RU2235730C2 - Способ сушки кристаллов протеинов - Google Patents
Способ сушки кристаллов протеинов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2235730C2 RU2235730C2 RU2001123684/04A RU2001123684A RU2235730C2 RU 2235730 C2 RU2235730 C2 RU 2235730C2 RU 2001123684/04 A RU2001123684/04 A RU 2001123684/04A RU 2001123684 A RU2001123684 A RU 2001123684A RU 2235730 C2 RU2235730 C2 RU 2235730C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drying
- water
- protein crystals
- crystals
- suspension
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation
- C07K1/306—Extraction; Separation; Purification by precipitation by crystallization
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
- C30B29/54—Organic compounds
- C30B29/58—Macromolecular compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B33/00—After-treatment of single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Drying Of Solid Materials (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
Abstract
Описан способ сушки кристаллов протеинов исходя из водной суспензии кристаллов протеинов, отличающийся тем, что суспензию кристаллов протеинов сушат в центробежной сушилке сушильным газом, причем сушильный газ перед процессом сушки увлажняют водой, и причем кристаллы протеинов после их отфильтровывания из суспензии кристаллов протеинов помещают в сушильную среду, состоящую из смеси воды и неводного, смешиваемого с водой в любом соотношении растворителя, который обладает более низким давлением пара, чем вода. При этом предпочтительно используют сушильный газ, увлажненный водой. Суспензию кристаллов протеинов для сушки предпочтительно переводят в псевдоожиженный слой. Технический результат: получение кристаллов протеинов с определенным содержанием воды. 10 з.п. ф-лы.
Description
Протеины содержатся во многих коммерческих готовых формах. В особенности протеины содержатся в качестве биологически активных веществ в некоторых фармацевтических лекарственных средствах. Для получения этих готовых форм целесообразно использовать протеины в кристаллической форме. Наряду с лучшей возможностью использования, в частности, протеины стабильнее в форме сухих кристаллизатов, чем, например, в растворенной форме.
Так, например, для получения фармацевтических готовых форм с гормоном инсулином в качестве биологически активного вещества используют протеин инсулин в кристаллической форме. Кристаллический инсулин, например, стабилен в течение нескольких лет при температуре -20°С.
Известны кристаллические формы протеинов с молекулярным весом в несколько сотен тысяч дальтон, а также пептиды с более низким молекулярным весом. Последовательность аминокислот в протеине может быть либо идентичной последовательности, встречающейся в природе, либо может быть изменена по сравнению с природной формой. Кроме цепей аминокислот протеины могут содержать также остатки сахаров или другие лиганды в качестве боковых цепей. Протеины могут быть выделены из натуральных источников, или могут быть получены методами генной инженерии или синтетически, или они могут быть получены с помощью комбинации этих способов.
Протеины имеют в водном растворе более или менее сложную трехмерную структуру, которая основана на специфической пространственной складчатости аминокислотных цепей. Неповрежденная структура протеина существенна для его биологического действия. При кристаллизации протеинов из водных растворов эта структура сохраняется в значительной мере. Кристаллическая структура протеина главным образом определяется его аминокислотной последовательностью, но наряду с этим также посредством включений низкомолекулярных веществ, как, например, ионов солей металлов и молекул воды. В особенности необходимо присутствие определенного количества внутрикристаллических молекул воды (кристаллизационная вода) для стабильности кристаллической структуры протеинов.
Так, например, кристаллы инсулина нуждаются в оптимальном остаточном содержании воды (приблизительно от 1 до 7%). Если посредством пересушивания кристаллов достигалось меньшее содержание влаги, то из кристалла удалялась уже кристаллизационная вода. Вследствие этого химическая стабильность инсулина нарушается, что, например, приводит к образованию высокомолекулярных соединений. Предполагается, что высокомолекулярная часть в инсулине ответственна за иммунологически несовместимые реакции. В экстремальном случае инсулин может настолько денатурироваться, что кристаллы в водной среде более не растворяются. Если, напротив, при высушивании получали кристаллизат с высоким содержанием влаги, то между отдельными кристаллами присутствовало много воды. В этой внутрикристаллической воде инсулин частично растворяется. Но стабильность растворенного инсулина явно меньше, чем стабильность твердых форм.
