태로 편리하게 투여되는 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위이다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 활성 성분 약 1 내지 50 mg을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 장용으로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사가능한 용액제 또는 현탁제의 형태로, 국소적으로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 예를 들어 상기 나타낸 바와 같이 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상의 방법으로 제조될 수 있으며, 유리 화합물과 같은 동일한 상태의 활성을 나타낸다.
상술한 바에 따라, 본 발명은 추가로 다음을 제공한다:
1.1. 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 림프구에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법;
1.2. 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 급성 또는 만성 이식 거부반응 또는 T-세포 매개 염증성 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 질환의 예방 또는 치료 방법;
2. 예를 들어 임의의 상기 1.1 또는 1.2에 나타낸 바와 같은 방법에서 약제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 예를 들어 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
3. 예를 들어 임의의 상기 1.1 또는 1.2에서와 같은 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 단독 활성 성분으로서, 또는 기타 약물, 예를 들어 면역억제제 또는 면역조절제, 또는 예를 들어 동종 또는 이종이식 급성 또는 만성 거부반응 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 기타 항염증제, 또는 화학요법제, 예를 들어 악성종양 세포 항증식제에 대한 보강제로서 병행하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 칼시뉴린(calcineurin) 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779 또는 ABT578; 면역억제성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체; 면역억제성 단일클론 항체, 예를 들어 백혈구 수용체에 대한 단일클론 항체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD80, CD86 또는 이들의 리간드; 기타 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 CTLA4 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 CTLA4lg (예를 들어, ATCC 68629로 표시됨) 또는 예를 들어 LEA29Y와 같은 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부를 갖는 재조합 결합 분자; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 화학요법제, 예를 들어 파클리탁셀, 겜시타빈, 시스플라티눔, 독소루비신 또는 5-플루오로우라실과 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물이 다른 면역억제/면역조절, 항염증 또는 화학요법 치료와 병행하여 투여될 경우, 공동 투여되는 면역억제, 면역조절, 항염증 또는 화학요법 화합물의 투여량은 물론 사용되는 공동-약물(co-drug)의 종류에 따라, 예를 들어 이것이 스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제인지에 따라, 사용되는 특정 약물에 따라, 그리고 치료되는 상태 등에 따라 다양할 것이다. 상술한 바에 따라, 본 발명은 추가로 다음의 측면을 제공한다:
4. 치료학적 유효 무독성량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 면역억제, 면역조절, 항염증, 항감염 또는 화학요법 약물과 같은 1종 이상의 제2 약물의 공동 투여, 예를 들어 동시 투여 또는 연속적 투여를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 방법.
5. a) 본 발명의 화합물, 예를 들어 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물인 제1 제제, 및 b) 면역억제, 면역조절, 항염증, 항감염 또는 화학요법 약물과 같은, 1종 이상의 공동-제제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트. 상기 키트는 그의 투여를 위한 지시사항을 포함한다.
본원에 사용된 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등의 용어는 선택된 치료제를 단독의 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미로 사용되고, 상기 제제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 처방을 포함하기 위한 것이다.
본원에 사용된 "제약 조합물"이라는 용어는 1종 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 얻어지는 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합 둘다를 포함한다. "고정 조합(fixed combination)"이라는 용어는 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 공동-제제 둘다가 단일 형체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. "비고정 조합(non-fixed combination)"이라는 용어는 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 공동-제제 둘다가 분리된 형체로서 환자에게 특정한 시간 제한 없이 동시에, 동반하여 또는 연속하여 투여됨을 의미하며, 이러한 투여는 환자의 체내에 2종의 화합물의 치료학적 유효 수준을 제공한다. 또한, 후자는 칵테일 치료, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

Claims (10)

  1. S1P4 수용체에 대한 화합물의 EC50 대 S1P1, S1P2, S1P3 또는 S1P5 수용체에 대한 화합물의 EC50의 비에 의해 측정된 바로 S1P4 수용체에 대한 선택도가 S1P1, S1P2, S1P3 또는 S1P5 수용체 중 1종 이상에 비해 10배 이상인, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 S1P4 수용체의 아고니스트인 화합물.
  2. 유리 형태, 수화물 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006051726045-PCT00009
    상기 식에서,
    R1은 페닐 또는 나프틸이고, 페닐은 1개 또는 2개의 할로겐, C1-6알킬, C1-6 알콕시 또는 페닐C1-6알킬로 치환되고;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 3-(4-(2-에틸페닐)-2-카르복스아미도-인돌)-알 라닌, 3-(4-(2-벤질-페닐)-2-카르복스아미도-인돌)알라닌, 3-(4-(나프탈렌-2-일)-2-카르복스아미도-인돌)-알라닌, 3-(4-(나프탈렌-1-일)-2-카르복스아미도-인돌)-알라닌, 3-(4-(2-부톡시-페닐)-2-카르복스아미도-인돌)-알라닌, 3-(4-(2-프로필-페닐)-2-카르복스아미도-인돌)-알라닌, 3-(4-(2-이소프로필-페닐)-2-카르복스아미도-인돌)-알라닌 및 3-(4-(2,4-디클로로-페닐)-2-카르복스아미도-인돌)-알라닌으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 3-(4-(2-에틸페닐)-2-카르복스아미도-인돌)-D-알라닌인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  6. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 그에 대한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  7. 림프구에 의해 매개되는 장애 또는 질환, 급성 또는 만성 이식 거부반응, T-세포 매개 염증성 질환 또는 자가면역 질환, 당뇨병, 알레르기성 질환, 심근염, 간염, 허혈/재관류 손상, 신부전증, 출혈성 쇼크, 외상성 쇼크, 암 또는 감염성 질환 의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제4항에 따른 제약 조성물의 용도.
  8. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 면역억제성 약물 제제, 면역조절성 약물 제제, 항염증성 약물 제제 및 화학요법 약물 제제로부터 선택된 추가의 제제를 포함하는 제약 조합물.
  9. 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호시키고,
    임의로 유리 형태로 수득된 화학식 I의 화합물을 염 형태로 전환시키거나, 또는 반대로 전환시키는 것을 포함하는, 제2항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006051726045-PCT00010
    <화학식 II>
    Figure 112006051726045-PCT00011
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 제2항에서 정의된 바와 같고,
    R6은 C1-6알킬 또는 벤질이고,
    R7은 아미노 보호기이다.
  10. 림프구에 의해 매개되는 장애 또는 질환, 급성 또는 만성 이식 거부반응, T-세포 매개 염증성 질환 또는 자가면역 질환, 당뇨병, 알레르기성 질환, 심근염, 간염, 허혈/재관류 손상, 신부전증, 출혈성 쇼크, 외상성 쇼크, 암 또는 감염성 질환의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 질환의 치료 또는 예방 방법.
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