SI20161A - Postopek za proizvodnjo tiazofurina in drugih C-nukleozidov - Google Patents

Postopek za proizvodnjo tiazofurina in drugih C-nukleozidov Download PDF

Info

Publication number
SI20161A
SI20161A SI9820052A SI9820052A SI20161A SI 20161 A SI20161 A SI 20161A SI 9820052 A SI9820052 A SI 9820052A SI 9820052 A SI9820052 A SI 9820052A SI 20161 A SI20161 A SI 20161A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
compound
process according
lower alkyl
reaction
group
Prior art date
Application number
SI9820052A
Other languages
English (en)
Inventor
Kandasamy Ramasamy
Rajanikanth Bandaru
Devron Averett
Original Assignee
Icn Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icn Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Icn Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SI20161A publication Critical patent/SI20161A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

C-nukleozide sintetiziramo s postopkom, v katerem sladkor derivatiziramo v enem koraku, tako da zagotovimo heterocikel na C1 položaju in nato heterocikel aromatiziramo v še enem posamičnem koraku. V enem razredu prednostnih izvedb ciano sladkor pretvorimo v tiokarboksamid in ga nato kondenziramo, da tvorimo azolni obroč. V drugem razredu prednostnih izvedb ciano sladkor kondenziramo z amino kislino, da zagotovimo azolni obroč. V tretjem razredu prednostnih izvedb halo sladkor kondenziramo s predpripravljenim heterociklom, da zagotovimo azolni obroč.ŕ

Description

Postopek za proizvodnjo tiazofurina in drugih C-nukleozidov
Ozadje
C-nukleozidi so zanimive spojine s potencialno aktivnostjo kot farmacevtska sredstva. Ena od teh spojin, tiazofurin, [6,2-(3-D-ribofuranozil)tiazol-4-karboksamid)], ima pomembno aktivnost proti obema humanima limfoidoma, (F. Earle in R.I. Glazer, Cancer Res., 1983, 43 133), pljučnim tumorskim celičnim linijam (D. N. Camex, G.S. Abluwalia, H. N. Jayaram, D.A. Cooney in D.G. Johns, J. Ciin. Invest., 1985, 75 175) in glodalcem implantiranemu humanemu ovarijskemu raku (J. P. Micha, P.R. Kucera, C.N. Preve, M.A. Rettenmaier, J.A. Stratton, P.J. DiSaia, Gynecol. Oncol. 1985, 21, 351). Tiazofurin je pokazal tudi učinkovitost pri zdravljenju akutne mieloidne levkemije (G.T. Tricot, H.N. Jasyaram C.R. Nichols, K. Pennington, E. Lapis, G. Weber in R. Hoffman, Cancer Res. 1997, 47 4988). Poleg tega so nedavne ugotovitve privedle do zanimanja za tiazofurin kot možnega zdravila za paciente s kronično mieloidno levkemijo (CML) v blastni krizi (G. Weber, US patent, 5,405,837; 1995). V celicah se tiazofurin pretvori v svoj aktiven metabolit, tiazol-4-karboksamid adenin dinukleotid (TAD), ki inhibira IMP dehidrogenazo in kot rezultat depletira gvanozin nukleotidne fonde (poole). (E. Olah, Y. Natusmeda, T. Ikegami, Z. Kote, M. Horanyi, I. Szelenye, E. Paulik, T. Kremmer, S.R. Hollan, J. Sugar in G. Weber, Proč. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 6533).
Čeprav je tiazofurin znan že več kot 15 let in je trenutno pod II/III fazo testov na ljudeh, ne obstaja ustrezna sinteza za proizvodnjo v velikem merilu. Tiazofurin so prvi v nizkem dobitku neodvisno sintetizirali M. Fuertes et al. (J. Org. Chem., 1976, 41, 4076) in Srivastava et al. (J. Med. Chem., 1977, 20, 256). Pri obeh postopkih so avtorji dobili stranske produkte (t.j. spojino 12) in v vsaki fazi so za čiščenje produktov uporabili kolonsko kromatografijo. Glavna pomanjkljivost teh metod je tvorba furanskega derivata, kot tudi uporaba zelo strupenega plina vodikovega sulfida.
W. J. Hannon et al. (J. Org. Chem., 1985, 50, 1741) so razvili nekoliko drugačno pot za tiazofurin z 19 % dobitkom. Tudi Hannonova metoda ima pomanjkljivosti kot so nizek dobitek, uporaba plina H2S in kromatografska čiščenja. Nedavno so P. Vogel et al. (Helv. Chem. Acta., 1989, 72, 1825) sintetizirali tiazofurin v devetih korakih s 25 %-nim dobitkom. Še nedavneje so D. C. Humber et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 283) izdelali sintezo za tiazofurin, pri kateri izhajajo iz benzil (2,3,5-tri-Obenzioil-3-D-ribofuranozil)penicilinata.
Edina znana metoda, ki je sploh primerna za proizvodnjo v velikem merilu, je metoda Parsonsa et al. (US 4,451,684). Na žalost pa Parsonsova metoda uporablja tako živosrebrov cianid kot vodikov sulfid, ki sta problematična glede varnosti in okolja. Parsonsova metoda daje tudi zmes produktov.
Zgoraj obravnavani problemi, ki so prisotni pri proizvodnji tiazofurina v velikem merilu, se lahko aplicirajo tudi na proizvodnjo ostalih C-nukleozidov v velikem merilu. V proizvodnji tiokarboksamidov se v večini znanih metod uporablja kot npr. reagent za konverzijo ciano skupine v ustrezno tiakarboksamidno skupino, plinast vodikov sulfid. Takšne metode imajo pripadajoče okoljevarstvene probleme. V proizvodnji C-nukleozidov daje, splošno, večina ali vse znane sinteze v koraku zaprtja obroča zmes produktov. Tako obstaja stalna potreba po novem postopku za proizvodnjo tiazofurina in ostalih C-nukleozidov v velikem merilu.
Povzetek izuma
Predloženi izum se nanaša na nov postopek za sintetiziranje C-nukleozidov, v katerem se Ci položaj sladkorja derivatizira v posamičnem koraku, tako da se zagotovi heterocikel, nakar se heterocikel aromatizira v še enem posamičnem koraku.
V enem razredu prednostnih izvedb se ciano sladkor pretvori v tiokarboksamid in nato kondenzira, da se tvori azolni obroč. V drugem razredu prednostnih izvedb se ciano sladkor kondenzira z amino kislino, da se zagotovi azolni obroč. V tretjem razredu prednostnih izvedb se halo sladkor kondenzira z nastalim heterociklom, da se zagotovi azolni obroč.
Predloženi postopek ima številne prednosti. Ena prednost je ta, da postopek eliminira potrebo po plinastem vodikovem sulfidu, ki ni varen s stališča okolja. Druga prednost je, da je, v primerjavi s predhodnimi postopki, dobitek znatno izboljšan. Tretja prednost je ta, da predloženi postopek eliminira potrebno po postopkih kromatografskega čiščenja in s tem zmanjša strošek proizvodnje.
Ti in številni drugi predmeti, lastnosti, vidiki in prednosti predloženega izuma bodo postali bolj razvidni iz naslednjega podrobnega opisa prednostnih izvedb izuma skupaj s spremljajočimi risbami, v katerih iste številke predstavljajo iste komponente.
Kratek opis risb
Slika 1 je vrsta reakcijskih shem, ki ponazarjajo različne izvedbe predloženega izuma.
Slika 2 je še ena serija reakcijskih shem, ki ponazarjajo različne izvedbe predloženega izuma.
Slika 3 je še ena serija reakcijskih shem, ki ponazarjajo različne izvedbe predloženega izuma.
Podroben opis
Obstajajo trije prednostni razredi postopkov za izvedbo predloženega izuma, pri čemer je vsak od njih ponazorjen glede na proizvodnjo tiazofurina na slikah 1, 2 in 3.
V enem prednostnem razredu izvedb se ciano sladkor pretvori v tiokarboksamid in nato kondenzira, da se tvori azolni obroč. V značilnem primeru, prikazanem na sliki 1, se blokiran ciano sladkor (2) pretvori v tiokarboksamid (3) in nato kondenzira z etilbromopiruvatom, da se dobi tiazofurinski intermediat (4). Prikazani postopek zagotavlja tiazofurin v kvantitativnem dobitku brez kakršnihkoli stranskih produktov (12 ali cc-anomera 4).
V drugem razredu prednostnih izvedb se ciano sladkor kondenzira z amino kislino, da se zagotovi azolni obroč. V konkretnem primeru, prikazanem na sliki 2, se znan ciano (8) kondenzira s cistein etilester hidrokloridom, da se dobi obročno zaprt produkt (9), ki se nato aromatizira z aktiviranim manganovim dioksidom, da se zagotovi tiazofurinski intermediat (10). Ta ključni intermediat (10) se prikladno z dobrim dobitkom pretvori v tiazofurin.
V tretjem razredu prednostnih izvedb se halo sladkor kondenzira s predpripravljenim heterociklom, da se zagotovi azolni obroč. V konkretnem primeru, prikazanem na sliki 1, se predpripravljeni heterocikel (13) kondenzira z znanim halo sladkorjem (14), da se zagotovi ključni intermediat (4), iz katerega se zlahka izvede tiazofurin.
Seveda tukaj opisani inventivni postopki niso omejem na proizvodnjo tiazofurina in se jih zlahka posploši, vključno še zlasti s posplošitvijo drugega in tretjega razreda postopkov za v bistvu vse C-nukleozide. Splošno spada C-nukleozid v smislu predloženega izuma v splošno strukturo A, kjer je A O, S, CH2 ali NR, kjer je R H ali blokima skupina; je X O, S, Se ali NH; so Ri, R2, R3 in &} neodvisno H ali nižji alkil; in so Zi, Z2 in Z3 neodvisno H ali ne-H,
Za doseganje različnih spojin, zaobseženih s strukturo A, je lahko v sladkornem delu molekule znatna variabilnost. Med ostalim ni potrebno, da je sam sladkor enostaven furan. Kisik je lahko nadomeščen npr. z žveplom, tako da se tvori tio sladkor, ali z dušikom, da se tvori amino sladkor. Poleg tega je sladkor lahko substituiran na C2', C3' in C4' položajih s skupino, kije drugačna od vodika. Še nadalje ima sladkor lahko D- ali L-konfiguracijo in je lahko a- ali β-anomer. Še nadalje ima sladkor lahko blokime skupine v različnih stopnjah sinteze. Vse te permutacije so zaobsežene s strukturo B, kjer je A O, S, CH2 ali NR, kjer je R H ali blokima skupina; so Bb B2 in B3 neodvisno blokime skupine ali nižji alkil in so Zb Z2 in Z3 neodvisno H ali ne-H. Skupina L je reaktivna funkcionalnost kot je CN, halogen ali CHO.
Struktura B v
Ce se ponovno osredotočimo na drugi razred prednostnih izvedb, lahko uporabo cistein etilester hidroklorida posplošimo na uporabo spojine s strukturo C, kjer je X O, S, Se ali NH; Y je H ali nižji alkil; in R4 je H ali nižji alkil.
Struktura C
Podobno lahko v tretjem razredu prednostnih izvedb uporabo predpripravljenega heterocikla posplošimo na uporabo spojine s strukturo D, kjer je R4 H ali nižji alkil.
Seveda obstajajo številne blokime skupine, ki bi bile lahko ustrezne. Med ostalimi lahko uporabimo benzoil, benzil, silil ali izopropiliden. Poleg tega smo specifično opazili, da se lahko blokime skupine na C2' in C3' položajih na sladkorju oblikujejo v izopropilidensko skupino, kot je prikazana v strukturi E.
Struktura E
To izopropilidensko skupino lahko odstranimo s številnimi postopki, vključno z obdelavo z reagentom, izbranim iz skupine, katero sestavljajo trifluoroocetna kislina, mravljinčna kislina, ocetna kislina, H+ smola v organskem topilu ali jod v metanolu. Aplikacija predložene metode na strukturi E da lahko nato spojino s strukturo F, kjer je R5 H, nižji alkil, amin ali aril.
Izvedba vključuje tudi aromatizacijo strukture F z aktiviranim manganovim dioksidom ali drugimi reagenti, čemur sledi deblokiranje zaščitnih skupin, da zagotovimo tiazofurin ali sorodne C-nukleozide.
Posebno prednostne izvedbe v smislu predmeta izuma vključujejo reakcijo A ali reakcijo B, ki sta prikazani spodaj.
Reakcija A
Reakcija B
Te in ostale značilnosti lahko upoštevamo pri naslednjih delovnih primerih, katere gre interpretirati kot ponazoritev različnih vidikov predmeta izuma, ki je predmet zaščite, toda ki ne omejujejo obsega zahtevane zaščite.
POIZKUSI
Primer 1
2,3,5 -Tri-O-benzoil-P-D-ribofuranozil-1 -karbonitril (2);
Zmešamo zmes l-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-b-D-ribofuranoze (sušena pri 60 °C, 133,32 Pa (1 mm Hg), 12 h) (630 g, 1,249 mol), trimetilsilil cianida (sušen nad molekularnimi siti, 24 h) (250 ml, 1,875 mol) in diklorometana (sušen nad magnezijevim sulfatom in shranjen nad molekularnimi siti) (1,25 1) in jo ohladimo na 0-2 °C. Medtem ko vzdržujemo reakcijsko temperaturo pri 0-2 °C, počasi (1,5 h) dodamo kositrov klorid (50 ml, 0,425 mol) in nastalo zmes mešamo ter vzdržujemo pri -5 do 0 °C dodatne 1,5 ure. Reakcijsko zmes počasi (30 min) in ob močnem mešanju dodamo k hladni (5 °C) 10 % raztopini natrijevega hidroksida (1,5 1), katero med celotnim dodajanjem vzdržujemo pri 5-8 °C. Plasti se ločijo in organsko plast spiramo z vodo (3x500 ml) do nevtralnega in nato posušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom (približno 150 g). Zmes filtriramo in sušilno sredstvo speremo z diklorometanom (3x500 ml). Filtrat in spiralne tekočine združimo in raztopino koncentriramo (<30 °C, 2,67 kPa (20 mmHg) do volumna 2-2,5 1. Preostalo raztopino filtriramo skozi plast (13,5 cm id x 6,5 cm) silikagela in plast nadalje eluiramo z diklorometanom (2,5 1). Diklorometanske raztopine združimo in uparimo (<30 °C, 2,67 kPa (20 mmHg) do sirupa (približno 750 ml). Sirup zmešamo z etanolom (1, 5 1) in zmes segrevamo (približno 60 °C), da dobimo homogeno raztopino. Dodamo kalitvene kristale 2,3-anhidro-3,4,6-tri-O-benzoil-b-D-alononitrila in raztopino mešamo pri sobni temperaturi 2 uri ter jo nato počasi v obdobju 2 ur ohladimo do 0 °C. Kristalinično trdno snov zberemo, speremo s hladnim (-5 °C) etanolom (3x600 ml), speremo s heksani (600 ml) in sušimo pri 45 °C ter 133.32 Pa 12 ur; 452 g (0,959 mol, 76 %), tal. 73-75 °C (lit tal. 78-80 °C).
!H NMR (DMSO-de): d 4,61 (m, 2), 4,80 (q, 1), 5,88 (t, 1), 6,05 (t, 1), 7,45-7,57 (m, 6), 7,64-7,71 (m, 4), 7,88-7,94 (m, 4), in 8,07 (d, 2).
Primer 2
2,5 -Anhidro-3,4,6-tri-O-benzoil-D-alontioamid (3):
Postopek A: vodikov sulfid vodimo skozi hladno (5 °C) mešano suspenzijo 2',3',5'-triO-benzoil-P-D-ribofuranozil cianida (2, 50 g, 106,16 mmol) v suhem EtOH (900 ml) 5 minut, nato nanekrat dodamo Ν,Ν-dimetilaminopiridina (1,2 g, 10 mmol). Vodikov sulfid počasi vodimo skozi mešano reakcijsko zmes 5 ur (izpustna cev iz reakcijske bučke se prepihava skozi belilno raztopino pripravljeno v 5 % NaOH). Po 5 urah bučko zatesnimo in mešanje nadaljujemo pod 25 °C še 16 ur. Skozi reakcijsko zmes vodimo 1 uro argon, da odstranimo še zadnje sledi H2S. Suspenzijo mešamo pri 0 °C 2 uri in izločeno trdno snov odfiltriramo, speremo s hladnim suhim EtOH ter posušimo nad P20j v vakuumu. Dobitek 52 g (97 %); tal. 133-135°C.
*H NMR (CDC13): δ 4,72 (m, 2H), 4,74 (m, IH), 5,12 (d, IH), 5,71 (t, IH), 5,98 (t, IH), 7,30-7,60 (m, 10H), 7,86 (d, 2H), 8,14 (m, 4H) in 8,46 (širok s, IH).
Postopek B: raztopino 2',3',5'-tri-O-benzoil-P-D-ribofuranozil cianida (2, 4,71 g, 10,00 mmol) in tioacetamida (1,50 g, 20,00 mmol) v suhem DMF (50 ml) nasitimo z brezvodnim vodikovim kloridom in segrevamo pri 70-60 °C 2 uri. Reakcijo ohladimo in uparimo do suhega, ostanek raztopimo v metilenkloridu (150 ml), speremo z nasičeno raztopino NaHCO3 (100 ml), vodo (100 ml) in slanico (70 ml). Organski ekstrakt posušimo nad brezvodnim MgSO4, filtriramo in speremo s CH2CI2 (50 ml). Združen filtrat uparimo do suhega. Ostanek raztopimo v minimalni količim suhega etanola, ki da po ohladitvi čist produkt. Dobitek 4,20 g (83 %). Tališče in spektralne karakteristike tega produkta se ujemajo s produktom, pripravljenim v predhodnem postopku A.
Primer 3
Etil-2-(2',3',5'-tri-O-benzoil-P-D-ribofuranozil)tiazol-4-karboksilat (4);
K mešani zmesi 2,5-anhidro-3',4',6'-tri-0-benzoil-D-alontioamida (3, 10,12 g, 20,00 mmol) in trdnega NaHCO3, (16,8 g, 200 mmol) v suhem 1,2-dimetoksietanu (60 ml) dodamo v obdobju 10 minut pri 0 °C pod atmosfero argona etil bromopiruvat (7,8 g, 40,00 mmol). Po dodajanju reakcijsko zmes mešamo pri 0 °C pod argonom 6 ur. TLC pokaže popolno konverzijo izhodnega materiala v en produkt (heks:EtOAc, 7:3). Reakcijo ohladimo do -15 °C v suhem ledu/CCl4 pod argonom. V obdobju 15 minut počasi dodamo raztopino trifluoroocetnega anhidrida (12,6 g, 60,00 mmol) in 2,6-lutidina (12,84 g, 120 mmol), raztopljenega v suhem 1,2-dimetoksietanu (20 ml). Po dodatku reakcijo mešamo pod atmosfero argona pri -15 °C 2 uri. Reakcijsko zmes filtriramo, speremo s suhim metilenkloridom (100 ml). Združen filtrat uparimo do suhega pod znižanim tlakom. Ostanek raztopimo v CH2C12 (200 ml) in z nasičeno raztopino NaHCO3 naravnamo pH na 7. Organski ekstrakt speremo z IN HCI (100 ml), nas. NaHCO3 (200 ml) in slanico (100 ml). Organsko plast posušimo nad brezvodnim Na2SO4, jo filtriramo, speremo s CH2C12 (100 ml) in uparimo do suhega. Surov material uporabimo kot tak za nadaljnjo reakcijo. Majhno količino očistimo z bliskovno kromatografijo nad silikagelom ob uporabi heksana-etilacetata kot eluenta. 'H NMR (CDC13): δ 1,36 (t, 3H), 4,40 (m, 2H), 4,62 (dd, IH), 4,74 (m, IH), 4,86 (dd, IH), 5,74 (d, IH), 5,84 (m, 2H), 7,30 - 7,60 (m, 9H), 7,91 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,08 (m, 2H)in8,12 (s, IH).
Primer 4
Etil 2-(3-D-ribofuranozil)tiazol-4-karboksilat (5):
Surov etil-(2',3',5'-tri-O-benzoil-P-D-ribofuranozil)tiazol-4-karboksilat (4, 15,00 g) raztopimo v suhem etanolu (100 ml) in pod atmosfero argona obdelamo z natrijevim etoksidom v prahu (1,36 g, 20 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pod argonom pri sobni temperaturi 12 ur. Raztopino nevtraliziramo z Dowex 5OW-X8 H+ smolo, jo filtriramo in speremo z metanolom (100 ml). Filtrat uparimo do suhega. Ostanek porazdelimo med vodo (100 ml) in kloroform (150 ml). Vodno plast speremo s kloroformom (100 ml) in uparimo do suhega. Ostanek raztopimo v metanolu (100 ml), dodamo silikagel (15 g) in uparimo do suhega. Posušeno spojino, adsorbirano na silikagelu, damo na vrh kolone silicijevega dioksida (5x20 cm) pakiranega v CH2C12. Kolono eluiramo z CH2Cl2/acetonom (7:3; 500 ml), čemur sledi CH2Cl2/metanol (95:5; 1000 ml). CH2Cl2/metanolne frakcije zberemo skupaj in jih uparimo, da dobimo čist 5, Majhno količino kristaliziramo iz 2-propanola/etra kot brezbarven produkt. Dobitek 4,8 g (83 %); tal. 62-64 °C.
‘H NMR (DMSO-dg); δ 1,36 (t, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,06 (m, IH), 4,28 (m, 2H), 4,94 (t, IH), 4,98 (d, IH), 5,08 (d, IH), 5,46 (d, IH) in 8,52 (s, IH).
Primer 5
2-3-D-ribofuranoziltiazol-4-karboksamid (Tiazofurin) (6):
Surov etil 2-(3-ribofuranozil) tiazol-4-karboksilat (5, 4,6 g, 15,92 mmol) damo v jekleno bombo in zmešamo s sveže pripravljenim metanolnim amoniakom (nasičen pri 0 °C, 70 ml). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temepraturi 12 ur. Jekleno bombo ohladimo, previdno odpremo in vsebino uparimo do suhega. Ostanek trituriramo s suhim etanolom (60 ml) in uparimo do suhega. Ostanek obdelamo s suhim etanolom (60 ml), ki da po trituraciji svetlo rumeno trdno snov. Trdno snov odfiltriramo, speremo z etil acetatom in posušimo. Trdno snov kristaliziramo iz etanola/etil acetata, da dobimo čist produkt. Dobitek 3,6 g (87 %); tal. 142-144 °C, !H NMR (DMSO-dg); δ 3,57 (m, 2H), 3,89 (širok s, 2H), 4,06 (m, IH), 4,84 (t, IH), 4,93 (d, IH), 5,06 (m, IH), 5,37 (d, IH), 7,57 (s, IH), 7,69 (s, IH) in 8,21 (s, IH).
Primer 6
5-O-benzoil-3-D-ribofuranozil-1 -karbonitril (7):
Raztopino 2',3',5'-tri-O-benzoil-P-D-ribofuranozil-l-karbonitrila (2, 61 g, 129,40 mmol) v kloroformu (200 ml) dodamo pod atmosfero argona ob mešanju v ledeno hladen nasičen suh metanolni amoniak (500 ml). Reakcijsko zmes mešamo pri 0 °C
4,5 ure. TLC pokaže popolno konverzijo izhodnega materiala. Reakcijsko zmes uparimo do suhega. Ostanek raztopimo v etil acetatu (500 ml), speremo z nasičeno raztopino NaHCO3 (100 ml), vodo (300 ml) in slanico (150 ml). Organski ekstrakt posušimo nad brezvodnim MgSO4, filtriramo, speremo z etil acetatom (100 ml) in filtrate združimo ter uparimo do suhega, da dobimo temno rjavo tekočino. Tekočino raztopimo v benzenu (100 ml), razredčimo s heksanom (50 ml) in acetonom (15 ml). Po stanju pri sobni temperaturi preko noči da raztopina kristale. Trdno snov odfiltriramo, jo speremo s heksanom in posušimo. Dobitek 29 g (85 %); tal. 116117 °C.
Primer 7
5-0-benzoil-2,3-0-izopropiliden-P-D-ribofuranozil-l-karbonitril (8):
Trden 5'-O-benzoil-3-D-ribofuranozil-l-karbonitril (7, 26,3 g, 100 mmol) naenkrat dodamo k mešani raztopini 72 % perklome kisline (4 ml) v 2,2-dimetoksipropanu (30 ml) in suhem acetonu (150 ml) pod atmosfero argona. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 ure. Raztopino nevtraliziramo z amonijevim hidroksidom in uparimo do suhega. Ostanek raztopimo v kloroformu (250 ml) in speremo z vodo (2x200 ml) in slanico (100 ml). Organsko fazo posušimo nad brezvodnim MgSO4, filtriramo, speremo s kloroformom (50 ml) in filtrat uparimo do suhega. Ostanek da po kristalizaciji iz etra-heksana brezbarvne kristale. Dobitek 28,5 g (95 %); tal. 62-63 °C.
'H NMR (CDC13) δ: 1,35 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 4,51 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 4,77 (d, IH), 4,87 (d, IH), 5,10 (m, IH), 7,46 (m, 2H), 7,57 (m, IH) in 8,07 (m, 2H).
Primer 8
Etil 2-(5'-0-benzoil-2',3'-0-izopropiliden-p-D-ribofuranozil)tiazolin-4-karboksilat (9): K mešani raztopini 5'-0-benzoil-2',3'-0-izopropiliden-3-D-nbofuranozil-l-karbonitrila (8, 4,71 g, 15,55 mmol) v suhem metilen kloridu (150 ml) dodamo pri sobni temperaturi pod atmosfero argona pri 0 urah, v 2. uri, 4. uri in v 6. uri cistein etilester hidroklorid (1,49 g, 8 mmol) in (0,81 g, 8 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi pod atmosfero argona 24 ur. Reakcijo razredčimo z metilenkloridom (100 ml), speremo z vodo (200 ml) in slanico (150 ml). CH2C12 ekstrakt posušimo nad brezvodnim MgSO4, filtriramo, speremo s CH2C12 (50 ml) in filtrat uparimo do suhega. Ostanek uporabimo kot takšen za naslednjo reakcijo. Majhno količino surovega produkta očistimo z hliskovno kromatografijo nad silikagelom ob uporabi heksana/etil acetata kot eluenta in okarakteriziramo s protonsko spektroskopijo.
*H NMR (CDC13): 6 1,24 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,42 (m, 3H), 4,80 (m, 2H), 5,12 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,58 (m, IH) in 8,08 (m, 2H).
Primer 9
Etil 2-(5'-0-benzoil-2',3'-0-izopropiliden-3-D-ribofuranozil)tiazol-4-karboksilat (10): Postopek A: k močno mešani raztopini surovega etil 2-(5'-0-benzoil-2'-3'-0izopropiliden-p-D-ribofuranozil)tiazolin-4-karboksilata (9, 7,0 g) v metilen kloridu (300 ml) dodamo pri sobni temperaturi aktiviran manganov dioksid (27,8 g). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur, jo filtriramo preko Celite-a in speremo z acetonom (200 ml). Filtrate združimo in uparimo do suhega, da dobimo oljnat ostanek. Dobitek 5,9 g (88 % iz ciano sladkorja 8). Majhno količino surovega produkta očistimo s bliskovno kromatografijo nad silikagelom z uporabo CH2Cl2-etil acetata kot eluenta in okarakteriziramo s protonsko spektroskopijo.
‘H NMR (CDCb): δ 1,39 (t, 6 H), 1,63 (s, 3H), 4,39 (m, 3H), 4,60 (m, 2H), 4,84 (m, IH), 5,26 (m, IH), 5,40 (d, IH), 7,40 (m, 2H), 7,52 (m, IH), 7,89 (m, 2H) in 8,02 (s, IH).
Postopek B: zmes surovega etil 2-(5'-O-benzoil-2',3'-O-izopropiliden-P-Dribofuranozil)tiazolin-4-karboksilata (9, 7,0 g) in aktiviranega manganovega dioksida (27,8 g) v suhem benzenu (150 ml) segrevamo pri 80 °C 2 uri. Reakcijsko zmes filtriramo preko Celite-a in speremo z acetonom (200 ml). Filtrate združimo in uparimo do suhega, da dobimo oljnat ostanek. Dobitek 6,0g (89 % iz ciano sladkorja 8). Majhno količino surovega produkta očistimo s bliskovno kromatografijo nad silikagelom ob uporabi CH2Cl2-etil acetata kot eluenta in s protonsko spektroskopijo. Ugotovili smo, da so dobljeni produkti po obeh metodah identični v vseh pogledih.
Postopek C: k močno mešani raztopini surovega etil 2-(5'-O-benzoil-2',3'-Oizopropiliden-3-D-ribofuranozil)tiazolin-4-karboksilata (9, 2,0 g) v metilen kloridu (100 ml) dodamo pri sobni temperaturi nikljev peroksid (10,0 g). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur, jo filtriramo skozi Celite in speremo z acetonom (200 ml). Filtrate združimo in uparimo do suhega, da dobimo oljnat ostanek. Dobitek
5,9 g (88 % iz ciano sladkorja 8). Ugotovili smo, da je produkt, dobljen s tem postopkom, v vseh pogledih identičen produktom, dobljenim s postopkoma A in B.
Primer 10
Etil 2-(5'-0-benzoil-P-D-ribofuranozil)tiazol-4-karboksilat (11):
Raztopino etil 2-(5'-O-benzoil-2',3'-O-izopropiliden-3-D-ribofuranozil)tiazol-4karboksilata (10, 4,5 g, 10,39 mmol) v zmesi trifluoroocetne kisline:
tetrahidrofurana:vode (30:20:6 ml) pustimo mešati pri sobni temperaturi 1 uro. Reakcijsko zmes uparimo do suhega. Ostanek suspendiramo v metilen kloridu (100 ml), ohladimo in nevtraliziramo z nasičeno raztopino NaHCO2. Vodno raztopino ekstrahiramo s CH2C12 (2x100 ml), speremo z nasičeno raztopino NaHCO3 (100 ml), vodo (100 ml) in slanico (100 ml). Organski ekstrakt posušimo nad MgSO4, filtriramo, speremo s CH2C12 (100 ml) in filtrat uparimo do suhega. Ostanek kristaliziramo iz etanola/vode (1:1), da dobimo brezbarvne kristale. Trdno snov odfiltriramo in posušimo nad P2O5 pod vakuumom. Dobitek 4,0 g (98 %); tal. 82-85 °C.
'H NMR (CDC13): δ 1,33 (t, 3H), 4,31 (m, 4H), 4,45 (m, 3H), 4,55 (m, IH), 4,74 (m, IH), 5,32 (d, IH), 7,37 (m, 2H), 7,51 (m, IH) in 7,99 (m, 3H).
Primer 11
2-p-D-ribofuranoziltiazol-4-karboksamid (tiazofurin) (6): Etil 2-(5'-0-benzoil-3-Dribofuranozil)tiazol-4-karboksilat (11, 3,7 g, 942 mmol) damo v bombo in zmešamo s sveže pripravljenim hladnim metanolnim amoniakom (70 ml, nasičen pri 0 °C). Zmes zaščitimo pred vlago in jo mešamo pri sobni temepraturi 12 ur. Jekleno bombo ohladimo do 0 °C, previdno odpremo in uparimo do lepljive pene. Ostanek trituriramo s suhim toluenom (3x50 ml) in toluensko plast zavržemo. Ostanek, ki ga dobimo, obdelamo z brezvodnim etanolom (60 ml) in trituriramo, da dobimo svetlo rumeno trdno snov. Trdno snov filtriramo, jo speremo z etil acetatom in posušimo. Trdno snov kristaliziramo iz etanola-etil acetata, da dobimo 2,25 g (90 %) čistega produkta: tal. 145-147 °C.
*H NMR (DMSO-d6): δ 3,57 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,07 (m, IH), 4,83 (t, IH), 4,92 (d, IH), 5,05 (d, IH), 5,36 (d, IH), 7,56 (s, 1), 7,69 (s, 1) in 8,20 (s, 1).
Opisali smo specifične izvedbe in uporabe postopka za proizvodnjo tiazofurina in drugih C-nukleozidov. Strokovnjakom pa mora biti jasno, da so poleg teh, že opisanih, možne še številne modifikacije, ne da bi zapustili tukajšnje izumiteljske koncepte. Invetivnega predmeta izuma zatorej ne gre omejevati, razen v duhu priloženih zahtevkov.

Claims (23)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Postopek za sintetiziranje nukleozida s strukturo A, ki obsega:
    Struktura A označen s tem, da zagotovimo spojino s strukturo B, kjer je L reaktivna skupina;
    Struktura B v posamičnem koraku, pri čemer presnovimo L strukture B da tvorimo strukturo D, ki ima heterocikličen obroč; in
    Struktura D v posamičnem koraku aromatiziramo heterociklični obroč; kjer je A O, S, CH2 ali NR, kjer je R H ali blokima skupina; je X O, S, Se ali NH; so R[, R2, R3 in R4 neodvisno H ali nižji alkil; je R5 H, nižji alkil, amin ali aril; so Bb B2 in B3 neodvisno blokime skupine ali nižji alkil, in so Zj, Z2 in Z3 neodvisno H ali ne-H.
  2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, daje L -CN ali -CHO.
  3. 3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da korak presnove L strukture B za tvorbo strukture D obsega presnovo strukture B s strukturo C, kjer je Y H ali nižji alkil.
    Struktura C
  4. 4. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, daje spojina s strukturo B struktura E.
    Struktura E
  5. 5. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, da korak presnove L za tvorbo strukture D obsega presnovo strukture E s strukturo C, kjer je Y H ali nižji alkil.
    Struktura C
  6. 6. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da korak nadomestitve L obsega reakcijo
    A.
    Reakcija A
  7. 7. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, daje L nadomeščena s strukturo D.
  8. 8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da nadalje obsega presnovo spojine z reagentom, izbranim iz skupine, katero sestavljajo amino kislina in substituirana amino kislina, da proizvedemo intermediat s strukturo F, kjer je R5 H, nižji alkil, amin ali aril.
  9. 9. Postopek po zahtevku 8, označen s tem, da je amino kislina cistein alkilester hidroklorid.
  10. 10. Postopek po zahtevku 8, označen s tem, da nadalje obsega aromatiziranje spojine s strukturo F.
  11. 11. Postopek po zahtevku 8, označen s tem, da korak aromatizacije obsega obdelavo spojine s strukturo F z aktiviranim manganovim dioksidom.
    Struktura F
  12. 12. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da korak presnove L obsega reakcijo B.
    Reakcija B
  13. 13. Postopek po zahtevku 11, označen s tem, da spojina vsebuje izopropilidensko skupino in da izopropilidensko skupino odstranimo z obdelavo z reagentom, izbranim iz skupine, katero sestavljajo trifluoroocetna kislina, mravljinčna kislina, ocetna kislina, ΡΓ smola v organskem topilu in jod v metanolu.
  14. 14. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1-13, označen s tem, da je nukleozid tiazofurin.
  15. 15. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1-13, označen s tem, da spojina s strukturo B obsega L-ribozo.
  16. 16. Postopek po zahtevku 15, označen s tem, da vsaj eden izmed Zt, Z2 in Z3 ni H.
  17. 17. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1-13, označen s tem, da je spojina s strukturo B alfa izomer.
  18. 18. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1-13, označen s tem, da je spojina s strukturo B beta izomer.
  19. 19. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1-13, označen s tem, daje A NR, je R COCH3 in X ni S.
  20. 20. Spojina, označena s tem, da je proizvedena po postopkih po kateremkoli od zahtevkov 1-13 in da ima strukturo po strukturi A.
  21. 21. Spojina, označena s tem, da je proizvedena po postopkih po kateremkoli od zahtevkov 1-13 in da ima strukturo po strukturi A, pri čemer je sladkorni del alfa izomer.
  22. 22. Spojina, označena s tem, da je proizvedena po postopkih po kateremkoli od zahtevkov 1-13 in da ima strukturo po strukturi A, pri čemer ima sladkorni del L konfiguracijo.
  23. 23. Spojina, označena s tem, da je proizvedena po postopkih po kateremkoli od zahtevkov 1-13 in da ima strukturo po strukturi A, pri čemer vsaj eden od Zi, Z2 in Z3 ni H.
SI9820052A 1997-06-30 1998-06-25 Postopek za proizvodnjo tiazofurina in drugih C-nukleozidov SI20161A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5119197P 1997-06-30 1997-06-30
PCT/US1998/013367 WO1999000399A1 (en) 1997-06-30 1998-06-25 Method of producing tiazofurin and other c-nucleosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20161A true SI20161A (sl) 2000-08-31

Family

ID=21969870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9820052A SI20161A (sl) 1997-06-30 1998-06-25 Postopek za proizvodnjo tiazofurina in drugih C-nukleozidov

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6613896B1 (sl)
EP (1) EP1000075A4 (sl)
JP (1) JP2002501546A (sl)
KR (1) KR100540853B1 (sl)
CN (1) CN1261370A (sl)
AU (1) AU735601B2 (sl)
BR (1) BR9810364A (sl)
CA (1) CA2290364A1 (sl)
HU (1) HUP0002389A3 (sl)
IL (1) IL132737A0 (sl)
NO (1) NO996467L (sl)
NZ (1) NZ500831A (sl)
PL (1) PL191173B1 (sl)
RU (1) RU2185385C2 (sl)
SI (1) SI20161A (sl)
SK (1) SK172399A3 (sl)
UA (1) UA63956C2 (sl)
WO (1) WO1999000399A1 (sl)
YU (1) YU67099A (sl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
JP2021509907A (ja) 2018-01-09 2021-04-08 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アセタール化合物およびその治療的使用
WO2019191032A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
TWI883391B (zh) 2020-02-18 2025-05-11 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
EP4106876B1 (en) 2020-02-18 2025-09-17 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TWI874791B (zh) 2020-02-18 2025-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US20210290651A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Clear Creek Bio, Inc. Methods of treating viral infections using inhibitors of nucleotide synthesis pathways
WO2022221514A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
WO2023023527A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4451648A (en) * 1981-08-19 1984-05-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Process for the production of 2-β-D-ribofuranosylthiazole-4-carboxamide
US4531001A (en) * 1982-03-23 1985-07-23 Brigham Young University 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds
US4619996A (en) * 1984-07-09 1986-10-28 Warner-Lambert Company Process for preparing 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide
WO1996026212A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-29 Icn Pharmaceuticals, Inc. Procedures for obtaining ribo-c-nucleosides
CA2267279A1 (en) * 1996-10-16 1998-04-23 Devron Averett Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2185385C2 (ru) 2002-07-20
AU8268898A (en) 1999-01-19
AU735601B2 (en) 2001-07-12
YU67099A (sh) 2002-06-19
KR20010039514A (ko) 2001-05-15
WO1999000399A1 (en) 1999-01-07
BR9810364A (pt) 2000-09-05
JP2002501546A (ja) 2002-01-15
HUP0002389A3 (en) 2002-04-29
CA2290364A1 (en) 1999-01-07
CN1261370A (zh) 2000-07-26
KR100540853B1 (ko) 2006-01-10
WO1999000399A9 (en) 1999-04-15
HUP0002389A2 (hu) 2001-08-28
NO996467L (no) 2000-02-23
PL191173B1 (pl) 2006-03-31
SK172399A3 (en) 2000-07-11
PL337716A1 (en) 2000-08-28
IL132737A0 (en) 2001-03-19
UA63956C2 (uk) 2004-02-16
US6613896B1 (en) 2003-09-02
EP1000075A4 (en) 2001-09-05
NO996467D0 (no) 1999-12-23
EP1000075A1 (en) 2000-05-17
NZ500831A (en) 2001-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2931458A1 (en) Nucleotides for the treatment of liver cancer
MC921A1 (fr) Production de nucleosides de type 1,2,4-triazoli
MC1992A1 (fr) Derives de fluorocytidine
SI20161A (sl) Postopek za proizvodnjo tiazofurina in drugih C-nukleozidov
HU215543B (hu) Fényérzékeny védőcsoportot tartalmazó nukleozidszármazékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
JP2001515086A5 (sl)
Moyroud et al. L-Ribonucleosides from L-xylose
CA2121844A1 (en) Novel 2,6-disubstituted purine derivatives
WO1998052959A1 (fr) Nouveaux derives glycosyles des ginkgolides, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2500838A1 (fr) Derives de neplanocine a
EP0738273A1 (en) Monohydrate of (e)-2&#39;-deoxy-2&#39;-(fluoromethylene)cytidine
US5760210A (en) Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors
PL144471B1 (en) Method of obtaining novel 3&#39;,5&#39;-cyclic adensine dithiophosphate
Faivre-Buet et al. Synthesis of 1′-deoxypsicofuranosyl-deoxynucleosides as potential anti-HIV agents
Ramasamy et al. A modified synthesis of tiazofurin
HRP990365A2 (en) Method of producing thiazofurin and other c-nucleosides
MXPA99011409A (en) Method of producing tiazofurin and other c-nucleosides
Nguyen-Ba et al. Short synthesis of 2, 4-disubstituted 1, 3-oxathiolane and 1, 3-dithiolane cytosine nucleosides: Facile introduction of a 4-benzoate group using benzoyl peroxide
CZ463199A3 (cs) Způsob syntézy nukleosidu
BAZIN et al. Some aspects of the reaction of arenesulfenyl chlorides with hydroxyl functions of ribonucleosides
Michalik et al. Syntheses of pyrazole iso-C-nucleosides
Mulholland C-Nucleosides via Penicillins
BE903673Q (fr) Nucleosides de types 1,2,4-triazole, leur preparation et leur utilisation
SK120297A3 (en) Procedures for obtaining ribo-c-nucleosides
FR2883561A1 (fr) Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20070405