JP2023134490A - リンパ球における阻害経路の中和 - Google Patents
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Abstract
【課題】ヒト個人における肺癌の処置に使用するための、ヒトNKG2Aの阻害活性を中和する抗体およびPD-1の阻害活性を中和する抗体を含む組成物を提供する。【解決手段】ヒトNKG2Aの阻害活性を中和する抗体は、NKG2Aに結合し、HLA-EによるNKG2Aの結合を妨害する抗体であり、NKG2Aの阻害活性を中和する抗体は、特定の配列を有する重鎖のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインおよび特定の配列を有する軽鎖のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインを含み、PD-1の阻害活性を中和する抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、AMP-514、MEDI-4736、CT-011、およびMPDL3280Aからなる群から選択される、組成物とする。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2016年1月21日に出願された米国仮特許出願第62/281,217号明細書(あらゆる図面を含めて、参照によってその全体が本明細書中に援用される)の利益を主張する。
本出願は、2016年1月21日に出願された米国仮特許出願第62/281,217号明細書(あらゆる図面を含めて、参照によってその全体が本明細書中に援用される)の利益を主張する。
配列表の参照
本出願は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、2017年1月19日に作成された「NKG2A-PD1b_ST25」という名称の38KBサイズのファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、参照によってその全体が本明細書中に援用される。
本出願は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、2017年1月19日に作成された「NKG2A-PD1b_ST25」という名称の38KBサイズのファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、参照によってその全体が本明細書中に援用される。
本発明は、PD-1中和剤に対して応答性が低いがんを処置するためのNKG2A中和剤の使用、ならびにがんの処置のためのNKG2A中和剤およびPD-1中和剤の併用に関する。
NK細胞活性は、活性化シグナルおよび阻害性シグナルの両方を含む複雑な機構によって制御される。HLAクラスI欠損標的細胞のNK細胞媒介性の認識および死滅において重要な役割を果たすいくつかの別個のNK特異的受容体が同定されている。天然細胞毒性受容体(NCR)は、活性化受容体タンパク質の種類およびこれらを発現する遺伝子(NK細胞において特異的に発現される)を指す。NCRの例としては、NKp30、NKp44、およびNKp46が挙げられる(例えば、(非特許文献1)、(非特許文献2)、(非特許文献3)、(非特許文献4)、(非特許文献5);(非特許文献6)が参照され、これらの開示全体は参照によって本明細書中に援用される)。これらの受容体はIgスーパーファミリーのメンバーであり、特異的なmAbによって誘導されるこれらの架橋は強力なNK細胞活性化をもたらし、その結果、細胞内Ca++レベルの増大、細胞毒性の誘発、およびリンホカインの放出、ならびに多くのタイプの標的細胞に対するNK細胞毒性の活性化が生じる。
CD94/NKG2Aは、リンパ球のサブセットにおいて見出される阻害性受容体である。CD94/NKG2Aは、CD94/NKG2A-リガンドHLA-Eを発現する細胞に対する特定のリンパ球のサイトカイン放出および細胞毒性反応を制限する(例えば、(特許文献1)を参照)。またHLA-Eは、特定の腫瘍細胞(非特許文献7)および活性化内皮細胞(非特許文献8)によって可溶性形態で分泌されることも見出されている。CD94/NKG2Aシグナル伝達を阻害する抗体は、HLA-E発現腫瘍細胞またはウイルス感染細胞に対するCD94/NKG2A陽性NK細胞の応答など、HLA-E陽性標的細胞に対するリンパ球のサイトカイン放出および細胞溶解活性を増大し得る。従って、CD94/NKG2Aを阻害するが、CD94/NKG2A発現細胞の死滅を誘発しない治療抗体(すなわち、非枯渇抗体)はがん患者における腫瘍成長の制御を誘導し得る。
PD-1は、CD28、CTLA-4、ICOSおよびBTLAも含む受容体のCD28ファミリーの阻害性メンバーである。PD-1は、活性化されたB細胞、T細胞、および骨髄細胞において発現される(非特許文献9;非特許文献10)。PD-1に対する2つのリガンドPD-L1およびPD-L2が同定されており、これらは、PD-1への結合時にT細胞活性化を下方制御することが示されている(非特許文献11;非特許文献12;非特許文献13)。PD-L1は、様々なヒトがんで豊富にある(非特許文献14)。PD-1とPD-L1との相互作用により、腫瘍浸潤リンパ球が減少し、T細胞受容体に媒介される増殖が減少し、がん性細胞による免疫回避が起こる。免疫抑制は、PD-1とPD-L1との局所的な相互作用を阻害することによって反転させることができ、この効果は、PD-1とPD-L2との相互作用が同様に遮断されるときに相加的である。
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PD-1遮断は、多くの臨床試験において印象的な抗腫瘍応答をもたらした。しかしながら、多くのがん(例えば、肺がん)では、全ての患者が抗腫瘍応答を伴って処置に応答するわけではなく、さらに一部の患者は処置後にがんを再発する。従って、当該技術分野では、PD-1軸(PD-1 axis)の阻害剤で処置される患者に対する利益の改善が必要とされている。
1つの態様では、本発明は、PD1中和剤(例えば、抗PD-1または抗PD-L1抗体)による処置に対する低応答者(poor responder)である個人において、抗腫瘍免疫応答を引き起こす改良された方法を提供し、この個人は、阻害性受容体NKG2Aを中和する薬剤で処置される。PD-1低応答者における腫瘍浸潤リンパ球は、PD-1中和抗体による処置後、阻害性受容体NKG2Aを発現することができる。PD-1低応答者では、TILが阻害性NKG2A受容体によって制限されるため、PD-1中和剤による処置にもかかわらず、腫瘍が進行するかまたは免疫監視を回避し得る。PD-1耐性のマウスリンパ腫モデルは、NKG2A中和剤による処置が大多数の個人において完全寛解を誘導することを示す。
従って、一実施形態では、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対して低応答者であるか、または応答性が低いがんを有する(例えば、低応答者であるかもしくは応答性が低いことが観察されるか、または低応答者であるかもしくは応答性が低いことが予測される)個人のがんを処置または予防する方法が提供され、本方法は、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する化合物を治療的に活性な量で個人に投与するステップを含む。一実施形態では、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する化合物が、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物と併用して投与される。別の実施形態では、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する化合物が、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物との併用処置を伴わずに投与される。一実施形態では、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する化合物が、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物による処置の過程中(処置と併用して)または処置の終了後(処置後)に投与され、任意選択的に、さらに、個人は、不完全な応答を生じている(または完全な応答を生じていない)か、(例えば、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する化合物による処置なしで)ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物による処置中または処置後(例えば、処置の第1の過程またはサイクル後)にがんの再発またはがんの進行を生じており、任意選択的に、個人は、検出可能なおよび/または増加した数のNKG2A発現NKおよび/もしくはCD8 T細胞ならびに/またはNKおよび/もしくはCD8 T細胞における増加したレベルのNKG2Aを有する(例えば、有することが決定される)。一実施形態では、がんは、血液系腫瘍、任意選択的にリンパ腫または白血病である。一実施形態では、がんは、がん腫である。一実施形態では、個人は、検出可能なおよび/または増加した数のNKG2A発現NKおよび/もしくはCD8 T細胞ならびに/またはNKおよび/もしくはCD8 T細胞における増加したレベルのNKG2Aを有する。
一実施形態では、個人のがんを処置または予防する方法であって、
(a)PD-1の阻害活性を中和する薬剤を個人に投与するステップ(例えば、薬剤による治療のサイクルまたは過程を施すステップ)と、
(b)ステップ(a)の個人のがんが、PD-1の阻害活性を中和する薬剤に対して応答性が低いと決定される(例えば、進行している、完全に応答または退縮されていない、非応答性である)場合、(任意選択的に、PD-1の阻害活性を中和する薬剤と併用して)ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する化合物を治療的に活性な量で個人に投与するステップと
を含む方法が提供される。
(a)PD-1の阻害活性を中和する薬剤を個人に投与するステップ(例えば、薬剤による治療のサイクルまたは過程を施すステップ)と、
(b)ステップ(a)の個人のがんが、PD-1の阻害活性を中和する薬剤に対して応答性が低いと決定される(例えば、進行している、完全に応答または退縮されていない、非応答性である)場合、(任意選択的に、PD-1の阻害活性を中和する薬剤と併用して)ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する化合物を治療的に活性な量で個人に投与するステップと
を含む方法が提供される。
一実施形態では、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する化合物は、NKG2Aの阻害活性を中和する抗体である。一実施形態では、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物は、PD-1の阻害活性を中和する抗PD-1または抗PDL-1抗体である。個人は、ヒトであることが特定され得る。
一実施形態では、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対して応答性が低いがんを有する(例えば、進行している、完全に応答または退縮されていない、非応答性である)個人におけるCD8+腫瘍浸潤T細胞を活性化する方法が提供され、本方法は、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する化合物を治療的に活性な量で個人に投与するステップを含む。
本明細書中の任意の実施形態の1つの態様では、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対して応答性が低いがんを有する個人は、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置時(その間またはその後)に(例えば、1つまたは複数の予後因子に基づいて)不完全な応答、治療応答の欠如、検出可能な再発もしくは残存がん、および/または進行性疾患を生じるか、または生じる高い可能性を有することが予測される個人である。一実施形態では、応答性が低いがんは、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置にもかかわらず(例えば、その間またはその後)、応答されていない、完全に応答されていない、検出可能であるかもしくは残存したままであるか、または再発もしくは進行したがん、あるいはPD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置にもかかわらず、(例えば、1つまたは複数の予後因子に基づいて)応答されない、完全に応答されない、検出可能であるかもしくは残存したままであるか、または再発もしくは進行する高い可能性を有するがんである。一実施形態では、低応答者であるか、または応答性が低いがんを有する個人は、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置時(その間またはその後)に不完全な応答を生じている(例えば、完全な応答(CR)を生じていない)個人である。一実施形態では、低応答者であるか、または応答性が低いがんを有する個人は、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置時(その間またはその後)に少なくとも部分的な応答(PR)を生じているが、がんが検出可能なままであるか、または再発もしくは進行した個人である。
一実施形態では、低応答者であるか、または応答性が低いがんを有する個人は、(例えば、NKG2Aの阻害活性を中和する薬剤による処置なしで;単独療法として)PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対する不良な疾患予後を有する個人である。不良な疾患予後を有する個人は、例えば、1つまたは複数の予測因子に基づいて、(例えば、良好な疾患予後を有する個人と比較して)がんの進行の高いまたはより高いリスクを有することが決定され得る。一実施形態では、予測因子は、検出可能なおよび/または増加した数のNKG2A発現NKおよび/もしくはCD8 T細胞の存在ならびに/またはNKおよび/もしくはCD8 T細胞における増加したレベルのNKG2Aを含む。一実施形態では、予測因子は、1つまたは複数の遺伝子における突然変異の存在または非存在を含む。一実施形態では、突然変異は、T細胞によって認識されるネオエピトープを定義する。一実施形態では、予測因子は、腫瘍細胞における1つまたは複数の遺伝子またはタンパク質、例えば、PD-L1の発現のレベル、腫瘍細胞における減少または増加したレベルのPD-L1を含む。一実施形態では、予測因子は、循環または腫瘍環境中のNKおよび/またはCD8 T細胞における1つまたは複数の遺伝子またはタンパク質、例えば、PD-1の発現のレベルを含む。一実施形態では、予測因子は、腫瘍細胞における突然変異荷重、例えば、1エクソーム当たりの非同義突然変異の数を含む。
一実施形態では、低応答者であるか、または応答性が低いがんを有する個人は、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物による処置に対して応答性が低いことが知られているがん、任意選択的に固形腫瘍、任意選択的に血液悪性疾患、任意選択的に頭頸部扁平上皮細胞がんを有する個人である。
1つの態様では、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物による処置に対して応答性が低い(例えば、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物による処置後に進行したか、または進行することが予測される)がんの処置または予防に使用するためのヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する抗体を含む組成物が提供され、任意選択的に、がんは、固形がん(例えば、肺がん)であり、任意選択的に、がんは、扁平上皮細胞がん(例えば、HNSCC)であり、任意選択的に、がんは、血液悪性疾患(例えば、リンパ腫)である。
1つの態様では、ヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対して応答性が低いがんの処置のために、ヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤と併用するためのヒトNKG2Aの阻害活性を中和する薬剤が提供される。1つの態様では、肺がん、黒色腫または扁平上皮細胞がん(例えば、HNSCC)を有する個人の処置における、ヒトNKG2Aの阻害活性を中和する薬剤が提供され、処置は、(a)ヒトNKG2Aの阻害活性を中和する薬剤、任意選択的に抗体、および(b)ヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤、任意選択的に抗体のそれぞれを有効量で個人に投与するステップを含む。
1つの態様では、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物による処置を受けたかまたは受けている個人のがんの処置または予防に使用するための、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する抗体を含む組成物が提供され、個人は、腫瘍環境中の検出可能な増加したおよび/または増加した数のNKG2A発現NKおよび/もしくはCD8 T細胞ならびに/または腫瘍環境中のNKおよび/もしくはCD8 T細胞におけるNKG2Aの増加したレベルの発現を有する。一実施形態では、個人は、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物による処置前に観察される数と比較して増加した、および/または基準値と比較して増加した、循環または腫瘍環境中のNKおよび/またはCD8 T細胞の数を有する(例えば、細胞の数は、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物に対して低い応答を生じる患者において観察される値に対応する)。一実施形態では、個人は、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物による処置の前に観察されるレベルと比較しておよび/または基準値と比較して、腫瘍環境中のNKおよび/またはCD8 T細胞におけるNKG2Aの増加したレベルの発現を有する(例えば、このレベルは、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物に対して低い応答を生じる患者において観察される値に対応する)。一実施形態では、抗NKG2A抗体は、ヒト患者(インビボ)においてヒトCD94/NKG2Aの阻害活性の中和をもたらす量、例えば、ヒト患者においてCD8 T細胞およびNK細胞におけるヒトCD94/NKG2Aの阻害活性の中和をもたらす量で個人に投与される。一実施形態では、ヒト患者においてヒトCD94/NKG2Aの阻害活性の中和をもたらす量は、(例えば、PBMCに対して抗体が漸増される結合アッセイで)NKG2A+細胞の表面上のNKG2A受容体を実質的に飽和させるのに必要な最低濃度の少なくとも10倍(例えば、10~20倍、10~50倍、10~100倍、20~50倍、20~100倍、30~100倍、50~100倍)、任意選択的に少なくとも50倍、60倍、80倍または100倍である。一実施形態では、抗NKG2A抗体は、ヒトNKG2Aへの結合についてHLA-Eと競合する。
1つの態様では、抗NKGA抗体および抗PD-1抗体、または抗NKG2A抗体および抗PD-L1抗体による併用処置は、がんを処置するのに特に有効であることが本明細書に示されている。NKG2Aが、PD1軸を遮断する薬剤の有効性を制限し得るように、抗PD1による処置が腫瘍浸潤リンパ球におけるNKG2A受容体の下方制御を引き起こし得ることも本明細書に示されている。これらの受容体が両方とも腫瘍浸潤リンパ球の細胞傷害性活性を制限し得るため、抗体によるこれらの2つの受容体両方の阻害活性の中和は、NKG2A+PD1+リンパ球ががん細胞を有効に根絶するのを可能にする。一実施形態では、NKG2A+PD1+リンパ球は、細胞傷害性リンパ球、任意選択的にCD8+ T細胞またはNK細胞である。
1つの態様では、本発明は、例えば、抗体の使用による、阻害性受容体NKG2AおよびPD-1の組み合わされた中和によって抗腫瘍免疫応答を促進する改良された方法を提供する。併用処置は、PD-1の阻害活性の中和に対する低応答者であるかどうかにかかわらず、従って、例えば、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対する低応答者である個人およびPD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対する良好な応答者である個人を含む、がん(例えば、PD-1を中和する薬剤に対して応答性が低いことが知られているがん、非小細胞肺がん(NSCLC)、腎臓がん、消化管がん、膵臓または食道腺がん、乳がん、腎細胞がん(RCC)、黒色腫、大腸がんまたは卵巣がん)を有する個人を処置するのに使用され得る。
従って、一実施形態では、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物による処置に対して応答性が低いがんを処置または予防する方法が提供され、本方法は、がんを有する個人に(a)治療的に活性な量の、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する化合物、および(b)治療的に活性な量の、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物を投与するステップを含む。一実施形態では、がんは、固形腫瘍、任意選択的に浸潤NKおよび/またはCD8 T細胞を含む固形腫瘍であり、任意選択的に、NKおよび/またはCD8 T細胞は、NKG2Aを発現し、任意選択的に、NK細胞の少なくとも10%、20%、30%、40%または50%がそれらの表面においてNKG2Aを発現する。一実施形態では、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する化合物は、NKG2Aの阻害活性を中和する抗体である。一実施形態では、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物は、PD-1の阻害活性を中和する抗PD-1または抗PDL-1抗体である。個人は、ヒトであることが特定され得る。
一実施形態では、個人におけるCD8+腫瘍浸潤T細胞の活性を活性化または促進する方法が提供され、本方法は、(a)治療的に活性な量の、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する化合物、および(b)治療的に活性な量の、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物を個人に投与するステップを含む。一実施形態では、個人における腫瘍浸潤NK細胞の活性を活性化または促進する方法が提供され、本方法は、(a)治療的に活性な量の、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する化合物、および(b)治療的に活性な量の、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物を個人に投与するステップを含む。一実施形態では、がんは、固形腫瘍である。任意選択的に、任意の実施形態では、個人は、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物による処置に対して応答性が低いがんを有する。
1つの態様では、本発明は、NKG2Aの阻害活性を中和する抗体と、PD-1の阻害活性を中和する抗体との組み合わせを投与するステップを含む処置を提供する。本明細書中の任意の実施形態の1つの態様では、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する抗体と、PDL1またはPD1に結合し、ヒトPD-1ポリペプチドの阻害活性を中和する抗体とを含む組成物が提供される。1つの態様では、この組成物は、がんの処置または予防に使用される。
1つの態様では、NKG2Aの阻害活性を中和する抗体およびPD-1の阻害活性を中和する抗体は、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物による処置に対して応答性が低いことが知られているがん、任意選択的に固形腫瘍、任意選択的に血液悪性疾患の処置または予防において併用される。一実施形態では、応答性が低いことが知られているがんは、扁平上皮細胞がん、任意選択的に頭頸部扁平上皮細胞がんである。
本明細書中の任意の実施形態では、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する化合物または薬剤は、例えば、PD-1とその天然のリガンドPD-L1との相互作用を遮断する(任意選択的に、PD-1とPD-L2との相互作用をさらに遮断することにより、PD-L1誘導性PD-1シグナル伝達を防ぐポリペプチド(例えば、抗体、Fcドメインに融合されたポリペプチド、免疫付着因子など)を含む。1つの態様では、ポリペプチドは、PD-1に結合する抗体(抗PD-1抗体)であり、このような抗体は、PD-1とPD-L1との相互作用および/またはPD-1とPD-L2との相互作用を遮断し得る。別の態様では、ポリペプチドは、PD-L1に結合する抗体(抗PD-L1抗体)であり、PD-1とPD-L1との相互作用を遮断する。一実施形態では、ヒトPD-1ポリペプチドを中和する抗体は、ヒト患者(インビボ)においてヒトPD-1の阻害活性の中和をもたらす量、例えば、ヒト患者においてCD8 T細胞およびNK細胞におけるヒトPD-1の阻害活性の中和をもたらす量で投与される/投与された。1つの態様では、抗体は、特定の臨床投与レジメンに従って、特に特定の投与量で特定の投薬スケジュールに従って投与される(または投与のためのものである)。
本明細書中の任意の実施形態の1つの態様では、阻害性受容体NKG2Aを中和する化合物または薬剤は、抗体である。1つの態様では、NKG2Aを中和する抗体は、非枯渇抗体、例えば、サンプルまたは対象中に存在するNKG2A発現細胞の数に悪影響を与えないように、死滅、根絶、溶解しない、またはこのような死滅、根絶もしくは溶解を誘発しない抗体である。1つの態様では、NKG2Aを中和する抗体は、非枯渇抗体である。非枯渇抗体は、例えば、Fcドメインを欠いているか、または1つまたは複数のFcγ受容体(例えば、CD16)への結合が最小限であるか、または結合しないFcドメインを有し得る。例としては、ヒトIgG4アイソタイプ抗体からの定常領域を有する抗体、1つまたは複数のFcγ受容体(例えば、CD16、CD32A、CD32Bおよび/またはCD64)への結合を低減または除去するように修飾された定常領域を有する任意のアイソタイプ(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)の抗体が挙げられる。
本明細書中の任意の実施形態の1つの態様では、抗NKG2A抗体は、少なくとも1回の投与サイクルで投与され、投与サイクルは、抗NKG2A抗体の少なくとも1回目および2回目の(および任意選択的に3回目、4回目、5回目、6回目、7回目および/または8回目またはさらなる)投与を含み、抗NKG2A抗体は、1回目および2回目の(および任意選択的にさらなる)投与間で少なくとも10μg/ml(または任意選択的に少なくとも20、30、40または50μg/mL)の抗NKG2A抗体の連続(最低)血中濃度を達成するのに有効な量で投与される。所定の連続血中濃度を達成または維持することは、血中濃度が所定の期間の持続時間(例えば、抗体の2回の投与間、数週間)にわたって所定の血中濃度を実質的に下回らないことを意味し、すなわち、血中濃度は、所定の期間中に可変であり得るが、所定の血中濃度は、最低または「トラフ」濃度を表す。
一実施形態では、抗NKG2A抗体は、投与時に(例えば、投与の1または2日以内に)約または少なくとも約50、60、70または80μg/ml、任意選択的に少なくとも約100μg/mlの、ピーク血中濃度を達成するのに有効な量で投与される。
一実施形態では、抗NKG2A抗体は、抗体の投与後、少なくとも1週間、または少なくとも2週間にわたり、約または少なくとも約10、20、30、40、50、60、70または80μg/ml、任意選択的に少なくとも約100μg/mlの、抗NKG2A抗体の連続(最低)血中濃度を達成するのに有効な量で投与される。
一実施形態では、抗NKG2A抗体は、2回の連続する投与間で約または少なくとも約50、60、70または80μg/ml、任意選択的に少なくとも約100μg/mlの、抗NKG2A抗体の連続(最低)血中濃度を達成するのに有効な量で投与される。一実施形態では、1回目および2回目の投与は、約2週間、任意選択的に約1週間の期間で隔てられている。
抗NKG2A抗体は、有効な量において、かつ投与サイクルの持続時間全体にわたって指定される連続(最低)血中濃度を達成する頻度に従って任意選択的に投与され得る。
一実施形態では、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する抗体は、抗NKG2A抗体の少なくとも2回の投与を含む投与サイクルにおいて、処置の過程に続いて(処置の過程は、完全に完了されてもまたは完了前に停止されてもよく、または処置の過程の開始に続いて(例えば、不完全な応答、腫瘍進行などの場合)ヒトPD-1ポリペプチドを中和する抗体と共に投与される。別の実施形態では、ヒトNKG2Aポリペプチドを阻害する抗体は、ヒトPD-1ポリペプチドを中和する抗体と併用して投与サイクルにおいて投与され、投与サイクルは、抗NKG2A抗体の少なくとも2回の投与を含む。一実施形態では、抗NKG2A抗体は、2回の連続する投与間で少なくとも4μg/mL、任意選択的に少なくとも10μg/mLの、血管外組織中(例えば、腫瘍環境中)での連続(最低)濃度を達成するのに有効な量で投与される。任意選択的に、抗NKG2A抗体は、投与サイクルの持続時間全体にわたって少なくとも4μg/mL、任意選択的に少なくとも10μg/mLの、血管外組織中(例えば、腫瘍環境中)での連続(最低)濃度を達成するのに有効な量で投与される。一実施形態では、抗NKG2A抗体は、2回の連続する投与間でまたは投与サイクルの持続期間にわたり、少なくとも40μg/mL、任意選択的に少なくとも100μg/mLの、抗NKG2A抗体の連続(最低)血中濃度を達成するのに有効な量で投与される。
一実施形態では、がんは、血液がんである。非限定的な一実施形態では、がんは、リンパ腫または白血病である。一実施形態では、がんは、進行したおよび/または難治性の固形腫瘍である。非限定的な一実施形態では、がん(例えば、進行した難治性の固形腫瘍)は、非小細胞肺がん(NSCLC)、腎臓がん、消化管がん、膵臓または食道腺がん、乳がん、腎細胞がん(RCC)、黒色腫、大腸がん、および卵巣がんからなる群から選択される。
NKG2Aポリペプチドを阻害する化合物(抗NKG2A剤)は、NKG2A発現NKおよび/またはT細胞がHLA-E発現細胞の死滅を引き起こす能力を増大させる化合物である。任意選択的に、NKG2Aポリペプチドを阻害する化合物は、NKG2Aポリペプチドに結合するポリペプチド、任意選択的に抗体(例えば、モノクローナル抗体)である。
一実施形態では、抗NKG2A剤は、そのリガンドHLA-Eの結合を遮断することによってNKG2Aの阻害活性を低下させる。すなわち、抗NKG2A剤は、HLA-EによるNKG2Aの結合を妨害する。配列番号4~8のいずれかの重鎖および配列番号9の軽鎖を有する抗体は、このような抗体の一例である。一実施形態では、抗NKG2A剤は、そのリガンドHLA-Eの結合を遮断することなくことなくNKG2Aの阻害活性を低下させる。すなわち、抗NKG2A剤は非競合的なアンタゴニストであり、HLA-EによるNKG2Aの結合を妨害しない。それぞれ配列番号10および11の重鎖および軽鎖可変領域を有する抗体は、このような抗体の一例である。
一実施形態では、抗NKG2A剤は、NKG2Aに対して、1つまたは複数の活性化NKG2受容体に対するよりも著しく高い親和性で結合する抗体である。例えば、一実施形態では、薬剤は、NKG2Aに対して、NKG2Cに対するよりも著しく高い親和性で結合する抗体である。付加的または代替的な実施形態では、薬剤は、NKG2Aに対して、NKG2Eに対するよりも著しく高い親和性で結合する抗体である。付加的または代替的な実施形態では、薬剤は、NKG2Aに対して、NKG2Hに対するよりも著しく高い親和性で結合する抗体である。
一実施形態では、抗NKG2A剤は、CD94/NKG2Aに対する結合において、配列番号4~8および9の重鎖および軽鎖をそれぞれ配列番号7の軽鎖を有する抗体、またはそれぞれ配列番号10および11の重鎖および軽鎖可変領域を有する抗体と競合する。薬剤は、例えば、ヒトまたはヒト化抗NKG2A抗体であり得る。
一実施形態では、抗NKG2A抗体は、それぞれ配列番号4~8のいずれかの重鎖のいずれかの重鎖CDRおよび配列番号9の軽鎖の軽鎖CDRを有するヒト化抗体である。一実施形態では、抗NKG2A抗体は、それぞれ配列番号4~8のいずれかの重鎖のいずれかの重鎖可変領域および配列番号9の軽鎖の軽鎖可変領域を有するヒト化抗体である。改善された特性(例えば、より低い免疫原性、改善された抗原結合性または他の機能特性など)および/または改善された物理化学的特性(例えば、より良好な安定性など)を有するこのようなヒト化抗体のフレームワーク領域(FR)におけるアミノ酸置換のための例示的な相補性決定領域(CDR)残基もしくは配列および/または部位が提供される。
いくつかの任意選択の態様では、ヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対する低応答者である、がんを有する個人を同定する方法が提供され、本方法は、
a)ヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤で処置された(例えば、この薬剤の少なくとも1回の投与を受けた)個人において、NKおよび/もしくはCD8 T細胞におけるNKG2A(および任意選択的にさらにPD-1)発現のレベルならびに/またはNKG2A+(任意選択的にNKG2A+PD1+)NKおよび/もしくはCD8 T細胞の数を決定するステップと、
b)個人が、NKおよび/もしくはCD8 T細胞(任意選択的にPD-1発現NKもしくはT細胞)における増加したレベルのNKG2A発現ならびに/または増加した数のNKG2A+(任意選択的にNKG2A+PD1+)NKおよび/もしくはCD8 T細胞(例えば、基準値と比較して、基準値と比較して増加した、薬剤による処置の前に観察される値と比較して増加した)を有することが決定されると、個人を、ヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対する低応答者として同定するステップと
を含む。
a)ヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤で処置された(例えば、この薬剤の少なくとも1回の投与を受けた)個人において、NKおよび/もしくはCD8 T細胞におけるNKG2A(および任意選択的にさらにPD-1)発現のレベルならびに/またはNKG2A+(任意選択的にNKG2A+PD1+)NKおよび/もしくはCD8 T細胞の数を決定するステップと、
b)個人が、NKおよび/もしくはCD8 T細胞(任意選択的にPD-1発現NKもしくはT細胞)における増加したレベルのNKG2A発現ならびに/または増加した数のNKG2A+(任意選択的にNKG2A+PD1+)NKおよび/もしくはCD8 T細胞(例えば、基準値と比較して、基準値と比較して増加した、薬剤による処置の前に観察される値と比較して増加した)を有することが決定されると、個人を、ヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対する低応答者として同定するステップと
を含む。
いくつかの任意選択の態様では、患者は、腫瘍サンプル(例えば、腫瘍組織および/または腫瘍隣接組織)中の、NKおよび/またはCD8+ T細胞におけるNKG2A発現の存在を評価することにより、抗NKG2A剤による処置のために同定され得る。本明細書中の治療的使用またはがんの処置もしくは予防方法のいずれかの一実施形態では、個人のがんの処置または予防は、
a)PD-1の阻害活性を中和する薬剤で処置されたかまたは処置されている、がんを有する個人における、NKおよび/もしくはCD8 T細胞におけるNKG2A発現のレベルならびに/またはNKG2A発現NKおよび/もしくはCD8 T細胞の数を決定するステップと、
b)個人が、NKおよび/もしくはCD8 T細胞における増加したレベルのNKG2A発現ならびに/または増加した数のNKG2A発現NKおよび/もしくはCD8 T細胞を有することが決定されると、ヒトNKG2Aポリペプチドの阻害活性を中和する化合物を個人に投与するステップと
を含む。
a)PD-1の阻害活性を中和する薬剤で処置されたかまたは処置されている、がんを有する個人における、NKおよび/もしくはCD8 T細胞におけるNKG2A発現のレベルならびに/またはNKG2A発現NKおよび/もしくはCD8 T細胞の数を決定するステップと、
b)個人が、NKおよび/もしくはCD8 T細胞における増加したレベルのNKG2A発現ならびに/または増加した数のNKG2A発現NKおよび/もしくはCD8 T細胞を有することが決定されると、ヒトNKG2Aポリペプチドの阻害活性を中和する化合物を個人に投与するステップと
を含む。
本方法のいずれかの一実施形態では、NKG2A+ NKおよび/もしくはCD8 T細胞におけるNKG2A発現のレベルならびに/またはNKG2A+ NKおよび/もしくはCD8 T細胞の数を決定するステップは、NKおよび/またはCD8 T細胞におけるNKG2A核酸またはポリペプチドの発現のレベルを決定するステップ、および/または生体サンプルにおけるNKG2A+ NKおよび/またはCD8 T細胞の数を決定し、このレベルを基準レベル(例えば、値、弱いまたは強い細胞表面染色など)と比較するステップを含む。基準レベルは、例えば、健常者、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する薬剤による処置に対して応答性であるかまたは応答性が低い個人、抗NKG2A抗体による処理から得られる臨床的利益がない/低い個人、または(任意選択的にヒトPD-1ポリペプチドを阻害する薬剤と併用して)抗NKG2A抗体による処置から実質的な臨床的利益が得られる個人に対応し得る。生体サンプルが、増加した数のNKG2A発現NKおよび/またはCD8 T細胞(例えば、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する薬剤による処置から十分な臨床的利益が得られない個人のものに対応する数、抗NKG2A抗体による処置から実質的な臨床的利益が得られる個人のものに対応する数で)を含むという決定は、個人が、例えば、本明細書に記載される処置方法に従って抗NKG2A抗体で処置され得るがんを有することを示す。生体サンプルが、増加したレベル(例えば、高い値、強い表面染色、ヒトPD-1ポリペプチドを阻害する薬剤による処置から十分な臨床的利益が得られない個人のものに対応するレベル、抗NKG2A抗体による処置から実質的な臨床的利益が得られる個人にものに対応するレベル、抗NKG2A抗体による処置から得られる臨床的利益がない/低い個人に対応するものより高いレベルなど)でNKG2A核酸またはポリペプチドを発現するという決定は、個人が、例えば、本明細書に記載される処置方法に従って抗NKG2A抗体で処置され得るがんを有することを示す。
一実施形態では、CD8 T細胞は、腫瘍浸潤CD8 T細胞である。一実施形態では、NK細胞は、腫瘍浸潤NK細胞である。一実施形態では、NKおよび/またはCD8 T細胞の少なくとも15%、20 25%または30%が、PD1+NKG2A+である。
一実施形態では、個人は、表面にHLA-Eポリペプチドを発現する悪性細胞を含むがんを有する。一実施形態では、処置方法は、がんを有する個人中の悪性細胞(例えば、腫瘍細胞)のHLA-Eポリペプチドの状態を決定するステップをさらに含み、悪性細胞が、HLA-E核酸またはポリペプチドを発現するという決定は、個人が、NKG2Aを阻害する薬剤で処置され得るがんを有することを示す。
他の実施形態では、医薬組成物およびキット、ならびにそれらを使用する方法が提供される。一実施形態では、ヒトNKG2Aポリペプチドの阻害活性を中和する化合物を含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、ヒトNKG2Aポリペプチドの阻害活性を中和する化合物およびNKおよび/またはCD8 T細胞の表面におけるNKG2Aの発現を検出することが可能な薬剤(例えば、検出可能な部分に結合される抗体または他のNKG2A結合剤)を含むキットが提供される。
これらの態様は、本明細書で提供される本発明の説明においてより詳細に記載されており、付加的な態様、特徴、および利点は、本明細書で提供される本発明の説明から明らかになるであろう。
定義
本明細書で使用される場合、「1つの(a)」または「1つの(an)」は1つまたは複数を意味し得る。特許請求の範囲において使用される場合、単語「含む」と共に使用されると、単語「1つの(a)」または「1つの(an)」は1つまたは2つ以上を意味し得る。本明細書で使用される場合、「別の」は少なくとも第2のまたはそれを超えるものを意味し得る。
本明細書で使用される場合、「1つの(a)」または「1つの(an)」は1つまたは複数を意味し得る。特許請求の範囲において使用される場合、単語「含む」と共に使用されると、単語「1つの(a)」または「1つの(an)」は1つまたは2つ以上を意味し得る。本明細書で使用される場合、「別の」は少なくとも第2のまたはそれを超えるものを意味し得る。
「含む」が使用される場合、これは、任意選択的に「から本質的になる」または「からなる」によって置き換えることができる。
NKG2A(OMIM161555、その開示全体は参照によって本明細書中に援用される)は、転写物のNKG2グループのメンバーである(Houchins,et al.(1991)J.Exp.Med.173:1017-1020)。NKG2Aは25kbに及ぶ7つのエクソンによってコードされ、いくらかの差別的スプライシングを示す。CD94と一緒に、NKG2Aは、NK細胞、α/βT細胞、γ/δT細胞、およびNKT細胞のサブセットの表面において見出されるヘテロ二量体の阻害性受容体CD94/NKG2Aを形成する。阻害性KIR受容体と同様に、それは、その細胞質ドメインにITIMを有する。本明細書で使用される場合、「NKG2A」は、NKG2A遺伝子またはコード化タンパク質の任意の変異体、誘導体、またはアイソフォームを指す。ヒトNKG2Aは、以下の配列:
の233のアミノ酸を3つのドメインに含み、細胞質ドメインが残基1~70を含み、膜貫通領域が残基71~93を含み、細胞外領域が残基94~233を含む。
NKG2C(OMIM602891、その開示全体は参照によって本明細書中に援用される)およびNKG2E(OMIM602892、その開示全体は参照によって本明細書中に援用される)は、転写物のNKG2グループの2つの他のメンバーである(Gilenke,et al.(1998)Immunogenetics 48:163-173)。CD94/NKG2CおよびCD94/NKG2E受容体は、NK細胞およびT細胞などのリンパ球のサブセットの表面において見出される活性化受容体である。
HLA-E(OMIM143010、その開示全体は参照によって本明細書中に援用される)は、細胞表面で発現され、例えば、他のMHCクラスI分子のシグナル配列に由来する断片などのペプチドの結合によって制御される非古典的なMHC分子である。HLA-Eの可溶性型も同定されている。そのT細胞受容体結合特性に加えて、HLA-Eは、CD94/NKG2A、CD94/NKG2B、およびCD94/NKG2Cに特異的に結合することにより、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT細胞(NKT)およびT細胞(α/βおよびγ/δ)のサブセットに結合する(例えば、その開示全体が参照によって本明細書中に援用されるBraud et al.(1998)Nature 391:795-799を参照)。HLA-Eの表面発現は、CD94/NKG2A+NK、T、またはNKT細胞クローンによる溶解から標的細胞を保護する。本明細書で使用される場合、「HLA-E」は、HLA-E遺伝子またはコード化タンパク質の任意の変異体、誘導体、またはアイソフォームを指す。
本発明との関連において、「NKG2A」または「CD94/NKG2A陽性リンパ球」は、細胞表面においてCD94/NKG2Aを発現するリンパ球系(例えば、NK-、NKT-およびT細胞)の細胞を指し、これは、例えば、CD94およびNKG2A上の複合エピトープ、またはおよびNKG2A単独上のエピトープを特異的に認識する抗体を用いるフローサイトメトリーによって検出することができる。また「NKG2A陽性リンパ球」は、リンパ球由来の不死細胞株(例えば、NKL、NK-92)も含む。
本発明との関連において、「NKG2Aの阻害活性を低下させる」、「NKG2Aを中和する」または「NKG2Aの阻害活性を中和する」は、CD94/NKG2Aが細胞内プロセスに悪影響を与えるその能力において阻害され、サイトカイン放出および細胞毒性応答などのリンパ球応答をもたらすプロセスを指す。これは、例えば、NK-またはT細胞ベースの細胞毒性アッセイにおいて測定することができ、このアッセイでは、CD94/NKG2A陽性リンパ球によるHLA-E陽性細胞の死滅を刺激する治療用化合物の能力が測定される。一実施形態では、抗体調製物は、CD94/NKG2A制限リンパ球の細胞毒性の少なくとも10%の増強、任意選択的にリンパ球細胞毒性の少なくとも40%または50%の増強、または任意選択的にNK細胞毒性の少なくとも70%の増強を引き起し、記載される細胞毒性アッセイが参照される。抗NKG2A抗体がCD94/NKG2AのHLA-Eとの相互作用を低減または遮断すれば、CD94/NKG2A制限リンパ球の細胞毒性が増大され得る。これは例えば、例えばCD94/NKG2Aを発現するNK細胞、およびHLA-Eを発現する標的細胞を用いて、標準的な4時間インビトロ細胞毒性アッセイにおいて評価することができる。CD94/NKG2AがHLA-Eを認識して、リンパ球媒介性の細胞溶解を防止する阻害性シグナル伝達の開始および伝播をもたらすため、このようなNK細胞は、HLA-Eを発現する標的を効率的に死滅させない。このようなインビトロ細胞毒性アッセイは、例えば、Coligan et al.,eds.,Current Protocols in Immunology,Greene Publishing Assoc.and Wiley Interscience,N.Y.,(1992,1993)に記載されるように、当該技術分野において周知の標準的な方法によって実行することができる。また、抗体がリンパ球を刺激してP815、K562細胞、または適切な腫瘍細胞などの標的細胞を死滅させる能力を評価するためのクロム放出および/または他のパラメータは、Sivori et al.,J.Exp.Med.1997;186:1129-1136;Vitale et al.,J.Exp.Med.1998;187:2065-2072;Pessino et al.J.Exp.Med.1998;188:953-960;Neri et al.Clin.Diag.Lab.Immun.2001;8:1131-1135;Pende et al.J.Exp.Med.1999;190:1505-1516(これらのそれぞれの開示全体は、参照によって本明細書中に援用される)に開示されている。標的細胞はNK細胞の添加前に51Crによって標識化され、次に、死滅の結果としての細胞から培地への51Crの放出に比例するように死滅が推定される。CD94/NKG2AがHLA-Eへ結合するのを防止する抗体を添加すると、結果的に、CD94/NKG2Aによる阻害性シグナル伝達の開始および伝播が防止される。従って、このような薬剤の添加の結果、リンパ球媒介性の標的細胞の死滅が増大される。このステップは、これにより、CD94/NKG2Aに誘導される負のシグナル伝達を、例えばリガンド結合の遮断によって防止する薬剤を同定する。特定の51Cr放出細胞毒性アッセイにおいて、CD94/NKG2A発現NKエフェクター細胞はHLA-E陰性LCL721.221標的細胞を死滅させることができるが、HLA-E発現LCL721.221-Cw3対照細胞についてはあまり死滅させない。対照的に、CD94/NKG2Aを欠いているYTSエフェクター細胞は、両方の細胞株を効率的に死滅させる。従って、NKエフェクター細胞は、CD94/NKG2AによるHLA-E誘導性阻害性シグナル伝達のために、HLA-E+LCL721.221-Cw3細胞をあまり効率的に死滅させない。このような51Cr放出細胞毒性アッセイにおいて、NK細胞が本発明に従う遮断性の抗CD94/NKG2A抗体と共にプレインキュベートされる場合、HLA-E発現LCL721.221-Cw3細胞は、抗体濃度に依存した方式でより効率的に死滅される。また抗NKG2A抗体の阻害活性(すなわち、細胞毒性増強能)は、いくつかの他の方法のいずれかにおいて、例えば、例えばSivori et al.,J.Exp.Med.1997;186:1129-1136(その開示は参照によって本明細書中に援用される)に記載されるような、細胞内遊離カルシウムに対するその効果によって評価することもできる。NK細胞の細胞毒性の活性化は、例えば、サイトカイン産生(例えば、IFN-γ産生)または細胞毒性マーカー(例えば、CD107またはCD137動員)の増大を測定することによって評価することができる。例示的なプロトコルでは、PBMCからのIFN-yの産生は、培養下で4日後に、細胞表面および細胞質内染色ならびにフローサイトメトリーによる分析によって評価される。簡単に言うと、ブレフェルジンA(Sigma Aldrich)が、培養の最後の4時間に5μg/mlの最終濃度で添加される。次に、細胞は、透過処理(IntraPrep(商標);Beckman Coulter)およびPE-抗IFN-yまたはPE-IgG1(Pharmingen)による染色前に、抗CD3および抗CD56mAbと共にインキュベートされる。ポリクローナル活性化NK細胞からのGM-CSFおよびIFN-yの産生は、ELISA(GM-CSF:DuoSet Elisa,R&D Systems,Minneapolis,MN、IFN-y:OptElA set、Pharmingen)を用いて上清において測定される。
本明細書で使用される場合、「PD-1」という用語は、CD28、CTLA-4、ICOSおよびBTLAも含む受容体のCD28ファミリーの阻害性メンバーであるタンパク質プログラム死1(PD-1)(「プログラム細胞死1」とも呼ばれる)を指す。完全ヒトPD-1配列は、ジェンバンク受託番号U64863で見出すことができ、以下のように示される。
「PD-1」は、PD-1遺伝子またはコード化タンパク質の任意の変異体、誘導体、またはアイソフォームも含む。PD-1は、活性化されたB細胞、T細胞、および骨髄細胞上で発現されるOkazaki et al.(2002)Curr.Opin.Immunol.14:391779-82;Bennett et al.(2003)J Immunol 170:711-8)。このファミリーの最初のメンバーであるCD28およびICOSは、モノクローナル抗体の添加後のT細胞増殖の増大に対する機能的効果によって発見された(Hutloff et al.(1999)Nature 397:263-266;Hansen et al.(1980)Immunogenics 10:247-260)。PD-1に対する2つのリガンドPD-L1およびPD-L2が同定されており、これらは、PD-1への結合時にT細胞活性化を下方制御することが示されている(Freeman et al.(2000)J Exp Med 192:1027-34;Latchman et al.(2001)Nat Immunol 2:261-8;Carter et al.(2002)Eur J Immunol 32:634-43)。PD-L1およびPD-L2は、両方ともPD-1に結合するが、他のCD28ファミリーメンバーに結合しないB7相同体である。
PD-L1は、様々なヒトがんで豊富にある(Dong et al.(2002)Nat.Med.8:787-9)。PD-1とPD-L1との相互作用により、腫瘍浸潤リンパ球が減少し、T細胞受容体に媒介される増殖が減少し、がん性細胞による免疫回避が起こる(Dong et al.(2003)J.Mol.Med.81:281-7;Blank et al.(2005)Cancer Immunol.Immunother.54:307-314;Konishi et al.(2004)Clin.Cancer Res.10:5094-100)。免疫抑制は、PD-1とPD-L1との局所的な相互作用を阻害することによって反転させることができ、この効果は、PD-1とPD-L2との相互作用が同様に遮断されるときに相加的である。
本発明との関連において、「ヒトPD-1の阻害活性を低下させる」、「PD-1を中和する」または「ヒトPD-1の阻害活性を中和する」は、PD-1と、その結合パートナー(PD-L1またはPD-L2など)の1つまたは複数との相互作用から生じる、PD-1のシグナル伝達能力が阻害されるプロセスを指す。PD-1の阻害活性を中和する薬剤は、PD-1と、その結合パートナー(PD-L1、PD-L2など)の1つまたは複数との相互作用から生じるシグナル伝達を低減するか、遮断するか、阻害するか、抑止するかまたは妨げる。それにより、このような薬剤は、増殖、サイトカイン産生および/または細胞毒性などのT細胞エフェクター機能を促進するように、Tリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減することができる。
「がんの処置」または同様のものが抗NKG2A結合剤(例えば、抗体)と関連して言及される場合は常に、(a)がんを処置する方法であり、前記方法は、NKG2A結合剤(例えば、一緒にまたはそれぞれ別個に薬学的に許容可能な担体材料中において)を、がんの処置を可能にする用量(治療的に有効な量)、任意選択的に本明細書で指定される用量(量)で、このような処置を必要としている個人、哺乳類、特にヒトに投与する(少なくとも1つの処置のために)ステップを含む;(b)がんの処置のための抗NKG2A結合剤の使用、または前記処置(特に、ヒトにおける)で使用するための抗NKG2A結合剤;(c)がんの処置のための医薬品を製造するための抗NKG2A結合剤の使用、抗NKG2A結合剤を薬学的に許容可能な担体と混合することを含む、がんの処置のための医薬品を製造するための抗NKG2A結合剤を使用する方法、またはがんの処置のために適切な有効用量の抗NKG2A結合剤を含む医薬品;あるいは(d)本出願が提出された国において特許が認められる主題に従うa)、b)、およびc)の任意の組み合わせが含まれる。
「生検」という用語は、本明細書で使用される場合、診断の確立などの検査の目的で組織を除去することと定義される。生検のタイプの例としては、例えばシリンジに取り付けられた針を介した吸引の適用によるもの;組織の断片の機器による除去によるもの;内視鏡を介する適切な機器を用いた除去によるもの;外科的切除、例えば病変全体の外科的切除によるものなどが挙げられる。
「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体を指す。重鎖内の定常ドメインのタイプに応じて、抗体は5つの主要なクラス:IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMの1つに割り当てられる。これらのうちのいくつかは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4などのサブクラスまたはアイソタイプにさらに分類される。例示的な免疫グロブリン(抗体)の構造単位は四量体を含む。各四量体は2つの同一のペアのポリペプチド鎖で構成され、各ペアは、1つの「軽」鎖(約25kDa)および1つの「重」鎖(約50~70kDa)を有する。各鎖のN末端は、主に抗原認識に関与する約100~110またはそれを超えるアミノ酸の可変領域を画定する。可変軽鎖(VL)および可変重鎖(VH)という用語は、それぞれこれらの軽鎖および重鎖を指す。免疫グロブリンの種々のクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ「アルファ」、「デルタ」、「イプシロン」、「ガンマ」および「ミュー」と呼ばれる。免疫グロブリンの種々のクラスのサブユニット構造および三次元配置は周知である。IgGは、生理学的状況下で最も一般的な抗体であり、研究室環境で最も容易に作製されるため、本明細書で使用される抗体の例示的な種類である。任意選択的に、抗体はモノクローナル抗体である。抗体の特定の例は、ヒト化、キメラ、ヒト、または別の方法でヒトに適した抗体である。また「抗体」は、本明細書に記載される抗体のいずれかの任意の断片または誘導体も含む。
「特異的に結合する」という用語は、タンパク質の組換え形態、その中のエピトープ、または単離した標的細胞の表面に存在する天然タンパク質のいずれかを用いて評価されるときに、抗体が、好ましくは、競合的結合アッセイにおいて結合パートナー、例えばNKG2A、PD-1、PD-L1に結合できることを意味する。特異的な結合を決定するための競合的結合アッセイおよび他の方法は当該技術分野において周知である。例えば、結合は、放射標識、質量分析などの物理的方法、または例えば細胞蛍光測定分析(例えば、FACScan)を用いて検出される直接もしくは間接的な蛍光標識によって検出することができる。対照の非特異的な薬剤で見られる量を超える結合は、その薬剤が標的に結合することを示す。NKG2Aに特異的に結合する薬剤は、単独のNKG2A、またはCD94との二量体としてのNKG2Aに結合し得る。
抗体が特定のモノクローナル抗体「と競合する」と言われる場合、それは、組換え分子(例えば、NKG2A、PD-1、PD-L1)または表面発現分子(例えば、NKG2A、PD-1、PD-L1)のいずれかを用いる結合アッセイにおいて、抗体がモノクローナル抗体と競合することを意味する。例えば、試験抗体が、結合アッセイにおいて、配列番号4~8のいずれかの重鎖および配列番号9の軽鎖を有する抗体の、NKG2AポリペプチドまたはNKG2A発現細胞に対する結合を低減すると、抗体は、このような抗体とそれぞれ「競合する」と言われる。
「親和性」という用語は、本明細書で使用される場合、エピトープに対する抗体の結合の強度を意味する。抗体の親和性は、[Ab]×[Ag]/[Ab-Ag](式中、[Ab-Ag]は抗体-抗原複合体のモル濃度であり、[Ab]は非結合抗体のモル濃度であり、[Ag]は非結合抗原のモル濃度である)として定義される解離定数Kdによって与えられる。親和性定数Kaは、1/Kdにより定義される。mAbの親和性を決定する方法は、Harlow,et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1988)、Coligan et al.,eds.,Current Protocols in Immunology,Greene Publishing Assoc.and Wiley Interscience,N.Y.,(1992,1993)、およびMuller,Meth.Enzymol.92:589-601(1983)において見出すことができ、これらの参考文献は、参照によって本明細書中に完全に援用される。mAbの親和性を測定するための当該技術分野において周知の1つの標準的な方法は、表面プラズモン共鳴(SPR)スクリーニング(例えば、BIAcore(商標)SPR分析装置を用いた分析によるものなど)の使用である。
本明細書に関連して、「決定基」は、ポリペプチド上の相互作用または結合の部位を指定する。
「エピトープ」という用語は抗原決定基を指し、抗体が結合する抗原上の区域または領域である。タンパク質エピトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基と、特異的抗原結合抗体またはペプチドにより効果的に遮断されるアミノ酸残基、すなわち抗体の「フットプリント」内のアミノ酸残基とを含み得る。それは、例えば、抗体または受容体と結合し得る複雑な抗原分子上の最も単純な形態または最小の構造領域である。エピトープは、直線的または立体構造的/構造的であり得る。「直線的エピトープ」という用語は、アミノ酸の直鎖配列(一次構造)上で連続するアミノ酸残基で構成されるエピトープとして定義される。「立体構造的または構造的エピトープ」という用語は、全てが連続しているわけではなく、従って、分子の折り畳み(二次、三次および/または四次構造)により互いに近接されるアミノ酸の直鎖配列の分離部を表すアミノ酸残基で構成されるエピトープとして定義される。立体構造的エピトープは、三次元構造に依存する。「立体構造的」という用語は、従って、「構造的」と互換的に使用されることが多い。
「薬剤」という用語は、本明細書では、化合物、化合物の混合物、生物学的巨大分子、または生物学的材料から作製される抽出物を示すために使用される。「治療薬」という用語は、生物活性を有する薬剤を指す。
本明細書中の目的のために、「ヒト化」または「ヒト」抗体は、1つまたは複数のヒト免疫グロブリンの定常および可変フレームワーク領域が動物免疫グロブリンの結合領域、例えばCDRと融合された抗体を指す。このような抗体は、結合領域が由来する非ヒト抗体の結合特異性を保持するが、非ヒト抗体に対する免疫反応を回避するように設計される。このような抗体は、抗原負荷に応答して特異的ヒト抗体を産生するように「操作された」トランスジェニックマウスまたは他の動物から得ることができる(例えば、その教示全体が参照によって本明細書中に援用される、Green et al.(1994)Nature Genet 7:13;Lonberg et al.(1994)Nature 368:856;Taylor et al.(1994)Int Immun 6:579を参照)。また完全ヒト抗体は、遺伝子または染色体トランスフェクション法、およびファージディスプレイ技術によって構築することができ、これらは全て、当該技術分野において知られている(例えば、McCafferty et al.(1990)Nature 348:552-553を参照)。またヒト抗体は、インビトロの活性化B細胞により生成することもできる(例えば、参照によってその全体が援用される米国特許第5,567,610号明細書および米国特許第5,229,275号明細書を参照)。
「キメラ抗体」は、(a)抗原結合部位(可変領域)が、異なるもしくは改変されたクラス、エフェクター機能および/もしくは種の定常領域、またはキメラ抗体に新しい特性を付与する完全に異なる分子、例えば、酵素、毒素、ホルモン、成長因子、薬物などに連結されるように、定常領域またはその一部が改変、置換または交換された抗体分子であるか、あるいは(b)可変領域またはその一部が、異なるまたは改変された抗原特異性を有する可変領域によって改変、置換または交換された抗体分子である。
「Fcドメイン」、「Fc部分」および「Fc領域」という用語は、抗体重鎖のC末端断片、例えば、ヒトγ(ガンマ)重鎖の約アミノ酸(aa)230~約aa450、または他のタイプの抗体重鎖(例えば、ヒト抗体のα、δ、εおよびμ)におけるその対応物の配列、またはその天然に存在するアロタイプを指す。他に規定されない限り、本開示の全体を通して免疫グロブリンに対して一般的に容認されたKabatのアミノ酸番号付けが使用される(Kabat et al.(1991)Sequences of Protein of Immunological Interest,5th ed.,United States Public Health Service,National Institute of Health,Bethesda,MDを参照)。
「単離された」、「精製された」または「生物学的に純粋な」という用語は、材料がその天然の状態で見出される際に通常付随される成分を実質的または本質的に含まない材料を指す。純度および均質性は、通常、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィなどの分析化学技術を用いて決定される。調製物中に存在する主な種であるタンパク質は実質的に精製される。
「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために本明細書において互換的に使用される。この用語は、1つまたは複数のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学模倣物であるアミノ酸ポリマーと、天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび天然に存在しないアミノ酸ポリマーとに適用される。