Известно, что кристаллы протеинов, в особенности кристаллы инсулина, можно сушить, выделяя кристаллы из суспензии кристаллов с помощью фильтрации и высушивая фильтровальный осадок при температуре выше 0°С в вакууме. Также известно, что процесс сушки можно ускорить, заменяя перед высушиванием внутрикристаллическую воду этанолом. Во время высушивания кристаллизаты распределяются на сушильных листах тонким слоем или перемещаются на фильтре.
При других способах кристаллы протеинов, например кристаллы инсулина, замораживаются в виде водной суспензии при температуре ниже 0°С на сушильных листах и затем сублимационно сушатся в вакууме.
При обоих названных способах не гарантируется достижение ни определенного, ни оптимального остатка влаги в высушиваемых кристаллах в достаточной степени. При обоих способах процесс сушки вплоть до окончания кинетически контролируется и должен быть своевременно прекращен, для того чтобы избежать пересушивания. Опыт показывает, что определить правильный момент прекращения сушки трудно. Окончательное содержание влаги в кристаллах зависит не только от плотности слоя на сушильных листах, но и от величины кристаллов (или, соответственно, их поверхности). Так как процесс кристаллизации приводит к образованию кристаллов инсулина с более или менее широким распределением по размерам, кристаллизат, высушенный в кинетически контролируемом процессе, состоит из смеси сухих маленьких и влажных больших кристаллов.
Другой недостаток этого способа состоит в том, что очень сложно автоматизировать загрузку и опорожнение устройств, применяемых для сушки. Так, для процесса загрузки и опорожнения еще значительно необходим ручной труд, который несет с собой риск загрязнения микробами и чужеродными частицами. Так, в соответствии с законами современной фармакопеи требуют, чтобы кристаллический инсулин для получения фармацевтических препаратов был обедненным микробами, но не свободным от микробов.
Далее описываются методы сушки, при которых все критические стадии процесса следуют друг за другом в одной машине (центробежной сушилке):
1. Отфильтровывание кристаллов из водной суспензии.
2. Промывание фильтровального осадка.
3. Замена промывной жидкости на сушильную среду.
4. Сушильное центрифугирование фильтровального осадка.
5. Отделение фильтровального осадка от фильтра и преобразование в псевдоожиженный слой.
6. Сушка кристаллов в псевдоожиженном слое с увлажненным током азота.
7. Выгрузка высушенных кристаллов скачком давления азота в контейнер с фланцами.
Итак, данное изобретение касается способа сушки кристаллов протеинов исходя из водной суспензии кристаллов протеинов, который отличается тем, что суспензию кристаллов протеинов сушат в центробежной сушилке.
Описанные далее опыты проводили на стандартной центробежной сушилке.
Для описанного процесса сушки особенно предпочтительно, если отделенный фильтровальный осадок может быть переведен в псевдоожиженный слой. Опыты показали, что без замены внутрикристаллической воды на одну из ниже описанных сушильных сред псевдоожиженный слой не может быть создан, а возникает смесь из более или менее больших кристаллических агрегатов, так что равномерная сушка невозможна.
Другие опыты показали, что после замены внутрикристаллической воды чистой неводной сушильной средой, например 100%-ным этанолом или 100%-ным пропанолом, в кристаллах протеина остается только внутрикристаллическая вода (кристаллизационная вода), создание псевдоожиженного слоя возможно. Тем не менее, в течение заключительной фазы сушки, а также после длительного времени сушки сушильная среда не могла удаляться в достаточной степени. Высушенные продукты имели остаточное содержание сушильной среды более чем 5%. С другой стороны, за время сушки кристаллизационная вода уже частично удалялась.
