RU2247119C1 - Серебряная соль 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3- карбоновой кислоты, обладающая противомикробной активностью - Google Patents

Серебряная соль 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3- карбоновой кислоты, обладающая противомикробной активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2247119C1
RU2247119C1 RU2003123807/04A RU2003123807A RU2247119C1 RU 2247119 C1 RU2247119 C1 RU 2247119C1 RU 2003123807/04 A RU2003123807/04 A RU 2003123807/04A RU 2003123807 A RU2003123807 A RU 2003123807A RU 2247119 C1 RU2247119 C1 RU 2247119C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
toluidide
iminocoumarin
carboxylic acid
nitro
silver salt
Prior art date
Application number
RU2003123807/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003123807A (ru
Inventor
С.В. Ухов (RU)
С.В. Ухов
М.Е. Коньшин (RU)
М.Е. Коньшин
В.В. Новикова (RU)
В.В. Новикова
Т.Ф. Одегова (RU)
Т.Ф. Одегова
тов Б.Я. Сыроп (RU)
Б.Я. Сыропятов
Original Assignee
Пермская государственная фармацевтическая академия
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пермская государственная фармацевтическая академия filed Critical Пермская государственная фармацевтическая академия
Priority to RU2003123807/04A priority Critical patent/RU2247119C1/ru
Publication of RU2003123807A publication Critical patent/RU2003123807A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2247119C1 publication Critical patent/RU2247119C1/ru

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям класса кумаринов, а именно к серебряной соли 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты формулы I
Figure 00000001
которая обладает противомикробным действием и может быть использована в медицине. Технический результат - получение нового соединения, обладающего противомикробной активностью по отношению к S.aureus с МПК 0,25 мкг/мл, Е.coli - 0,5 мкг/мл, C.albicans - 7,8 мкг/мл при острой токсичности соединения ЛД50 2460±230 мг/кг. 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям класса кумаринов, конкретно, к серебряной соли 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты формулы (I)
Figure 00000002
проявляющей противомикробную активность. Ближайшим аналогом по структуре соединения I является 2,4-ксилидид 2-ацетилиминокумарин-3-карбоновой кислоты (Пат. RU №2193559 С1. Опубл. 27.11.2002. Бюл. №33) формулы
Figure 00000003
обладающий антикоагулянтной активностью. В качестве эталона сравнения взяты антимикробные препараты - диоксидин (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2000, Т.2, с.298-299) и флуконазол (там же с.361-362), широко применяемые в лечебной практике.
Целью изобретения является изыскание новых производных кумаринового ряда, обладающих противомикробной активностью.
Поставленная цель достигается серебряной солью 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты (II), которую получают взаимодействием 5-нитросалицилового альдегида с 4-толуидидом циануксусной кислоты, образовавшийся при этом 4-толуидид 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты (II), обрабатывают эквивалентным количеством серебра нитрата.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 4-Толуидид 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты (II). Смесь 1,67 г (0,01 моль) 5-нитросалицилового альдегида, 1,74 г (0,01 моль) 4-толуидида циануксусной кислоты, 5 капель пиперидина кипятят в 15 мл этанола в течение 1 ч. Выпавший после охлаждения реакционной массы осадок отделяют, промывают эфиром, кристаллизуют из диоксана. Получают 2,98 г (92,3%) II. Т. пл. 235-237°С. Найдено, %: С 63,4; Н 4,3; N 13,2. С17Н13N3O4. Вычислено, %: С 63,1; Н 4,0; N 13,0.
Пример 2. Серебряная соль 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты (I). Растворяют 0,32 г (0,001 моль) 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты в 80 мл смеси изопропанол - диоксан (2:1) при слабом нагревании. К теплому раствору при непрерывном перемешивании реакционной смеси прибавляют 0,17 г (0,001 моль) серебра нитрата в минимальном количестве воды. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают спиртом на фильтре и высушивают при комнатной температуре. Получают 0,25 г (58%) соединения I. Т. пл.>300°С. Найдено, %: С 47,8; Н 3,1; N 10,0. C17H12N3O4Ag. Вычислено, %: С 47,4; Н 2,8; N 9,8.
Строение соединений I и II подтверждено данными ИК, ПМР спектроскопии. В ИК-спектрах соединения I имеются полосы при 1670 см-1 (СО), 3310 см-1 (CONH). В спектрах ПМР соединения I присутствуют: синглет при 2,30 м.д. (3НСН3), мультиплет с центром при 7,60 м.д. (Н ароматического кольца).
В ИК-спектре II наблюдаются полосы при 1670 см-1 (СО), 3330 см-1 (=NH), 3420 см-1 (NH).
Заявленное соединение было исследовано на наличие у него противомикробной активности.
Определение бактериостатической активности проводили методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000, с.264-273). Для всех исследуемых соединений были определены МПК в отношении фармакопейных штаммов: S.aureus АТСС 6538-Р, Е.coli ATCC 25922, С. albicans ATCC 885-653, Р. aeruginosa ATCC 9027. Посевы производили в мясопептонный бульон, рН 7,0 с различной концентрацией испытуемых соединений. Культуры выращивали в пробирках на скошенной агаризированной среде (мясопептонный агар). Для определения противомикробной активности использовалась 18-20-часовая культура. Для приготовления рабочей взвеси микробов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором хлорида натрия и устанавливали плотность микробной взвеси по стандарту мутности 5 единиц. Далее из полученной микробной взвеси (500 млн. м. т./мл) готовили рабочий раствор бактерий с концентрацией 5 млн. м. т./мл. Данную взвесь микробов вносили в количестве 0,1 мл в пробирки с серийными разведениями изучаемого препарата. Таким образом, микробная нагрузка при определении ПМА составила 250000 м. т./мл. Изучаемое соединение в количестве 0,05 г растворяли в 5 мл диметилформамида; 1 мл полученного разведения 1:100 соединяли с 4 мл мясопептонного бульона (1:500). Далее готовили ряд серийных разведений соединения с двукратно уменьшающейся концентрацией.
Учет результатов производили через 18-20 ч выдержки контрольных и опытных пробирок в термостате при температуре 37°С. Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) устанавливали по отсутствию признаков роста микробов на питательной среде: последняя пробирка с задержкой роста (прозрачный бульон) соответствует МПК препарата в отношении данного штамма. Бактериостатический эффект исследуемых соединений сравнивали с действием диоксидина (Падейская Е.Н., Инф. и антимикроб, терап., 2001, №5, с.150-155). Противогрибковая активность сопоставлялась с действием флуконазола (Rex J.Y., Walsh Т.J., Sobel J.D. et all, Clin. Infect. Dis, 2000, V. 30, №4, р.662-678).
Острую токсичность (LD50) заявленного соединения изучали на белых лабораторных мышах обоего пола массой 19-20 г. Исследуемое соединение вводили однократно в желудок в виде крахмальной слизи в объеме 1580, 2500, 3160 мг/кг соответственно, наблюдение за животными проводили в течение 10 суток. Статистическую обработку результатов проводили по Прозоровскому В.В. (Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., 1978, №4, с.497-502).
Результаты исследований представлены в таблице.
Как видно из таблицы, соединение I превышает по активности диоксидин по отношению к S. aureus не менее чем в 250 раз, Е. coli - не менее чем в 7,8 раз, Р. aeruginosa - не менее чем в 250 раз. Соединение I также превышает по противогрибковой активности флуконазол по отношению к С. albicans не менее чем в 2,1 раза. Соединение I по классификации Измерова Н.Ф. (Измеров Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении, М.: Медицина, 1977, с.197) относится к классу умеренно токсичных веществ.
Таким образом, серебряная соль 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты I проявляет выраженную противомикробную активность и является умеренно токсичной. Следовательно, заявленное соединение может найти применение в медицине в качестве противомикробного лекарственного средства.
 
 
Противомикробная активность и острая токсичность соединения I
Таблица
Соединение S.aureus, мкг/мл Е.coli, мкг/мл Р.aeruginosa, мкг/л С.albicans, мкг/мл LD50, мг/кг
I 0,25 0,5 0,5 7,8 2460±230
диоксидин 62,5-1000 3,9-62,5 125-1000 - -
флуконазол - - - 16-32 -

Claims (1)

  1. Серебряная соль 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты формулы I
    Figure 00000004
    обладающая противомикробной активностью.
RU2003123807/04A 2003-07-29 2003-07-29 Серебряная соль 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3- карбоновой кислоты, обладающая противомикробной активностью RU2247119C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003123807/04A RU2247119C1 (ru) 2003-07-29 2003-07-29 Серебряная соль 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3- карбоновой кислоты, обладающая противомикробной активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003123807/04A RU2247119C1 (ru) 2003-07-29 2003-07-29 Серебряная соль 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3- карбоновой кислоты, обладающая противомикробной активностью

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003123807A RU2003123807A (ru) 2005-02-20
RU2247119C1 true RU2247119C1 (ru) 2005-02-27

Family

ID=35218261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003123807/04A RU2247119C1 (ru) 2003-07-29 2003-07-29 Серебряная соль 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3- карбоновой кислоты, обладающая противомикробной активностью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2247119C1 (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ukhov S.V. et al, Pharmaceutical Chemistry Journal, 2001, 35(7), p.364-365. Машковский М.Д., Лекарственные средства, М., Новая волна, 2000, т.2, стр.264-273. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2003123807A (ru) 2005-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2698328C1 (ru) Серебряные соли 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-онов, проявляющие противомикробную активность
RU2247119C1 (ru) Серебряная соль 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3- карбоновой кислоты, обладающая противомикробной активностью
CN115385917B (zh) 一类色胺酮7位或9位取代芳香硫醚衍生物、其制备方法及应用
RU2303025C2 (ru) 2,2,5,5-тетрабром-1,6-ди-(41-метилфенил)-1,3,4,6-гексантетраон (i), обладающий противомикробной активностью
CN108017664A (zh) 一种对氨基苯磺酸金属配合物抗菌剂及其制备方法和应用
RU2429225C2 (ru) N-замещенные амиды 2-гидрокси-4-оксо-4-(41-хлорфенил)2-бутеновой кислоты, проявляющие противомикробную активность
RU2396249C2 (ru) 2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион, обладающий противомикробной активностью
RU2717243C2 (ru) 3-Бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием
SU1626624A1 (ru) 2-Метил-3-[ @ -хлор- @ -(4-нитрофенил)-аллилиден]-амино-4(3Н)-хиназолон, про вл ющий противомикробную активность
CN110447651A (zh) 一种喹唑啉酮类化合物及在制备或防治农业植物病害中的应用
RU2763739C1 (ru) (Z)-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы, обладающие противомикробной активностью
RU2273640C2 (ru) 3-(5-нитрофурил)-7-(5-нитрофурфурилиден)-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2н-индазол, проявляющий противомикробную активность в отношении бактерий рода staphylococcus
RU2229473C2 (ru) Применение этилового эфира 5-бром-3,4-дигидрокси-2-карбамоил-6-оксо-6-фенил-2,4-гексадиеновой кислоты в качестве средства, обладающего антимикробной активностью
RU2259369C2 (ru) 5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, проявляющие противомикробную активность
SU1089935A1 (ru) 3-(Бензилоксиметил-3-(4 @ -метоксифенил)-4-(3Н)-хинозолон, про вл ющий противомикробную активность
RU2136679C1 (ru) 5-нитрофурфурилиденгидразид 2-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты
SU1107537A1 (ru) Бензиламид 5-нитрофурфурилиденантраниловой кислоты, про вл ющий антимикробную активность
CN109369568B (zh) 一种噻二唑杀菌剂及其制备方法和用途
RU2401837C2 (ru) N-(2-тиазолил)амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и анальгетической активностью
SU562978A1 (ru) Производные тиазолидина, обладающие противогрибковой активностью и способ их получени
RU2127271C1 (ru) 5-нитрофурфурилиденгидразид 2-хлор-5,6,7,8,-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты, обладающий антимикробной активностью
RU2364590C1 (ru) Изопропиламид 2-(бета-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты, проявляющий противомикробную активность
CN115583916A (zh) 一种含取代杂环的双酰胺类化合物及其制备方法与应用
RU2281286C1 (ru) 11,11-ДИМЕТИЛ-1-ОКСО-1,2,10,11-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО [h]ПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-СПИРО-2-(1-АРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРОПИРРОЛЫ), ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ ОТНОСИТЕЛЬНО ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ
Ukhov et al. Synthesis and Antimicrobial Activity of Silver Salts of Substituted 2-Iminocoumarin-3-carboxylic Acid Amides.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080730