「組換え」という用語は、例えば、細胞、核酸、タンパク質、またはベクターに関して使用される場合、細胞、核酸、タンパク質またはベクターが、異種核酸もしくはタンパク質の導入、または天然核酸もしくはタンパク質の改変によって修飾されていること、あるいは細胞がそのように修飾された細胞に由来することを示す。従って、例えば、組換え細胞は、細胞の天然(非組換え)形態において見出されない遺伝子を発現する、あるいは改変されていなければ異常発現される、低発現される、または全く発現されない天然遺伝子を発現する。
本明細書に関連して、ポリペプチドまたはエピトープに「結合する」抗体という用語は、特異性および/または親和性により前記決定基に結合する抗体を示す。
「同一性」または「同一性の」という用語は、2つ以上のポリペプチドの配列間の関係において使用される場合、2つ以上のアミノ酸残基の鎖間のマッチの数によって決定されるようなポリペプチド間の配列関連性の程度を指す。「同一性」は、特定の数学モデルまたはコンピュータプログラム(すなわち、「アルゴリズム」)により対処されるギャップアライメント(もしあれば)による2つ以上の配列の小さい方の間での同一のマッチのパーセントを測る。関連ポリペプチドの同一性は、既知の方法によって容易に計算することができる。このような方法には、Computational Molecular Biology,Lesk,A.M.,ed.,Oxford University Press,New York,1988;Biocomputing:Informatics and Genome Projects,Smith,D.W.,ed.,Academic Press,New York,1993;Computer Analysis of Sequence Data,Part 1,Griffin,A.M.,and Griffin,H.G.,eds.,Humana Press,New Jersey,1994;Sequence Analysis in Molecular Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987;Sequence Analysis Primer,Gribskov,M.and Devereux,J.,eds.,M.Stockton Press,New York,1991;およびCarillo et al.,SIAM J.Applied Math.48,1073(1988)に記載されるものが含まれるが、これらに限定されない。
同一性を決定する方法は、試験される配列間の最大マッチを与えるように設計される。同一性の決定方法は、公的に入手可能なコンピュータプログラムに記載される。2つの配列間の同一性を決定するためのコンピュータプログラム方法としては、GAP(Devereux et al.,Nucl.Acid.Res.12,387(1984);Genetics Computer Group,University of Wisconsin,Madison,Wis.)、BLASTP、BLASTN、およびFASTA(Altschul et al.,J.Mol.Biol.215,403-410(1990))を含むGCGプログラムパッケージが挙げられる。BLASTXプログラムは、National Center for Biotechnology Information(NCBI)および他の供給源(BLAST Manual,Altschul et al.NCB/NLM/NIH Bethesda,Md.20894;Altschul et al.、上記)から公的に入手可能である。周知のSmith Watermanアルゴリズムも同一性を決定するために使用され得る。
NKG2A中和治療剤
抗NKG2A剤はヒトCD94/NKG2A受容体の細胞外部分に結合し、CD94/NKG2A陽性リンパ球の表面で発現されるヒトCD94/NKG2A受容体の阻害活性を低下させる。一実施形態では、薬剤は、CD94/NKG2Aへの結合において、HLA-Eと競合する。すなわち、薬剤は、CD94/NKG2AとそのリガンドHLA-Eとの間の相互作用を遮断する。別の実施形態では、薬剤は、CD94/NKG2Aへの結合において、HLA-Eと競合しない。すなわち、薬剤は、HLA-Eと同時にCD94/NKG2Aに結合することができる。抗体は、CD94およびNKG2A上の複合エピトープ、またはおよびNKG2A単独上のエピトープに結合し得る。
抗NKG2A剤はヒトCD94/NKG2A受容体の細胞外部分に結合し、CD94/NKG2A陽性リンパ球の表面で発現されるヒトCD94/NKG2A受容体の阻害活性を低下させる。一実施形態では、薬剤は、CD94/NKG2Aへの結合において、HLA-Eと競合する。すなわち、薬剤は、CD94/NKG2AとそのリガンドHLA-Eとの間の相互作用を遮断する。別の実施形態では、薬剤は、CD94/NKG2Aへの結合において、HLA-Eと競合しない。すなわち、薬剤は、HLA-Eと同時にCD94/NKG2Aに結合することができる。抗体は、CD94およびNKG2A上の複合エピトープ、またはおよびNKG2A単独上のエピトープに結合し得る。
1つの態様では、抗NKG2A剤は、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、およびキメラ抗体から選択される抗体である。1つの態様では、薬剤は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4抗体に由来する定常ドメインを含む。1つの態様では、薬剤は、IgA、IgD、IgG、IgEおよびIgM抗体から選択される抗体の断片である。1つの態様では、薬剤は、Fab断片、Fab’断片、Fab’-SH断片、F(ab)2断片、F(ab’)2断片、Fv断片、重鎖Ig(ラマまたはラクダIg)、VHH断片、単一ドメインFV、および単鎖抗体断片から選択される抗体断片である。1つの態様では、薬剤は、scFV、dsFV、ミニボディ(minibody)、ダイアボディ(diabody)、トリアボディ(triabody)、カッパボディ(kappa body)、IgNAR;および多特異性抗体から選択される合成または半合成抗体由来の分子である。
任意選択的に、抗NKG2A抗体は、ヒトFcγ受容体、例えば、CD16に対する実質的な特異的結合を示さない。任意選択的に、抗NKG2A抗体は、実質的な特異的結合を欠いており、あるいはヒトCD16、CD32A、CD32BまたはCD64の1つもしくは複数または全てに対する低いまたは低減された特異的結合を有する。例示的な抗体は、Fcγ受容体に結合しないかまたは低い結合を有することが知られている様々な重鎖の定常領域を含み得る。1つのこのような例は、ヒトIgG4定常領域である。一実施形態では、IgG4抗体は、インビボでの半抗体の形成(fabアーム交換)を防ぐような修飾を含み、例えば、抗体は、EUインデックスに従う228位に対応する残基241におけるセリンからプロリンへの突然変異を含むIgG4重鎖を含む(Kabat et al.,“Sequences of proteins of immunological interest”,5th ed.,NIH,Bethesda,ML,1991)。このような修飾IgG4抗体は、結合親和性を変化させ得る一価の様式でNKG2Aに結合するようにインビボでfabアーム交換を受ける天然IgG4と対照的に、インビボで原形を保ち、NKG2Aへの二価(高親和性)結合を維持する。あるいは、FabまたはF(ab’)2断片などの定常領域を含まない抗体断片を使用して、Fc受容体結合を回避することができる。Fc受容体結合は、例えば、BIACOREアッセイにおいて抗体のFc受容体タンパク質への結合を試験することを含む、当該技術分野において知られている方法に従って評価することができる。また、Fc受容体への結合を最小限または除去するようにFc部分が修飾された任意のヒト抗体タイプ(例えば、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4)を使用することもできる(例えば、参照によってその開示が本明細書中に援用される国際公開第03101485号パンフレットを参照)。Fc受容体結合を評価するためのアッセイ、例えば細胞ベースのアッセイなどは当該技術分野において周知であり、例えば、国際公開第03101485号パンフレットに記載されている。
従って、本発明は、NKG2Aに結合する抗体または他の薬剤に関する。1つの態様では、抗体は、ヒトNKG2Cおよび/またはNKG2Eに対するよりも少なくとも100倍低いKDでNKG2Aに結合する。
本発明の1つの態様では、薬剤は、CD94/NKG2Aシグナル伝達を妨害することにより、例えば、NKG2AによるHLA-Eの結合を妨害すること、CD94/NKG2A受容体の立体構造変化を防止または誘導すること、および/またはCD94/NKG2A受容体の二量体化および/またはクラスター化に影響することにより、CD94/NKG2A発現リンパ球のCD94/NKG2A媒介性の阻害を低減する。
本発明の1つの態様では、薬剤は、NKG2Cに対するよりも少なくとも100倍低いKDでNKG2Aの細胞外部分に結合する。さらに好ましい態様では、薬剤は、NKG2Cに対するよりも少なくとも150、200、300、400、または10,000倍低いKDでNKG2Aの細胞外部分に結合する。本発明の別の態様では、薬剤は、NKG2C、NKG2Eおよび/またはNKG2H分子に対するよりも少なくとも100倍低いKDでNKG2Aの細胞外部分に結合する。さらに好ましい態様では、薬剤は、NKG2C、NKG2Cおよび/またはNKG2H分子に対するよりも少なくとも150、200、300、400、または10,000倍低いKDでNKG2Aの細胞外部分に結合する。これは、例えばBiaCore実験において測定することができ、固定化CD94/NKG2A(例えば、CD94/NKG2発現細胞から精製されるか、または生物系で産生される)の細胞外部分に結合する薬剤の能力が測定され、同じアッセイにおいて同様に生成されたCD94/NKG2Cおよび/または他のCD94/NKG2変異体に対する薬剤の結合と比較される。あるいは、CD94/NKG2Aを天然に発現するか、または過剰発現(例えば、一過性または安定したトランスフェクション後)する細胞への薬剤の結合が測定され、CD94/NKG2Cおよび/または他のCD94/NKG2変異体を発現する細胞の結合と比較され得る。抗NKG2A抗体は、任意選択的に、CD94と一緒に阻害性受容体を形成するNKG2Aスプライス変異体であるNKG2Bと結合してもよい。一実施形態では、親和性は、例えば、米国特許第8,206,709号明細書(その開示は、参照によって本明細書中に援用される)の実施例8に示されるようにBiacoreによって共有結合で固定化されたNKG2A-CD94-Fc融合タンパク質への結合を評価することにより、米国特許第8,206,709号明細書に開示される方法を用いて測定することができる。
抗NKG2A抗体は、例えば、例えばVH1_18、VH5_a、VH5_51、VH1_f、およびVH1_46から選択されるヒトアクセプター配列からのVHヒトアクセプターフレームワークと、JH6 J-セグメント、または当該技術分野で知られている他のヒト生殖系VHフレームワーク配列とを含むヒト化抗体であり得る。VL領域ヒトアクセプター配列は、例えばVKI_O2/JK4であり得る。
一実施形態では、抗体は、抗体Z270に基づくヒト化抗体である。種々のヒト化Z270VH鎖は配列番号4~8(可変領域ドメインアミノ酸に下線)で示される。humZ270VH6(配列番号4)はVH5_51に基づき、humZ270VH1(配列番号5)はVH1_18に基づき、humZ270VH5(配列番号6)はVH5_aに基づき、humZ270VH7(配列番号7)はVH1_fに基づき、かつhumZ270VH8(配列番号8)はVH1_46に基づいており、これらは全てJH6 J-セグメントを有する。これらの抗体はそれぞれNKG2Aへの高親和性結合を保持しており、ヒト化構築物のそれぞれのKabat CDR-H2の6つのC末端アミノ酸残基がヒトアクセプターフレームワークと同一であるため、抗体に対する宿主免疫応答の可能性が低い。アライメントプログラムVectorNTIを用いて、humZ270VH1とhumZ270VH5、-6、-7、および-8との間の以下の配列同一性を得た:78,2%(VH1対VH5)、79,0%(VH1対VH6)、88,7%(VH1対VH7)、および96,0%(VH1対VH8)。
1つの態様では、薬剤は、(i)配列番号4~8のいずれか、またはそれと少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列の重鎖可変領域と、(ii)配列番号9、またはそれと少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列の軽鎖可変領域とを含む。1つの態様では、薬剤は、(i)配列番号4~8のいずれかのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖と、(ii)配列番号9のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。配列番号4~8のいずれかの重鎖と、配列番号9の軽鎖とを有する抗体はNKG2Aの阻害活性を中和するが、実質的に活性化受容体NKG2C、NKGEまたはNKG2Hに結合しない。さらに、この抗体は、細胞表面のNKG2Aへの結合についてHLA-Eと競合する。1つの態様では、薬剤は、配列番号4~8のいずれかのアミノ酸配列を有する重鎖に由来するHCDR1、HCDR2および/またはHCDR3配列を含む。本発明の1つの態様では、薬剤は、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖に由来するLCDR1、LCDR2および/またはLCDR3配列を含む。
1つの態様では、抗NKG2A抗体は、配列番号4~8の残基31~35に対応するCDR-H1と、配列番号4~8の残基50~60(任意選択的に、ヒト由来のアミノ酸を含む場合には50~66)に対応するCDR-H2と、配列番号4~8の残基99~114(Kabatによれば95~102)に対応するCDR-H3とを含む抗体である。一実施形態では、配列番号4~8の残基50~66に対応するCDR-H2である。任意選択的に、CDRは、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれを超えるアミノ酸置換を含み得る。
1つの態様では、抗NKG2A抗体は、配列番号9の残基24~34に対応するCDR-L1と、配列番号9の残基50~56に対応するCDR-L2と、配列番号9の残基89~97に対応するCDR-L3とを含む抗体である。任意選択的に、CDRは、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれを超えるアミノ酸置換を含み得る。
1つの態様では、抗NKG2A抗体は、配列番号4~8の残基31~35に対応するCDR-H1と、配列番号4~8の残基50~60(任意選択的に、50~66)に対応するCDR-H2と、配列番号4~8の残基99~114(Kabatに従うと95~102)に対応するCDR-H3と、配列番号9の残基24~34に対応するCDR-L1と、配列番号9の残基50~56に対応するCDR-L2と、配列番号9の残基89~97に対応するCDR-L3とを含む抗体である。
1つの態様では、薬剤は、配列番号10のアミノ酸配列をするVHに由来するHCDR1、HCDR2および/またはHCDR3配列を含む。本発明の1つの態様では、薬剤は、配列番号11のアミノ酸配列を有するVLに由来するLCDR1、LCDR2および/またはLCDR3配列を含む。1つの態様では、薬剤は、配列番号10のアミノ酸配列を有するVHに由来するHCDR1、HCDR2および/またはHCDR3配列と、配列番号11のアミノ酸配列を有するVLに由来するLCDR1、LCDR2および/またはLCDR3配列とを含む。配列番号10の重鎖および配列番号11の軽鎖を有する抗体はNKG2Aの阻害活性を中和し、活性化受容体NKG2C、NKG2EまたはNKG2Hにも結合する。抗体は、細胞表面のNKG2Aへの結合に対してHLA-Eと競合しない(すなわち、NKG2Aの非競合的アンタゴニストである)。
1つの態様では、薬剤は、可変重(VH)ドメイン(配列番号10)のアミノ酸残基31~35、50~60、62、64、66、および99~108と、可変軽(VL)ドメイン(配列番号11)のアミノ酸残基24~33、49~55、および88~96とを含み、任意選択的に、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれを超えるアミノ酸置換を有する。
1つの態様では、薬剤は、上記の抗体のいずれかが結合するCD94/NKG2Aエピトープに対して産生された完全ヒト抗体である。
上記の抗体を使用可能であるが、抗体がNKG2Aの阻害活性の中和を引き起す限り、他の抗体もNKG2Aポリペプチドの任意の部分を認識して、それに対して産生され得ることは理解されるであろう。例えば、NKG2A、好ましくは(しかし、排他的ではない)ヒトNKG2Aの任意の断片またはNKG2A断片の任意の組み合わせを免疫原として使用して、抗体を産生させることができ、抗体は、本明細書に記載されるようにNKG2A発現NK細胞においてそのようにできる限り、NKG2Aポリペプチド内の任意の位置のエピトープを認識することができる。任意選択的に、エピトープは、配列番号4~8の重鎖および配列番号9の軽鎖を有する抗体によって特異的に認識されるエピトープである。
1つの態様では、薬剤は、ヒトCD94/NKG2A受容体の細胞外部分への結合において、米国特許第8,206,709号明細書(その開示は参照によって本明細書中に援用される)に開示されるhumZ270抗体と競合する。競合的結合は、例えば、BiaCore実験において測定することができ、humZ270で飽和された固定化CD94/NKG2A受容体(例えば、CD94/NKG2発現細胞から精製される、または生物系で産生される)の細胞外部分に結合するための薬剤の能力が測定される。あるいは、CD94/NKG2A受容体を天然に発現するか、または過剰発現(例えば、一過性または安定したトランスフェクション後)する細胞(これは、飽和用量のZ270と共にインキュベートされている)への薬剤の結合が測定される。一実施形態では、競合的結合は、例えば、米国特許第8,206,709号明細書(その開示は、参照によって本明細書中に援用される)の実施例15に示されるようにフローサイトメトリーによってBa/F3-CD94-NKG2A細胞への結合を評価することにより、米国特許第8,206,709号明細書に開示される方法を用いて測定することができる。
PD-1中和治療剤
現在、PD-1/PD-L1経路を遮断する少なくとも6種の薬剤があり、これらの薬剤は、市販されているか、または臨床評価中である。1つの薬剤は、BMS-936558(ニボルマブ/ONO-4538、Bristol-Myers Squibb;以前はMDX-1106)である。ニボルマブ(商品名Opdivo(登録商標))は、PD-1およびCD80の両方へのPD-L1リガンドの結合を阻害し、開示内容が参照により本明細書に援用される国際公開第2006/121168号パンフレットにおいて抗体5C4として記載されている、FDAにより承認された完全ヒトIgG4抗PD-L1 mAbである。黒色腫患者の場合、3mg/kgの用量の最も有意なORが観察された一方、他のがんのタイプの場合、それは10mg/kgで観察された。ニボルマブは、一般に、がんの進行まで3週間毎に10mg/kgで投与される。
現在、PD-1/PD-L1経路を遮断する少なくとも6種の薬剤があり、これらの薬剤は、市販されているか、または臨床評価中である。1つの薬剤は、BMS-936558(ニボルマブ/ONO-4538、Bristol-Myers Squibb;以前はMDX-1106)である。ニボルマブ(商品名Opdivo(登録商標))は、PD-1およびCD80の両方へのPD-L1リガンドの結合を阻害し、開示内容が参照により本明細書に援用される国際公開第2006/121168号パンフレットにおいて抗体5C4として記載されている、FDAにより承認された完全ヒトIgG4抗PD-L1 mAbである。黒色腫患者の場合、3mg/kgの用量の最も有意なORが観察された一方、他のがんのタイプの場合、それは10mg/kgで観察された。ニボルマブは、一般に、がんの進行まで3週間毎に10mg/kgで投与される。
MK-3475(Merck製のヒトIgG4抗PD1 mAb)(ランブロリズマブまたはペンブロリズマブ(商品名Keytruda(登録商標))とも呼ばれる)は、黒色腫の処置のためにFDAにより承認されており、他のがんでは試験中である。ペンブロリズマブは、疾患の進行まで2または3週間毎に2mg/kgまたは10mg/kgで試験された。ヒト化抗体h409Allの重鎖および軽鎖の可変領域をコードするDNA構築物が、米国培養細胞系統保存機関の特許寄託機関(American Type Culture Collection Patent Depository)(10801 University Blvd.,Manassas,VA)により寄託されている。h409A-l 1の重鎖をコードするDNAを含有するプラスミドは、2008年6月9日に寄託され、081469_SPD-Hとして識別され、h409Al 1の軽鎖をコードするDNAを含有するプラスミドは、2008年6月9日に寄託され、0801470_SPD-L-l 1として識別された。MK-3475(Merck 3745またはSCH-900475としても知られている)は、国際公開第2009/114335号パンフレットにも記載されている。
MPDL3280A/RG7446(Roche/Genentech製の抗PD-L1)は、FcγR結合、結果として抗体依存性細胞傷害(ADCC)を最小限に抑えることにより、有効性および安全性を最適化するように設計される操作Fcドメインを含有するヒト抗PD-L1 mAbである。1、10、15、および25mg/kg以下の用量のMPDL3280Aは、最大で1年間にわたって3週間毎に投与された。第3相試験において、MPDL3280Aは、NSCLCにおいて3週間毎に、静脈内注射によって1200mgで投与される。
