RU2020109330A

RU2020109330A - БЕНЗО[b]ТИОФЕНОВЫЕ АГОНИСТЫ STING ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

Info

Publication number: RU2020109330A
Application number: RU2020109330A
Authority: RU
Inventors: Сасо КЕМЕРСКИ; Джаред Н. КЬЮММИНГ; Джонни Е. КОПИНЬЯ; Самантхи А. ПЕРЕРА; Бенджамин Уэсли Троттер; Арчи Нгай-Чиу ТСЕ
Original assignee: Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date: 2017-08-04
Filing date: 2018-07-30
Publication date: 2021-09-06
Also published as: RU2020109330A3; US20200330427A1; WO2019027858A1; US11285131B2; AU2018311966A1; CA3071538A1; EP3661498A1; EP3661498A4; JP2020530838A; MA49772A

Claims

1. Способ лечения клеточно-пролиферативного нарушения, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, бензо[b]тиофенового агониста STING; где

бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз каждые 3-28 дней; и

бензо[b]тиофеновый агонист STING выбран из соединений формулы (Ia):

или их фармацевтически приемлемой соли, где

R¹ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂;

R² выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R⁶);

R³ выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ алкенила, замещенного OR⁶, C₂-C₆ алкинила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₂-C₆ алкинила, замещенного OR⁶, C₃-C₆ циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R⁶);

R⁴ выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂;

R⁵ выбран из Н, галогена, OR⁶, N(R⁶)₂, CN, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, COOR⁶ и C(O)N(R⁶)₂;

каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, C₁-C₆ алкила и C₁-C₆ галогеналкила; X¹ представляет собой C(O); X² представляет собой (C(R⁸)₂)_(1-3);

каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C₁-C₆ алкила, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ галогеналкила, C₃-C₆ циклоалкила, C₁-C₆ алкила, замещенного OR⁶, и C₁-C₆ алкила, замещенного N(R⁶)₂;

необязательно 2 R⁸ могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного конденсированного кольца;

необязательно 2 R⁸ могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного спироцикла;

X³ выбран из группы, состоящей из COOR⁶, C(O)SR⁶, C(S)OR⁶, SO₂R⁶, и C(O)N(R⁹)₂; и

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из H, COOR⁶, и SO₂R⁶;

где, когда X¹-X²-X³ представляет собой X¹-CHR⁸-X³ или X¹-CHR⁸CH₂-X³, по меньшей мере один из R² и R³ не выбран из группы, состоящей из галогена, OR⁶, C₁-C₆ алкила, и C₁-C₆ галогеналкила; и

по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ не является H.

2. Способ по п. 1, где клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак.

3. Способ по п. 2, где рак возникает в виде одной или более солидных опухолей или лимфом.

4. Способ по п. 2, где рак выбран из группы, состоящей из прогрессирующих или метастатических солидных опухолей и лимфом.

5. Способ по п. 2, где рак выбран из группы, состоящей из злокачественной меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи, аденокарциномы молочной железы и лимфомы.

6. Способ по любому из пп. 3-5, где лимфома выбрана из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны селезенки, экстранодальной B-клеточной лимфомы маргинальной зоны из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (malt), нодальной B-клеточной лимфомы маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, лимфомы Беркитта, анапластической крупноклеточной лимфомы (первичный кожный тип), анапластической крупноклеточной лимфомы (системный тип), периферической Т-клеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы взрослых, экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы назального типа, Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеропатией, гепатоспленической гамма/дельта Т-клеточной лимфомы, подкожной панникулит-подобной Т-клеточной лимфомы, грибовидного микоза и лимфомы Ходжкина.

7. Способ по п. 2, где клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак, который метастазировал.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят перорально, внутривенной инфузией, внутриопухолевой инъекцией или подкожной инъекцией.

9. Способ лечения клеточно-пролиферативного нарушения, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, бензо[b]тиофенового агониста STING; где

бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3-28 дней; и

бензо[b]тиофеновый агонист STING выбран из группы, состоящей из:

, или их фармацевтически приемлемой соли.

10. Способ по п. 9, где бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят перорально, внутривенной инфузией, внутриопухолевой инъекцией или подкожной инъекцией.