RU2021124190A - Гетероциклические производные - Google Patents

Claims (110)

1. Соединения формулы I

в которой Q¹ означает

Ζ означает О или СН₂,

Q означает О, NH, NCH₃ или СН₂,

Q означает неразветвленный алкилен, содержащий 4-25 атомов С, в котором 1-8 СН₂ групп, не расположенных рядом, могут быть заменены на О, CONH и/или NHCO, и в котором одна СН₂ группа может быть заменена на

Q³ означает

L означает NR⁴CO, CONR⁴, NH, О, СО, S, SO₂, SO(=NH), NHCONH, SO₂NH или NHSO₂,

R означает NR²R⁴, Alk, C(=CH₂)[C(R⁴)₂]_nAr², Het², O[C(R⁴)₂]_nAr² или OA, X означает CO или CH₂, Y означает CO или CH₂,

R¹ означает (CH₂)_n, [C(R⁴)₂]_nAr¹-, (CH₂)_nHet-, (CH₂)_nCyc-, [C(R⁴)₂]_nCONHAr¹-, [C(R⁴)₂]_nNA-, O[C(R⁴)₂]_n- или [C(R⁴)₂]_nCOO(CH₂)_nAr¹-, где заместитель L непосредственно присоединен к Ar¹, Het или Cyc,

R² означает Η, [C(R⁴)₂]_nAr², (CH₂)_nCOHet¹, (CH₂)_nCOAr², (CH₂)_mNA₂, (CH₂)_nCyc или (CH₂)_nHet¹,

R³ означает ОН или ОСОА,

R⁴ означает Η или алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С,

R² и R⁴ вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С, где СН₂ группа также может быть заменена на N(CH₂)_mOH или SO₂,

R⁵, R⁶ каждый, независимо друг от друга, означает Н, F или А,

R⁵ и R⁶ вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С, где СН₂ группа также может быть заменена на NCOA или О,

R⁷ означает Н, Hal или А,

Ar означает фенил, который не замещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством Hal, ОН, OA, CONH₂, CONHA, CONA₂, NHSO₂A, CONHCyc, NHSO₂Cyc, CONHAr², Het¹, COHet¹ и/или NASO₂A,

Ar означает фенил, который не замещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством Hal, A, CONH₂ и/или OAr³,

Ar³ означает фенил, который не замещен или монозамещен посредством NH₂,

Het означает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N и/или О и/или S, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, A, OA, CN, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, COOH, COOA, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONA₂, NHCOA, CO A, CHO, Het¹, SO₂A, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NA₂, CONHNH₂, CONHAr³, =O и/или Ar³,

Het¹ означает пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиперазинил, морфолинил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, тетрагидропиранил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-3-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А и/или OA,

Het означает изоиндолил,

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Η могут быть заменены на F, Cl, Br, ОН, СНО, СОА, COOA, CN, CONA₂, CONHA и/или CONH₂,

и/или в котором одна или две СН и/или СН₂ группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на О,

или Сус,

Alk означает алкенил, содержащий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С,

Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством NHCOA, NHSO₂, ОН, OA, A, NH₂, NHA, NA₂, COOA, COOH и/или CONHA,

Hal означает F, Cl, Br или I,

m означает 1, 2, 3 или 4,

n означает 0, 1, 2, 3 или 4,

p означает 1, 2 или 3,

и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

2. Соединения по п. 1, где

Het означает пиразинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, тиенил, фуранил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, тетрагидропиранил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индазолил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, бензотиазолил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, бензофуранил, азетидинил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинил, 2Н-хроменил, 3-азабицикло[3.2.0]гексил, пирроло[2,3-b]пиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 2,3-дигидробензоизотиазолил, 1,2,3,4-тетрагидробензотиазинил или гексагидробензо-1,3-диоксолил, каждый из которых не замещен или моно-, ди-или тризамещен посредством Hal, A, OA, CN, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, COOH, COOA, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONA₂, NHCOA, COA, CHO, Het¹, SO₂A, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NA₂, CONHNH₂, CONHAr³, =O и/или Ar³,

и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

3. Соединения по п. 1 или 2, где Q¹ означает

и их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

4. Соединения по одному или нескольким из пп. 1-3, где R означает NR²R⁴,

и их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

5. Соединения по одному или нескольким из пп. 1-4, где R¹ означает (СН₂)_n, [C(R⁴)₂]_nAr¹- или (CH₂)_nHet-,

и их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

6. Соединения по одному или нескольким из пп. 1-5, где R² означает [C(R⁴)₂]_nAr², (СН₂)_nCyc или (CH₂)_nHet¹,

и их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

7. Соединения по одному или нескольким из пп. 1-6, где Het означает бензимидазолил или индолил, каждый из которых не замещен или монозамещен посредством Hal,

и их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

8. Соединения по одному или нескольким из пп. 1-7, где

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов С, в котором 1-5 атомов Η могут быть заменены на F, Cl и/или ОН,

и их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

9. Соединения по одному или нескольким из пп. 1-8, где Q¹ означает

Ζ означает О или СН₂,

Q означает О, NH, NCH₃ или СН₂,

Q² означает неразветвленный алкилен, содержащий 4-25 атомов С, в котором 1-8 СН₂ групп, не расположенных рядом, могут быть заменены на О, CONH и/или NHCO, и в котором одна СН₂ группа может быть заменена на

Q³ означает

L означает NR⁴CO, CONR⁴, NH, O, CO, S, SO₂, SO(=NH), NHCONH, SO₂NH или NHSO₂,

R означает NR²R⁴,

X означает CO или CH₂,

Y означает СО или СН₂,

R¹ означает (CH₂)_n, [C(R⁴)₂]_nAr¹- или (CH₂)_nHet-,

где заместитель L непосредственно присоединен к Ar¹, Het или Сус, R² означает [C(R⁴)₂]_nAr², (СН₂)_nCyc или (CH₂)_nHet¹, R³ означает ОН,

R⁴ означает Η или алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С,

R⁵, R⁶ означают Н,

R⁷ означает Н, Hal или А,

Ar¹ означает фенил,

Ar² означает фенил, который не замещен или моно-, ди-, три- или тетразамещен посредством Hal,

Het означает пиразинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, тиенил, фуранил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, тетрагидропиранил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индазолил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, бензотиазолил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, бензофуранил, азетидинил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинил, 2Н-хроменил, 3-азабицикло[3.2.0]гексил, пирроло[2,3-b]пиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 2,3-дигидробензоизотиазолил, 1,2,3,4-тетрагидробензотиазинил или гексагидробензо-1,3-диоксолил, каждый из которых не замещен или моно-, ди-или тризамещен посредством Hal, A, OA, CN, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN, COOH, COOA, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCONHA, (CH₂)_nCONA₂, NHCOA, COA, CHO, Het¹, SO₂A, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NA₂, CONHNH₂, CONHAr³, =O и/или Ar³,

Het¹ означает пиридил, фурил, тиенил, имидазолил или пирролил,

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов С, в котором 1-5 атомов Η могут быть заменены на F, Cl и/или ОН,

Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,

Hal означает F, Cl, Br или I,

n означает 0, 1, 2, 3 или 4, p означает 1, 2 или 3,

и их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

10. Соединения по п. 1, выбранные из группы:

и их фармацевтически приемлемые сольваты, соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

11. Способ получения соединений формулы I по пп. 1-10 и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, таутомеров и стереоизомеров,

где L означает CONR⁴,

отличающийся тем, что соединение формулы II

в которой X, R, R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁷ и p имеют значения, указанные в пункте 1, и L¹ означает Cl, Br, I или свободную или реакционноспособно функционально модифицированную ОН группу,

подвергают реакции с соединением формулы III

в которой Q¹ и Q² имеют значения, указанные в п. 1, и/или

основание или кислоту формулы I превращают в одну из его(ее) солей.

12. Лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I по пункту 1 и/или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или среду для лекарственного средства.

13. Соединения формулы I по п. 1 и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или предотвращения опухолей, метастазов опухолей, пролиферативных заболеваний мезангиальных клеток, гемангиомы, пролиферативной ретинопатии, ревматоидного артрита, атеросклеротической неоваскуляризации, псориаза, глазной неоваскуляризации, остеопороза, диабета и ожирения, лимфоидного лейкоза, лимфомы, малярии и гипертрофии предстательной железы.

14. Соединения для применения по п. 10, где опухолевое заболевание выбирают из группы, состоящей из опухолей плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполовых путей, лимфатической системы, желудка, гортани, легкого, кожи, моноцитарного лейкоза, аденокарциномы легкого, мелкоклеточной карциномы легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, карциномы молочной железы, острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, острого лимфатического лейкоза, хронического лимфатического лейкоза, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы.

15. Лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.

16. Комплект (набор), состоящий из отдельных упаковок

(a) эффективного количества соединения формулы I по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях,

и

(b) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.