AMP-224(AmplimmuneおよびGSK)は、Fcドメインに融合されたPD-L2細胞外ドメインを含む免疫付着因子である。PD-1を中和する薬剤の他の例は、PD-L2に結合して、PD-1とPD-L2との相互作用を遮断する抗体(抗PD-L2抗体)を含み得る。
ピジリズマブ(CT-011;CureTech)(CureTech/Teva製のヒト化IgG1抗PD1 mAb)、ピジリズマブ(CT-011;CureTech)(例えば、国際公開第2009/101611号パンフレットを参照)。リツキシマブ感受性の再発FLを有する30例の患者を、CT-011の最初の注入から2週間後に開始して、4週間にわたって毎週375mg/m2で投与されるリツキシマブと併用して、4回の注入で4週間毎に3mg/kgの静脈内CT-011で処置した。
さらなる公知のPD-1抗体および他のPD-1阻害剤としては、AMP-224(GSKに認可されたB7-DC/IgG1融合タンパク質)、国際公開第2012/145493号パンフレットに記載されるAMP-514、国際公開第2011/066389号パンフレットおよび米国特許出願公開第2013/034559号明細書に記載される抗体MEDI-4736(AstraZeneca/Medimmuneによって開発された抗PD-L1)、国際公開第2010/077634号パンフレットに記載される抗体YW243.55.S70(抗PD-L1)、国際公開第2007/005874号パンフレットに記載される、Bristol-Myers Squibbによって開発された抗PD-L1抗体であるMDX-1105(BMS-936559としても知られている)、ならびに国際公開第2006/121168号パンフレット、国際公開第2009/014708号パンフレット、国際公開第2009/114335号パンフレットおよび国際公開第2013/019906号パンフレットに記載される抗体および阻害剤が挙げられ、これらの開示内容は参照により本明細書に援用される。抗PD1抗体のさらなる例は、国際公開第2015/085847号パンフレット(Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd.)に開示され、例えば、それぞれ配列番号6、配列番号7および/または配列番号8の軽鎖可変ドメインCDR1、2および3と、それぞれ配列番号3、配列番号4または配列番号5の抗体重鎖可変ドメインCDR1、2および3とを有する抗体であり、ここで、配列番号の言及は、開示内容が参照により本明細書に援用される国際公開第2015/085847号パンフレットに従う番号付けである。PD-1またはPD-L1への結合についてこれらの抗体のいずれかと競合する抗体も使用され得る。
例示的な抗PD-1抗体は、ペンブロリズマブである(例えば、開示内容が参照により本明細書に援用される国際公開第2009/114335号パンフレットを参照)。抗PD-1抗体は、081469_SPD-HとしてATCCに寄託されたDNAによってコードされる重鎖可変領域と、0801470_SPD-L-l 1としてATCCに寄託されたDNAによってコードされる軽鎖可変領域とを含む、国際公開第2008/156712号パンフレットにおける抗体h409Al 1であり得る。他の実施形態では、抗体は、ペンブロリズマブの重鎖および軽鎖CDRまたは可変領域を含む。従って、一実施形態では、抗体は、081469_SPD-HとしてATCCに寄託されたDNAによってコードされるペンブロリズマブのVHのCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインと、0801470_SPD-L-l 1としてATCCに寄託されたDNAによってコードされるペンブロリズマブのVLのCDR1、CDR2およびCDR3ドメインとを含む。
いくつかの実施形態では、PD-1中和剤は、PD-1へのPD-L1の結合を阻害する抗PD-L1 mAbである。いくつかの実施形態では、PD-1中和剤は、PD-L1へのPD-1の結合を阻害する抗PD1 mAbである。いくつかの実施形態では、PD-1中和剤は、免疫付着因子(例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のFc領域)に融合されたPD-L1またはPD-L2の細胞外またはPD-1結合部分を含む免疫付着因子である。
別の例示的な抗PD-1抗体は、配列番号12および13に示されるそれぞれの配列またはそれらと少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%または99%同一のそれぞれのアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖を含むニボルマブ、またはその抗原結合フラグメントおよび変異体である。他の実施形態では、抗体は、ニボルマブの重鎖および軽鎖CDRまたは可変領域を含む。従って、一実施形態では、抗体は、配列番号12に記載される配列を有するニボルマブの重鎖のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインと、配列番号13に記載される配列を有するニボルマブの軽鎖のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインとを含む。
例示的な抗PD-L1抗体は、配列番号14および15に示されるそれぞれの配列、またはそれらとそれぞれ少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%もしくは99%同一のアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖可変領域、またはその抗原結合フラグメントおよび変異体を含む。他の実施形態では、抗体は、MPDL3280Aの重鎖および軽鎖CDRまたは可変領域を含む。従って、一実施形態では、抗体は、配列番号14に記載される配列を有する重鎖のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインと、配列番号15に記載される配列を有する軽鎖のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインとを含む。
抗PD-1または抗PD-L1抗体は、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、およびキメラ抗体から選択され得る。本発明の1つの態様では、薬剤は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4抗体に由来する定常ドメインを含む。本発明の1つの態様では、薬剤は、IgA、IgD、IgG、IgEおよびIgM抗体から選択される抗体の断片である。本発明の1つの態様では、薬剤は、Fab断片、Fab’断片、Fab’-SH断片、F(ab)2断片、F(ab’)2断片、Fv断片、重鎖Ig(ラマまたはラクダのIg)、VHH断片、単一ドメインFV、および単鎖抗体断片から選択される抗体断片である。本発明の1つの態様では、薬剤は、scFV、dsFV、ミニボディ(minibody)、ダイアボディ(diabody)、トリアボディ(triabody)、カッパボディ(kappa body)、IgNAR、および多特異性抗体から選択される合成または半合成抗体由来の分子である。
抗PD-1または抗PD-L1抗体は、Fcγ受容体、例えば、CD16に対する実質的な特異的結合を欠き得る。このような抗体は、Fc受容体に結合しないことが知られている種々の重鎖の定常領域を含み得る。1つのこのような例は、IgG4定常領域である。IgG4、あるいはFabまたはF(ab’)2断片などの定常領域を含まない抗体断片を使用して、Fc受容体結合を回避することができる。Fc受容体結合は、例えば、BIACOREアッセイにおいて抗体のFc受容体タンパク質への結合を試験することを含む、当該技術分野において知られている方法に従って評価することができる。また、Fcγ受容体への結合を最小限または除去するようにFc部分が修飾された任意のヒト抗体タイプ(例えば、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4)を使用することもできる。従って、抗PD-1または抗PDL1抗体、抗体は、典型的に、低減されたまたは最小のエフェクター機能を有する。1つの態様では、最小のエフェクター機能は、原核細胞中での産生に起因する。1つの態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターレスFc突然変異」または非グリコシル化(aglycosylation)に起因する。さらに他の実施形態では、エフェクターレスFc突然変異は、定常領域におけるN297AまたはD265A/N297A置換である。
抗NKG2A剤、または抗PD-1剤、または抗PD-L1剤(例えば、抗体など)は、1mg/ml~500mg/mlの濃度で医薬製剤中に取り込むことができ、ここで、前記製剤は2.0~10.0のpHを有する。製剤は、緩衝系、保存剤、等張化剤、キレート剤、安定剤および界面活性剤をさらに含み得る。一実施形態では、医薬製剤は水性製剤、すなわち水を含む製剤である。このような製剤は、通常、溶液または懸濁液である。さらなる実施形態では、医薬製剤は水溶液である。「水性製剤」という用語は、少なくとも50%w/wの水を含む製剤であると定義される。同様に、「水溶液」という用語は少なくとも50%w/wの水を含む溶液であると定義され、「水性懸濁液」という用語は少なくとも50%w/wの水を含む懸濁液であると定義される。
別の実施形態では、医薬製剤は凍結乾燥製剤であり、使用前に医師または患者によって溶媒および/または希釈剤が添加される。
別の実施形態では、医薬製剤は、事前に溶解することなく直ちに使用可能な乾燥製剤(例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥)である。
さらなる態様では、医薬製剤はこのような抗体および緩衝剤の水溶液を含み、ここで、抗体は1mg/ml以上の濃度で存在し、前記製剤は、約2.0~約10.0のpHを有する。
別の実施形態では、製剤のpHは、約2.0~約10.0、約3.0~約9.0、約4.0~約8.5、約5.0~約8.0、および約5.5~約7.5からなるリストから選択される範囲内である。
さらなる実施形態では、緩衝剤は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、ビシン、トリシン、リンゴ酸、コハク酸塩、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸またはこれらの混合物からなる群から選択される。これらの特定の緩衝剤のそれぞれは、本発明の代替実施形態を構成する。
さらなる実施形態では、製剤は、薬学的に許容可能な保存剤をさらに含む。さらなる実施形態では、製剤は等張剤をさらに含む。さらなる実施形態では、製剤はキレート剤も含む。本発明のさらなる実施形態では、製剤は安定剤をさらに含む。さらなる実施形態では、製剤は界面活性剤をさらに含む。便宜上、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19th edition,1995が参照される。
本発明のペプチド医薬製剤中に他の成分が存在することも可能である。このような付加的な成分には、湿潤剤、乳化剤、酸化防止剤、増量剤、浸透圧調整剤、キレート剤、金属イオン、油性媒体、タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン、ゼラチンまたはタンパク質)および双性イオン(例えば、ベタイン、タウリン、アルギニン、グリシン、リジンおよびヒスチジンなどのアミノ酸)が含まれ得る。このような付加的な成分は、当然ながら、本発明の医薬製剤の全体的な安定性に悪影響を与えてはならない。
本発明に係る医薬組成物の投与は、いくつかの投与経路(例えば、静脈内)を介して行われ得る。また適切な抗体製剤は、その他の既に開発された治療用モノクローナル抗体による経験を検討することにより決定することができる。Rituxan(リツキシマブ)、Herceptin(トラスツズマブ)、Xolair(オマリズマブ)、Bexxar(トシツモマブ)、Campath(アレムツズマブ)、Zevalin、Oncolymおよび同様の製剤などの臨床的状況において効果があることが示されているいくつかのモノクローナル抗体は、本発明の抗体と共に使用され得る。例えば、モノクローナル抗体は、9.0mg/mLの塩化ナトリウム、7.35mg/mLのクエン酸ナトリウム二水和物、0.7mg/mLのポリソルベート80、および注射用滅菌水中でのIV投与のために処方された、100mg(10mL)または500mg(50mL)のいずれかの単回使用バイアル中、10mg/mLの濃度で供給することができる。pHは6.5に調整される。別の実施形態では、抗体は、約20mMのクエン酸Na、約150mMのNaClを含む約6.0のpHの製剤において供給される。
上述した方法に使用するのに適した治療的に有効な量で抗NKG2A抗体、および任意選択的にさらに抗PD-1または抗PD-L1抗体、および薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を含むキットも提供される。キットは、このキットに含まれる組成物を、がん(例えば、固形腫瘍)を有する患者に投与するために、実践者(例えば、医師、看護師、または患者)がこの組成物を投与することを可能にする使用説明書(例えば、投与スケジュールを含む)も任意選択的に含み得る。キットは、シリンジも含み得る。
任意選択的に、キットは、上に示される方法に従う単回投与のために、有効量の抗NKG2A、および任意選択的にさらに抗PD-1またはPD-L1抗体をそれぞれ含有する単回用量の医薬組成物の複数のパッケージを含む。医薬組成物を投与するのに必要な機器またはデバイスもキットに含まれ得る。例えば、キットは、ある量の抗NKG2A、抗PD-1または抗PD-L1抗体を含有する1つまたは複数の予め充填されたシリンジを提供し得る。
一実施形態では、本発明は、ヒト患者の抗PD-1/PD-L1抗体耐性がんを処置するためのキットであって、
(a)配列番号4~8のいずれかに記載される配列を有する重鎖のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインと、配列番号9に記載される配列を有する軽鎖のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインとを含む、ある用量の抗NKG2A抗体と、
(b)任意選択的に、ある用量の抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体と、
(c)任意選択的に、本明細書に記載される方法のいずれかで抗NKG2A抗体(および任意選択的に抗PD-1またはPD-L1抗体)を使用するための使用説明書と
を含むキットを提供する。
(a)配列番号4~8のいずれかに記載される配列を有する重鎖のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインと、配列番号9に記載される配列を有する軽鎖のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインとを含む、ある用量の抗NKG2A抗体と、
(b)任意選択的に、ある用量の抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体と、
(c)任意選択的に、本明細書に記載される方法のいずれかで抗NKG2A抗体(および任意選択的に抗PD-1またはPD-L1抗体)を使用するための使用説明書と
を含むキットを提供する。
悪性腫瘍の診断、予後、および処置
任意選択的にさらに、PD-1の活性を中和する薬剤、例えば、抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体と併用して、NKG2Aの活性を中和する薬剤を用いた、個人のがんの診断、予後、監視、処置および予防において有用な方法が記載される。個人は、任意選択的に、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対する低応答者、例えば、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置時(その間またはその後)に(例えば、1つまたは複数の予後因子に基づいて)不完全な応答、治療応答の欠如、検出可能なもしくは残存がん、および/または進行性疾患を生じるか、または生じる高い可能性を有することが予測される個人であり得る。一実施形態では、個人のがんは、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置時(その間またはその後)に完全な応答を生じていないか、または完全な応答を生じない可能性(例えば、高い可能性)を有することが予測される。一実施形態では、個人のがんは、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置時(その間またはその後)に進行した(例えば、進行性疾患)。一実施形態では、個人のがんは、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置時(その間またはその後)に部分的に応答したかまたは安定した(部分的な応答または安定した疾患)が、進行する可能性を有することが予測される。
任意選択的にさらに、PD-1の活性を中和する薬剤、例えば、抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体と併用して、NKG2Aの活性を中和する薬剤を用いた、個人のがんの診断、予後、監視、処置および予防において有用な方法が記載される。個人は、任意選択的に、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対する低応答者、例えば、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置時(その間またはその後)に(例えば、1つまたは複数の予後因子に基づいて)不完全な応答、治療応答の欠如、検出可能なもしくは残存がん、および/または進行性疾患を生じるか、または生じる高い可能性を有することが予測される個人であり得る。一実施形態では、個人のがんは、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置時(その間またはその後)に完全な応答を生じていないか、または完全な応答を生じない可能性(例えば、高い可能性)を有することが予測される。一実施形態では、個人のがんは、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置時(その間またはその後)に進行した(例えば、進行性疾患)。一実施形態では、個人のがんは、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置時(その間またはその後)に部分的に応答したかまたは安定した(部分的な応答または安定した疾患)が、進行する可能性を有することが予測される。
1つの例では、個人は、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置(例えば、単独療法で)に対して応答性が低いことが知られているがんを有する。1つの例では、個人は、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置(例えば、単独療法で)時の腫瘍浸潤NKG2A発現CD8+またはNK細胞によって特徴付けられることが知られているがんを有する。1つの例では、個人は、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置(例えば、単独療法で)時のがん細胞におけるHLA-Eの発現(または増加した発現)によって特徴付けられることが知られているがんを有する。任意選択的に、がんは、頭頸部扁平上皮細胞がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、腎臓がん、消化管がん、膵臓または食道腺がん、乳がん、腎細胞がん(RCC)、黒色腫、大腸がんまたは卵巣がんである。このような個人は、有利には、PD-1の阻害活性を中和する薬剤と併用して、NKG2Aの阻害活性を中和する薬剤で処置され得る。
例えば、個人は、応答性が低い(または耐性もしくは非応答性)であるがん、例えば、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置にもかかわらず(例えば、その間またはその後)再発または進行したがんを有し得る。一実施形態では、抗NKG2A剤で処置された個人は、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置(例えば、単独療法として、またはNKG2Aを中和する薬剤以外の薬剤との併用療法として)時(その間またはその後)に不完全な応答を生じている(完全な応答(CR)を生じていない)か、またはPD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置時(その間またはその後)に少なくとも部分的な応答(PR)を生じているが、がんが再発または進行した。本明細書中の任意の実施形態では、処置応答は、周知の基準、例えば、Response Evaluation Criteria In Solid Tumors(RECIST)(第1.1版など)に従って定義および/または評価することができ、Eisenhauer et al.(2009)Eur.J.Cancer 45:228-247、またはImmune-Related Response Criteria(irRC)を参照されたく、Wolchock et al.(2009)Clinical Cancer Research 15:7412-7420を参照されたい。
一実施形態では、低応答者である(または応答性が低いがんを有する)個人は、PD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対する不良な疾患予後を有する個人である。不良な疾患予後を有する個人は、例えば、1つまたは複数の予測因子に基づいて、(例えば、良好な疾患予後を有する個人と比較して)がんの進行の高いまたはより高いリスクを有することが決定され得る。一実施形態では、予測因子は、増加した数のNKG2A発現NKおよび/またはCD8 T細胞の存在を含み、かつ/またはNKおよび/もしくはCD8 T細胞における増加したレベルのNKG2Aは、個人が、PD-1を中和する抗体による処置に対する応答について不良な予後を有することを示し得る。一実施形態では、予測因子は、1つまたは複数の遺伝子における突然変異の存在または非存在を含む。一実施形態では、突然変異は、T細胞によって認識されるネオエピトープを定義する。一実施形態では、予測因子は、腫瘍細胞における1つまたは複数の遺伝子またはタンパク質、例えば、PD-L1の発現のレベル、腫瘍細胞における減少または増加したレベルのPD-L1を含む。一実施形態では、予測因子は、循環または腫瘍環境中のNKおよび/またはCD8 T細胞における1つまたは複数の遺伝子またはタンパク質、例えば、PD-1の発現のレベルを含む。一実施形態では、予測因子は、がん細胞における突然変異荷重、例えば、1エクソーム当たりの非同義突然変異の数を含む。
本明細書に記載される処置レジメンおよび方法は、個人から得られる生体サンプル(例えば、がん細胞、がん組織またはがん隣接組織を含む生体サンプル)中の細胞におけるPD-L1の発現を検出する前のステップを伴うかまたは伴わずに使用され得る。別の実施形態では、本開示は、必要としている個人のがんの処置または予防のための方法であって、
a)PD-L1を発現する個人からのサンプル中の細胞(例えば、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、腫瘍浸潤マクロファージ)を検出するステップと、
b)任意選択的に、応答性が低く、および/またはPD-1の阻害活性を中和する薬剤から実質的な利益が得られない個人に対応する基準レベルで、PD-L1を発現する細胞がサンプルに含まれることが決定されると、任意選択的に、PD-1の阻害活性を中和する薬剤と併用して、NKG2Aの阻害活性を中和する薬剤を個人に投与するステップと
を含む方法を提供する。PD-L1基準レベルは、任意の好適な従来使用される基準レベルによって特徴付けられ得る。(例えば、免疫組織化学に基づくアッセイを用いて)例えば、腫瘍細胞または腫瘍組織サンプルに由来する細胞の1%以下、任意選択的に5%以下、任意選択的に10%以下、任意選択的に50%以下がPD-L1を発現する場合、サンプルは、応答性が低く、および/またはPD-1の阻害活性を中和する薬剤から実質的な利益が得られない個人に対応すると決定され得る。このようなアッセイの例としては、Dako Denmark A/S製のpharmDxによるPD-L1 IHC 22C3アッセイが挙げられる。このアッセイでは、PD-L1発現レベルが、腫瘍割合スコア(TPS)、PD-L1についての腫瘍細胞染色の割合(0%~100%)を用いて測定される。任意選択的に、基準レベルは非高PD-L1発現のレベルであり、任意選択的に、50%未満の腫瘍細胞がPD-L1を発現する(例えば、患者は、50%未満のTPSを有する)。
a)PD-L1を発現する個人からのサンプル中の細胞(例えば、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、腫瘍浸潤マクロファージ)を検出するステップと、
b)任意選択的に、応答性が低く、および/またはPD-1の阻害活性を中和する薬剤から実質的な利益が得られない個人に対応する基準レベルで、PD-L1を発現する細胞がサンプルに含まれることが決定されると、任意選択的に、PD-1の阻害活性を中和する薬剤と併用して、NKG2Aの阻害活性を中和する薬剤を個人に投与するステップと
を含む方法を提供する。PD-L1基準レベルは、任意の好適な従来使用される基準レベルによって特徴付けられ得る。(例えば、免疫組織化学に基づくアッセイを用いて)例えば、腫瘍細胞または腫瘍組織サンプルに由来する細胞の1%以下、任意選択的に5%以下、任意選択的に10%以下、任意選択的に50%以下がPD-L1を発現する場合、サンプルは、応答性が低く、および/またはPD-1の阻害活性を中和する薬剤から実質的な利益が得られない個人に対応すると決定され得る。このようなアッセイの例としては、Dako Denmark A/S製のpharmDxによるPD-L1 IHC 22C3アッセイが挙げられる。このアッセイでは、PD-L1発現レベルが、腫瘍割合スコア(TPS)、PD-L1についての腫瘍細胞染色の割合(0%~100%)を用いて測定される。任意選択的に、基準レベルは非高PD-L1発現のレベルであり、任意選択的に、50%未満の腫瘍細胞がPD-L1を発現する(例えば、患者は、50%未満のTPSを有する)。
本明細書に記載される処置レジメンおよび方法は、固形腫瘍および血液がんの処置に有用であり得る。本発明の方法および組成物は、例えば、限定はされないが、扁平上皮細胞がん、がん腫、例えば、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、頭頸部、前立腺、膵臓、胃、頸部、甲状腺および皮膚のがん腫;リンパ系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫、および多発性骨髄腫;骨髄系の造血器腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病、および骨髄異形成症候群;間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫;他の腫瘍、例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形がん腫、神経芽細胞腫および神経膠腫;中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、例えば、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫;間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫;および他の腫瘍、例えば、黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、および甲状腺濾胞がんを含む、様々ながんおよび他の増殖性疾患の処置に用いられる。
一実施形態では、がんは、頭頸部扁平上皮細胞がん(HNSCC)である。一実施形態では、HNSCCは、口腔咽頭腫瘍、喉頭腫瘍、口腔の腫瘍、または下咽頭の腫瘍である。一実施形態では、HNSCCは、口腔SCC(OCSCC)である。OCSCCは、唇、舌の前部2/3、口腔底、頬粘膜、歯肉、硬口蓋および臼後三角の扁平上皮細胞がんを含む。一実施形態では、HNSCCは、転移性がんである。
固形腫瘍を有する個人を処置するとき、ヒトNKG2Aポリペプチドの阻害活性を中和する化合物(例えば、抗体)は、有利には、本明細書に記載される処置レジメンに従って、がん細胞を除去するための手術を受けたことがないか、またはこのような手術を当期は受けていない、がんを有する個人に投与することができる。しかしながら、がん細胞を除去するための手術を受けた患者、または受けている患者にも化合物が投与され得ることが理解されるであろう。抗NKG2A化合物が、がん細胞を除去するため(例えば、HNSCC細胞を除去するため)の外科的介入を受けていない個人に投与される場合、NKG2A結合化合物は、例えば、手術の約1~8週間前に投与され得る。一実施形態では、手術前に少なくとも1回(例えば、1回、2回、3回またはそれを超える)の、抗NKG2A化合物による処置の完全な投与サイクルが施される。一実施形態では、投与サイクルは2週間~8週間である。
本明細書に示されるPD-1/PD-L1に対して応答性が低いがんの処置のための治療は、がん(例えば、進行した難治性のまたは進行性の固形または血液系腫瘍)に罹患した対象を処置するために、任意選択的にPD-1中和剤、例えば、中和抗PD-1または抗PD-L1抗体の非存在下でまたは任意選択的にそれらと併用して、中和抗NKG2A抗体の投与を含む。一実施形態では、本発明は、固形腫瘍(例えば、固形腫瘍、進行した難治性の固形腫瘍)を有する対象、または血液系腫瘍を有する対象を処置するために、抗NKG2A抗体、および任意選択的にさらに組み合わせて抗PD-1抗体を提供する。特定の実施形態では、抗NKG2A抗体は、配列番号4~8のいずれかの重鎖および配列番号9の軽鎖を含む。一実施形態では、PD-1の阻害活性を中和する抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、AMP-514、MEDI-4736、CT-011およびMPDL3280Aからなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、補助的または併用投与(同時投与)には、同一もしくは異なる剤形における化合物の同時投与、または化合物の別々の投与(例えば、連続投与)が含まれる。従って、抗NKG2Aおよび抗PD-1または抗PD-L1抗体は、単一の製剤において同時に投与することができる。あるいは、抗NKG2Aおよび抗PD-1または抗PD-L1抗体は、別々の投与のために処方されることが可能であり、同時または連続的に投与される。
一実施形態では、本明細書に開示される方法で処置されるがんは、表面においてNKG2Aを発現するNK細胞および/またはCD8 T細胞の浸潤によって特徴付けられるがんである。一実施形態では、本明細書に開示される方法で処置されるがんは、NK細胞の少なくとも20%、30%、40%または50%が表面においてNKG2Aを発現する、NK細胞の浸潤によって特徴付けられるがんである。
一実施形態では、本明細書に開示される方法で処置されるがんは、高レベルのHLA-Eによって特徴付けられるがんである。一実施形態では、がんは、肺がん(例えば、非小細胞肺がん(NSCLC))、腎細胞がん(RCC)、黒色腫、頭頸部扁平上皮細胞がん(HNSCC)、大腸がん、および卵巣がんからなる群から選択される。がんを有する患者が、腫瘍細胞の表面上のHLA-Eの発現を評価するために、前の検出ステップを伴うかまたは伴わずに抗NKG2A剤で処置され得ることが理解されるであろう。有利には、処置方法は、個人からの腫瘍の生体サンプル中(例えば、腫瘍細胞上)のHLA-E核酸またはポリペプチドを検出するステップを含み得る。生体サンプルの例としては、任意の好適な体液(例えば、血清、リンパ液、血液)、細胞サンプル、または組織サンプルが挙げられる。例えば、組織サンプルは、腫瘍組織または腫瘍隣接組織のサンプルであり得る。任意選択的に、HLA-Eポリペプチドは、悪性細胞の表面上で検出される。生体サンプルが、HLA-Eを発現する(例えば、著しく発現する;基準と比較して、高レベルでHLA-Eを発現する、抗HLA-E抗体による高い強度の染色)という決定は、個人が、NKG2Aを阻害する薬剤による処置から強力な利益を有し得るがんを有することを示す。一実施形態では、本方法は、生体サンプル中のHLA-E核酸またはポリペプチドの発現のレベルを決定し、このレベルを健常者に対応する基準レベル(例えば、値、弱い細胞表面染色など)と比較するステップを含む。生体サンプルが、基準レベルと比較して増加したレベルでHLA-E核酸またはポリペプチドを発現するという決定は、個人が、NKG2Aを阻害する薬剤で処置され得るがんを有することを示し得る。
一実施形態では、生体サンプル(例えば、腫瘍細胞、腫瘍組織および/または腫瘍隣接組織を含むサンプル)がHLA-E核酸またはポリペプチドを著しく発現するという決定は、個人が、NKG2Aを阻害する薬剤で処置され得るがんを有することを示す。「顕著に発現される」は、HLA-Eポリペプチドに関連する場合、所与の個人から採取された相当な数の腫瘍細胞においてHLA-Eポリペプチドが発現されることを意味する。「顕著に発現される」という用語の定義は正確な割合の値によって制約されないが、いくつかの例では、「顕著に発現される」と言われる受容体は、患者から採取された腫瘍細胞(サンプル中)の少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、またはそれを超えて存在するであろう。
個人が、HLA-Eポリペプチドを発現するがん細胞を有するかどうかの決定は、例えば、がん細胞を含む個人からの生体サンプルを入手(例えば、生検の実施により)し、前記細胞を、HLA-Eポリペプチドに結合する抗体と接触させ、かつ細胞がその表面上でHLA-Eを発現するかどうかを検出することを含み得る。任意選択的に、個人が、HLA-Eを発現するがん細胞を有するかどうかの決定は、免疫組織化学アッセイを実行することを含む。任意選択的に、個人が、HLA-Eを発現するがん細胞を有するかどうかの決定は、フローサイトメトリーアッセイを実行することを含む。
この処置方法では、抗NKG2A抗体が抗PD-1または抗PD-L1抗体と併用して投与されるとき、抗NKG2A抗体および抗PD-1または抗PD-L1抗体は、別々に、一緒にもしくは順次、または混液で投与され得る。いくつかの実施形態では、抗NKG2Aは、抗PD-1または抗PD-L1抗体の投与前に投与される。例えば、抗NKG2A抗体は、抗PD-1または抗PD-L1抗体の投与の約0~30日前に投与され得る。いくつかの実施形態では、抗NKG2A抗体は、抗PD-1または抗PD-L1抗体の投与の約30分間~約2週間、約30分間~約1週間、約1時間~約2時間、約2時間~約4時間、約4時間~約6時間、約6時間~約8時間、約8時間~1日、または約1~5日前に投与される。いくつかの実施形態では、抗NKG2A抗体は、抗PD-1または抗PD-L1抗体の投与と同時に投与される。いくつかの実施形態では、抗NKG2A抗体は、抗PD-1または抗PD-L1抗体の投与後に投与される。例えば、抗NKG2A抗体は、抗PD-1または抗PD-L1抗体の投与の約0~30日後に投与され得る。いくつかの実施形態では、抗NKG2A抗体は、抗PD-1または抗PD-L1抗体の投与の約30分間~約2週間、約30分間~約1週間、約1時間~約2時間、約2時間~約4時間、約4時間~約6時間、約6時間~約8時間、約8時間~1日、または約1~5日後に投与される。
抗NKG2A抗体でヒトを処置するための例示的な処置プロトコルは、例えば、NKG2Aを阻害する抗体のそれぞれを有効量で患者に投与するステップを含み、本方法は、少なくとも1回の投与サイクルを含み、ここで、少なくとも1回の用量の抗NKG2A抗体が1~10mg/kg体重の用量で投与される。一実施形態では、投与サイクルは2週間~8週間である。
抗NKG2A抗体でヒトを処置するための例示的な処置プロトコルは、例えば、NKG2Aを阻害する抗体およびヒトPD-1の阻害活性を中和する抗体のそれぞれを有効量で患者に投与するステップを含み、本方法は、少なくとも1回の投与サイクルを含み、ここで、少なくとも1回の用量の抗NKG2A抗体が1~10mg/kg体重の用量で投与され、少なくとも1回の用量の抗PD-1または抗PD-L1抗体が1~20mg/kg体重の用量で投与される。一実施形態では、投与サイクルは2週間~8週間である。
一実施形態では、本方法は、少なくとも1回の投与サイクルを含み、サイクルは、8週間以下の期間であり、少なくとも1回のサイクルのそれぞれについて、2回、3回または4回の用量の抗NKG2A抗体が1~10mg/kg体重の用量で投与される。一実施形態では、各サイクルは、1~20mg/kg体重の用量での2回、3回または4回の用量の抗PD-1または抗PD-L1抗体の投与をさらに含む。
抗NKG2A抗体は、(例えば、PBMCにおいて、NKG2A発現細胞に対して抗NKG2A抗体を漸増させることによって評価される際に)実質的に完全な(例えば、90%、95%)受容体飽和に必要な濃度の少なくとも10、20、もしくは30倍高い循環濃度を達成する量で、または任意選択的に(例えば、PBMCにおいて、NKG2A発現細胞に対して抗NKG2A抗体を漸増させることによって評価される際に)実質的に完全な受容体飽和に必要な濃度の少なくとも10、20、もしくは30倍高い血管外組織(例えば、腫瘍組織または環境)中での濃度を達成する量で有利に投与され得る。
NKG2A+ NK細胞応答が、HLA-E発現標的細胞に対するNKG2A発現NK細胞の細胞傷害活性の好適なアッセイを用いて評価され得る。例としては、NK細胞活性化のマーカー、例えば、CD107またはCD137発現に基づくアッセイが挙げられる。本明細書の実施例において使用されるブロッキング抗NKG2A抗体humZ270(例えば、配列番号4~8のいずれかの重鎖および配列番号9の軽鎖を有する)の(例えば、CD107動員アッセイで評価される際の)NKG2A+ NK細胞応答についてのEC50は、約4μg/mlであり、EC100は約10μg/mlである。従って、少なくとも4μg/mlの連続(最低)血中濃度を維持するような量の抗NKG2A抗体が投与される。有利には、少なくとも10μg/mlの連続(最低)血中濃度を達成し、および/または維持する量の抗NKG2A抗体が投与され得る。例えば、達成および/または維持される血中濃度は、10~12μg/ml、10~15μg/ml、10~20μg/ml、10~30μg/ml、10~40μg/ml、10~50μg/ml、10~70μg/ml、10~100μg/ml、10~150μg/mlまたは10~200μg/mlであり得る。血管系外の組織が標的にされる場合(例えば、固形腫瘍の処置において)、少なくとも10μg/mlの組織濃度を達成および/または維持するような量の抗NKG2A抗体が投与され、例えば、少なくとも100μg/mlの血中濃度を達成する量の抗NKG2A抗体を投与することにより、少なくとも10μg/mlの組織濃度を達成することが予測される。例えば、組織中で10μg/mlを達成/維持するために、達成および/または維持される血中濃度は、100~110μg/ml、100~120μg/ml、100~130μg/ml、100~140μg/ml、100~150μg/ml、100~200μg/ml、100~250μg/mlまたは100~300μg/mlであり得る。
いくつかの実施形態では、NKG2A+リンパ球細胞応答(例えば、NKG2A+ NK細胞応答)についての少なくともEC50、任意選択的に約または少なくとも約EC100に対応する血液(例えば、血清)中濃度を得るような量の抗NKG2A抗体が投与される。NKG2A+細胞応答(例えば、NK細胞応答)に関する「EC50」(または「EC100」)は、その最大応答またはこのようなNKG2A+細胞応答(例えば、NK細胞応答)に関する効果の50%(またはEC100を指す場合には100%)を生じる抗NKG2A抗体の効率的な濃度を指す。いくつかの実施形態では、特に固形腫瘍の処置の場合、達成される濃度は、(血管系外の、例えば、腫瘍環境中の)組織中の濃度が、NKG2A+ NK細胞応答についての少なくともEC50、任意選択的にNKG2A+ NK細胞応答についての約、または少なくとも約EC100に対応するように設計される。
約10μg/mlのNKG2A+ NK細胞応答についてのEC100を有する、本明細書の実施例において使用されるhumZ270などの抗NKG2A抗体のための例示的な処置プロトコルは、少なくとも1回の投与サイクルを含み、ここで、少なくとも1回の用量の抗NKG2A抗体が2~10mg/kg、任意選択的に4~10mg/kg、任意選択的に6~10mg/kg、任意選択的に2~6mg/kg、任意選択的に2~8mg/kg、または任意選択的に2~4mg/kg体重の用量で投与される。任意選択的に、少なくとも2、3、4、5、6、7または8回の用量の抗NKG2A抗体が投与される。一実施形態では、投与サイクルは2週間~8週間である。一実施形態では、投与サイクルは8週間である。一実施形態では、投与サイクルは8週間であり、2週間毎に1回の用量の抗NKG2A抗体(すなわち、合計で4回の用量)を投与することを含む。
本明細書中の実施形態のいずれかの1つの態様では、抗NKG2A抗体は、約2週間毎に1回投与される。
特に、造血器腫瘍の処置のための、抗NKG2A抗体と共に使用するための例示的な処置プロトコルは、例えば、抗NKG2A抗体の少なくとも2回の連続する投与間で少なくとも10μg/mlの抗NKG2A抗体の連続血中濃度を維持するのに有効な量で1ヶ月に2回、抗NKG2A抗体を患者に投与することを含み、2~10mg/kg、任意選択的に2~6mg/kg、任意選択的に2~8mg/kg、任意選択的に2~4mg/kg、任意選択的に2~6mg/kg、任意選択的に2~4mg/kg、任意選択的に約4mg/kg体重である。これらの用量は、任意選択的に、処置サイクル全体を通して少なくとも10μg/mlの抗NKG2A抗体の連続血中濃度を提供するように投与され得る。10μg/mlの抗NKG2A抗体の血中濃度を達成することは、ヒト化Z270などの抗体についてのEC100に対応する。
特に、血管外組織中(例えば、腫瘍または腫瘍環境中)で抗NKG2A抗体のEC50濃度が求められる固形腫瘍の処置のための、抗NKG2A抗体と共に使用するための例示的な処置プロトコルは、例えば、抗NKG2A抗体の少なくとも2回の連続する投与間で少なくとも40μg/mlの抗NKG2A抗体の連続血中濃度を維持するのに有効な量で1ヶ月に2回、抗NKG2A抗体を患者に投与することを含み、2~10mg/kg、任意選択的に2~6mg/kg、任意選択的に2~4mg/kg、任意選択的に約4mg/kg体重である。これらの用量は、任意選択的に、処置サイクル全体を通して少なくとも40μg/mlの抗NKG2A抗体の連続血中濃度を提供するように投与され得る。40μg/mlの抗NKG2A抗体の血中濃度を達成することは、約4μg/mlの組織(例えば、血管外組織、腫瘍環境)濃度を提供することが予測され、これは、従って、ヒト化Z270などの抗体についてのEC50に対応する。
特に、血管外組織中(例えば、腫瘍または腫瘍環境中)で抗NKG2A抗体EC50濃度が求められる固形腫瘍の処置のための、抗NKG2A抗体と共に使用するための例示的な処置プロトコルは、例えば、有効量の抗NKG2A抗体を患者に投与することを含み、抗体は、1ヶ月に2回、投与され、抗NKG2A抗体の少なくとも2回の連続する投与間で少なくとも100μg/mlの抗NKG2A抗体の連続血中濃度を維持するのに有効な量は、4~10mg/kg、任意選択的に4~6mg/kg、任意選択的に4~8mg/kg、任意選択的に約4mg/kg、任意選択的に約6mg/kg、任意選択的に約8mg/kg、または任意選択的に約10mg/kgである。これらの用量は、任意選択的に、処置サイクル全体を通して少なくとも100μg/mlの抗NKG2A抗体の連続血中濃度を提供するように投与され得る。100μg/mlの抗NKG2A抗体の血中濃度を達成することは、約10μg/mlの組織(例えば、血管外、腫瘍環境)濃度を提供することが予測され、これは、従って、ヒト化Z270などの抗体についてのEC100に対応する。
抗NKG2A抗体と共に使用するためのさらなる例示的な処置プロトコルは、より高い用量の負荷期間、続いて維持期間を用いるレジメンを含む。例えば、負荷期間は、有効量の抗NKG2A抗体を患者に投与することを含んでもよく、抗体は、維持レジメン中の抗NKG2A抗体の最初の投与まで少なくとも100μg/mlの抗NKG2A抗体の連続血中濃度を維持するのに有効な量で1回または複数回投与される。例えば、1回投与する場合、抗NKG2A抗体の10mg/kgの負荷用量が投与され得、負荷用量の約2週間(以下)後に維持レジメン中の抗NKG2A抗体の最初の投与が行われる。次に、維持レジメンは、より低い用量および/またはより低い投与の頻度を用いて、維持レジメン中の連続する投与間で少なくとも100μg/mlの抗NKG2A抗体の連続血中濃度を維持することができる。例えば、維持レジメンは、2~10mg/kg、任意選択的に4~10mg/kg、任意選択的に2~4mg/kg、任意選択的に4~6mg/kg、任意選択的に4~8mg/kg、任意選択的に約4mg/kg、任意選択的に約6mg/kg、任意選択的に約8mg/kgの用量で2週間毎に抗NKG2A抗体を投与することを含み得る。
特定の実施形態では、抗NKG2A抗体の用量(例えば、各用量)が4、6、8または10mg/kgで投与される。特定の実施形態では、抗PD-1抗体の用量(例えば、各用量)が1~20mg/kg、任意選択的に10mg/kgで投与される。特定の実施形態では、抗PD-L1抗体の用量(例えば、各用量)が10、15、20または25mg/kg、任意選択的に1200mgの総用量で投与される。特定の実施形態では、併用療法により、抗PD-1またはPD-L1抗体をより低い用量で投与することが可能となり、一実施形態では、抗PD-1抗体の各用量が2または3mg/kgで投与される。
一実施形態では、抗NKG2A抗体および抗PD-1または抗PD-L1抗体は、以下の用量で投与される:
(a)1~10mg/kgの抗NKG2A抗体および(i)1~10mg/kgの抗PD-1抗体または(ii)1~20mg/kgの抗PD-L1抗体、
(b)4、6、8または10mg/kgの抗NKG2A抗体および10mg/kgの抗PD-1または抗PD-L1抗体、
(c)4、6、8または10mg/kgの抗NKG2A抗体および3mg/kgの抗PD-1抗体、または
(d)4、6、8または10mg/kgの抗NKG2A抗体および2mg/kgの抗PD-1抗体。
(a)1~10mg/kgの抗NKG2A抗体および(i)1~10mg/kgの抗PD-1抗体または(ii)1~20mg/kgの抗PD-L1抗体、
(b)4、6、8または10mg/kgの抗NKG2A抗体および10mg/kgの抗PD-1または抗PD-L1抗体、
(c)4、6、8または10mg/kgの抗NKG2A抗体および3mg/kgの抗PD-1抗体、または
(d)4、6、8または10mg/kgの抗NKG2A抗体および2mg/kgの抗PD-1抗体。
本明細書中の実施形態のいずれかの1つの態様では、抗NKG2A抗体は、約2週間毎に1回投与される。本明細書中の実施形態のいずれかの1つの態様では、抗PD-1または抗PD-L1抗体は、約3週間毎に1回投与される。本明細書中の実施形態のいずれかの1つの態様では、抗PD-1または抗PD-L1抗体は、約2週間毎に1回投与される。本明細書中の実施形態のいずれかの1つの態様では、抗PD-1または抗PD-L1抗体は、約4週間毎に1回投与される。
一実施形態では、抗PD-1または抗PD-L1抗体および/または抗NKG2A抗体は、静脈内(i.v.)投与される。一実施形態では、抗PD-1または抗PD-L1抗体および/または抗NKG2A抗体は、同日に投与され、任意選択的にさらに約2週間毎に1回、任意選択的にさらに静脈内(i.v.)投与される。
他の態様では、NKG2A+PD1+ NK細胞および/またはT細胞を同定する方法が提供される。NK細胞および/またはT細胞におけるNKG2AおよびPD-1の同時発現を評価することを診断または予後予測方法に使用することができる。例えば、生体サンプルを個人から(例えば、がん患者から得られるがんまたはがん隣接組織から)得て、NKG2A+PD1+ NKおよび/またはT細胞の存在について分析することができる。このような細胞におけるNKG2AおよびPD-1の両方の発現を使用して、例えば、NKG2Aポリペプチドによって(および任意選択的にさらにPD1ポリペプチドによって)阻害される腫瘍浸潤NKおよび/またはT細胞を有する個人を同定することができる。本方法は、例えば、NKG2Aを中和する薬剤による処置に対する応答についての予後予測として、PD1を中和する薬剤による処置に対する応答についての予後予測として、またはNKG2Aを中和する薬剤およびPD1を中和する薬剤による併用処置に対する応答についての予後予測として有用であり得る。
一実施形態では、NKG2Aを阻害する薬剤およびヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に個人が適しているかどうかを評価する方法が提供され、本方法は、個人からの生体サンプルにおいてNKG2A核酸またはポリペプチドおよびPD-1核酸またはポリペプチドの両方を発現するリンパ球集団(例えば、CD8+ T細胞、NK細胞)を検出するステップを含む。個人が、NKG2A核酸またはポリペプチドおよびPD-1核酸またはポリペプチドの両方を発現するリンパ球集団を有するという決定は、患者が、ヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤と併用して、NKG2Aを阻害する薬剤で処置され得るがんを有することを示す。
他の態様では、NKG2A+PD1+ NK細胞および/またはT細胞を同定する方法が提供される。腫瘍浸潤エフェクターリンパ球が阻害性受容体NKG2AおよびPD-1の両方を発現し得るという発見により、改良された処置方法ならびに診断および予後予測に有用であり得るこのような二重制限/阻害エフェクター細胞を検出する方法が得られる。
例えば、生体サンプルを個人から(例えば、がん患者から得られるがんまたはがん隣接組織から)得て、NKG2A+PD1+ NKおよび/またはT細胞の存在について分析することができる。このような細胞におけるNKG2AおよびPD-1の両方の発現を用いて、例えば、NKG2AおよびPD1ポリペプチドの両方によって阻害される腫瘍浸潤NKおよび/またはT細胞を有する個人を同定することができる。本方法は、例えば、NKG2Aを中和する薬剤による処置に対する応答についての予後予測として、PD1を中和する薬剤による処置に対する応答についての予後予測として、またはNKG2Aを中和する薬剤およびPD1を中和する薬剤による併用処置に対する応答についての予後予測として有用であり得る。
生体サンプル中のNKG2A-およびPD-1が制限されたNKおよび/またはCD8 T細胞を検出することは、より一般に、NKおよび/またはCD8 T細胞の特性評価が興味の対象となる研究、評価、診断、予後予測および/または予測に使用するのに利点を有し得る。例えば、好ましいまたは好ましくないがんの予後予測は、腫瘍または腫瘍隣接組織が、NKG2AおよびPD-1の両方を発現する浸潤NKおよび/またはCD8 T細胞によって特徴付けられるかどうかを評価することによって行うことができる。
例えば、腫瘍浸潤NKおよび/またはCD8 T細胞がNKG2A+PD1+であるかどうか(このようなNKおよび/またはCD8 T細胞が腫瘍周辺(がん隣接組織中)に存在するかどうかを含む)を評価するために、抗NKG2Aおよび抗PD1抗体を用いて、患者のがんを特定評価または評価することができる。本方法は、患者が、(例えば、NKG2Aおよび/またはPD-1、またはそれらのそれぞれのリガンドHLA-EまたはPD-L1に結合することによって)NKおよび/またはCD8 T細胞に直接作用するか、または(例えば、NKおよび/またはCD8 T細胞の活性を調節し得るサイトカインまたは他のシグナル伝達分子を産生することによって)NKおよび/またはCD8 T細胞に間接的に作用する治療剤による調節に適し得るNKおよび/またはCD8 T細胞によって特徴付けられる病理を有するかどうかを決定するのに有用であり得る。任意選択的に、任意の実施形態では、患者は、PD-1を中和する薬剤で処置されている。本明細書に記載される方法は、任意選択的に、個人が、腫瘍浸潤NKおよび/またはCD8 T細胞に作用する治療剤による調節に適し得る病理を有することが決定されると、このような治療剤を個人に投与するステップをさらに含み得る。
1つの態様では、本発明者らは、NKG2A+ PD-1+リンパ球、任意選択的にNKまたはCD8+ T細胞を検出するインビトロ方法であって、腫瘍浸潤リンパ球を含む生体サンプルを提供するステップと、リンパ球がNKG2AおよびPD-1を発現するかどうかを決定するステップとを含む方法を提供する。
一実施形態では、NKG2Aを阻害する薬剤による処置(および任意選択的にさらにヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤による)に個人が適しているかどうかを評価する方法が提供され、本方法は、個人からの生体サンプルにおいてNKG2A核酸またはポリペプチドおよびPD-1核酸またはポリペプチドの両方を発現するリンパ球集団(例えば、CD8+ T細胞)を検出するステップを含む。個人が、NKG2A核酸またはポリペプチドおよびPD-1核酸またはポリペプチドの両方を発現するリンパ球集団を有するという決定は、患者が、ヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤と併用して、NKG2Aを阻害する薬剤で処置され得るがんを有することを示し得る。
他の態様では、がんを有する個人が、PD-1を中和する薬剤による処置に対する低応答者であるかどうかを評価する方法が提供され、ここで、NKG2A+、および/またはNKG2A+PD1+ NK細胞、および/またはT細胞の存在および/または数が評価される。NKG2Aの発現(ならびに/またはNKG2AおよびPD-1の同時発現)を評価することは、例えば、個人から(例えば、がん患者から得られるがんまたはがん隣接組織から)生体サンプルを得て、NKG2A+ NKおよび/またはCD8 T細胞の存在についてサンプルを分析することを含み得る。NKG2A(および任意選択的にさらにPD-1)の発現および/またはこのようなNKG2A+および/またはNKG2A+PD-1+細胞の数の上昇により、NKG2AおよびPD1ポリペプチドの両方によって阻害される腫瘍浸潤NKおよび/またはT細胞を有する個人を同定することができる。任意選択的に、(例えば、基準値またはPD-1を中和する薬剤による処置前の値と比較して)NKG2A(および任意選択的にさらにPD-1)の発現およびこのようなNKG2A+および/またはNKG2A+PD-1+細胞の数の増加が、PD-1を中和する薬剤の個人への投与後に検出される。NKG2A(および任意選択的にさらにPD-1)の発現およびこのようなNKG2A+および/またはNKG2A+PD-1+細胞の数の上昇または増加を有する個人は、PD-1の活性を中和する薬剤に対する低応答者であることが決定され得る。本方法は、例えば、NKG2Aを中和する薬剤による処置に対する応答についての予後予測として、PD1を中和する薬剤による処置に対する応答についての予後予測として、またはNKG2Aを中和する薬剤およびPD1を中和する薬剤による併用処置に対する応答についての予後予測として有用であり得る。
本明細書中の方法のいずれかでは、Tおよび/またはNK細胞におけるNKG2Aおよび/またはPD1を検出するステップは、組織浸潤ヒトCD8 T細胞および/またはNK細胞におけるNKG2Aおよび/またはPD1発現を検出するステップを含んでもよく、前記方法は、個人からの腫瘍サンプル(例えば、サンプルまたは腫瘍組織または腫瘍隣接組織)を提供するステップと、サンプル中のヒトNKG2Aポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体およびヒトPD-1ポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体を用いて、前記サンプル中の組織浸潤CD8 T細胞および/またはNK細胞を検出するステップとを含む。任意選択的に、任意の実施形態では、患者は、PD-1を中和する薬剤で処置されている。一実施形態では、サンプルは、腫瘍細胞、腫瘍組織または腫瘍隣接組織を含む。一実施形態では、CD8 T細胞および/またはNK細胞は、免疫組織化学手法を用いて同定される。一実施形態では、サンプルは、パラフィン包埋サンプルであり、任意選択的に、パラフィン包埋サンプルは、固定され、パラフィン中に包埋され、薄片にされ、脱パラフィンされ、モノクローナル抗体と接触させる前にスライドに移されている。一実施形態では、CD8 T細胞および/またはNK細胞は、フローサイトメトリー方法を用いて同定される。
実施例1 - RMA-SおよびA20腫瘍細胞は、NKG2Aを発現するNK細胞およびNKG2Aおよび/またはPD-1を発現するCD8 T細胞によって浸潤される
リンパ球は、一般に、NKG2AおよびPD-1を同時発現しないことが分かっている。腫瘍浸潤リンパ球におけるこれらの受容体の発現を調べるために、NKG2AおよびPD-1の分布をマウスからの腫瘍中のNKおよびT細胞サブセットにおいて研究した。リンパ球を脾臓から、腫瘍流入リンパ節から、ならびに固形腫瘍内から採取した。
リンパ球は、一般に、NKG2AおよびPD-1を同時発現しないことが分かっている。腫瘍浸潤リンパ球におけるこれらの受容体の発現を調べるために、NKG2AおよびPD-1の分布をマウスからの腫瘍中のNKおよびT細胞サブセットにおいて研究した。リンパ球を脾臓から、腫瘍流入リンパ節から、ならびに固形腫瘍内から採取した。
C57/BL6マウスに、PDL-1+Qa-1+RMA-S細胞(Qa-1、Qdm、B2m)またはA20腫瘍細胞を生着させた(皮下(sc))。RMA-S Qa-1 Qdm B2m(上側の列)およびA20(下側の列)腫瘍担持マウスを、腫瘍体積が約500mm3であるときに殺処分した。
結果が図1Aおよび1Bに示される。腫瘍細胞(図1A)および腫瘍浸潤リンパ球-TIL-(図1B)を、腫瘍細胞の場合にはQa-1およびPDL-1の発現について、およびTILの場合にはNKG2AおよびPD-1の発現について、それぞれフローサイトメトリーによって分析した。3匹のうちの1匹の代表的なマウスが示される。MFI:蛍光強度の中央値。
両方の腫瘍タイプからの浸潤NK細胞の半数超がNKG2Aを発現しており、これは、腫瘍浸潤NK細胞がNKG2Aによって阻害されることを示唆している。NKG2A+ NK細胞は、一般に、有意な量のPD-1を発現しなかった。しかしながら、NKG2AおよびPD-1の両方に対して陽性であるCD8 T細胞が見られ、これは、CD8 T細胞が阻害性受容体NKG2AおよびPD-1の両方によって制限され得ることを示唆している。
実施例2 - rma-rae1腫瘍を担持するマウスからのNKおよびT細胞サブセットは、NKG2AおよびPD-1の同時発現が可能である
受容体NKG2AおよびPD-1の発現をさらに調べるために、NKG2AおよびPD-1の分布をマウス中のNKおよびT細胞サブセットにおいて研究した。リンパ球を脾臓から、腫瘍流入リンパ節から、ならびに固形腫瘍内から採取した。
受容体NKG2AおよびPD-1の発現をさらに調べるために、NKG2AおよびPD-1の分布をマウス中のNKおよびT細胞サブセットにおいて研究した。リンパ球を脾臓から、腫瘍流入リンパ節から、ならびに固形腫瘍内から採取した。
C57/BL6マウスに、RMA-Raeクローン6(200万個の細胞)を生着させた(皮下(sc))。これらの腫瘍細胞は、CD94/NKG2Aリガンド、Qa-1を発現する。12日目(平均腫瘍体積:723mm3、SD:161mm3、n=4)にマウスを殺処分した。脾臓、LNおよび腫瘍からの細胞懸濁液の調製後、細胞を以下のように染色した:CD3e PerCP Cy5.5、NKP46 Alexa 647、NKG2A/C/E FITC、PD1 PE、CD8 Pacific Blue。
結果が図2および表1~3に示される。
NK細胞サブセットでは、流入リンパ節および脾臓の両方における細胞は、約半分がNKG2A陽性および半分がNKG2A陰性であったが、いずれの場合もPD1のこれらの有意な発現はなかった。リンパ節からのNK細胞は、NKG2A+ PD-1-(49.2%)およびNKG2A- PD-1-(49.5%)であり、NK細胞の1%未満(平均)が、NKG2A+ PD-1+であった。脾臓からのNK細胞は、NKG2A+ PD-1-(44.1%)およびNKG2A- PD-1-(55.7%)であり、NK細胞の平均0.1%(平均)がNKG2A+ PD-1+であった。
T細胞サブセットでは、ほとんどの細胞がNKG2A陰性であり(リンパ節におけるわずか1.1%および脾臓における4.7%がNKG2A+である)、ごく一部の細胞がPD-1+であり(リンパ節における3.5%および脾臓における10%がPD-1+ NKG2A-であった)、有意な二重陽性NKG2A PD-1細胞はなかった。リンパ節中のT細胞のわずか0.1%(平均)がNKG2A+ PD-1+であり、脾臓中のT細胞のわずか0.4%(平均)がNKG2A+ PD-1+であった。リンパ節からのT細胞の95.1%が二重陰性であり、脾臓からのT細胞の85.6%が二重陰性であった。
CD8 T細胞サブセットでは、ほとんどの細胞が同様にNKG2A陰性であり(リンパ節におけるわずか1.6%および脾臓における3.9%がNKG2A+である)、ごく一部の細胞がPD-1+であり(リンパ節における1.1%および脾臓における2.5%がPD-1+ NKG2A-であった)、有意な二重陽性NKG2A PD-1細胞はなかった。リンパ節中のT細胞のわずか0.2%(平均)がNKG2A+ PD-1+であり、脾臓中のT細胞のわずか0.3%(平均)がNKG2A+ PD-1+であった。リンパ節からのT細胞の97.3%が二重陰性であり、脾臓からのT細胞の93.6%が二重陰性であった。
しかしながら、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の中で、全ての細胞サブセットが、PD-1を発現する細胞を有していた。PD-1を発現することが有意な割合でこれまで見出されなかったNK細胞が、NKG2A+サブセット内を含め、PD-1陽性であることが腫瘍中で観察され、NK細胞の31.8%(平均)がNKG2A+PD-1+であった。腫瘍の外側のほとんどのCD8 T細胞が、NKG2A発現を有していなかった一方、腫瘍中ではPD-1を発現するCD8 T細胞が高頻度で見られた(腫瘍浸潤CD8 T細胞サブセットは、平均して26.3%のNKG2A+陽性細胞を有していた)。さらに、このNKG2A陽性CD8 T細胞サブセット内では、細胞のほとんどがNKG2A+ PD-1+であった(19.4%(平均)。さらに、CD8- T細胞サブセットの中で、腫瘍におけるT細胞のわずか5.1%がNKG2Aを発現し、T細胞のわずか3.6%が二重陽性NKG2A PD-1であったため、TILと脾臓またはリンパ節細胞との間で観察されたNKG2A発現の差はほとんどなかった。
実施例3 - 腫瘍担持マウス中のNKG2AおよびPD-1発現
腫瘍担持マウスにおけるNKG2AおよびPD-1発現をさらに調べるために、C57/BL6マウスに、様々な腫瘍細胞、RMA-Rae1、MC38またはRMA株のいずれかを生着させた(皮下(sc))。腫瘍体積の影響を評価するために、マウスを、それらの腫瘍がそれぞれ500、2000および800mm3の体積に達したときに殺処分した。
腫瘍担持マウスにおけるNKG2AおよびPD-1発現をさらに調べるために、C57/BL6マウスに、様々な腫瘍細胞、RMA-Rae1、MC38またはRMA株のいずれかを生着させた(皮下(sc))。腫瘍体積の影響を評価するために、マウスを、それらの腫瘍がそれぞれ500、2000および800mm3の体積に達したときに殺処分した。
RMA Rae1(上側の列)、MC38(中央の列)およびRMA(下側の列)での結果が、図3Aおよび3Bに示される。NK細胞(図3A)およびCD8 T細胞(図3B)を、NKG2AおよびPD-1発現について、脾臓、腫瘍流入リンパ節(LN)および腫瘍におけるフローサイトメトリーによって分析した。2~4匹のうちの1匹の代表的なマウスが示される。
NK細胞サブセットでは、腫瘍、リンパ節および脾臓における細胞は、約半分がNKG2A陽性であり、半分がNKG2A陰性であった。流入リンパ節または脾臓からのNK細胞(それらのNKG2A発現にもかかわらず)は、いずれもPD1の有意な発現を示さなかった。しかしながら、RMA-Rae1およびRMAからの腫瘍浸潤NK細胞は、NKG2AおよびPD1の両方を有意なレベルで発現した。特に大きい体積(2000mm3)で殺処分された腫瘍株MC38からの腫瘍浸潤NK細胞は、NKG2Aを発現した(50%)が、PD1を有意に発現しなかった(3%)。
