RU2185385C2 - Способ получения тиазофурина и других с-нуклеозидов - Google Patents

Способ получения тиазофурина и других с-нуклеозидов Download PDF

Info

Publication number
RU2185385C2
RU2185385C2 RU2000100307/04A RU2000100307A RU2185385C2 RU 2185385 C2 RU2185385 C2 RU 2185385C2 RU 2000100307/04 A RU2000100307/04 A RU 2000100307/04A RU 2000100307 A RU2000100307 A RU 2000100307A RU 2185385 C2 RU2185385 C2 RU 2185385C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
reaction
lower alkyl
thiazofurin
nucleoside
Prior art date
Application number
RU2000100307/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000100307A (ru
Inventor
Кандасэйми РАМАСЭЙМИ
Раджаникант БАНДАРУ
Деврон Эверетт
Original Assignee
Ай-Си-Эн Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ай-Си-Эн Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ай-Си-Эн Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2000100307A publication Critical patent/RU2000100307A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2185385C2 publication Critical patent/RU2185385C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Предлагается способ синтеза нуклеозида, соответствующего структуре А, где А = 0; Х = S; Z1, Z2, Z3, R1, R2 и R3 представляют собой Н; R4 представляет собой Н или низший алкил. Соединение структуры Б, где В1, В2 и В3 представляют собой блокирующие группы или низший алкил, а L - -СN, подвергают взаимодействию со структурой В, где ХY = SH, а R4 - низший алкил. В результате L структуры Б превращается в структуру Г, содержащую гетероциклическое кольцо, которое затем ароматизируют в одну стадию. Когда L=С(S) NH2, соединение структуры Б вводят в реакцию с этилбромпируватом / NaHCO3. Полученный нуклеозид далее подвергают реакции с образованием тиазофурина. Технический результат - повышение выхода продукта, сокращение продолжительности процесса. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 3 ил.
Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

