RU2319688C1 - Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она - Google Patents
Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она Download PDFInfo
- Publication number
- RU2319688C1 RU2319688C1 RU2006133675/04A RU2006133675A RU2319688C1 RU 2319688 C1 RU2319688 C1 RU 2319688C1 RU 2006133675/04 A RU2006133675/04 A RU 2006133675/04A RU 2006133675 A RU2006133675 A RU 2006133675A RU 2319688 C1 RU2319688 C1 RU 2319688C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adamantanone
- nitric acid
- acid
- temperature
- sulfuric
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана), который может применяться в качестве иммуностимулирующего средства, эффективного при лечении заболеваний сосудистой системы, конечностей аутоиммунного генеза, хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического афтозного стоматита, герпеса, а также в качестве антикаталептического средства и полупродукта для синтеза 1,4-бифункциональных замещенных адамантана. Способ включает окисление адамантанона с применением смеси серной и азотной кислот. При этом используют комплексную окислительно-активирующую систему, включающую серную, азотную и уксусную кислоту при мольном соотношении адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота 1:1,75-2:8,43-12,62:0,25-1 и процесс проводят при ступенчатом повышении температуры, сначала при 35°С дозируют в реакционную массу азотную кислоту в течение 1-1,5 часов, затем повышают температуру до 50-55°С в течение 12-16 часов. Способ позволяет получить 1-гидроксиадамантан-4-он с высоким выходом и чистотой.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана) - иммуностимулирующего средства, эффективного при лечении заболеваний сосудистой системы, конечностей аутоиммунного генеза, хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического афтозного стоматита, герпеса, а также применяющегося в качестве антикаталептического средства и полупродукта для синтеза 1,4-бифункциональных замещенных адамантана.
Известно несколько способов получения 1-гидроксиадамантан-4-она, в том числе окислением 2-гидроксиадамдантана 70%-ной серной кислотой, с последующей многократной экстракцией смеси продуктов окисления и доокислением полученной смеси хромовым ангидридом [H.W.Geluk, Tetrahedron, т.24, с.5369-5377, 1968]. Недостатком является невысокий выход целевого продукта. Выход в этом случае 1-гидроксиадамантан-4-она составляет не более 25%.
Другими способами целевой продукт получают окислением адамантанона хромовым ангидридом в уксусной, пропионовой или трифторуксусной кислотах [CS, патент, № 163671, кл. С07С 49/38, 1976], либо окислением адамантанона 12-кратным избытком азотной кислоты [H.W.Geluk, Tetrahedron, т.24, с.5361-5368, 1968]. Недостатками этих способов являются низкие выходы конечного продукта, использование большого количества окислителей, пожаро - взрывоопасных реагентов.
При окислении адамантанона азотной кислотой, как показано Гелуком [H.W.Geluk, Tetrahedron Letters, № 47, с.4473-4476, 1971], образуются довольно устойчивые комплексы кислородсодержащих производных адамантана с азотной кислотой. В условиях выделения продукта по приведенному способу они полностью не разлагаются, и освободиться от их примеси кристаллизацией также не удается.
Известен также способ гидроксилирования производных адамантанона смесью азотной и серной кислот в присутствии катализаторов (нитрита натрия, диоксида марганца). Реакцию проводят преимущественно при 35°С, продукт реакции экстрагируют хлороформом и выделяют его после упаривания растворителя [RU № 2104994 С07С 49/487, 1998.02.20].
Недостатком этого способа синтеза является использование значительного избытка 67,7%-ной азотной кислоты - 3,46 моля, 94,6%-ной серной кислоты - 22,06 моля и 0,8125 моля нитрата натрия (в качестве катализатора) на 1 моль адамантанона и сравнительно невысокий выход кемантана - 72%.
Наиболее близким аналогом является способ гидроксилирования производных аминоадамантана и окисления адамантанона смесью азотной и серной кислот [SU, авторское свидетельство № 974757, С07С 49/24, С07С 45/00, 1995.09.27]. Реакцию проводят преимущественно при 20°С. Реакционную массу по этому способу, после разбавления водой, нейтрализуют 40%-ным раствором едкого натра, экстрагируют хлороформом и выделяют продукт после упаривания растворителя. Недостатком этого метода является малая производительность из-за низкой скорости реакции, а также сложное аппаратурное оформление процесса вследствие образования в виде осадка большого количества солей после подщелачивания, что затрудняет экстракцию целевого продукта.
Техническим результатом предлагаемого нами способа является разработка технологичного способа получения 1-гидроксиадамантан-4-она с высоким выходом и чистотой.
Поставленный технический результат достигается окислением адамантанона с применением смеси серной и азотной кислот, при этом используют комплексную окислительно-активирующую систему, включающую серную, азотную, уксусную кислоту при мольном соотношении:адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота 1:1,75-2:8,43-12,62:0.25-1, причем процесс проводят при ступенчатом повышении температуры, сначала при 35°С дозируют в реакционную массу азотную кислоту в течение 1-1,5 часа, затем повышают температуру до 50-55°С и в течение 12-16 часов.
Для уменьшения количества кислых стоков и повышения селективности процесса окисления нами к известной системе, содержащей азотную и серную кислоты (используемую для получения кемантана) предложено добавить уксусную кислоту,
Скорость и селективность процесса удается повысить вследствие улучшения гомогенизации реакционной массы и образования более "мягкой" окислительной частицы нитроний-катиона, сольватированного смесью уксусной и серной кислот. В результате повышаются выход и чистота целевого продукта, улучшается технологичность процесса.
Проведение реакции при ступенчатом повышении температуры сначала при температуре 35°С обоснована тем, что при прибавлении азотной кислоты через 15-30 минут начинает протекать реакция образования адамантоилий катиона (реакция экзотермическая) в связи с этим приходится контролировать температуру скоростью дозирования кислоты в течении 1-1,5 часа.
Выбор температурного интервала обусловлен тем, что при температуре реакции ниже 50°С наблюдается неполная конверсия адамантанона и снижается выход целевого продукта, а при повышении температуры выше 55°С также отмечается снижение выхода 1-гидроксиадамантана-4-она вследствие протекания дальнейших процессов окисления, приводящих к образованию трудновыделяемых продуктов. Оптимальная продолжительность реакции составляет 12-16 часов. Уменьшение или увеличение продолжительности снижает выход целевого продукта. При использовании уксусной кислоты в мольном соотношении меньше 0,25 на 1 моль адамантанона наблюдается значительное снижение степени превращения исходного адамантанона. При использовании соотношения уксусной кислоты выше эквимольного также наблюдается снижение выхода в связи с затруднением выделения целевого продукта.
При исследовании влияния содержания азотной кислоты в реакционной массе на выход кемантана нами было установлено, что при использовании мольного соотношения адамантанон:азотная кислота менее 1:1,75 наблюдается значительное снижение выхода целевого продукта и увеличение продолжительности процесса.
Обнаруженные закономерности можно объяснить тем, что при окислении адамантанона азотной кислотой, как показано Гелуком [H.W.Geluk, Tetrahedron Letters, № 47, с.4473-4476, 1971], образуются довольно устойчивые комплексы кислородсодержащих производных адамантана с азотной кислотой в мольном соотношении 1:1. При увеличении мольного соотношения адамантанон:азотная кислота выше 1:2 наблюдалось снижение выхода целевого продукта вследствие образования побочных продуктов переокисления адамантанона, хорошо растворимых в воде.
При исследовании влияния содержания серной кислоты в реакционной массе на выход целевого продукта нами было установлено, что использование мольного соотношения адамантанон:серная кислота менее 1:8,43 приводит к снижению выхода целевого продукта вследствие снижения кислотности среды, а увеличение этого соотношения выше 1:12,62 также понижает выход целевого продукта, т.к. завышенная кислотность среды приводит к переокислению исходного реагента.
Новизна изобретения заключается в том, что используют комплексную окислительно-активирующую систему, содержащую азотную, серную, уксусную кислоту. За счет этого удается повысить селективность процесса вследствие улучшения гомогенизации реакционной массы и образования более "мягкой" окислительной частицы нитроний-катиона, сольватированного смесью уксусной и серной кислот. В результате повышаются выход и чистота целевого продукта, улучшается технологичность процесса.
Способ реализуется следующим образом. К раствору серной и уксусной кислот прибавляют постепенно адамантанон и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают азотную кислоту в течение 1-1,5 часов. После добавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С. Выдерживают реакционную массу в течение 12-16 часов, затем выливают на лед, отфильтровывают непрореагировавший адамантанон, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°C до прекращения выделения окислов азота в течение 2-4 часов. Слабо кислую реакционную массу (рН 5-6) фильтруют, а затем из фильтрата экстрагируют кемантан метиленхлоридом. Растворитель упаривают и получают целевой продукт с выходом 65-87,4%.
Пример 1. К раствору в 95,8 мл (1,80 моля) 94,6%-ной серной кислоты 4,6 мл (0,08 моля) уксусной кислоты постепенно прибавляют 24 г (0,16 моля) адамантанона и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают в течение 1-1,5 часа 19,0 мл (0,28 моля) 66,2%-ной азотной кислоты. После прибавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С, выдерживают в течение 12 часов, выливают на 200 г льда, отфильтровывают 1,2 г адамантанона, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°С до прекращения выделения окислов азота (2-4 часа), экстрагируют 3 раза по 100 мл метиленхлоридом, растворитель упаривают и получают 22,3 г кемантана, выход 84,0%, т.пл. 318-320°С (перекристаллизовывают из CCl4). Чистота кемантана 98,3-99,0% (по данным ГЖХ). Мольное соотношение реагентов:адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота: 1:1,75:11,25:0,5.
Пример 2. К раствору в 95,8 мл (1,80 моля) 94,6%-ной серной кислоты 2,3 мл (0,04 моля) уксусной кислоты постепенно прибавляют 24 г (0,16 моля) адамантанона и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают в течение 1-1,5 часа 19,0 мл (0,28 моля) 66,2%-ной азотной кислоты. После прибавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С, выдерживают в течение 12 часов, выливают на 200 г льда, отфильтровывают 4,2 г адамантанона, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°С до прекращения выделения окислов азота (2-4 часа), экстрагируют 3 раза по 100 мл метиленхлоридом, растворитель упаривают и получают 20,2 г кемантана, выход 76,1%, т.пл. 318-320°С (перекристаллизовывают из CCl4). Чистота кемантана 97,3-98,0% (по данным ГЖХ). Мольное соотношение реагентов адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота 1:1,75:11,25:0,25.
Пример 3. К раствору в 95,8 мл (1,80 моля) 94,6%-ной серной кислоты 8,76 мл (0,16 моля) уксусной кислоты постепенно прибавляют 24 г (0,16 моля) адамантанона и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают в течение 1-1,5 часа 19,0 мл (0,28 моля) 66,2%-ной азотной кислоты. После прибавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С, выдерживают в течение 12 часов, выливают на 200 г льда, отфильтровывают 0,8 г адамантанона, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°С до прекращения выделения окислов азота (2-4 часа), экстрагируют 3 раза по 100 мл метиленхлоридом, растворитель упаривают и получают 22,4 г кемантана, выход 84,3%, т.пл. 318-320°С (перекристаллизовывают из CCl4). Чистота 98,3-99,0% (по данным ГЖХ). Мольное соотношение реагентов:адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота: 1:1,75:11,25:1.
Пример 4. К раствору в 72 мл (1,35 моля) 94,6%-ной серной кислоты 4,6 мл (0,08 моля) уксусной кислоты постепенно прибавляют 24 г (0,16 моля) адамантанона и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают в течение 1-1,5 часа 19,0 мл (0,28 моля) 66,2%-ной азотной кислоты. После прибавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С, выдерживают реакционную массу 12 часов, выливают на 200 г льда, отфильтровывают 5,4 г адамантанона, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°С до прекращения выделения окислов азота (2-4 часа), экстрагируют 3 раза по 100 мл метиленхлоридом, растворитель упаривают и получают 17,3 г кемантана, выход 65,1%, т.пл. 318-320°С (перекристаллизовывают из CCl4). Чистота кемантана 98,3% (по данным ГЖХ). Мольное соотношение реагентов:адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота 1:1,75:8,43:0,5.
Пример 5. К раствору в 107 мл (2,02 моля) 94,6%-ной серной кислоты 4,6 мл (0,08 моля) уксусной кислоты прибавляют постепенно 24 г (0,16 моля) адамантанона и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают в течение 1-1,5 часа 19,0 мл (0,28 моля) 66,2%-ной азотной кислоты. После прибавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С, выдерживают в течение 12 часов, выливают на 200 г льда, отфильтровывают 0,8 г адамантанона, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°С до прекращения выделения окислов азота (2-4 часа), экстрагируют 3 раза по 100 мл метиленхлоридом, растворитель упаривают и получают 23,2 г кемантана, выход 87,4%, т.пл. 318-320°С (перекристаллизовывают из CCl4). Чистота кемантана 98,7% (по данным ГЖХ). Мольное соотношение реагентов адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота 1:1,75: 12,62:0,5.
Пример 6. К раствору в 95,8 мл (1,80 моля) 94,6%-ной серной кислоты 4,6 мл (0,08 моля) уксусной кислоты прибавляют постепенно 24 г (0,16 моля) адамантанона и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают в течение 1-1,5 часа 21,7 мл (0,32 моля) 66,2%-ной азотной кислоты. После прибавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С, выдерживают в течение 12 часов, выливают на 200 г льда, отфильтровывают 1,0 г адамантанона, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°С до прекращения выделения окислов азота (2-4 часа), экстрагируют 3 раза по 100 мл метиленхлоридом, растворитель упаривают и получают 21 г кемантана, выход 79,1%, т.пл. 318-320°С (перекристаллизовывают из CCl4). Чистота 98,3-99,0% (по данным ГЖХ). Мольное соотношение реагентов:адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота 1:2:11,25:0,5.
Пример 7. К раствору в 95,8 мл (1,80 моля) 94,6%-ной серной кислоты 4,6 мл (0,08 моля) уксусной кислоты прибавляют постепенно 24 г (0,16 моля) адамантанона и, поддерживая температуру не выше 35°С, прикапывают в течение 1-1,5 часа 19,0 мл (0,28 моля) 66,2%-ной азотной кислоты. После прибавления всей азотной кислоты температуру реакционной массы поднимают до 50-55°С, выдерживают реакционную массу 16 часов, выливают на 200 г льда, отфильтровывают 0,8 г адамантанона, фильтрат нейтрализуют гидроксидом натрия, поддерживая температуру 50-55°С до прекращения выделения окислов азота (2-4 часа), экстрагируют 3 раза по 100 мл метиленхлоридом, растворитель упаривают и получают 22,9 г кемантана, выход 86,2%, т.пл. 318-320°С (перекристаллизовывают из CCl4). Чистота кемантана 98,3-99,0% (по данным ГЖХ). Мольное соотношения реагентов:адамантанон:азотная кислота:серная кислота:уксусная кислота 1:1,75:11,25:0,5.
Выводы: Таким образом, разработан технологичный способ синтеза 1-гидроксиадамантан-4-она, который дает возможность снизить расход серной кислоты на 45% и повысить выход целевого продукта с 72 до 87,4% по сравнению с прототипом.
Claims (1)
- Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она окислением адамантанона с применением смеси серной и азотной кислот, отличающийся тем, что используют комплексную окислительно-активирующую систему, включающую серную, азотную и уксусную кислоты при мольном соотношении адамантанон: азотная кислота: серная кислота: уксусная кислота, равном 1:1,75-2:8,43-12,62:0,25-1, причем процесс проводят при ступенчатом повышении температуры, сначала при 35°С дозируют в реакционную массу азотную кислоту в течение 1-1,5 ч, затем повышают температуру до 50-55°С в течение 12-16 ч.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006133675/04A RU2319688C1 (ru) | 2006-09-20 | 2006-09-20 | Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006133675/04A RU2319688C1 (ru) | 2006-09-20 | 2006-09-20 | Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2319688C1 true RU2319688C1 (ru) | 2008-03-20 |
Family
ID=39279754
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006133675/04A RU2319688C1 (ru) | 2006-09-20 | 2006-09-20 | Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2319688C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2491270C2 (ru) * | 2011-01-12 | 2013-08-27 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Нефтехимии И Катализа Ран | Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она |
-
2006
- 2006-09-20 RU RU2006133675/04A patent/RU2319688C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2491270C2 (ru) * | 2011-01-12 | 2013-08-27 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Нефтехимии И Катализа Ран | Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2262760A1 (de) | Verfahren zur herstellung von aminodicarbonsäure-n,n-diessigsäuren | |
JP5872563B2 (ja) | 2−ヒドロキシブチロラクトンを製造する方法 | |
RU2319688C1 (ru) | Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она | |
US8680329B2 (en) | Process for preparation of α-ketoglutaric acid | |
RU2404173C2 (ru) | Способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой кислоты | |
US20120095260A1 (en) | Process for preparation of L-Arginine alpha-ketoglutarate 1:1 and 2:1 | |
RU2308448C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n, n, n`, n`-тетрапропионовой кислоты | |
CN101525322A (zh) | 一锅煮方法合成Corey内酯的新工艺 | |
JP2948923B2 (ja) | レチノイン酸およびその異性体の製造方法 | |
Karaman et al. | A novel synthesis of aromatic α-diketones from electron transfer reactions of aromatic acids with either lithium 4, 4′-di-t-butylbiphenyl radical anion or lithium metal | |
RU2611011C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n,n,n',n'-тетрапропионовой кислоты | |
RU2342358C2 (ru) | Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она | |
CN103421063A (zh) | 一种合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法 | |
CN103755545B (zh) | 一种戊二酸的制备方法 | |
CN114630820B (zh) | 3-硝基-n-(2,2,2-三氟乙基)-4-吡啶胺的合成 | |
JP2002114737A (ja) | 光学活性o−クロロマンデル酸の製造法 | |
RU2489420C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n-монопропионовой кислоты | |
RU2489417C1 (ru) | Способ получения многоосновных карбоновых кислот адамантанового ряда | |
US3046306A (en) | Process of preparing triiodinated analogs of thyronine | |
JP3924027B2 (ja) | オルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム/フエノール/水錯体、その製造法及びオルソヒドロキシマンデル酸ナトリウムの分離のための使用 | |
US5962734A (en) | Method of producing calcium pyruvates | |
RU2109727C1 (ru) | Способ получения адамантан-2-она | |
JPWO2004058785A1 (ja) | 2−デオキシアルドース類の製造法 | |
TW201329033A (zh) | 3-烴基-3-甲基丁酸或其鈣鹽之製備方法 | |
SU915423A1 (ru) | Способ получения 1-аминотетразола1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150921 |