RU2057132C1 - Моногидрат (-)-(s)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5]-декана l-тартрата и способ его получения - Google Patents
Моногидрат (-)-(s)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5]-декана l-тартрата и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2057132C1 RU2057132C1 RU9293058306A RU93058306A RU2057132C1 RU 2057132 C1 RU2057132 C1 RU 2057132C1 RU 9293058306 A RU9293058306 A RU 9293058306A RU 93058306 A RU93058306 A RU 93058306A RU 2057132 C1 RU2057132 C1 RU 2057132C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- azaspiro
- oxa
- decane
- methylene
- Prior art date
Links
- 0 CC(C)CCCC*NCC(C)C Chemical compound CC(C)CCCC*NCC(C)C 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Abstract
Использование: в качестве вещества, используемого в медицине при лечении заболеваний, связанных с дефицитом относящихся к ацетилхолину функций. Сущность изобретения: продукт: моногидрат L-тартрата (-)-S-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро-/4,5/-декана. Реагент 1: 2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро-/4,5/-декан. Реагент 2: винная кислота. Условия реакции: растворение реагента I и реагента 2 в водном органическом растворителе, таком как этанол. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл.
Description
Изобретение относится к моногидрату L-тартрата (-)-(S)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5] -декана в дальнейшем кратко называемому соединение А, которое имеет значение в качестве медикамента, и к способу получения вышеуказанного соединения.
Известно, что соединение А обладает селективным сродством к мускариновому ацетилхолиновому рецептору (М 1-рецептор). Гидрохлорид, фумарат, малеат и ди-n-толуоил-D-тартрат соединения А могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с дефицитом относящихся к ацетилхолину функций, таких, как болезнь Альцгеймера.
Известны различные аддитивные соли неорганических и органических кислот, которые могут быть образованы гетероциклическими спиро-соединениями, такими как соединение А, включая аддитивные соли или соли присоединения винной кислоты. Однако, нет конкретного раскрытия тартрата соединения А или его моногидрата.
С другой стороны, соединение А в виде свободного основания является маслянистым и может кристаллизоваться после превращения в соли присоединения некоторых кислот.
Исследование показало, что соединение А не образует кристаллизуемые соли с D-винной кислотой, D- или L-яблочной кислотой, янтарной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой или т.п. Гидрохлорид дает порошкообразное соединение, которое, однако, подвергается растворению в течение 24 ч при стоянии на воздухе вследствие высокой гигроскопичности.
Кроме того, низкая стабильность соединения A даже в форме твердой соли является главным препятствием для практического применения этого соединения в качестве медицинского материала.
Исследования показали, что моногидрат L-тартрата соединения А кристаллизуется и также обладает высокой стабильностью.
Поэтому изобретение относится непосредственно к моногидрату L-тартрата соединения А, в частности непосредственно к способу получения моногидрата L-тартрата соединения А, включающему растворение 2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро -[4,5]-декана и L-винной кислоты в водном органическом растворителе и осуществление кристаллизации.
Водным органическим растворителем, который может быть использован в предлагаемом способе, является любой растворитель, который способен растворять исходные соединения. Характерные примеры водного органического растворителя включают водные спирты, такие как водный метанол, водный этанол, водный пропанол, водный изопропанол, водный ацетонитрил, и их смеси. Содержание воды в вышеуказанном водном растворителе предпочтительно следующее: 9 об. ч. органического растворителя или растворителей на 1 об.ч. воды, однако, содержание воды не ограничивается этим соотношением.
Для увеличения растворимости исходных соединений систему предпочтительно нагревают при пригодной температуре.
Исходное соединение 2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5]-декан может представлять собой любое из его оптически активных соединений или рацемат. Когда используют рацемическое соединение, то результирующий L-тартрат может быть перекристаллизован повторно с выделением желательного чистого моногидрата L-тартрата соединения А.
Таким образом полученный моногидрат L-тартрата соединения А по своей стабильности значительно выше других солей соединения А. Его срок хранения при комнатной температуре не менее, чем 3 года, который достаточен для гарантии использования соединения А в качестве лекарства.
Далее подробно описывается стабильность предлагаемого соединения по сравнению с сесквифумаратом, который представляет собой наиболее стабильную, доступную до сих пор соль соединения А.
Метод испытания заключается в следующем.
При защите от света соответствующие соединения хранят в течение 3 мес в открытом состоянии при 40; 50 и 60оС или в условиях 75%-ной относительной влажности при 40оС. Изучают изменения внешнего вида и остаточного количества, определяемые путем хроматографии. Результаты представлены в таблице.
Также представлены ожидаемые величины стабильности этих соединений при комнатной температуре (25оС), рассчитанные по методу Lordi (N.G.Lordi и др. J.Pharm. Sci. 54, 531, 1956).
Период времени (в мес.), для которого может быть гарантирована остаточная величина 90% при 25оС, рассчитывается с помощью следующего уравнения по методу Lordi:
Iog t T1 2 Iog tT2 Iog tTo
Используя данные при 40 и 60оС как Т1 и Т2 соответственно, рассчитывают величину стабильности при 25оС (То 25).
Iog t T1 2 Iog tT2 Iog tTo
Используя данные при 40 и 60оС как Т1 и Т2 соответственно, рассчитывают величину стабильности при 25оС (То 25).
Из вышеприведенных результатов следует, что предлагаемое соединение по стабильности превосходит сесквифумарат и особенно стабильно в условиях высокой влажности окружающей среды. Кроме того, период времени (в мес.) до тех пор, пока остаточная величина не составит 90% остатка при хранении при 25оС, рассчитанный по методу Lordi составляет не менее, чем 40 мес.
На фиг.1 представлена картина дифракции рентгеновских лучей Х-лучей порошка моногидрата L-тартрата соединения А; на фиг.2 спектр инфракрасной абсорбции (при использовании КВr) моногидрата L-тартрата соединения А; на фиг. 3 картина дифракции Х лучей порошка сесквифумарата соединения А; на фиг.4 ИК-спектр (при использовании КВr) сесквифумарата соединения А.
Ссылочный пример (способ получения сесквифумарата соединения А). К 70 мл этанола добавляют 24, 39 г (-)-(S)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5] -декана и 27,3 г фумаровой кислоты и смесь нагревают до получения гомогенного раствора. Раствор оставляют охлаждаться и выдерживают его при 4оС в течение около 15 ч. Полученные кристаллы отделяют путем отфильтровывания и сушат при пониженном давлении, получая 47 г (-)-(S)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5] -декан-сеск- вифумарата. Это соединение имеет следующие физико-химические свойства:
Вычислено, С 57,45; Н 7,09; N 3,94.
Вычислено, С 57,45; Н 7,09; N 3,94.
С17Н25NO7
Найдено, С 57,43; Н 7,15; N 3,88.
Найдено, С 57,43; Н 7,15; N 3,88.
Т.пл. 128,5-129,5оС.
Оптическое вращение /α/ = 29,2о, (с 1,11; метанол).
Анализ дифракции Х-лучей порошка (антикатод Сu; напряжение в трубке 40 кВ; электрический ток в трубке 40 мА) (фиг.3).
ИК-спектр (КВr) (фиг.4).
П р и м е р 1. К 190%-ному водному этанолу (вода:этанол 1:9 по объему), добавляют 7 г (±) 2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро(4,5-декана и 5,79 г L-винной кислоты и переводят всю в раствор путем нагревания при 60оС. Полученный в результате раствор охлаждают и выдерживают примерно при 4оС в течение 15 ч. Полученные кристаллы отделяют путем отфильтровывания и, без высушивания, перекристаллизуют из 9 мл 90%-ного водного этанола. Этот процесс перекристаллизации повторяют далее дважды, и полученные кристаллы высушивают при пониженном давлении, получая 3,22 г моногидрата (-)-(S)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5]-декан L-тартрата.
Это соединение имеет следующие физико-химические свойства.
Вычислено, C 51,57; Н 7,79; N 4,01.
С15Н25NO7·Н2О
Найдено, С 51,44; Н 7,75; N 3,91.
Найдено, С 51,44; Н 7,75; N 3,91.
Т.пл. 97оС.
Оптическое вращение /α/ = -16,4о (с 0,988, метанол).
Анализ дифракции Х-лучей порошка (антикатод Сu; напряжение в трубке 40 кВ; электрический ток в трубке 40 мА) (фиг.1).
ИК-спектр (КВr) (фиг.2).
П р и м е р 2. К 28 л 90%-ного водного этанола (вода этанол 1 9 по объему) добавляют 7,74 кг L-винной кислоты и растворяют все путем нагревания при 65оС. К полученному раствору добавляют по каплям 9,41 кг (-)-(S)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро(4,5)-декана. Смесь охлаждают и выдерживают для кристаллизации при 0оС в течение 15 ч. Полученные кристаллы отделяют путем отфильтровывания и высушивают при пониженном давлении, получая 14,76 кг моногидрата (-)-(S)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5] -декан L-тартрата. Физико-химические свойства этого соединения аналогичны соединению, полученного в примере 1.
Claims (3)
1. Моногидрат (-)-(S)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5]-декана L -тартрата.
2. Способ получения моногидрата (-)-( S )-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5] -декана L-тартрата, отличающийся тем, что 2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5] -декан и винную кислоту растворяют в водном органическом растворителе и подвергают кристаллизации.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве водного органического растворителя используют водный этанол.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13961991 | 1991-05-15 | ||
JP3139619 | 1991-05-15 | ||
JP3-139619 | 1991-05-15 | ||
PCT/JP1992/000548 WO1992020683A1 (en) | 1991-05-15 | 1992-04-27 | (-)-(s)-2,8-dimethyl-3-methylene-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decane l-tartrate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2057132C1 true RU2057132C1 (ru) | 1996-03-27 |
RU93058306A RU93058306A (ru) | 1996-12-27 |
Family
ID=15249510
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU9293058306A RU2057132C1 (ru) | 1991-05-15 | 1992-04-27 | Моногидрат (-)-(s)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5]-декана l-тартрата и способ его получения |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5403931A (ru) |
EP (1) | EP0590150B1 (ru) |
AT (1) | ATE168114T1 (ru) |
AU (1) | AU1666392A (ru) |
CA (1) | CA2109117A1 (ru) |
DE (1) | DE69226187T2 (ru) |
DK (1) | DK0590150T3 (ru) |
ES (1) | ES2118814T3 (ru) |
GR (1) | GR3027686T3 (ru) |
RU (1) | RU2057132C1 (ru) |
WO (1) | WO1992020683A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE187735T1 (de) * | 1993-08-19 | 2000-01-15 | Merck & Co Inc | Thermodynamisch stabile kristallform von 4''- deoxy-4''-epi-methylamino avermectin bia/bib benzoesauresalz und verfahren zu seiner herstellung |
EP2340840B1 (en) * | 1998-03-27 | 2012-08-29 | Oregon Health Sciences University | Pulse dose Vitamin D drug for the treatment of hyperproliferative skin diseases |
JP2003063964A (ja) * | 2001-08-28 | 2003-03-05 | Senju Pharmaceut Co Ltd | ドライアイまたはドライアイを伴なう疾病の予防治療剤 |
US7491725B2 (en) | 2004-02-06 | 2009-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
JPWO2007013661A1 (ja) * | 2005-07-26 | 2009-02-12 | 千寿製薬株式会社 | 眼科用経皮吸収型製剤 |
EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
WO2007025177A2 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
JP2009512711A (ja) | 2005-10-21 | 2009-03-26 | ブレインセルス,インコーポレイティド | Pde阻害による神経新生の調節 |
CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
EP2382975A3 (en) | 2006-05-09 | 2012-02-29 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
AU2007292848A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
EP2389383B1 (en) * | 2009-01-26 | 2019-04-24 | Israel Institute For Biological Research | Bicyclic heterocyclic spiro compounds |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2074441T3 (es) * | 1987-10-05 | 1995-09-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Compuestos espiro heterociclicos y su preparacion. |
US5075317A (en) * | 1989-06-21 | 1991-12-24 | Fisons Corporation | Spirofurane derivatives |
-
1992
- 1992-04-27 WO PCT/JP1992/000548 patent/WO1992020683A1/ja active IP Right Grant
- 1992-04-27 AT AT92909279T patent/ATE168114T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-27 RU RU9293058306A patent/RU2057132C1/ru active
- 1992-04-27 CA CA002109117A patent/CA2109117A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-27 EP EP92909279A patent/EP0590150B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 DE DE69226187T patent/DE69226187T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 ES ES92909279T patent/ES2118814T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-27 US US08/146,133 patent/US5403931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-27 AU AU16663/92A patent/AU1666392A/en not_active Abandoned
- 1992-04-27 DK DK92909279T patent/DK0590150T3/da active
-
1998
- 1998-08-20 GR GR980401862T patent/GR3027686T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент JP А-2-36183, кл. C 07D491/107, 1990. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1992020683A1 (en) | 1992-11-26 |
DE69226187D1 (de) | 1998-08-13 |
CA2109117A1 (en) | 1992-11-16 |
GR3027686T3 (en) | 1998-11-30 |
ATE168114T1 (de) | 1998-07-15 |
US5403931A (en) | 1995-04-04 |
ES2118814T3 (es) | 1998-10-01 |
AU1666392A (en) | 1992-12-30 |
DK0590150T3 (da) | 1999-04-19 |
EP0590150A1 (en) | 1994-04-06 |
EP0590150A4 (en) | 1994-06-29 |
DE69226187T2 (de) | 1998-10-22 |
EP0590150B1 (en) | 1998-07-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2057132C1 (ru) | Моногидрат (-)-(s)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5]-декана l-тартрата и способ его получения | |
DE602004008938T3 (de) | Phosphorsäuresalz eines dipeptidylpeptidase-iv-inhibitors | |
US20100069637A1 (en) | CRYSTALLINE SALT FORMS OF A 5,6,7,8-TETRAHYDRO-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINE DERIVATIVE | |
EA020931B1 (ru) | ПОЛЕЗНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЛИ 7-[(3R,4R)-3-ГИДРОКСИ-4-ГИДРОКСИМЕТИЛПИРРОЛИДИН-1-ИЛМЕТИЛ]-3,5-ДИГИДРОПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИН-4-ОНА | |
JP2009542785A (ja) | 短時間作用型ベンゾジアゼピンの塩およびそれらの多形形態 | |
US6242460B1 (en) | Zolpidem salt forms | |
RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
JP3726291B2 (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
KR940008302B1 (ko) | 광학적으로 순수한 s-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜옥실리디드 염산염의 제조방법 | |
US5663343A (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds | |
JP2007536210A (ja) | (6r)−l−エリスロ−テトラヒドロビオプテリンジヒドロクロライドの結晶形 | |
DD283393A5 (de) | Verfahren zur herstellung von perhydroazacycloalka (1,2-a)-imidazol-derivaten | |
JPH07206857A (ja) | アルフゾシン塩酸塩の二水和物 | |
ES2536276T3 (es) | Sal maleato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-deceno | |
EP1391453B1 (en) | Pyroglutamic acid salt of amlodipine | |
JP5336509B2 (ja) | (r)−3−フルオロフェニル−3,4,5−トリフルオロベンジルカルバミン酸1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルエステルの安定な結晶性塩 | |
FI94132C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-/(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli/-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso/4,5-b/-pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksylaatin valmistamiseksi | |
PT98154A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de oxazol-piridinas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
KR102514961B1 (ko) | 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형 및 그 제조방법 | |
AU2021253747A1 (en) | Organic acid addition salts of S-pindolol | |
EP1163241A1 (en) | Zolpidem salts | |
KR20240013751A (ko) | Pi3k델타 억제제의 염, 결정질 형태, 제조 방법 및 용도 | |
JP2914324B2 (ja) | ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法 | |
HU195491B (en) | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds | |
HU207520B (en) | Process for producing pyrido/3,4-b/pyrrolo/1,2-e//1,4,5/oxadiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |