RU2078763C1 - Диметиловый эфир (2s, 4rs) - n - фталоил-4-йодглутаминовой кислоты как синтон для получения с*004 - производных глутаминовой кислоты и способ его получения - Google Patents
Диметиловый эфир (2s, 4rs) - n - фталоил-4-йодглутаминовой кислоты как синтон для получения с*004 - производных глутаминовой кислоты и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2078763C1 RU2078763C1 RU94017272A RU94017272A RU2078763C1 RU 2078763 C1 RU2078763 C1 RU 2078763C1 RU 94017272 A RU94017272 A RU 94017272A RU 94017272 A RU94017272 A RU 94017272A RU 2078763 C1 RU2078763 C1 RU 2078763C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- phthaloyl
- production
- compound
- Prior art date
Links
- GRMLFBQPEBUTHJ-UHFFFAOYSA-N CC(C(O)=O)N(C(C1=CC(CC2)C2=C11)P)C1=O Chemical compound CC(C(O)=O)N(C(C1=CC(CC2)C2=C11)P)C1=O GRMLFBQPEBUTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Использование: в качестве синтона для получения C4-производных глутаминовой кислоты, продукт - диметиловый эфир /2S, 4RS/-N-фталоил-4-йодглутаминовой кислоты I(*), пpиведенной в тексте описания. Реагент 1: диметиловый эфир /2S, 4RS/-N-фталоид-4-бромглутаминовой кислоты. Реагент 2: иодид натрия. Условия реакции: в среде полярного апротонного растворителя. Сначала при комнатной температуре 45-60 мин, затем при температуре 38-45oC в течение 60-80 мин, затем смесь обрабатывают раствором тиосульфата натрия и выделяют целевой продукт. 2 с.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к области синтеза органических соединений-4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты (ГК) общей формулы I,
Alk алкил, x галоген, P протекторная группа, а именно к синтезу диметилового эфира (2S, 4RS)-N-фталоил-4-йодглутаминовой кислоты формулы II,
который может быть использован в качестве синтона для получения C4-производных ГК, обладающих противоопухолевой, противолучевой и другими видами биологической активности /1-3/, и к способу получения соединения формулы II.
Alk алкил, x галоген, P протекторная группа, а именно к синтезу диметилового эфира (2S, 4RS)-N-фталоил-4-йодглутаминовой кислоты формулы II,
который может быть использован в качестве синтона для получения C4-производных ГК, обладающих противоопухолевой, противолучевой и другими видами биологической активности /1-3/, и к способу получения соединения формулы II.
Известна (2S, 4RS)-4-хлорглутаминовая кислота формулы III /4/
От заявляемого соединения II отличается тем, что у C4 находится атом хлора, а функциональные группы свободны.
От заявляемого соединения II отличается тем, что у C4 находится атом хлора, а функциональные группы свободны.
Недостатком соединения формулы III является низкая реакционная способность в реакциях с нуклеофильными агентами из-за высокой прочности связи C4-Cl, что затрудняет использование этого соединения в качестве предшественника в синтезе производных ГК по реакции нуклеофильного замещения.
Способ получения 4-хлорглутаминовой кислоты заключался в хлорировании ГК в растворах сильных минеральных кислот при температуре 75-120oC и облучении УФ-светом.
Недостатки способа: во-первых, в результате реакции получается смесь 3-и 4-хлорглутаминовых кислот; во-вторых, низкий выход целевого продукта, не превышающий 60% в-третьих, выделение 4-хлорглутаминовой кислоты из смеси структурных изомеров весьма затруднено; в-четвертых, необходимы дополнительные затраты на аппаратурное оформление для проведения процесса при УФ-облучении и на защиту от его воздействия обслуживающего персонала.
Среди йодпроизводных ГК известен диметиловый эфир (2S, 4RS)-N-бензилоксикарбонил-4-йодглутаминовой кислоты формулы IV /5/
От заявляемого соединения II соединение IV отличается N-проекторной группой, которая неудобна в синтезе C4-производных ГК вследствие наличия протона у атома замещенного азота, что способствует протеканию подобных реакций при замещении галогена.
От заявляемого соединения II соединение IV отличается N-проекторной группой, которая неудобна в синтезе C4-производных ГК вследствие наличия протона у атома замещенного азота, что способствует протеканию подобных реакций при замещении галогена.
Соединение формулы IV было получено в три стадии из 4-оксиглутаминовой кислоты. На заключительной стадии проводят реакцию диметилового эфира (2S, 4RS)-N-бензил-оксикарбонил-4-метилсульфонилглутаминовой кислоты с йодидом тетрабутиламмония в толуоле (70oC, 3 часа). Выход на последней стадии составляет 64% Таким образом, синтез соединения формулы IV включает три основных стадии с невысоким суммарным выходом. Используют менее доступное сырье, чем глутаминовая кислота. Реакцию проводят при относительно высокой температуре. Для очистки продукта используют сравнительно мало эффективную колоночную хроматографию.
Ближайшим аналогом 4-йодглутамата формулы II является диметиловый эфир (2S, 4RS)-N-фталоилглутаминовой кислоты /6/ формулы V.
Структурное отличие соединения формулы II от соединения формулы V заключается в наличии атома йода у C4-атома ГК вместо атома брома.
Реакция соединения формулы V со слабыми нуклеофилами идут очень медленно или не идут совсем. Например, реакция с пара-хлоранилином при начальной концентрации субстрата формулы V 0,0325 моль/л в этаноле и температуре 68oC с использованием 12-кратного избытка амина проходит за 6 часов лишь на 5 Кроме того, соединение формулы V плохо растворяется в спиртах, что ограничивает синтетические возможности использования этого вещества. Поэтому диметиловый эфир (2S, 4RS)-N-фталоилглутаминовой кислоты является менее удобным для синтеза на его основе C4-производных ГК.
Получают соединение формулы V прямым бромированием 2S-N-фталоилглутаминовой кислоты с последующей этерификацией продукта реакции метанолом. Бромирование ГК проводят смесью пятибромистого фосфора и сухого брома в присутствии йода как катализатора. Смесь перемешивают и нагревают на водяной бане при температуре 60-65oC в течение 6-8 часов и облучении 200 Вт лампой накаливания. Затем, интенсивно перемешивая реакционную массу, добавляют абсолютный метанол и кипятят 2-3 часа. После отгонки растворителя получившийся маслянистый слой растворяют в этилацетате и промывают водой, затем раствором тиосульфата натрия. Продукт формулы V перекристаллизовывают из метанола.
Несмотря на доступность предшественника (ГК) и простоту способа получения соединения формулы V, это вещество является мало эффективным синтоном для получения C4-производных ГК (низкие скорости реакций даже при высокой температуре).
Задача изобретения получить новое химическое соединение, которое было бы удобно использовать в качестве синтона для получения C4-производных ГК и разработать способ его получения.
Поставленная задача решается путем синтеза нового химического соединения диметилового эфира (2S, 4RS)-N-фталоил-4-йодглутаминовой кислоты формулы II, получаемого путем йодирования соединения V с помощью йодистого натрия при комнатной температуре в течение 45-60 минут с последующим нагреванием до 38-45oC в течение 60-80 минут в полярном органическом растворителе, например в ацетоне.
Сущность изобретения в том, что в соединении формулы V при сохранении конфигурации C2-атома произведена замена брома на йод у C4-атома. Таким образом, получено соединение, у которого аминогруппа замещена устойчивым фталоильным остатком, а у C4-атома присутствует легко уходящий галоген-йод, который может быть легко замещен разнообразными нуклеофильными агентами (ароматическими и алифатическими аминами, меркаптанами и т.п.) При этом получают разнообразные C4-производные ГК, которые обладают различными видами биологической активности.
В ряду производных ГК способ, основанный на взаимодействии соединения формулы II с неорганической солью (йодидом натрия), применяются впервые.
Таким образом, простым путем из доступного сырья (ГК) получен удобный синтон для последующих модификаций в разнообразные производные ГК.
Способ осуществляется следующим образом: к раствору соединения V в полярном апротонном растворителе, например в ацетоне, добавляют избыток йодистого натрия, перемешивают 45-60 минут при комнатной температуре и 60-80 минут при температуре 35-45oC. Затем реакционную массу обрабатывают раствором тиосульфата натрия и экстрагируют эфиром или другим слабополярным растворителем. Упаривают органический слой. Продукт выделяют кристаллизацией из метанола или другого спирта.
Элементный состав полученного соединения подтверждают методом элементарного анализа на изоэлементарном анализаторе CHNS-O модель EA-1108. Структуру подтверждают УФ-, ИК и ПМР-спектроскопией.
ИК-спектры сняты на приборе UR-20 в пасте на вазелиновом масле.
УФ-спектры сняты на приборе Specord в спиртовом растворе.
1H-ЯМР-спектры сняты на приборе Tesla BS-567A (100 МГц) с ТМС в качестве внутреннего стандарта.
Изомерный состав определен методом ВЭЖХ на приборе "Милихром" (сорбент Силасорб C18, колонка 64•3 мм). Подвижная фаза: гексан- и пропанол 40:1. Время удерживания (2S, 4S)-изомера 180 с, а (2S, 4R)-изомера 210 с. Отнесение конфигурации проводят по данным ПМР-спекроскопии и ВЭЖХ.
Пример 1. К раствору 20,2 г диметилового эфира (2S, 4RS)-N-фталоил-4-бромглутаминовой кислоты в 16 мл ацетона добавляют 16,5 г йодистого натрия в 83 мл ацетона при перемешивании. Реакционную массу выдерживают при перемешивании 60 минут при комнатной температуре и один час при температуре 40oC, затем выливают в раствор тиосульфата натрия. Экстрагируют продукт серным эфиром, экстракт сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл метанола и кристаллизуют продукт. Получают 16,4 г продукта формулы II, дополнительно получают 4 г из маточного раствора после дополнительной перекристаллизации. Общий выход целевого продукта составил 20,4 г (87,9%). Брутто формула C15H14NO6J
Найдено, C 41,76, H 3,32, N 3,14.
Найдено, C 41,76, H 3,32, N 3,14.
Вычислено, C 41,76, H 3,24, N 3,24
В ИК-спектре обнаружены полосы поглощения (см-1): 700-валентные колебания C-J; 1450, 1470- C=O во фталоильной группе; 1700-C=O сложноэфирных групп.
В ИК-спектре обнаружены полосы поглощения (см-1): 700-валентные колебания C-J; 1450, 1470- C=O во фталоильной группе; 1700-C=O сложноэфирных групп.
В УФ-спектре имеются два максимума поглощения (нм): 212, 38- N-фталоильная группа. Эпимерный состав, определенный методом ВЭЖХ: (2S, 4R)-изомер 61% (2S, 4S)-изомер 39%
Пример 2. К раствору 5 г диметилового эфира (2S, 4RS)-N-фталоил-4-бромглутаминовой кислоты в 5 мл ацетона добавляют 4,5 г йодистого натрия в 21 мл ацетона при перемешивании. Реакционную массу выдерживают при перемешивании 45 минут при комнатной температуре и один час при температуре 40oC, затем выливают в 20 мл растворе тиосульфата натрия. Выделение продукта проводят аналогично примеру 1. Получают 4 г соединения формулы II. Выход 85,7% ИК- и УФ-спектры данного соединения несущественно отличаются от спектров смеси эпимеров, полученных по примеру 1.
Пример 2. К раствору 5 г диметилового эфира (2S, 4RS)-N-фталоил-4-бромглутаминовой кислоты в 5 мл ацетона добавляют 4,5 г йодистого натрия в 21 мл ацетона при перемешивании. Реакционную массу выдерживают при перемешивании 45 минут при комнатной температуре и один час при температуре 40oC, затем выливают в 20 мл растворе тиосульфата натрия. Выделение продукта проводят аналогично примеру 1. Получают 4 г соединения формулы II. Выход 85,7% ИК- и УФ-спектры данного соединения несущественно отличаются от спектров смеси эпимеров, полученных по примеру 1.
ПМР-спектр (2S, 4R)-изомера в CD3CN (м.д.): 2,68 3,01 (2H, CH2); 3,67 и 3,69 (6H, 2 COOCH3); 4,54 (1H, CγH); 4,85 (1H, CαH); 7,86 7,99 (4H, NPht).
Эпимерный состав, определенный методом ВЭЖХ: (2S, 4R)-изомер 5% (2S, 4R)-изомер 95%
Предлагаемое соединение использовалось для синтеза потенциально биологически активных 4-ариламинопроизводных ГК.
Предлагаемое соединение использовалось для синтеза потенциально биологически активных 4-ариламинопроизводных ГК.
В одинаковых условиях (68oC, ацетонитрил) за 6 часов соединение II прореагировало с пара-анизидином на 84,6% а соединение V только на 58,3% Степень превращения соединения II в реакции с пара-хлоранилином при тех же условиях за 24 часа составила 30% а соединения V 17. При взаимодействии с орто-толуидином за 24 часа соединение II прореагировало на 16,6% а соединение V только на 7%
Таким образом, соединение формулы II открывает широкие возможности для получения новых C4-производных ГК, которые либо сами являются биологически активными соединениями, либо представляют собой полупродукты для синтеза последних /6,7/.
Таким образом, соединение формулы II открывает широкие возможности для получения новых C4-производных ГК, которые либо сами являются биологически активными соединениями, либо представляют собой полупродукты для синтеза последних /6,7/.
Предложенный способ синтеза соединения формулы II имеет следующие преимущества перед известными способами получения описанных аналогов: а) высокий выход целевого продукта (до 61% от теоретического в расчете на глутаминовую кислоту по сравнению с 64% для аналога IV только на заключительной стадии); б) при йодировании сохраняется конфигурация C2-атома; в) метод экспрессный, без высоких температур; г) используется доступное сырье глутаминовая кислота.
Claims (2)
2. Способ получения соединений формулы I, отличающийся тем, что диметиловый эфир (2S, 4RS)-N-фталоил-4- бромглутаминовой кислоты подвергают взаимодействию с иодидом натрия в среде полярного апротонного растворителя, например в ацетоне, сначала при комнатной температуре 45 60 мин, затем при температуре 38 45oC в течение 60-80 мин, затем смесь обрабатывают раствором тиосульфата натрия и выделяют целевой продукт.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU94017272A RU2078763C1 (ru) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | Диметиловый эфир (2s, 4rs) - n - фталоил-4-йодглутаминовой кислоты как синтон для получения с*004 - производных глутаминовой кислоты и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU94017272A RU2078763C1 (ru) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | Диметиловый эфир (2s, 4rs) - n - фталоил-4-йодглутаминовой кислоты как синтон для получения с*004 - производных глутаминовой кислоты и способ его получения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94017272A RU94017272A (ru) | 1996-01-10 |
RU2078763C1 true RU2078763C1 (ru) | 1997-05-10 |
Family
ID=20155766
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94017272A RU2078763C1 (ru) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | Диметиловый эфир (2s, 4rs) - n - фталоил-4-йодглутаминовой кислоты как синтон для получения с*004 - производных глутаминовой кислоты и способ его получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2078763C1 (ru) |
-
1994
- 1994-05-10 RU RU94017272A patent/RU2078763C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Патент Японии N 61-44890, кл. С 07 D 473/16, 1986. 2. Журнал органической химии, 1972, N 7, с. 645. 3. Хим.-фарм. журнал, 1986, т. 20, N 9, с. 1078. 4. Neth Appl., 1966, 6, 400, р. 283. 5. Perkin Trans. I., 1986, N 8, р. 1323. 6. Авторское свидетельство СССР N 570596, кл. С 07 С 101/22, 1977. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2632192C2 (ru) | Способ получения натриевой соли (2s,5r)-2-карбоксамидо-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана | |
EA005588B1 (ru) | Соли производных 3,3-дифенилпропиламинов | |
KR20200087786A (ko) | 타피나로프의 제조 방법 | |
RU2056414C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ ЦИС- β -ФЕНИЛГЛИЦИДИЛОВОЙ-(2R,3R) КИСЛОТЫ | |
EA001642B1 (ru) | Промежуточные соединения и способ получения оланзапина | |
CN1699349A (zh) | 酰脲n-烷基化的方法及试剂 | |
RU2045530C1 (ru) | (+)форма 7,8-дигидро-6,6- диметил-7- окси-8-амино -6н-пирано(2,3-f) бенз-2,1,3 -оксадиазола, показывающая правое вращение в этаноле | |
SK278304B6 (en) | Beta-phenyl-isoserine derivative, preparation method and use thereof | |
RU2078763C1 (ru) | Диметиловый эфир (2s, 4rs) - n - фталоил-4-йодглутаминовой кислоты как синтон для получения с*004 - производных глутаминовой кислоты и способ его получения | |
ES2930284T3 (es) | Método para preparar un compuesto de fenilalanina | |
GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
JP2010540632A (ja) | R−ゴシポールl−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
FR2510575A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant | |
JP2578797B2 (ja) | N−(スルホニルメチル)ホルムアミド類の製造法 | |
EP0008973B1 (fr) | Procédé de fabrication des acides phénoxylactiques, de leurs dérivés et produits obtenus | |
RU2425047C9 (ru) | Способ получения замещенных 4-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2н-1,4-бензоксазин-6,7-дикарбонитрилов на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила | |
CN113480487B (zh) | 一种含苯并三氮唑的荧光类化合物、制备方法及应用 | |
KR860001906B1 (ko) | 디아미노 피리딘의 제조방법 | |
EA026170B1 (ru) | Способ получения ивабрадина и промежуточных продуктов его синтеза | |
JPH1036326A (ja) | 3−エチニルアニリン化合物の酸付加塩及び3−エチニルアニリン化合物の精製方法 | |
RU2131410C1 (ru) | α-ПОЛИФТОРАЛКИЛ-α-НИТРОАЛКИЛАМИНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
RU2599993C1 (ru) | Способ получения адамантилсодержащих изотиоцианатов | |
SU798101A1 (ru) | Способ получени производныхТЕТРАгидРО-1,4-бЕНздиАзЕпиНОН-2- КАРбОНОВОй -4 КиСлОТы | |
JP2004244340A (ja) | α−ハロゲノカルボン酸エステルの製造方法 | |
JP2605538B2 (ja) | キラル誘導体化試薬およびそれを用いた分離分析法 |