Description

Предпосылки изобретения
С-нуклеозиды являются вызывающими интерес соединениями, которые имеют высокую активность как фармацевтические агенты. Одно из этих соединений, Тиазофурин, [6,2-(β-D-рибофуранозил)тиазол-4-карбоксамид)] , обладает значительной активностью как против линии лимфоидных клеток человека (F.Earle and R. I. GIaser, Cancer Res., 1983, 43, 133), линии клеток опухоли легкого (D. N.Carnex, G.S. Abluwalia, H.N.Jayaram, D.A.Cooney and D.G.Johns, J.CIin. Invest., 1985, 75, 175), так и против клеток рака яичника человека, имплантированных мыши (J. P. Micha, P.R.Kuchera, C.N.Preve, M.A.Rettenmaier, J.A. Stratton, P.J.DiSaia, Gynecol.Oncol., 1985, 21, 351). Тиазофурин также эффективен при лечении острой миелоидной лейкемии (G.T.Tricot, H.N.Jasyaram, C. R. NichoIs, K. Pennington, E.Lapis, G.Weber и R.Hoffman, Cancer Res., 1997, 47, 4988). Кроме того, недавние исследования вызвали интерес к Тиазофурину как возможному средству для лечения пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) при бластном кризисе (G.Weber, патент США, 5405837, 1995). В клетках Тиазофурин превращается в свой активный метаболит, тиазол-4-карбоксамидадениновый динуклеотид (ТАД), который ингибирует IMP дегидрогеназу и в результате истощает пулы гуанозинового нуклеотида (E.OIah, Y.Natusmeda, T. lkegami, Z.Kote, M.Horanyi, I.Szeleney, E.Paulik, T.Kremmer, S.R.Hollan, J. Sugar and G.Weber, Proc.Natl. Acad.Sci.USA, 1988, 85, 6533).
Хотя Тиазофурин известен в течение более 15 лет, и в настоящее время испытания находятся в фазе II/III на людях, не существует подходящего способа синтеза для крупномасштабного производства. Тиазофурин впервые был синтезирован независимо M.Fuertes et al. (J.Org.Chem., 1976, 41, 4076) и Srivastava et al. (J.Med.Chem., 1977, 20, 256) с низким выходом. В обоих способах авторы получали побочные продукты (то есть соединение 12) и использовали колоночную хроматографию на каждой стадии для очистки продуктов. Основным недостатком этих способов является образование производного фурана, а также использование высокотоксичного газа сульфида водорода.
W. J. Hannon et al. (J.Org.Chem., 1985, 50, 1741) разработали несколько иной способ получения Тиазофурина с выходом 19%. Способ Ханнона (Hannon) также имеет недостатки из-за низкого выхода, использования газа H2S и хроматографических очисток. Недавно P. Vogel et al. (Helv.Chem.Acta., 1989, 72, 1825) синтезировал Тиазофурин в девять стадий с выходом 25%. Позднее D.C. Humber et al. (J. Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 1990, 283) разработали синтез Тиазофурина, исходя из бензил(2,3,5-три-
Figure 00000009
-бензиоил-β-D-рибофуранозил)пенициллината.
Единственным известным способом, который является совершенно пригодным для крупномасштабного производства, является способ Парсонса (США 4451684). К сожалению, в способе Парсонса используют как цианид ртути, так и сульфид водорода, причем оба они создают проблемы безопасности и окружающей среды. Кроме того, способ Парсонса также приводит к получению смеси продуктов.
Рассмотренные выше проблемы, которые сопутствуют крупномасштабному производству Тиазофурина, характерны и для крупномасштабного производства других С-нуклеозидов. В производстве тиокарбоксамидов, например, в большинстве известных способов используют газообразный сульфид водорода как реагент для превращения цианогруппы в соответствующую тиокарбоксамидную группу. Такие способы создают проблемы для окружающей среды. В производстве С-нуклеозидов вообще большинство или все известные синтезы приводят к получению смеси продуктов в ходе стадии замыкания кольца. Таким образом, существует насущная потребность в новой процедуре для крупномасштабного производства Тиазофурина и других С-нуклеозидов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза С-нуклеозидов, при котором получают производное сахара по положению C1 в одну стадию с получением гетероцикла, а затем этот гетероцикл ароматизируют в ходе другой одной стадии.
В одной группе предпочтительных воплощений цианосахар превращают в тиокарбоксамид и после этого конденсируют с образованием азольного кольца. Во второй группе предпочтительных воплощений цианосахар конденсируют с аминокислотой с получением азольного кольца. В третьей группе предпочтительных воплощений галогеносахар конденсируют с предварительно образованным гетероциклом с получением азольного кольца.
У способа по настоящему изобретению имеется много преимуществ. Одним преимуществом является то, что данный способ исключает необходимость в использовании газообразного сульфида водорода, который небезопасен для окружающей среды. Другим преимуществом является то, что выход значительно выше по сравнению с предыдущими способами. Третьим преимуществом является то, что способ по настоящему изобретению исключает необходимость процедуры хроматографической очистки, что дает возможность снизить издержки производства.
Эти и различные другие задачи, признаки, аспекты и преимущества настоящего изобретения станут более понятны из последующего подробного описания предпочтительных воплощений изобретения вместе с сопровождающими графическими материалами, в которых одинаковые цифры представляют одинаковые соединения.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - серия реакционных схем, демонстрирующих различные воплощения настоящего изобретения.
Фиг.2 - другая серия реакционных схем, демонстрирующих различные воплощения настоящего изобретения.
Фиг.3 - другая серия реакционных схем, демонстрирующих различные воплощения настоящего изобретения.
Подробное описание
Существует три предпочтительные группы способов для осуществления настоящего изобретения, каждая из которых проиллюстрирована относительно производства Тиазофурина на фиг.1 - 3.
В первой предпочтительной группе воплощений цианосахар конвертируют в тиокарбоксамид и после этого конденсируют с получением азольного кольца. В конкретном примере, показанном на фиг.1, блокированный цианосахар
Figure 00000010
конвертируют в тиокарбоксамид
Figure 00000011
и после этого конденсируют с этилбромпируватом с получением промежуточного соединения Тиазофурина
Figure 00000012
. Показанный способ обеспечивает получение Тиазофурина с количественным выходом без каких-либо побочных продуктов
Figure 00000013
или α-аномера
Figure 00000014
).
Во второй группе предпочтительных воплощений цианосахар конденсируют с аминокислотой с получением азольного кольца. В конкретном примере, показанном на фиг.2, известный циано
Figure 00000015
конденсируют с гидрохлоридом этилового эфира цистеина с получением продукта с замкнутым кольцом
Figure 00000016
, который затем ароматизируют с использованием активированного диоксида марганца с получением промежуточного соединения Тиазофурина
Figure 00000017
. Это ключевое промежуточное соединение
Figure 00000018
подходящим способом трансформируют в Тиазофурин с хорошим выходом.
В третьей группе предпочтительных воплощений галогеносахар конденсируют с предварительно образованным гетероциклом с получением азольного кольца. В конкретном примере, показанном на фиг.1, предварительно образованный гетероцикл
Figure 00000019
конденсируют с известным галогеносахаром
Figure 00000020
с получением ключевого промежуточного соединения
Figure 00000021
, из которого легко можно получить Тиазофурин.
Разумеется, способы по изобретению, описанные здесь, не ограничены только производством Тиазофурина, и они без труда могут быть распространены, в том числе особенно вторая и третья группа способов, на практически все С-нуклеозиды. Вообще С-нуклеозид согласно настоящему изобретению подпадает под общую структуру А, где А представляет собой О, S, СН2 или NR, где R представляет собой Н или блокирующую группу; Х представляет собой О, S, Se или NH; R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой Н или низший алкил; и Z1, Z2 и Z3 независимо представляют собой Н или не Н.
Figure 00000022

Для различных соединений, охваченных структурой А, может иметь место значительная вариабельность в сахарной части молекулы. Среди прочих обстоятельств, сахар сам по себе не должен быть простым фураном. Например, кислород может быть заменен серой с получением тиосахара или азотом с получением аминосахара. Кроме того, сахар может быть замещен в положениях C'2, С'3 и С'4 группой, иной чем водород. К тому же сахар может иметь D- или L-конфигурацию и может быть альфа- или бета-аномером. К тому же сахар может иметь блокирующие группы на различных стадиях синтеза. Все эти варианты охвачены Структурой Б, где А представляет собой О, S, CH2 или NR, где R представляет собой Н или блокирующую группу; B1, B2 и В3 независимо представляют собой блокирующие группы или низший алкил; и Z1, Z2 и Z3 независимо представляют собой Н или не Н. Группа L является реакционноспособной функциональной группой, такой как CN, галоген или СНО.
Figure 00000023

Снова обращаясь ко второй группе предпочтительных воплощений, использование гидрохлорида этилового эфира цистеина можно распространить и на использование соединения согласно Структуре В, где Х представляет собой О, S, Se или NH; Y представляет собой Н или низший алкил; и R4 представляет собой Н или низший алкил.
Figure 00000024

Точно так же в третьей группе предпочтительных воплощений использование предварительно полученного гетероцикла можно распространить на использование соединения согласно Структуре Г, где R4 представляет собой Н или низший алкил, a R5 представляет собой Н.
Figure 00000025

Существуют, разумеется, многочисленные подходящие блокирующие группы. Среди прочих можно использовать бензоил, бензил, силил или изопропилиден. Кроме того, предполагается, что блокирующие группы в положениях C'2 и С'3 на сахаре могут образовывать изопропилиденовую группу, как показано на Структуре Д.
Figure 00000026

Эта изопропилиденовая группа может быть удалена многими способами, в том числе путем обработки реагентом, выбранным из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, Н+-смолы в органическом растворителе или иода в метаноле. Применяя настоящий способ к Структуре Д, можно затем получить соединение согласно Структуре Е, где R5 представляет собой Н.
Figure 00000027

Это воплощение также включает в себя ароматизацию структуры Е с использованием активированного диоксида марганца или других реагентов и с последующим деблокированием защитных групп с получением Тиазофурина или родственных С-нуклеозидов.
Особенно предпочтительные воплощения по изобретению включают в себя реакцию А или реакцию Б, показанные ниже.
Figure 00000028

Figure 00000029

Эти и другие признаки станут понятными из следующих рабочих примеров, которые должны расцениваться как иллюстрация различных аспектов заявленного предмета изобретения, а не ограничение объема заявленного предмета изобретения.
Экспериментальная часть
Пример 1
2,3,5-Три-O-бензоил-β-D-рибофуранозил-1-карбонитрил (2)
Смесь 1-O-ацетил-2,3,5-три-O-бензоил-b-D-рибофуранозы (высушенной при 60oС, 1 мм рт.ст., 12 ч) (630 г, 1,249 моль), триметилсилилцианида (высушенного над молекулярными ситами, 24 ч) (250 мл, 1,875 моль) и дихлорметана (высушенного над сульфатом магния и хранившегося над молекулярным ситом) (1,25 л) перемешивали и охлаждали до 0-2oС. Медленно добавляли хлорид олова (50 мл, 0,425 моль) (1,5 часа), поддерживая температуру реакции 0-2oС, и полученную смесь перемешивали и поддерживали температуру от -5 до 0oС в течение дополнительных 1,5 часов. Реакционную смесь медленно (30 минут) и при энергичном перемешивании добавляли к холодному (5oС) 10% раствору гидроксида натрия (1,5 л), который поддерживали при 5-8oС во время добавления. Слои разделяли, и органический слой промывали водой (3•500 мл) до нейтральной реакции и сушили над безводным сульфатом магния (приблизительно 150 г). Смесь фильтровали и высушивающий агент промывали дихлорметаном (3•500 мл). Фильтрат и промывные воды объединяли, и раствор концентрировали (<30oС, 20 мм) до объема 2-2,5 л. Оставшийся раствор фильтровали через фильтр (13,5 см внутренний диаметр • 6,5 см) из Силикагеля и фильтр далее элюировали дихлорметаном (2,5 л). Растворы дихлорметана объединяли и выпаривали (<30oС, 20 мм) до сиропа (приблизительно 750 мл). Этот сироп смешивали с этанолом (1,5 л), и смесь нагревали (приблизительно 60oС) с получением гомогенного раствора. Добавляли затравочные кристаллы 2,3-ангидро-3,4,6-три-O-бензоил-β-D-аллононитрила, и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, а затем медленно охлаждали до 0oС в течение 2-часового периода. Кристаллическое твердое вещество собирали, промывали холодным (-5oС) этанолом (3•600 мл), промывали гексанами (600 мл) и сушили при 45oС и 1 мм рт. ст. в течение 12 час; 452 г (0,959 моль, 76%), т.пл. 73-75oС (справочная т. пл. 78-80oС). 1H ЯМР (ДМСО-d6): d 4,61 (m, 2), 4,80 (q, 1), 5,88 (t, 1), 6,05 (t, 1), 7,45-7,57 (m, 6), 7,64-7.71 (m, 4), 7,88-7,94 (m, 4) и 8.07 (d, 2).
Пример 2
2,5-Ангидро-3,4,6-три-O-бензоил-D-аллонтиоамид (3)
Способ А: Сульфид водорода пропускали через холодную (5oС) перемешиваемую суспензию 2', 3', 5'-три-
Figure 00000030
-бензоил-β-D-рибофуранозилцианида (
Figure 00000031
, 50 г, 106,16 моль) в сухом EtOH (900 мл) в течение 5 минут, затем одной порцией добавляли N, N-диметиламинопиридин (1,2 г, 10 ммоль). Сульфид водорода медленно пропускали через перемешиваемую реакционную смесь в течение 5 часов (выходную трубку из реакционной колбы опускали в раствор хлорной извести, приготовленный на 5% NaOH). Через 5 часов колбу герметически закупоривали, и перемешивание продолжали при температуре ниже 25oС в течение 16 часов. Через реакционную смесь пропускали в течение 1 часа аргон для удаления последних следов H2S. Суспензию перемешивали при 0oС в течение 2 часов, и твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным сухим EtOH и сушили над P2O5 под вакуумом. Выход 52 г (97%); т.пл. 133-135oС. 1H ЯМР (CDCl3): δ 4,72 (m, 2H), 4,74 (m, 1Н), 5,12 (d, 1H), 5,71 (t, 1H), 5,98 (t, 1H), 7,30-7,60 (m, 10Н), 7,86 (d, 2H), 8,14 (m, 4H) и 8,46 (bs, 1H).
Способ Б: Раствор 2',3',5'-три-
Figure 00000032
-бензоил-β-D-рибофуранозилцианида (
Figure 00000033
, 4,71 г, 10,0 ммоль) и тиоацетамида (1,50 г, 20,00 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл) насыщали безводным хлороводородом и нагревали при 70-60oС в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в метиленхлориде (150 мл), промывали насыщенным раствором NаНСО3 (100 мл), водой (100 мл) и рассолом (70 мл). Органический экстракт сушили над безводным MgSO4, фильтровали и промывали СН2Cl2 (50 мл). Объединенный фильтрат упаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в минимальном количестве сухого этанола, что при охлаждении привело к получению чистого продукта. Выход 4,20 г (83%). Т.пл. и спектральные характеристики этого продукта согласуются с характеристиками продукта, полученного предыдущим Способом А.
Пример 3
Этиловый эфир 2-(2', 3',5'-три-O-бензоил-β-D-рибофуранозил)тиазол-4-карбоновой кислоты (4)
К перемешиваемой смеси 2,5-ангидро-3',4',6'-три-
Figure 00000034
-бензоил-D-аллонтиоамида (
Figure 00000035
, 10,12 г, 20,00 ммоль) и твердого NаНСО3 (16,8 г, 200 ммоль) в сухом 1,2-диметоксиэтане (60 мл) при 0oС в атмосфере аргона добавляли этилбромпируват (7,8 г, 40,0 ммоль) в течение 10 минут. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0oС в атмосфере аргона в течение 6 часов. Тонкослойная хроматография (ТСХ) показала полную конверсию исходного вещества в единственный продукт (Гексан:ЕtOАс, 7:3). Реакционную смесь охлаждали до -15oС в смеси сухой лед/ССl4 в атмосфере аргона. В течение 15 минут медленно добавляли раствор трифторуксусного ангидрида (12,6 г, 60,00 ммоль) и 2,6-лутидина (12,84 г, 120 ммоль), растворенного в сухом 1,2-диметоксиэтане (20 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при -15oС в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь фильтровали, промывали сухим метиленхлоридом (100 мл). Объединенный фильтрат выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток растворяли в СН2Сl2 (200 мл), и pH доводили до 7 насыщенным раствором NaHCO3. Органический экстракт промывали 1 н. HCl (100 мл), насыщенным NаНСО3 (200 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, промывали СН2Сl2 (100 мл) и выпаривали до сухого состояния. Неочищенное вещество использовали как есть для следующей реакции. Небольшое количество очищали флэш-хроматографией над силикагелем, используя смесь гексан-этилацетат в качестве элюента. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,36 (t, 3H), 4,40 (m, 2H), 4,62 (dd, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,86 (dd, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,84 (m, 2H), 7,30-7,60 (m, 9H), 7,91 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,08 (m, 2H) и 8,12 (s, 1H).
Пример 4
Этиловый эфир 2-(β-D-рибофуранозил)тиазол-4-карбоновой кислоты (5)
Неочищенный этиловый эфир (2',3',5'-три-
Figure 00000036
-бензоил-β-D-рибофуранозил)тиазол-4-карбоновой кислоты (4, 15,00 г) растворяли в сухом этаноле (100 мл) и обрабатывали порошком этилата натрия (1,36 г, 20 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере аргона. Раствор нейтрализовали Н+ -смолой Dowex 50W-X8, фильтровали и промывали метанолом (100 мл). Фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток распределяли между водой (100 мл) и хлороформом (150 мл). Водный слой промывали хлороформом (100 мл) и выпаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в метаноле (100 мл), добавляли силикагель (15 г) и выпаривали до сухого состояния. Высушенный силикагель с адсорбированным на нем соединением помещали в верхнюю часть колонки, упакованной силикагелем (5•20 см) в CH2Cl2. Колонку элюировали смесью СН2Сl2/ацетон (7:3, 500 мл) с последующим элюированием смесью СН2Сl2/метанол (95:5:1000 мл). СН2Сl2/метанольные фракции собирали вместе и выпаривали с получением чистого соединения
Figure 00000037
. Небольшое количество кристаллизовали из смеси 2-пропанол/эфир в виде бесцветного продукта. Выход 4,8 г (83%); т.пл. 62-64oС. 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 1,36 (t, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,94 (t, 1H), 4,98 (d, 1H), 5.08 (d, 1H),5,46(d, 1Н) и 8,52(s, 1H).
Пример 5
2-β-D-Рибофуранозилтиазол-4-карбоксамид (Тиазофурин) (6)
Неочищенный этиловый эфир 2-(β-рибофуранозил)тиазол-4-карбоновой кислоты (
Figure 00000038
, 4,6 г, 15,92 ммоль) помещали в стальную бомбу и смешивали со свежеприготовленным метанольным аммиаком (насыщенным при 0oС, 70 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Стальную бомбу охлаждали, осторожно открывали и содержимое выпаривали до сухого состояния. Остаток растирали с сухим этанолом (60 мл) и выпаривали до сухого состояния. Остаток обрабатывали сухим этанолом (60 мл), что после растирания привело к получению светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и сушили. Это твердое вещество кристаллизовали из смеси этанол/этилацетат с получением чистого продукта. Выход 3,6 г (87%); т. пл. 142-144oС, 1H ЯМР (DMSO-d6): δ 3,57 (m, 2H), 3,89 (bs, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,84 (t, 1H), 4,93 (d, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,37 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,69 (s, 1H) и 8,21 (s, 1H).
Пример 6
5-O-Бензоил-β-D-рибофуранозил-1-карбонитрил (7)
Раствор 2', 3',5'-три-
Figure 00000039
-бензоил-β-D-рибофуранозил-1-карбонитрила (
Figure 00000040
, 61 г, 129,40 ммоль) в хлороформе (200 мл) добавляли при перемешивании в охлажденный во льду насыщенный сухой метанольный аммиак (500 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0oС в течение 4,5 часов. ТСХ показала полную конверсию исходного материала. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в этилацетате (500 мл), промывали насыщенным раствором NаНСО3 (100 мл), водой (300 мл) и рассолом (150 мл). Органический экстракт сушили над безводным MgSO4, фильтровали, промывали этилацетатом (100 мл), и фильтраты объединяли и выпаривали до сухого состояния с получением темно-коричневой жидкости. Жидкость растворяли в бензоле (100 мл), разбавляли гексаном (50 мл) и ацетоном (15 мл). Раствор при стоянии при комнатной температуре в течение ночи давал кристаллы. Твердое вещество отфильтровывали, промывали гексаном и сушили. Выход 29 г (85%); т.пл. 116-117oС.
Пример 7
5-O-Бензоил-2,3-O-изопропилиден-β-D-рибофуранозил-1-карбонитрил (8)
Твердый 5'-
Figure 00000041
-бензоил-β-D-рибофуранозил-1-карбонитрил (
Figure 00000042
, 26,3 г, 100 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 72% перхлорной кислоты (4 мл) в 2,2-диметоксипропане (30 мл) и сухого ацетона (150 мл) в атмосфере аргона одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор нейтрализовали гидроксидом аммония и выпаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в хлороформе (250 мл) и промывали водой (2•200 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным MgSО4, фильтровали, промывали хлороформом (50 мл) и фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток после кристаллизации из смеси эфир/гексан дал бесцветные кристаллы. Выход 28,5 г (95%); т.пл. 62-63oС. 1H ЯМР (СDСl3): δ 1,35 (s, 3Н), 1,52 (s, 3H), 4,51 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 4,77 (d, 1Н), 4,87 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (m, 1H) и 8,07 (m, 2H).
Пример 8
Этиловый эфир 2-(5'-O-бензоил-2',3'-O-изопропилиден-β-D-рибофуранозил)тиазолин-4-карбоновой кислоты (9)
К перемешиваемому раствору 5'-
Figure 00000043
-бензоил-2',3'-
Figure 00000044
-изопропилиден-β-D-рибофуранозил-1-карбонитрила (
Figure 00000045
, 4,71 г, 15,55 ммоль) в сухом метиленхлориде (150 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли гидрохлорид этилового эфира цистеина (1,49 г, 8 ммоль) и (0,81 г, 8 ммоль) в час 0, через 2 часа, через 4 часа и через 6 часов. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (100 мл), промывали водой (200 мл) и рассолом (150 мл). СН2Сl2 экстракт сушили над безводным MgSO4, фильтровали, промывали СН2Сl2 (50 мл) и фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток использовали как есть для следующей реакции. Небольшое количество неочищенного продукта очищали флэш-хроматографией над силикагелем, используя смесь гексан/этилацетат в качестве элюента и характеризовали посредством протонной спектроскопии. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 1,24 (t, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,52 (s, 3Н), 3,40 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,42 (m, 3Н), 4,80 (m, 2H), 5,12 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,58 (m, 1H) и 8,08 (m, 2H).
Пример 9
Этиловый эфир 2-(5'-O-бензоил-2',3'-O-изопропилиден-β-D-рибофуранозил)тиазол-4-карбоновой кислоты (10)
Способ А: К энергично перемешиваемому раствору неочищенного этилового эфира 2-(5'-
Figure 00000046
-бензоил-2', 3'-
Figure 00000047
-изопропилиден-β-D-рибофуранозил)тиазолин-4-карбоновой кислоты (
Figure 00000048
, 7,0 г) в метиленхлориде (300 мл) добавляли активированный диоксид марганца (27,8 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, фильтровали через целит и промывали ацетоном (200 мл). Фильтраты объединяли и выпаривали до сухого состояния с получением маслянистого остатка. Выход 5,9 г (88% от цианосахара
Figure 00000049
). Небольшое количество неочищенного продукта очищали флэш-хроматографией над силикагелем, используя смесь СН2Сl2-этилацетат в качестве элюента и характеризовали посредством протонной спектроскопии. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,39 (t, 6H), 1,63 (s, 3Н), 4,39 (m, 3Н), 4,60 (m, 2Н), 4,84 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 7,40 (m, 2Н), 7,52 (m, 1H), 7,89 (m, 2H) и 8,02 (s, 1H).
Способ Б: Смесь неочищенного этилового эфира 2-(5'-
Figure 00000050
-бензоил-2',3'-
Figure 00000051
-изопропилиден-β-D-рибофуранозил)тиазолин-4-карбоновой кислоты (
Figure 00000052
, 7,0 г) и активированного диоксида марганца (27,8 г) в сухом бензоле (150 мл) нагревали при 80oС в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали ацетоном (200 мл). Фильтраты объединяли и выпаривали до сухого состояния с получением маслянистого остатка. Выход 6,0 г (89% от цианосахара
Figure 00000053
). Небольшое количество неочищенного продукта очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь СН2Сl2-этилацетат в качестве элюента, и посредством протонной спектроскопии было обнаружено, что продукты, полученные обоими способами, идентичны во всех отношениях.
Способ В: К энергично перемешиваемому раствору неочищенного этилового эфира 2-(5'-
Figure 00000054
-бензоил-2', 3'-
Figure 00000055
-изопропилиден-β-D-рибофуранозил)тиазолин-4-карбоновой кислоты (
Figure 00000056
, 2,0 г) в метиленхлориде (100 мл) добавляли пероксид никеля (10,0 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, фильтровали через целит и промывали ацетоном (200 мл). Фильтраты объединяли и выпаривали до сухого состояния с получением маслянистого остатка. Выход 5,9 г (88% от цианосахара
Figure 00000057
). Было установлено, что продукт, полученный этим способом, идентичен продуктам, полученным способами А и Б, во всех отношениях.
Пример 10
Этиловый эфир 2-(5'-O-бензоил-β-D-рибофуранозил)тиазол-4-карбоновой кислоты (11)
Раствор неочищенного этилового эфира 2-(5'-
Figure 00000058
-бензоил-2',3'-
Figure 00000059
-изопропилиден-β-D-рибофуранозил)тиазол-4-карбоновой кислоты (
Figure 00000060
, 4,5 г, 10,39 ммоль) в смеси трифторуксусная кислота/тетрагидрофуран/вода (30:20:6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния. Остаток суспендировали в метиленхлориде (100 мл), охлаждали и нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO2. Водный раствор экстрагировали CH2Cl2 (2•100 мл), промывали насыщенным раствором NаНСО3 (100 мл), водой (100 мл) и рассолом (100 мл). Органический экстракт сушили над МgSO4, фильтровали, промывали СН2Cl2 (100 мл) и фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток кристаллизовали из смеси этанол/вода (1:1) с получением бесцветных кристаллов. Твердое вещество фильтровали и сушили над P2O5 под вакуумом. Выход 4,0 г (98%); т.пл. 82-85oС. 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,33 (t, 3H), 4,31 (m, 4H), 4,45 (m, 3H), 4,55 (m, 1Н), 4,74 (m, 1Н), 5,32 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,51 (m, 1H) и 7,99 (m, 3H).
Пример 11
2-β-D-Рибофуранозилтиазол-4-карбоксамид (Тиазофурин) (6)
Этиловый эфир 2-(5'-
Figure 00000061
-бензоил-β-D-рибофуранозил)тиазол-4-карбоновой кислоты (
Figure 00000062
, 3,7 г, 942 ммоль) помещали в стальную бомбу и смешивали со свежеприготовленным холодным метанольным аммиаком (70 мл, насыщенный при 0oС). Смесь защищали от влаги и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Стальную бомбу охлаждали до 0oС, осторожно открывали и выпаривали до образования клейкой пены. Остаток растирали с сухим толуолом (3•50 мл) и толуольный слой отбрасывали. Полученный остаток обрабатывали безводным этанолом (60 мл) и растирали с получением светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и сушили. Твердое вещество кристаллизовали из смеси этанол/пропилацетат с получением 2,25 г (90%) чистого продукта: т. пл. 145-147oС. 1H ЯМР (DMSO-d6): δ 3,57 (М, 2Н), 3,89 (s, 2Н), 4,07 (m, 1H), 4,83 (t, 1Н), 4,92 (d, 1H), 5,05 (d, 1Н), 5,36 (d, 1H), 7,56 (s, 1), 7,69 (s, 1) и 8,20 (s, 1).
Таким образом, описаны конкретные воплощения и применения способа производства Тиазофурина и других С-Нуклеозидов. Однако специалистам должно быть очевидно, что возможны многие другие модификации, кроме тех, которые уже описаны, не выходящие за пределы изложенной здесь концепции изобретения. Следовательно, предмет изобретения ограничен не иначе, как только объемом прилагаемой формулы изобретения.

Claims (5)

1. Способ синтеза нуклеозида, соответствующего Структуре А, при котором
Figure 00000063

предоставляют соединение, соответствующее Структуре Б
Figure 00000064

L структуры Б подвергают реакции с образованием Структуры Г, имеющей гетероциклическое кольцо, в одну стадию и
Figure 00000065

ароматизируют это гетероциклическое кольцо в одну стадию, где А представляет собой О, где L представляет собой -CN; X представляет собой S; R1, R2 и R3 представляют собой Н; R4 представляет собой Н или низший алкил; В1, В2 и В3 независимо представляют собой блокирующие группы или низший алкил и Z1, Z2 и Z3 представляют собой Н и где стадия реакции L Структуры Б с образованием Структуры Г включает в себя взаимодействие Структуры Б со Структурой В, где XY представляет собой SH и R4 представляет собой низший алкил
Figure 00000066

2. Способ по п. 1, где соединение, соответствующее Структуре Б, представляет собой Структуру Д
Figure 00000067

3. Способ по п. 2, где стадия реакции L с образованием Структуры Г включает в себя взаимодействие Структуры Д со Структурой В, где Y представляет собой Н или низший алкил
Figure 00000068

4. Способ по п. 1, при котором далее соединение Структуры Е ароматизируют
Figure 00000069

5. Способ по п. 4, где стадия ароматизирования включает в себя обработку соединения Структуры Е активированным диоксидом марганца
Figure 00000070

6. Способ по п. 5, где указанное соединение содержит изопропилиденовую группу и эту изопропилиденовую группу удаляют путем обработки реагентом, выбранным из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, Н+ смолы в органическом растворителе и иода в метаноле.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где указанный нуклеозид далее подвергают реакции с образованием Тиазофурина.
8. Способ по любому из пп. 1-6, где соединение Структуры Б является бета изомером.
9. Способ синтеза нуклеозида, при котором сахар Структуры Ж подвергают взаимодействию с этилбромпируватом согласно реакции Б
Figure 00000071

10. Способ по п. 9, где указанный нуклеозид далее подвергают реакции с образованием Тиазофурина.
11. Способ по п. 9, где соединение Структуры Ж является бета изомером.
RU2000100307/04A 1997-06-30 1998-06-25 Способ получения тиазофурина и других с-нуклеозидов RU2185385C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5119197P 1997-06-30 1997-06-30
US60/051,191 1997-06-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000100307A RU2000100307A (ru) 2001-09-10
RU2185385C2 true RU2185385C2 (ru) 2002-07-20

Family

ID=21969870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000100307/04A RU2185385C2 (ru) 1997-06-30 1998-06-25 Способ получения тиазофурина и других с-нуклеозидов

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6613896B1 (ru)
EP (1) EP1000075A4 (ru)
JP (1) JP2002501546A (ru)
KR (1) KR100540853B1 (ru)
CN (1) CN1261370A (ru)
AU (1) AU735601B2 (ru)
BR (1) BR9810364A (ru)
CA (1) CA2290364A1 (ru)
HU (1) HUP0002389A3 (ru)
IL (1) IL132737A0 (ru)
NO (1) NO996467L (ru)
NZ (1) NZ500831A (ru)
PL (1) PL191173B1 (ru)
RU (1) RU2185385C2 (ru)
SI (1) SI20161A (ru)
SK (1) SK172399A3 (ru)
UA (1) UA63956C2 (ru)
WO (1) WO1999000399A1 (ru)
YU (1) YU67099A (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
CA3094324A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
JP7429799B2 (ja) 2020-02-18 2024-02-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US20210300873A1 (en) 2020-03-20 2021-09-30 Clear Creek Bio, Inc. Stable polymorphic compositions of brequinar sodium and methods of use and manufacture thereof
EP4323362A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
US12116380B2 (en) 2021-08-18 2024-10-15 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4451648A (en) * 1981-08-19 1984-05-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Process for the production of 2-β-D-ribofuranosylthiazole-4-carboxamide
US4531001A (en) * 1982-03-23 1985-07-23 Brigham Young University 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds
US4619996A (en) * 1984-07-09 1986-10-28 Warner-Lambert Company Process for preparing 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide
US5907036A (en) * 1995-02-17 1999-05-25 Icn Pharmaceuticals, Inc. Procedures for obtaining ribo-C-nucleosides
SK284054B6 (sk) * 1996-10-16 2004-08-03 Icn Pharmaceuticals, Inc. Substituované triazolové nukleozidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2. HENNEN, WJ. et al. Journal of Organic Chemistry, 1985, V. 50, рр 1741-1746. 3. SRIVASTAVA, P.C. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1977, V.20, №2, pp.256-262. 4. Общая органическая химия, т.9. Кислородсодержащие, серосодержащие и другие гетероциклы/Под ред. Н.К. Кочеткова. - М.: Химия, 1985, с.472-473. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU735601B2 (en) 2001-07-12
CA2290364A1 (en) 1999-01-07
JP2002501546A (ja) 2002-01-15
SK172399A3 (en) 2000-07-11
PL191173B1 (pl) 2006-03-31
NO996467L (no) 2000-02-23
NZ500831A (en) 2001-06-29
SI20161A (sl) 2000-08-31
NO996467D0 (no) 1999-12-23
US6613896B1 (en) 2003-09-02
UA63956C2 (ru) 2004-02-16
AU8268898A (en) 1999-01-19
WO1999000399A1 (en) 1999-01-07
HUP0002389A3 (en) 2002-04-29
HUP0002389A2 (hu) 2001-08-28
CN1261370A (zh) 2000-07-26
KR20010039514A (ko) 2001-05-15
YU67099A (sh) 2002-06-19
PL337716A1 (en) 2000-08-28
EP1000075A4 (en) 2001-09-05
WO1999000399A9 (en) 1999-04-15
IL132737A0 (en) 2001-03-19
EP1000075A1 (en) 2000-05-17
BR9810364A (pt) 2000-09-05
KR100540853B1 (ko) 2006-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2105251C (en) Novel processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and novel intermediates therefor
US5464826A (en) Method of treating tumors in mammals with 2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides
USRE37045E1 (en) N-6 substituted-5′-(N-substituted carboxamide)adenosines as cardiac vasodilator and antihypertensive agents
FI93217C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi
RU2185385C2 (ru) Способ получения тиазофурина и других с-нуклеозидов
CA2931458A1 (en) Nucleotides for the treatment of liver cancer
EP0684953A1 (en) Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives
US5061793A (en) 2-deoxy-2&#39;,2&#39;-difluoro-inosine and 5&#39;O-derivatives
FR2500838A1 (fr) Derives de neplanocine a
WO1998052959A1 (fr) Nouveaux derives glycosyles des ginkgolides, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
FI106127B (fi) Menetelmiä ribonukleotidireduktaasi-inhibiittoreiden valmistamiseksi ja uusia välituotteita
US4140850A (en) 2,2&#39;-Anhydrotriazine nucleosides and process for preparing the same
Ramasamy et al. A modified synthesis of tiazofurin
Kawai et al. Synthesis of branched-chain and bicyclic thiosugar nucleosides
Nguyen-Ba et al. Short synthesis of 2, 4-disubstituted 1, 3-oxathiolane and 1, 3-dithiolane cytosine nucleosides: Facile introduction of a 4-benzoate group using benzoyl peroxide
Nair et al. Synthesis and antiviral studies of a novel isodideoxynucleoside: an analogue of the antiviral compound, tiazofurin
JPS632279B2 (ru)
MXPA99011409A (en) Method of producing tiazofurin and other c-nucleosides
HRP990365A2 (en) Method of producing thiazofurin and other c-nucleosides
Fogt et al. Partial acylation of cytidine and its 2'-C-methyl analogue as a tool to functionalize the ribonucleosidic 2’, 3’-cis-diol system
FR2688003A1 (fr) Derives de nucleosides, leur preparation et leurs applications biologiques.
CZ463199A3 (cs) Způsob syntézy nukleosidu
Wang et al. Stereoselective Synthesis of β-L-2′, 3′-Dideoxy-and L-2′, 3′-Didehydro-2′, 3′-Dideoxy Purine Nucleosides
JPH0873488A (ja) １−（２−デオキシリボフラノシル）ピリダジノン誘導体の製造法
JPH0157118B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060626