Неожиданно было установлено, что после замены внутрикристаллической воды на сушильную среду, состоящую из смеси воды и одного неводного вещества, упомянутых недостатков можно избежать. После замены внутрикристаллической воды на одну из нижеописанных сушильных сред удалось из отделенного фильтровального осадка создать псевдоожиженный слой и удовлетворительно высушить кристаллизат. При использовании увлажненного сушильного газа после времени сушки от около 1 до 4 часов получали продукты, которые были свободны от кристаллических агрегатов и характеризовались остаточным содержанием неводных субстанций менее чем 0,1%.
Таким образом, данное изобретение касается способа сушки кристаллов протеинов исходя из водной суспензии кристаллов протеинов, который, в частности, отличается тем, что кристаллы протеинов после их отфильтровывания из суспензии кристаллов протеинов помещают в сушильную среду, состоящую из смеси воды и неводного, смешиваемого с водой в любом соотношении растворителя, обладающего более низким давлением пара, чем вода. Предпочтительно проводят способ сушки суспензии кристаллов протеинов согласно изобретению в центробежной сушилке.
Неводные субстанции в качестве компонента пригодных сушильных сред характеризуются тем, что они при температуре около 40°С обладают низким давлением пара (то есть характеризуются более низким давлением пара, чем вода), смешиваются с водой в любом соотношении и при указанных условиях химически неактивны по отношению к протеинам. Спирты, как, например, метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол наиболее соответствуют этим условиям. Пригодны также смеси спиртов.
Доля неводных субстанций в пригодных смесях с водой в сушильной среде составляет от включительно около 10% до включительно около 80%, предпочтительно от включительно 15% до включительно около 60%, далее предпочтительно от включительно около 20% до включительно около 80%.
В описанных способах сушки при применении осушенного азота в качестве сушильного газа процесс сушки до конца является кинетически контролируемым, так что могут проявляться вышеописанные недостатки.
Собственные опыты при применении влажного азота в качестве сушильного газа показали, что удаление воды из кристаллов в течение фазы сушки происходит до состояния равновесия, и достигаемое остаточное содержание воды в высушенных кристаллах определяется содержанием воды в сушильном газе. То есть, в конце фазы сушки устанавливается термодинамическое равновесие между содержанием воды в сушильном газе и содержанием воды в кристаллах. Поэтому остаточное содержание воды в высушенных кристаллах не зависит от их размера (или величины поверхности).
Кроме того, опыты по применению сухого азота в качестве сушильного газа показали, что неводный компонент сушильной среды также после длительного времени сушки не может быть удален в достаточной степени. Высушенные продукты показывают остаточное содержание неводного компонента более чем 1%.
Неожиданно было установлено, что при способе сушки кристаллов протеинов с использованием сушильного газа остаточное содержание неводного компонента сушильной среды может быть удалено до менее чем 0,1%, если используется водосодержащий сушильный газ. Способ сушки проводят предпочтительно в центробежной сушилке. Особенно предпочтительным является способ сушки кристаллов протеинов, если кристаллы протеинов после их отфильтровывания из суспензии кристаллов протеинов помещают в сушильную среду, состоящую из смеси воды и неводного, смешиваемого с водой в любом соотношении растворителя, обладающего более низким давлением пара, чем вода. При этом особенно предпочтительно, если кристаллы протеинов после их отфильтровывания из суспензии кристаллов протеинов с целью сушки переводятся в псевдоожиженный слой.
Собственные опыты с описанным способом сушки показали, что при использовании стерильной и свободной от чужеродных частиц суспензии кристаллов и фильтрации в стерильных условиях промывной воды, сушильной среды и сушильного газа, а также после собственной очистки и стерилизации центробежной сушилки получался высушенный продукт, который был свободен от микробов, а также свободен от чужеродных частиц.
Способ согласно данному изобретению особенно пригоден для сушки кристаллов животного инсулина, человеческого инсулина или их аналогов.
В качестве аналогов инсулина здесь называются производные инсулинов, встречающихся в природе, а именно человеческого инсулина или животных инсулинов, которые отличаются замещением, по меньшей мере, одного встречающегося в природе аминокислотного остатка и/или присоединением, по меньшей мере, одного аминокислотного остатка и/или органического остатка от соответствующего, в остальном такого же, встречающегося в природе инсулина.
В дальнейшем способ согласно изобретению поясняется подробнее, в частности с привлечением примеров.
Конструкция и принцип действия центробежной сушилки.
Центробежная сушилка состоит из горизонтально расположенного центробежного барабана с плотной оболочкой. В барабане находится цилиндрическая ситчатая корзина, прочно соединенная с барабаном. Пространство между пористой поверхностью оболочки ситчатой корзины и плотной поверхностью оболочки барабана радиально разделено на множество камер. В заднем торце барабана находятся отверстия, так что во время вращения барабана снаружи в камеры может направляться газ (например, сушильный газ), или из камер наружу может отводиться жидкость (например, маточный раствор суспензии кристаллов). Впереди барабан закрывается плунжером, который вращается с барабаном. В состоянии покоя плунжер может быть передвинут в аксиальном направлении. Если плунжер возвращается обратно, освобождается стационарное кругообразное разгрузочное полотно, которое становится доступным из внутренней полости барабана центрифуги. После того как барабан открыт, он может опять медленно вращаться (для того чтобы выгрузить сухой продукт).
У центробежной сушилки, которую использовали в опытах, барабан центрифуги имел диаметр 400 мм и длину оболочки 200 мм, ситчатая корзина имела фильтрующую поверхность 0,25 м2 и размер пор 10 мкм.
Центрифуга загружается продуктом при вращающемся барабане (475 об/мин) аксиально через полый приводной вал, причем фильтровальный осадок (кристаллизат) образуется в виде слоя на ситчатой оболочке, и фильтрат через ситчатую оболочку продавливается в камеры и оттуда, через дно барабана, в стационарное наружное пространство. Фильтрат (маточный раствор кристаллизации) покидает центрифугу через разгрузочный штуцер и выгружается. Затем фильтровальный осадок таким же путем промывается водой. После этого промывная вода тем же путем заменяется на одну из сушильных сред, названных в примерах. После сушки фильтровального осадка при высоком числе оборотов (1200 об/мин) центрифугированием, при низком числе оборотов (6 об/мин) с помощью продувания азотом фильтровальный осадок отделяется от ситчатой оболочки, отделенный продукт переводится в псевдоожиженный слой и сушится. Для этого снаружи направляется пульсирующий поток азота (через отверстия в дне барабана) через нижние камеры барабана и через нижнюю часть ситчатой оболочки во внутреннюю полость барабана. Сушильный газ проходит через вращающийся псевдоожиженный слой продукта и покидает барабан через верхнюю часть ситчатой оболочки и верхнюю камеру барабана. После окончания фазы сушки плунжер возвращается обратно, так что кругообразное разгрузочное полотно освобождается. При низком числе оборотов и пульсирующих скачках давления азот сбрасывает высушенный продукт на разгрузочное полотно. В конце разгрузочного пути азот отделяется в циклоне, и сухой продукт улавливается в сборнике.
Сушильный газ (азот) перед подачей в центробежную сушилку увлажняется стерильным водяным паром в сепараторном аппарате и нагревается до температуры сушки. Температура и содержание воды в потоке азота регулируются.
Пример 1.
В кристаллизационном котле с мешалкой кристаллизовали 1000 г свиного инсулина из водного раствора при рН 5,5 с добавлением ионов цинка. После окончания кристаллизации суспензия (около 100 л) содержала ромбоэдрические кристаллы со средним размером частиц 25 мкм. Как описывалось в общей части, перемешиваемая суспензия кристаллов подавалась в центробежную сушилку в течение около 30 минут. Фильтровальный осадок промывался водой в количестве около 50 л, и затем промывная вода заменялась 70%-ным водным этанолом (сушильной средой). После того как фильтровальный осадок был отделен от ситчатой оболочки, кристаллизат сушился в псевдоожиженном слое. В течение периода сушки сушильный газ был нагрет до температуры 40°С, и устанавливалось содержание воды: 4 г воды на 1 кг азота. Через 120 минут сушка была закончена, и продукт выгружен в сборник. Анализ сухого кристаллизата показал остаточное содержание воды 5% и остаточное содержание этанола менее 0,1%.
Пример 2.
В кристаллизационном котле с мешалкой в стерильных условиях кристаллизовалось 1500 г человеческого инсулина из водного раствора при рН 5,5 с добавлением ионов цинка. После окончания кристаллизации суспензия (около 150 л) содержала ромбоэдрические кристаллы со средним размером частиц 20 мкм. Центробежная сушилка перед использованием была промыта последовательно 10%-ной натриевой щелочью, свободной от частиц водой, 10%-ной уксусной кислотой и вновь свободной от частиц водой. Затем центробежная сушилка стерилизовалась свободным от частиц паром. Как описывалось в общей части, перемешиваемая суспензия кристаллов подавалась в центробежную сушилку в течение около 45 минут. Фильтровальный осадок промывался водой в количестве около 50 л, и затем промывная вода заменялась 50%-ным водным этанолом (сушильной средой). Обе жидкости были перед этим профильтрованы в стерильных условиях. После того как фильтровальный осадок был отделен от ситчатой оболочки, кристаллизат сушился в псевдоожиженном слое. В течение периода сушки профильтрованный в стерильных условиях сушильный газ был нагрет до температуры 40°С, и устанавливалось содержание воды: 3 г воды на 1 кг азота. Через 150 минут сушка была закончена, и продукт, как описывалось выше, выгружен в сборник. Анализ сухого кристаллизата показал остаточное содержание воды 4% и остаточное содержание этанола менее 0,1%. Продукт был свободен от микробов и чужеродных частиц.
Пример 3.
В кристаллизационном котле с мешалкой кристаллизовалось 1000 г человеческого инсулина из водного раствора при рН 5,5 с добавлением ионов цинка. После окончания кристаллизации суспензия (около 100 л) содержала ромбоэдрические кристаллы со средним размером частиц 25 мкм. Как описывалось в общей части, перемешиваемая суспензия кристаллов подавалась в центробежную сушилку в течение около 30 минут. Фильтровальный осадок промывался водой в количестве около 50 л, и затем промывная вода заменялась 30%-ным водным этанолом (сушильной средой). После того как фильтровальный осадок был отделен от ситчатой оболочки, продукт сушился в псевдоожиженном слое. В течение периода сушки сушильный газ был нагрет до температуры 40°С, и устанавливалось содержание воды: 5 г воды на 1 кг азота. Через 120 минут сушка была закончена, и продукт выгружен в сборник. Анализ сухого кристаллизата показал остаточное содержание воды 6% и остаточное содержание этанола менее 0,1%.
Пример 4.
В кристаллизационном котле с мешалкой кристаллизовалось 1000 г свиного инсулина из водного раствора при рН 5,5 с добавлением ионов цинка. После окончания кристаллизации суспензия (около 100 л) содержала ромбоэдрические кристаллы со средним размером частиц 30 мкм. Как описывалось в общей части, перемешиваемая суспензия кристаллов подавалась в центробежную сушилку в течение около 30 минут. Фильтровальный осадок промывался водой в количестве около 50 л, и затем промывная вода заменялась 72%-ным водным пропанолом (сушильной средой). После того как фильтровальный осадок был отделен от ситчатой оболочки, продукт сушился в псевдоожиженном слое. В течение периода сушки сушильный газ был нагрет до температуры 40°С, и устанавливалось содержание воды: 4 г воды на 1 кг азота. Через 140 минут сушка была закончена, и продукт выгружен в сборник. Анализ сухого кристаллизата показал остаточное содержание воды 5% и остаточное содержание пропанола менее 0,1%.
Пример 5.
В кристаллизационном котле с мешалкой кристаллизовалось 1500 г ди-арг-инсулина из водного раствора при рН 6,3 с добавлением ионов цинка. После окончания кристаллизации суспензия (около 100 л) содержала кристаллы со средним размером частиц 20 мкм. Как описывалось в общей части, перемешиваемая суспензия кристаллов подавалась в центробежную сушилку в течение около 30 минут. Фильтровальный осадок промывался водой в количестве около 50 л, и затем промывная вода заменялась 25%-ным водным пропанолом (сушильной средой). После того как фильтровальный осадок был отделен от ситчатой оболочки, продукт сушился в псевдоожиженном слое. В течение периода сушки сушильный газ был нагрет до температуры 40°С, и устанавливалось содержание воды: 3 г воды на 1 кг азота. Через 160 минут сушка была закончена, и продукт выгружен в сборник. Анализ сухого кристаллизата показал остаточное содержание воды 6% и остаточное содержание пропанола менее 0,1%.
Пример 6.
В кристаллизационном котле с мешалкой кристаллизовалось 1000 г человеческого инсулина из водного раствора при рН 5,5 с добавлением ионов цинка. После окончания кристаллизации суспензия (около 100 л) содержала ромбоэдрические кристаллы со средним размером частиц 25 мкм. Как описывалось в общей части, перемешиваемая суспензия кристаллов подавалась в центробежную сушилку в течение около 30 минут. Фильтровальный осадок промывался водой в количестве около 50 л, и затем промывная вода заменялась 15%-ным водным н-пропанолом (сушильной средой). После того как фильтровальный осадок был отделен от ситчатой оболочки, продукт сушился в псевдоожиженном слое. В течение периода сушки сушильный газ был нагрет до температуры 40°С. Содержание воды в сушильном газе к началу сушки составляло 15% и в течение периода сушки снижалось до 8%. Через 120 минут сушка была закончена, и продукт выгружен в сборник. Анализ сухого кристаллизата показал остаточное содержание воды 6% и остаточное содержание пропанола менее 0,1%.
Claims (11)
1. Способ сушки кристаллов протеинов исходя из водной суспензии кристаллов протеинов, отличающийся тем, что суспензию кристаллов протеинов сушат в центробежной сушилке сушильным газом, причем сушильный газ перед процессом сушки увлажняют водой и причем кристаллы протеинов после их отфильтровывания из суспензии кристаллов протеинов помещают в сушильную среду, состоящую из смеси воды и неводного смешиваемого с водой в любом соотношении растворителя, который обладает более низким давлением пара, чем вода.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что доля растворителя в сушильной среде составляет от включительно 10 до включительно 80%.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что доля растворителя в сушильной среде составляет от включительно 15 до включительно 60%.
4. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что растворителем является спирт или смесь спиртов.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что растворителем является метанол.
6. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что растворителем является этанол.
7. Способ по одному из пп.4-6, отличающийся тем, что растворителем является н-пропанол.
8. Способ по одному из пп.4-7, отличающийся тем, что растворителем является изопропанол.
9. Способ по одному из пп.1-8, отличающийся тем, что сушильным газом является азот.
10. Способ по одному из пп.1-9, отличающийся тем, что кристаллы протеинов после отфильтровывания их из суспензии кристаллов протеинов для сушки переводят в псевдоожиженный слой.