集団の約半分でNKG2Aを発現するNK細胞と異なり、脾臓およびリンパ節からのCD8 T細胞は、一般に、NKG2AもPD1も発現しなかった。しかしながら、腫瘍中において、CD8 T細胞の大部分が、NKG2AおよびPD1の両方を発現した(RMA-Rae1における28%、MC38の43%およびRMAの40%が二重陽性であった)。結果は、同様に、腫瘍浸潤CD8 T細胞ならびにNK細胞が、さらに腫瘍細胞のタイプの違いを超えて、阻害性受容体NKG2AおよびPD1の両方によって制限されることが可能であり得ることを示唆する。
実施例4 - PD-1処置に耐性のあるマウスにおけるNKG2A発現腫瘍浸潤CD8 T細胞の増加
CD8 T細胞における抗PD1抗体による処置の効果を評価するために、細胞生着から11、14および17日後にMC38腫瘍担持マウスを200μgのラットIgG2aアイソタイプ対照(IC)または中和抗マウスPD-1モノクローナル抗体のいずれかで処置した。マウス(n=3/群)を31日目に殺処分し、CD8 T細胞を脾臓、腫瘍流入リンパ節(LN)および腫瘍におけるフローサイトメトリーによって特性評価した。CD8 T細胞中のCD8 NKG2A+の割合の平均+/-SD(n=3)が示される。P<0.005(***)、P<0.0005(****)、統計的分析を二元配置ANOVA、続いてテューキーの多重比較検定で実施した。
CD8 T細胞における抗PD1抗体による処置の効果を評価するために、細胞生着から11、14および17日後にMC38腫瘍担持マウスを200μgのラットIgG2aアイソタイプ対照(IC)または中和抗マウスPD-1モノクローナル抗体のいずれかで処置した。マウス(n=3/群)を31日目に殺処分し、CD8 T細胞を脾臓、腫瘍流入リンパ節(LN)および腫瘍におけるフローサイトメトリーによって特性評価した。CD8 T細胞中のCD8 NKG2A+の割合の平均+/-SD(n=3)が示される。P<0.005(***)、P<0.0005(****)、統計的分析を二元配置ANOVA、続いてテューキーの多重比較検定で実施した。
結果が図4に示される。他の実験において観察されるものと同様に、リンパ節の脾臓からのCD8 T細胞は、NKG2Aを有意に発現しなかった。抗PD1抗体の投与は、脾臓またはリンパ節T細胞におけるNKG2A発現のレベルの変化を全く生じなかった。しかしながら、腫瘍浸潤CD8 T細胞集団では、抗PD1抗体の投与により、NKG2A発現CD8 T細胞の50%超の増加が生じた。結果は、非応答性のマウスにおいて、アイソタイプ対照mAbで処置されたマウスと比較して、NKG2Aを発現するCD8 T細胞の有意な増加があることを示唆する。従って、NKG2A受容体は、抗PD1に対する低応答者において、腫瘍に対するCD8 T細胞応答の阻害への増加した寄与を有し得る。従って、NKG2Aの中和は、抗PD1またはPDL1抗体などのPD-1軸を中和する薬剤で処置された個人におけるNKG2A制限T細胞の阻害を反転させるのに有用であり得る。
実施例5 - 組み合わせ抗NKG2A/抗PD1遮断は腫瘍成長を阻害する
中和抗PD1抗体および中和抗NKG2A抗体による併用処置の効果を評価するために、C57BL/6マウスに、RMA-S Qa-1 Qdm B2m腫瘍細胞を生着させ(皮下(sc))、中和抗PD1剤(中和抗PD-L1抗体)および中和抗NKG2A抗体で処置した。
中和抗PD1抗体および中和抗NKG2A抗体による併用処置の効果を評価するために、C57BL/6マウスに、RMA-S Qa-1 Qdm B2m腫瘍細胞を生着させ(皮下(sc))、中和抗PD1剤(中和抗PD-L1抗体)および中和抗NKG2A抗体で処置した。
簡潔に述べると、RMA-S Qa-1 Qdm B2m腫瘍体積が約85mm3(n=8マウス/群)である11日目にC57BL/6マウスを無作為化し、11、14および18日目にアイソタイプ対照、抗マウスNKG2A mAb(200μg、静脈内(iv))、抗マウスPD-L1 mAb(200μg、腹腔内(ip))または抗mNKG2A/mPDL-1組み合わせで処置した。腫瘍体積を週に2回測定し、腫瘍が大きくなったか(体積>2000mm3)、潰瘍を生じたかまたは壊死したとき、マウスを殺処分し、NKおよびCD8 T細胞をフローサイトメトリーによって特性評価した。
経時的な腫瘍体積の中央値の進展が図5に示される。このモデルにおいて、抗NKG2Aでは、アイソタイプ対照と比較してわずかな抗腫瘍効果が得られたに過ぎず、抗PD-L1では、かなりの抗腫瘍効果が得られたが、腫瘍体積は28日に向けて増加し、抗NKG2Aおよび抗PD-L1による併用処置では、腫瘍成長が完全に消失し、28日目に観察された腫瘍体積の有意な増加はなかった。
実施例6 - PD-1/-L1耐性がんのインビボモデル
A20細胞株は、PD-L1を発現するが、Qa-1bを発現しないマウスB細胞リンパ腫株である。Balb/cマウスへ皮下注入すると、A20は、固形腫瘍を生じ、この固形腫瘍において、PD-L1発現が保持され、Qa-1b発現が誘導された。A20腫瘍成長は、NKおよびCD8 T細胞によって制御された。
A20細胞株は、PD-L1を発現するが、Qa-1bを発現しないマウスB細胞リンパ腫株である。Balb/cマウスへ皮下注入すると、A20は、固形腫瘍を生じ、この固形腫瘍において、PD-L1発現が保持され、Qa-1b発現が誘導された。A20腫瘍成長は、NKおよびCD8 T細胞によって制御された。
中和抗PD1抗体または中和抗PDL1抗体による併用処置の効果を評価するために、Balb/cマウス(雌、8~10週齢)に、A20腫瘍細胞(1×106個の細胞)を生着させ(皮下(sc))、アイソタイプ対照(IC)または中和抗マウスPD-1抗体または中和抗マウスPD-L1抗体(200μgの抗PD1または抗PD-L1、腹腔内(ip)、13、17および20日目)で処置した。腫瘍体積を週に2回測定し、腫瘍が大きくなったか(体積>2000mm3)、潰瘍を生じたかまたは壊死したとき、マウスを殺処分し、NKおよびCD8 T細胞をフローサイトメトリーによって特性評価した。
経時的な個人の腫瘍体積の進展が図6に示される。抗PD-L1または抗PD-1抗体のいずれも有意な抗腫瘍効果を生じなかった。アイソタイプ対照(IC)で処置された9匹のマウスの中で、部分的な退縮、一時的な完全な退縮または完全な退縮が観察されなかった。抗PD-1抗体処置で処置された9匹のマウスの中で、いずれのマウスも部分的な退縮を有さず、または一時的な完全な退縮が観察されず、2匹のマウスは完全な退縮を有していた。抗PD-L1抗体で処置された10匹のマウスの中で、部分的な退縮または一時的な完全な退縮が観察されず、2匹のマウスは完全な退縮を生じた。
多くの免疫浸潤細胞におけるPD-1の高い発現、および腫瘍細胞におけるPD-L1の高い発現にもかかわらず、抗PD-1または-PD-L1 mAbによる単独療法は、腫瘍成長のわずかな減少を生じたに過ぎなかった。興味深いことに、A20腫瘍浸潤NK細胞の50%超およびCD8 T細胞の約10%がCD94/NKG2Aを発現した。NKG2A+ CD8 T細胞集団はまた、PD-1を同時発現した。Qa-1b発現は、腫瘍細胞の表面だけでなく、インビボで浸潤免疫細胞においても誘導された。
実施例7 - 抗NKG2A抗体および抗PD1抗体は、PD-1/-L1耐性A20腫瘍の完全な腫瘍退縮をもたらす
A20腫瘍細胞がPD-L1およびQa-1bの両方を同時発現したため、A20腫瘍を担持し、かつ中和抗PD-1抗体(実施例6を参照)を投与されたマウスを中和抗NKG2A抗体でさらに処置した。
A20腫瘍細胞がPD-L1およびQa-1bの両方を同時発現したため、A20腫瘍を担持し、かつ中和抗PD-1抗体(実施例6を参照)を投与されたマウスを中和抗NKG2A抗体でさらに処置した。
Balb/cマウス(雌、8~10週齢)にA20腫瘍細胞(1×106個の細胞)を生着させ(皮下(sc))、アイソタイプ対照(IC)、中和抗マウスPD-1抗体、または抗PD-1および中和抗NKG2A抗体(200μg、腹腔内(ip)、10、13および17日目)で処置した。腫瘍体積を、キャリパーを用いて週に2回測定した。腫瘍が大きくなったか(体積>2000mm3)、潰瘍を生じたかまたは壊死したとき、動物を安楽死させた。データは、1実験当たりの個人の腫瘍体積を表す。
経時的な個人の腫瘍体積の進展が図7に示される。実施例6において観察されるものと同様に、腫瘍は、抗PD-1抗体またはアイソタイプ対照(IC)に耐性がある。アイソタイプ対照(IC)で処置された10匹のマウスの中で、部分的な退縮が観察されず、1つの一時的な完全な退縮および1つの完全な退縮が観察された一方、抗NKG2A単独では、1つの部分的な退縮が観察され、一時的な完全な退縮が観察されず、1つの完全な退縮が観察された。抗PD-1抗体処置で処置された9匹のマウスの中で、いずれのマウスも部分的な退縮を有さず、1つの一時的な完全な退縮が観察され、3つの完全な退縮が観察された。しかしながら、抗NKG2A抗体が追加される場合(図7において組み合わせと表示される)、抗NKG2A抗体が追加されて処置された10匹のマウスの中で、7つの完全な退縮が観察された(部分的な退縮または一時的な完全な退縮はなし)。従って、抗NKG2A抗体は、抗PD-1または抗PD-L1抗体による処置に耐性があるがんの処置において有望な治療可能性を有する。
実施例8 - 抗NKG2A抗体および抗PD-L1抗体は、抗PD1/-L1耐性A20腫瘍の完全な腫瘍退縮をもたらす
Balb/cマウス(雌、8週齢、n=11/群)の皮下にA20腫瘍細胞(5×106個の細胞)を生着させ、マウスを11日目(腫瘍体積約50mm3)に無作為化し、アイソタイプ対照(IC)、中和抗PD-L1抗体(50μg、腹腔内(ip)、11、14、18、21、25、28日目)、ブロッキング抗NKG2A mAb(200μg、静脈内(iv)、11、14および18日目)または両方のmAbの組み合わせで処置した。腫瘍体積を、キャリパーを用いて週に2回測定した。腫瘍体積が2000mm3を超えたか、潰瘍を生じたかまたは壊死したとき、動物を安楽死させた。データは、個人の腫瘍曲線を表す。PR:部分的な退縮、CR:完全な退縮。
Balb/cマウス(雌、8週齢、n=11/群)の皮下にA20腫瘍細胞(5×106個の細胞)を生着させ、マウスを11日目(腫瘍体積約50mm3)に無作為化し、アイソタイプ対照(IC)、中和抗PD-L1抗体(50μg、腹腔内(ip)、11、14、18、21、25、28日目)、ブロッキング抗NKG2A mAb(200μg、静脈内(iv)、11、14および18日目)または両方のmAbの組み合わせで処置した。腫瘍体積を、キャリパーを用いて週に2回測定した。腫瘍体積が2000mm3を超えたか、潰瘍を生じたかまたは壊死したとき、動物を安楽死させた。データは、個人の腫瘍曲線を表す。PR:部分的な退縮、CR:完全な退縮。
経時的な個人の腫瘍体積の進展が図8に示される。実施例6において観察されるものと同様に、腫瘍は、抗PD-L1抗体またはアイソタイプ対照(IC)に耐性がある。アイソタイプ対照(IC)で処置された11匹のマウスの中で、部分的な退縮が観察されず、2つの完全な退縮(18%)が観察された一方、抗NKG2A単独では、4つの完全な退縮が観察された。抗PD-L1抗体処置単独で処置された11匹のマウスの中で、いずれもマウスも部分的な退縮を有さず、6つの完全な退縮が観察された。しかしながら、抗NKG2A抗体が追加される場合、抗NKG2A抗体が追加されて処置された11匹のマウスの中で、9つの完全な退縮が観察された。従って、結果は、抗NKG2A抗体が、抗PD-L1抗体による処置に耐性があるがんの処置において有望な治療可能性を有することを示す。
本明細書において援用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は参照によってその全体が本明細書に援用され、かつ本明細書中の他の箇所で行われる任意の別個に提供される特定の文献の援用に関係なく、各参考文献が参照によって援用されると個々にかつ具体的に示され、その全体が本明細書中で説明された場合と同じ程度まで(法律で許容される最大範囲まで)援用される。
「1つの(a)」および「1つの(an)」および「その(the)」という用語ならびに同様の指示対象の使用は、本発明の説明に関連して、本明細書において他に記載されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
他に規定されない限り、本明細書において提供される全ての正確な値は、対応する概略値を代表する(例えば、特定の因子または測定に関して提供される全ての正確な例示的な値は、必要に応じて「約」によって修飾される対応する概略測定値も提供すると考えることができる)。数に関連して「約」が使用される場合、これは、規定される数の+/-10%に対応する値を含むと規定され得る。
1つまたは複数の要素に関して「含む」、「有する」、「包含する」または「含有する」などの用語を用いて本発明の任意の態様または実施形態を本明細書中で記載することは、他に規定されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、その1つまたは複数の特定の要素「からなる」、「から本質的になる」、または「を実質的に含む」、本発明の同様の態様または実施形態に対する支持を提供することが意図される(例えば、本明細書において特定の要素を含むと記載される組成物は、他に規定されない限り、または文脈により明らかに否定されない限り、その要素からなる組成物も記載すると理解されるべきである)。
本明細書において提供されるいずれかおよび全ての例、または例示的な言葉(例えば、「など」)の使用は、単に本発明をよりよく説明することのみが意図され、他で主張されない限り、本発明の範囲に限定を課さない。本明細書中の言葉は、特許請求されていない任意の要素が本発明の実施に必須であることを示すと解釈されてはならない。
Claims (28)
- ヒトPD-1の阻害活性を中和する抗体による処置に対して応答性が低いがんを有するヒト個人を処置するのに使用するための、ヒトNKG2Aの阻害活性を中和する薬剤。
- 前記個人は、ヒトPD-1の阻害活性を中和する抗体による処置時またはその後に再発または進行したがんを有する、請求項1に記載の使用のための化合物。
- 前記個人は、1つまたは複数の予測因子に基づいて、ヒトPD-1の阻害活性を中和する抗体による処置時またはその後に進行または再発することが予測されるがんを有する、請求項1に記載の使用のための化合物。
- 前記個人は、ヒトPD-1の阻害活性を中和する抗体による処置時またはその後に完全な応答を生じていない、請求項1~3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記個人は、増加した数のNKG2A発現NKおよび/またはCD8 T細胞を有する、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記個人は、NKおよび/またはCD8 T細胞におけるNKG2Aポリペプチドの増加したレベルの発現を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- ヒトNKG2Aの阻害活性を中和する前記薬剤は、NKG2Aに結合する抗体である、請求項1~6のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- ヒトNKG2Aの阻害活性を中和する前記抗体は、PD-1の阻害活性を中和する抗体と併用して投与される、請求項7に記載の使用のための化合物。
- ヒトNKG2Aの阻害活性を中和する前記抗体およびPD-1の阻害活性を中和する前記抗体は、別々の投与のために処方され、かつ同時または連続的に投与される、請求項8に記載の使用のための化合物。
- ヒトNKG2Aの阻害活性を中和する前記抗体およびPD-1の阻害活性を中和する前記抗体は、単一の製剤における同時投与のために処方される、請求項8に記載の使用のための化合物。
- ヒトNKG2Aの阻害活性を中和する前記抗体は、任意選択的に、PD-1の阻害活性を中和する前記抗体による少なくとも1回の処置サイクルの少なくとも1回の投与に続いて投与される、請求項7~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個人は、任意選択的に、PD-1の阻害活性を中和する抗体による少なくとも1回の処置サイクルの少なくとも1回の投与後、増加した数のNKG2A発現NKおよび/またはCD8 T細胞を有することが決定される、請求項1~11のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記がんは、固形腫瘍である、請求項1~12のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記がんは、肺がん、腎細胞がん(RCC)、黒色腫、大腸がん、および卵巣がんからなる群から選択される、請求項1~13のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記がんは、頭頸部扁平上皮細胞がんである、請求項1~14のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- NKG2Aの阻害活性を中和する抗体は、配列番号4~8のいずれか1つに記載される配列を有する重鎖のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインと、配列番号9に記載される配列を有する軽鎖のCDR1、CDR2およびCDR3ドメインとを含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- PD-1の阻害活性を中和する抗体は、PD-1ポリペプチドに結合する抗体である、請求項1~16のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- PD-1の阻害活性を中和する抗体は、PD-L1ポリペプチドに結合する抗体である、請求項1~17のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記抗体は、キメラ、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項1~18のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- NKG2Aの阻害活性を中和する前記抗体は、非枯渇抗体である、請求項1~19のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- PD-1の阻害活性を中和する前記抗体は、非枯渇抗体である、請求項1~20のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記抗体は、IgG4抗体である、請求項1~21のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記抗体は、Fcドメインを欠いているか、または前記FcドメインとFcγ受容体との結合を低減するように修飾されるFcドメインを含む、請求項1~22のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記抗体は、抗体断片である、請求項1~23のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記抗体断片は、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、ダイアボディ、単鎖抗体断片、または複数の異なる抗体断片を含む多特異性抗体から選択される、請求項24に記載の使用のための化合物。
- NKG2Aの阻害活性を中和する前記抗体は、NKおよび/またはCD8 T細胞におけるNKG2Aの阻害活性を中和するのに有効な量で前記個人に投与される、請求項1~25のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- ヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対する低応答者である、がんを有する個人を同定する方法であって、
a)ヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤で処置された個人におけるNKおよび/またはCD8 T細胞におけるNKG2A発現のレベルならびに/またはNKG2A発現NKおよび/もしくはCD8 T細胞の数を決定するステップと、
b)前記個人が、NKおよび/またはCD8 T細胞における増加したレベルのNKG2A発現ならびに/または増加した数のNKG2A発現NKおよび/もしくはCD8 T細胞を有することが決定されると、前記個人を、ヒトPD-1の阻害活性を中和する薬剤による処置に対する低応答者として同定するステップと
を含む方法。 - PD-1の阻害活性を中和する薬剤で処置されている個人におけるがんの処置または予防に使用するための、NKG2Aの阻害活性を中和する抗体であって、前記処置は、
a)前記個人におけるNKおよび/またはCD8 T細胞におけるNKG2A発現のレベルならびに/またはNKG2A発現NKおよび/もしくはCD8 T細胞の数を決定するステップと、
b)前記個人が、NKおよび/またはCD8 T細胞における増加したレベルのNKG2A発現ならびに/または増加した数のNKG2A発現NKおよび/もしくはCD8 T細胞を有することが決定されると、ヒトNKG2Aポリペプチドの阻害活性を中和する化合物を前記個人に投与するステップと
を含む、抗体。
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