RU2114858C1 - Производные дихлорида цис-диамминдиимидазолил платины, проявляющие антипролиферативную активность, и способ их получения - Google Patents
Производные дихлорида цис-диамминдиимидазолил платины, проявляющие антипролиферативную активность, и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2114858C1 RU2114858C1 RU95110808A RU95110808A RU2114858C1 RU 2114858 C1 RU2114858 C1 RU 2114858C1 RU 95110808 A RU95110808 A RU 95110808A RU 95110808 A RU95110808 A RU 95110808A RU 2114858 C1 RU2114858 C1 RU 2114858C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cis
- synthesis
- platinum dichloride
- derivatives
- diamminediimidazolyl
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биологически активным веществам с антипролиферативной и цитостатической активностью и может быть использовано в фармацевтической, химической промышленности и в медицине. Сущность изобретения заключается в применении производных дихлорида цис-диамминдиимидазолил платины общей формулы, приведенной в описании, в качестве биологически активного вещества с антипролиферативной активностью. Способ получения биологически активных веществ заключается во взаимодействии дихлорида цис-диимидазол платины с 25%-ным водным раствором аммиака при нагревании и интенсивном перемешивании до полного растворения, с последующим охлаждением и выделением целевого продукта. 2 с.п.ф-лы, 5 табл.
Description
Изобретение относится к биологически активным веществам, обладающим антипролиферативной и цитостатической активностью, и способу их получения, и может быть использовано в фармацевтической, химической промышленности и в медицине.
Известны фармацевтические препараты с противораковой активностью на основе платиновых комплексов, аминов [1].
Однако известные препараты получают из малодоступных двухосновных органических кислот.
Известны комплексы платины триаминового типа общей формулы (2+[Pt/NH3)2L-CL]) Ct, где L-цитозин, цитизин, изоцитозин, теобромин, теофилин и др. , обладающие противоопухолевым действием по отношению к солидным опухолям и лейкозам [2].
Однако синтез известных биологически активных веществ требует редкодоступных и дорогих исходных компонентов.
Наиболее близким по технической сущности является биологически активное соединение - цис-дихлордиаминоплатина, обладающая антибластической и цитостатической активностью [3].
Однако цис-дихлордиаминоплатина имеет довольно высокую токсичность и недостаточный цитостатический эффект на лейкозные клетки.
Задачей изобретения является синтез новых малотоксичных биологически активных веществ с более высокой антипролиферативной активностью.
Получение технического результата достигается синтезом производных дихлорид цис-диамминдиимидазолил платины общей формулы (I)
где
R - водород (1a) или OH-группа (1b), проявляющие антипролиферативную активность.
где
R - водород (1a) или OH-группа (1b), проявляющие антипролиферативную активность.
Способ получения вещества 1a заключается в том, что дихлорид цис-имидазолил платины обрабатывают 25%-ным водным раствором аммиака, нагревают, интенсивно перемешивают до полного растворения дихлорида цис-диимидазолил платины, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают.
Пример 1. Цис-[Pt(NH3)Im2]Cl2 (1a).
0,2 г цис-диимидазолил платины растворяют в 10 мл водного раствора 25%-ного аммиака, нагревают, перемешивают на магнитной мешалке до полного растворения исходного вещества. После полного растворения дихлорида цис-диимидазолил платины, раствор охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают.
Цис-[Pt(NH3)2Im2]Cl2 (1a) представляет собой белые кристаллы, устойчивые на воздухе, сохраняющиеся без изменения в течение длительного времени.
Данные элементного анализа.
Найдено, %: N- 19,7; C - 16,4; H - 3,4; вычислено, %: N - 19,26; C - 16,51; H - 3,21.
Элементный анализ соответствует приведенной формуле. В ИК-спектрах (образец в KBr таблетке) в области 3350-2800 см-1 имеется широкая слаборазреженная интенсивная полоса, соответствующая N-H валентным колебаниям. В области 1600-2800 см-1 полоса деформационных колебаний NH3. Положение полос говорит о координации молекул имидазола и аммиака к платине.
Для доказательства структуры проведены исследования методом протонного магнитного резонанса. В спектрах ПМР цис-[Pt(NH3)Im2] Cl2 в DMCO (стандарт ГМДС) имеются одинаковые сигналы C-H протонов имидазольного кольца при 8,6 и 3 м.д.
Температура начала плавления 210oC. Полное разложение наступает при температуре 280oC. Растворимость в воде при 20oC 0,032 г/мл или 32 г/л.
Цис-[PtNH2(OH)2Im2] Cl2 получают путем взаимодействия цис-платинадиимидазолдихлорида с водным раствором аммиака, только дополнительно проводят нейтрализацию эквивалентным количеством KOH.
Пример 2. 1 моль цис-[PtIm2Cl2] смешивают с 2,1 ммоль NH2OH, добавляют 0,1 M водный раствор KOH, перемешивают при нагревании на магнитной мешалке до полного растворения комплекса, затем фильтруют, упаривают, получают светло-серый продукт, его отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды и спирта.
ИК-спректрах (в KBr таблетке) в области колебаний N-H и O-H связей (3500-2800 см-1) наблюдается очень интенсивная полоса, которая свидетельствует о наличии координации связи Pt-N. Размытый характер полосы говорит о наложении колебаний N-H и O-H. В области 320 см-1 в полученном [PtIm2(NH2(OH)2] Cl2 отсутствует полоса, соответствующая колебаниям Pt-Cl, которая имеется в исходном продукте цис-[PtIm2Cl2]. В области 620 см-1 имеется полоса, соответствующая колебаниям Pt-N.
Сравнительные исследования острой токсичности заявляемых веществ (1a и 1b) и дихлордиаминоплатины (ДДП) проведены на 20 мышах линии BaLB/C при внутрибрюшинном введении препарата в физиологическом растворе в интервале доз от 45 мг/кг до 450 мг/кг при наблюдении за животными в течение 30 дней.
Величина LD50 определена по методу Литчфилда и Уилкоксона и составляет для 1-318,2 (335,9 - 251,4) мг/кг, максимально переносимая доза (МПД) - 222,2 мг/кг. У ДДП LD50 составляет 14 мг/кг. Следовательно, по величине среднесмертельной дозы острая токсичность заявляемого вещества 1 более чем в 20 раз меньше, чем у прототипа.
Исследование антипролиферативной активности проводили на суспензионной культуре лейкозных клеток К-562 и НИТ-102 через 24-48 ч инкубации. Эффективность оценивалась по количеству импульсов в минуту по включению ЗН-тимидина или ЗН-уридина (0,1-1 мКп). Радиоактивность определена на сцинтиляционном счетчике MarK(см.табл. 1-5).
Из таблицы видно, что статистически достоверное увеличение (P<0,001) продолжительности жизни у подопытных животных после введения вируса лейкоза Раушера в дозе, вызывающей стопроцентный летальный эффект (LD100), наблюдается лишь в группе животных, получивших инъекцию заявляемого средства, что подтверждает его вирусоингибирующее действие.
Из таблицы видно, что заявляемые средства вызывают двукратное увеличение продолжительности жизни мышей-опухоленосителей в сравнении с контрольными (нелеченными) животными (P< 0,001).
Как видно из представленных данных, заявляемые биологически активные вещества - производные дихлорида имидазолилплатины 1a и 1b) - по сравнению с известной цис-дихлордиамминоплатиной в 20 раз менее токсичны и в 1,5-3 раза превосходят по цитостатической активности на лейкозные клетки К-562 и НИТ-102 в широком спектре концентраций. Статистическая достоверность ингибирования пролиферации лейкозных клеток К-562 и НИТ-102 равна P<0,001.
Параллельное изучение жизнеспособности опухолевых клеток К-562 и НИТ-102 (подсчет по окраске трипановый синим) позволил установить в дозах 0,2-0,02 г/мл 100% цитотоксический эффект через 24-48 ч после внесения вещества в культуру клеток.
Claims (2)
1. Производные дихлорида цис-диаминдиимидазолил платины общей формулы I
где R - водород (Ia) или OH-группа (Ib),
проявляющие антипролиферативную активность.
где R - водород (Ia) или OH-группа (Ib),
проявляющие антипролиферативную активность.
2. Способ получения соединения (Ia) по п.1, отличающийся тем, что дихлорид цис-диимидазолил платины обрабатывают 25%-ным водным раствором аммиака, нагревают, интенсивно перемешивают до полного растворения дихлорида цис-диимидазолил платины, охлаждают и выпавшие кристаллы отфильтровывают.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95110808A RU2114858C1 (ru) | 1995-06-26 | 1995-06-26 | Производные дихлорида цис-диамминдиимидазолил платины, проявляющие антипролиферативную активность, и способ их получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95110808A RU2114858C1 (ru) | 1995-06-26 | 1995-06-26 | Производные дихлорида цис-диамминдиимидазолил платины, проявляющие антипролиферативную активность, и способ их получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95110808A RU95110808A (ru) | 1997-05-10 |
| RU2114858C1 true RU2114858C1 (ru) | 1998-07-10 |
Family
ID=20169348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95110808A RU2114858C1 (ru) | 1995-06-26 | 1995-06-26 | Производные дихлорида цис-диамминдиимидазолил платины, проявляющие антипролиферативную активность, и способ их получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2114858C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008007999A1 (fr) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Badulin, Nikolay Aleksandrovich | Composition antitumorale, antibactérienne et antivirale (et variantes) |
-
1995
- 1995-06-26 RU RU95110808A patent/RU2114858C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 2. Теоретическая и эксперимен тальная химия, 1991, 27, N 3, с. 354-360. 3. Биологические аспекты ко орд. химии. /Под ред. К.Б. Яцимирского. - Киев: Наукова думка, 1979, с . 149-180 . * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008007999A1 (fr) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Badulin, Nikolay Aleksandrovich | Composition antitumorale, antibactérienne et antivirale (et variantes) |
| EA014603B1 (ru) * | 2006-07-12 | 2010-12-30 | Бадулин, Николай Александрович | Противоопухолевая, антибактериальная и антивирусная фармацевтическая композиция (варианты) |
| CN101516384B (zh) * | 2006-07-12 | 2012-07-04 | 尼克雷·亚历山德罗维奇·巴杜林 | 抗肿瘤、抗菌和抗病毒的药物组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU95110808A (ru) | 1997-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Joshi et al. | Recent developments in enediyne chemistry | |
| EP0679656B1 (en) | Improvements in platinum complexes | |
| NL8004752A (nl) | Geneesmiddel tegen kanker op basis van een platina- verbinding, werkwijze voor de bereiding hiervan en de hierbij te gebruiken platinaverbinding. | |
| JPS6259715B2 (ru) | ||
| US4466924A (en) | Platinum-diamine complexes, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of malignant tumors in mice as well as a medicine thus formed | |
| CN108030921B (zh) | 一种白蛋白负载金属卟啉配合物纳米颗粒的制备方法及其应用 | |
| HU224716B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| NZ280946A (en) | Cis-platinum complexes and medicaments thereof | |
| KR900003513B1 (ko) | 유기 백금 착물 및 이를 사용한 종양 치료방법 | |
| Reji et al. | Synthesis, characterization, cytotoxicity, DNA cleavage and antimicrobial activity of homodinuclear lanthanide complexes of phenylthioacetic acid | |
| US7122668B2 (en) | Platinum complexes and their use in therapy | |
| KR20170016933A (ko) | 백금 내성을 극복하는데 이용하기 위한 텍사피린-pt(iv) 접합체 및 조성물 | |
| CN101157734B (zh) | 壳聚糖α-氨基烷基膦酸酯类衍生物及其制备方法 | |
| JPS6013795A (ja) | ジアミノシクロヘキサン白金錯体 | |
| RU2114858C1 (ru) | Производные дихлорида цис-диамминдиимидазолил платины, проявляющие антипролиферативную активность, и способ их получения | |
| EP0115929A1 (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| HRP20040788A2 (en) | Novel, water-soluble porphyrin platinum compounds with high tumor selectivity and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases | |
| CN111728981A (zh) | 一种槲皮素稀土配合物及其制备方法 | |
| SK284398B6 (sk) | Komplex platiny s oxidačným číslom II, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex | |
| JPH02500745A (ja) | 抗腫瘍活性をもつ１，２‐ジアミノシクロヘキサン‐プラチナ錯体 | |
| RU2122003C1 (ru) | Комплексная соль гематопорфирина и его производных, смесь комплексных солей гематопорфирина и его производных, способ получения комплексных солей, способ получения смеси комплексных солей, фармацевтическая композиция | |
| CN100445293C (zh) | 超分子碳铂衍生物、其制备方法、包含该衍生物为活性成分的药物组合物及其应用 | |
| FI83086C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av komplex med tumormotverkande effekt. | |
| EP4174079B1 (en) | Cisplatin derivative with uv / vis light-controlled cytotoxicity , method of producing thereof and its use in anti-cancer therapy | |
| JP2005511497A (ja) | 光反応性化合物および組成物 |