11. Способ по одному из пп.1-10, отличающийся тем, что кристаллами протеинов являются кристаллы животного инсулина, человеческого инсулина или один из их аналогов.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19903125A DE19903125B4 (de) | 1999-01-27 | 1999-01-27 | Verfahren zur Trocknung von Kristallen von Insulin oder Insulinanaloga |
DE19903125.8 | 1999-01-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001123684A RU2001123684A (ru) | 2003-06-20 |
RU2235730C2 true RU2235730C2 (ru) | 2004-09-10 |
Family
ID=7895502
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001123684/04A RU2235730C2 (ru) | 1999-01-27 | 2000-01-15 | Способ сушки кристаллов протеинов |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6408536B1 (ru) |
EP (1) | EP1185548B1 (ru) |
JP (1) | JP4465120B2 (ru) |
KR (1) | KR100652471B1 (ru) |
CN (1) | CN1211397C (ru) |
AT (1) | ATE323101T1 (ru) |
AU (1) | AU764353B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0007713B8 (ru) |
CA (1) | CA2361397C (ru) |
CY (1) | CY1105256T1 (ru) |
CZ (1) | CZ300915B6 (ru) |
DE (2) | DE19903125B4 (ru) |
DK (1) | DK1185548T3 (ru) |
ES (1) | ES2259994T3 (ru) |
HK (1) | HK1044548B (ru) |
HU (1) | HU226697B1 (ru) |
PL (1) | PL197694B1 (ru) |
PT (1) | PT1185548E (ru) |
RU (1) | RU2235730C2 (ru) |
WO (1) | WO2000044767A2 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19903125B4 (de) * | 1999-01-27 | 2006-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Trocknung von Kristallen von Insulin oder Insulinanaloga |
GB0219815D0 (en) * | 2002-08-24 | 2002-10-02 | Accentus Plc | Preparation of small crystals |
DE102004049241A1 (de) * | 2004-10-09 | 2006-04-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Trockner und Verfahren zum Steuern eines Trockners |
EP1870649A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-26 | Octapharma AG | Lyophilisation targetting defined residual moisture by limited desorption energy levels |
US20090271021A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-10-29 | Popp Shane M | Execution system for the monitoring and execution of insulin manufacture |
RU2014124001A (ru) * | 2011-11-16 | 2015-12-27 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Устройство для фильтрации, сушки и хранения твердых веществ из суспензии |
MX2020004042A (es) * | 2017-09-26 | 2021-01-15 | Biocon Biologics India Ltd | Filtracion automatizada integrada para separacion, lavado y secado de cristales de peptidos. |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4139637A (en) * | 1972-12-28 | 1979-02-13 | Maurice Rouchy | Quinone derivatives useful as medicaments |
US4133716A (en) * | 1976-11-22 | 1979-01-09 | Crc Compagnia Ricerca Chimca, S.A. | Method for the biosynthesis of a microbial insecticide |
US5234503A (en) * | 1987-02-02 | 1993-08-10 | A.E. Saley Manufacturing Co. | Integrated process for producing crystalline fructose and a high-fructose, liquid-phase sweetener |
DE3717370A1 (de) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | Hoechst Ag | Mischkristalle aus insulin und insulinderivaten, verfahren zur herstellung dieser mischkristalle, diese mischkristalle enthaltende pharmazeutische mittel und ihre verwendung zur behandlung von diabetes mellitus |
DE4013388A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Titus Hans Joachim | Zentrifugen-trockner |
US5526581A (en) * | 1992-10-30 | 1996-06-18 | Philip Morris Incorporated | Process for adjusting the moisture content of organic materials |
ES2161726T3 (es) * | 1993-04-27 | 2001-12-16 | Hoechst Ag | Formas amorfas monoesfericas de derivados de insulina. |
US5597893A (en) * | 1994-10-31 | 1997-01-28 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable insulin analog crystals |
US5544425A (en) * | 1995-05-17 | 1996-08-13 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Aggressive convective drying in a nutsche type filter/dryer |
GB9522302D0 (en) * | 1995-10-31 | 1996-01-03 | Univ Liverpool | Growth promoters |
US5932212A (en) * | 1996-05-24 | 1999-08-03 | Altus Biologics, Inc. | Crosslinked protein crystal formulations and their use as catalysts in organic solvents |
US5743840A (en) * | 1996-06-24 | 1998-04-28 | Carr Separations, Inc. | Centrifuge with a heating jacket for drying collected solids |
EP1627642A3 (en) * | 1997-03-20 | 2006-04-19 | Novo Nordisk A/S | Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions |
DE19903125B4 (de) * | 1999-01-27 | 2006-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Trocknung von Kristallen von Insulin oder Insulinanaloga |
-
1999
- 1999-01-27 DE DE19903125A patent/DE19903125B4/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-13 US US09/482,117 patent/US6408536B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-15 AU AU25418/00A patent/AU764353B2/en not_active Expired
- 2000-01-15 ES ES00903580T patent/ES2259994T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-15 DE DE50012577T patent/DE50012577D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-15 PL PL350169A patent/PL197694B1/pl unknown
- 2000-01-15 PT PT00903580T patent/PT1185548E/pt unknown
- 2000-01-15 JP JP2000596023A patent/JP4465120B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-15 DK DK00903580T patent/DK1185548T3/da active
- 2000-01-15 WO PCT/EP2000/000287 patent/WO2000044767A2/de active IP Right Grant
- 2000-01-15 BR BRPI0007713A patent/BRPI0007713B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-15 HU HU0105427A patent/HU226697B1/hu unknown
- 2000-01-15 EP EP00903580A patent/EP1185548B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-15 CA CA2361397A patent/CA2361397C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-15 CZ CZ20012630A patent/CZ300915B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-15 KR KR1020017009394A patent/KR100652471B1/ko active IP Right Grant
- 2000-01-15 RU RU2001123684/04A patent/RU2235730C2/ru active
- 2000-01-15 AT AT00903580T patent/ATE323101T1/de active
- 2000-01-15 CN CNB008031851A patent/CN1211397C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-22 HK HK02106159.2A patent/HK1044548B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-21 CY CY20061100837T patent/CY1105256T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU1836035C (ru) | Способ модифицировани табачного материала (варианты) | |
RU2235730C2 (ru) | Способ сушки кристаллов протеинов | |
CN1034479A (zh) | 提供烟草萃取物的方法 | |
EP1499410B1 (en) | Preparation of small crystals | |
RU2004133562A (ru) | Способ и установка для испарительного концентрирования и кристаллизации вязкой лактозосодержащей водной жидкости | |
WO2008113395A1 (en) | Process for separating a mixture containing salt | |
JPS6045901B2 (ja) | 茶抽出物の製法 | |
JP4560155B2 (ja) | リボフラビンの精製および晶出方法 | |
AU2001291970B2 (en) | Method for isolating and drying microparticles (microspheres or microcapsules) initially dispersed or suspended in liquid phase | |
MXPA01007282A (en) | Method for drying protein crystals | |
JPH08208846A (ja) | 乾燥多孔性セルロース粒子の製造方法 | |
JPH0546361B2 (ru) | ||
RU2298939C2 (ru) | Способ выделения белков из клеток костного мозга | |
JP2000327562A (ja) | リボフラビンを含む噴霧顆粒の製造方法 | |
US20240199690A1 (en) | Method for producing peptones comprising proteins and amino acids from mucous membranes of animals to be slaughtered, and the peptones themselves | |
RU2805160C2 (ru) | Способ получения сухого порошка белков крови убойных животных | |
CN117247570A (zh) | 溶剂扩散法制备多孔空心玉米醇溶蛋白微球 | |
RU2151189C1 (ru) | Способ получения инвертного сахара из сушеного винограда | |
RU2144086C1 (ru) | Линия для производства инвертного сахара из сушеного винограда | |
RU2377779C1 (ru) | Устройство и способ сушки жидкостей с высоким содержанием углеводов | |
JPH0113723B2 (ru) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |