RU2021105964A

RU2021105964A - Применение антитела к tim-3 при получении лекарственных средств для лечения опухолей

Info

Publication number: RU2021105964A
Application number: RU2021105964A
Authority: RU
Inventors: Син СУНЬ; Чжосяо ЦАО; Цзупэн СЮЙ; Чэн ЛЯО; Чанюн ЯН; Ляньшань Чжан
Original assignee: Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд.; Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2018-08-20
Filing date: 2019-08-20
Publication date: 2022-09-22

Claims

1. Применение антитела к TIM-3 (Т-клеточный иммунолобулин и домен муцина 3) или его антигенсвязывающего фрагмента при получении лекарственного средства для лечения опухоли.

2. Применение по п. 1, где антитело к TIM-3 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит одну или более последовательностей области CDR (определяющая комплементарность область), выбранных из группы, состоящей из:

последовательностей вариабельной области тяжелой цепи антитела HCDR (область тяжелой цепи, определяющая комплементарность), как показано в аминокислотных последовательностях SEQ ID NO: 14, 15 и 16, или аминокислотных последовательностей, имеющих по меньшей мере 95% идентичность с указанной последовательностью; и

последовательностей LCDR (область легкой цепи, определяющая комплементарность) вариабельной области легкой цепи антитела, как показано в аминокислотных последовательностях SEQ ID NO: 17, 18 и 19, или аминокислотных последовательностей, имеющих по меньшей мере 95% идентичность с указанной последовательностью.

3. Применение по п. 2, где антитело к TIM-3 или его антигенсвязывающий фрагмент выбраны из группы, состоящей из мышиного антитела, химерного антитела, гуманизированного антитела или их антигенсвязывающего фрагмента.

4. Применение по п. 3, где гуманизированное антитело содержит последовательности FR области (каркасная область) легкой цепи и FR области тяжелой цепи, полученные из последовательностей легкой цепи и тяжелой цепи зародышевой линии человека или их мутантных последовательностей, соответственно.

5. Применение по п. 3, где гуманизированное антитело включает вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 31, или ее вариант, и предпочтительно вариант содержит от 1 до 10 аминокислотных изменений по сравнению с вариабельной областью тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 31, более предпочтительно аминокислотные изменения представляют собой обратные мутации аминокислот Q3K и R87K; и гуманизированное антитело содержит вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 32, или ее вариант, и предпочтительно вариант содержит от 1 до 10 изменений аминокислот по сравнению с вариабельной областью легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 32, более предпочтительно аминокислотное(-ые) изменение(-я) выбрано из группы, состоящей из обратных мутаций аминокислот Q3K и I48V, K45Q, A43S и T85S.

6. Применение по п. 3, где гуманизированное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 33, и вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 36.

7. Применение по любому из пп. 1-6, где антитело к TIM-3 представляет собой полноразмерное антитело, которое дополнительно содержат константную(-ые) область(-и) человеческого антитела, предпочтительно содержит константную область тяжелой цепи человека, как показано в SEQ ID NO: 41, и предпочтительно содержит константную область легкой цепи человека, как показано в SEQ ID NO: 42.

8. Применение по любому из пп. 1-6, где антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из Fab (антигенсвязывающий фрагмент), Fab', F(ab')2, одно цепочечного антитела (scFv), димеризованной V (вариабельная область) области (диатело), V-области, стабилизированной дисульфидной связью (dsFv), и антигенсвязывающего фрагмента пептида, содержащего CDR.

9. Применение по любому из пп. 1-8, где опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого, рака печени, рака желудка, колоректального рака, рака почки, меланомы и немелкоклеточного рака легкого; предпочтительно выбрана из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, меланомы, рака печени, колоректального рака и рака почки; более предпочтительно колоректального рака или немелкоклеточного рака легкого.

10. Применение по любому из пп. 1-9, которое представляет собой применение антитела к TIM-3 или его антигенсвязывающего фрагмента в комбинации с антителом к PD-1 (белок, программирующий смерть клеток, 1) или его антигенсвязывающим фрагментом для получения лекарственного средства для лечения опухоли.

11. Применение по п. 10, где антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой гуманизированное антитело или его фрагмент.

12. Применение по пп. 10 или 11, где антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из Fab, Fab'-SH, Fv (вариабельная область), scFv и (Fab')2 фрагмента.

13. Применение по п. 11 или 12, где антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константную область тяжелой цепи человеческого изотипа IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, предпочтительно константную область тяжелой цепи изотипа IgG1 или IgG4.

14. Применение по п. 13, где антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константную область легкой цепи каппа или лямбда.

15. Применение по п. 11, где антитело к PD-1 содержит вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 82, или ее вариант, и предпочтительно вариант имеет 0-10 аминокислотных изменений в вариабельной области легкой цепи, более предпочтительно, аминокислотное изменение представляет собой A43S; и антитело к PD-1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 81, или ее вариант, и предпочтительно вариант имеет 0-10 аминокислотных изменений в вариабельной области тяжелой цепи, более предпочтительно аминокислотное изменение представляет собой G44R.

16. Применение по п. 11, где антитело к PD-1 содержит легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 80, или ее вариант, и предпочтительно вариант имеет 0-10 аминокислотных изменений вариабельной области легкой цепи, более предпочтительно, аминокислотное изменение представляет собой A43S; и антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 79, или ее вариант, и предпочтительно вариант имеет 0-10 аминокислотных изменений в вариабельной области тяжелой цепи, более предпочтительно аминокислотное изменение представляет собой G44R.

17. Применение по п. 11, где антитело к PD-1 содержит легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 80, и тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 79.

18. Применение по п. 1, где антитело к TIM-3 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту человеку в дозировке от 0,1 до 10,0 мг/кг.

19. Применение по п. 10, где антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту человеку в дозировке от 0,1 до 20,0 мг/кг.

20. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело против TIM-3 или его антигенсвязывающий фрагмент и антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент.