RU2771811C2 - БЕНЗО[b]ТИОФЕНОВЫЕ АГОНИСТЫ STING ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА - Google Patents
БЕНЗО[b]ТИОФЕНОВЫЕ АГОНИСТЫ STING ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2771811C2 RU2771811C2 RU2020109330A RU2020109330A RU2771811C2 RU 2771811 C2 RU2771811 C2 RU 2771811C2 RU 2020109330 A RU2020109330 A RU 2020109330A RU 2020109330 A RU2020109330 A RU 2020109330A RU 2771811 C2 RU2771811 C2 RU 2771811C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- cancer
- benzo
- alkyl
- thiophene
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract description 117
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N Benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 113
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 99
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 76
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 57
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 claims description 35
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 24
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 claims description 8
- 230000000750 progressive Effects 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008968 Lymphoma, Large-Cell, Anaplastic Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002601 intratumoral Effects 0.000 claims description 6
- 108009000344 Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Proteins 0.000 claims description 5
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012818 Diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001058 adult Effects 0.000 claims description 4
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002449 Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009899 Burkitt Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002460 Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003563 Lymphoid Tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000006557 Lymphoma, B-Cell, Marginal Zone Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003002 Lymphoma, T-Cell, Peripheral Diseases 0.000 claims description 3
- 206010026798 Mantle cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029461 Nodal marginal zone B-cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065857 Primary effusion lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009613 breast lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007923 peripheral T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003393 splenic Effects 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 184
- 101710008983 STING1 Proteins 0.000 description 121
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 68
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 49
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 40
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 39
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 37
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 32
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 32
- -1 benzo[b]thiophene compound Chemical class 0.000 description 31
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 26
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 23
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 17
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 15
- 230000004044 response Effects 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 13
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000006643 (C2-C6) haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 10
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 10
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 9
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 8
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 8
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 8
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 7
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 7
- 102000002689 toll-like receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020000411 toll-like receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000014567 type I interferon production Effects 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 6
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 6
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 6
- OMJKFYKNWZZKTK-UXBLZVDNSA-N (5E)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1\N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 5
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 5
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 5
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 4
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 4
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 4
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 4
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N Decitabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 4
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000003154 Papilloma Diseases 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N Retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 4
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 4
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002045 lasting Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 4
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 4
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005589 poly(ferrocenylsilane) Polymers 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 3
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 3
- 102100004323 ASPG Human genes 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 101710040446 CD40 Proteins 0.000 description 3
- 102100013137 CD40 Human genes 0.000 description 3
- 102100012997 CGAS Human genes 0.000 description 3
- 102100005310 CTLA4 Human genes 0.000 description 3
- 101700054183 CTLA4 Proteins 0.000 description 3
- 208000006990 Cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- 108030002637 EC 2.7.7.86 Proteins 0.000 description 3
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 3
- 208000003884 Gestational Trophoblastic Disease Diseases 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temodal Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044412 Transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 3
- LTEJRLHKIYCEOX-OCCSQVGLSA-N [(2R)-1-[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]oxypropan-2-yl] (2S)-2-aminopropanoate Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@@H](C)OC(=O)[C@H](C)N)=C1 LTEJRLHKIYCEOX-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 3
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 3
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L methotrexate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 3
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 3
- 230000002071 myeloproliferative Effects 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 3
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 3
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N (2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 2
- IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N A1010_SIAL Chemical compound O=[As]O[As]=O IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060005293 AGA Proteins 0.000 description 2
- 229940009456 Adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 206010001413 Adult T-cell lymphoma/leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010002224 Anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 2
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 2
- 210000000612 Antigen-Presenting Cells Anatomy 0.000 description 2
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 229960002756 Azacitidine Drugs 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000190 Bacillus Calmette–Guérin vaccine Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N Bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 102100003755 CCNO Human genes 0.000 description 2
- 101700047412 CCNO Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 101700064525 DDX58 Proteins 0.000 description 2
- 102100013885 DDX58 Human genes 0.000 description 2
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 210000004392 Genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007890 Heart Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940003183 Hexalen Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004851 Immunoglobulin G Human genes 0.000 description 2
- 108090001095 Immunoglobulin G Proteins 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 229960005280 Isotretinoin Drugs 0.000 description 2
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 210000000867 Larynx Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 2
- 208000006178 Malignant Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010027191 Meningioma Diseases 0.000 description 2
- JABGXPCRNXUENL-UHFFFAOYSA-N Mercaptopurine Chemical compound S=C1N=CNC2=NC=N[C]12 JABGXPCRNXUENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- 229960003058 Methotrexate Sodium Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 210000004693 NK cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 206010073131 Oligoastrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007312 Paraganglioma Diseases 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229940063179 Platinol Drugs 0.000 description 2
- 229940117820 Purinethol Drugs 0.000 description 2
- 102100013504 RPL17 Human genes 0.000 description 2
- 108060007796 SPATA2 Proteins 0.000 description 2
- 229940095743 Selective estrogen receptor modulators Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008732 Thymoma Diseases 0.000 description 2
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N U-18,496 Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 2
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 229940045698 antineoplastic Taxanes Drugs 0.000 description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 2
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000003928 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 201000011626 grade III astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N methoxyethyl Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000010133 oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 108091008117 polyclonal antibodies Proteins 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006066 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 2
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004587 thienothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N (2S)-N-benzyl-1-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)CCC1 XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N 0.000 description 1
- VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N (7S,9S)-9-acetyl-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N (7S,9S)-9-acetyl-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-L 1,2,2-trimethylcyclopentane-1,3-dicarboxylate Chemical class CC1(C)C(C([O-])=O)CCC1(C)C([O-])=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-Chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-Phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- XXBMHUDJYDEMMT-UHFFFAOYSA-N 2-thiomorpholin-2-ylsulfinylthiomorpholine Chemical compound C1NCCSC1S(=O)C1CNCCS1 XXBMHUDJYDEMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FFRFGVHNKJYNOV-ZCIMLLHDSA-N 5B622U08B3 Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C=C(C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 FFRFGVHNKJYNOV-ZCIMLLHDSA-N 0.000 description 1
- 229940030495 ANTIANDROGEN SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 ASPARAGINASE Drugs 0.000 description 1
- 208000005310 Acidophil Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006336 Acinar Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 Adrenocortical Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940064305 Adrucil Drugs 0.000 description 1
- 229940110282 Alimta Drugs 0.000 description 1
- 229940098174 Alkeran Drugs 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K Aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940022824 Amnesteem Drugs 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010073358 Anal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073127 Anaplastic meningioma Diseases 0.000 description 1
- 206010073128 Anaplastic oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940046844 Aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010065869 Astrocytoma, low grade Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 Avastin Drugs 0.000 description 1
- UBJAHGAUPNGZFF-XOVTVWCYSA-N BMS-184476 Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC(C)=O)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OCSC)C(=O)C1=CC=CC=C1 UBJAHGAUPNGZFF-XOVTVWCYSA-N 0.000 description 1
- 101710042656 BQ2027_MB1231C Proteins 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 1
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000035639 Blood Levels Effects 0.000 description 1
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N Boldione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride Chemical class FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 229950005993 Brivanib alaninate Drugs 0.000 description 1
- 229940112133 Busulfex Drugs 0.000 description 1
- RUDOKRRTFROHCF-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(OC(C)CC)(OC(C)(C)COC)OC(OCC)(OCCC)OC(C)C Chemical compound CCCCOC(OC(C)CC)(OC(C)(C)COC)OC(OCC)(OCCC)OC(C)C RUDOKRRTFROHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100019451 CD80 Human genes 0.000 description 1
- 101700080477 CD80 Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000002458 Carcinoid Tumor Diseases 0.000 description 1
- 229950009017 Cemadotin Drugs 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940031301 Claravis Drugs 0.000 description 1
- 241000202285 Claravis Species 0.000 description 1
- 229940060799 Clarus Drugs 0.000 description 1
- 206010073140 Clear cell sarcoma of soft tissue Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940088547 Cosmegen Drugs 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N Cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- XRILCFTWUCUKJR-INFSMZHSSA-N Cyclic guanosine monophosphate–adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]([C@H]1O)O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H]2N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O XRILCFTWUCUKJR-INFSMZHSSA-N 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101710004418 DHAD Proteins 0.000 description 1
- 229940059359 Dacogen Drugs 0.000 description 1
- 229940107841 DaunoXome Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 Daunorubicin Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940041983 Daunorubicin Liposomal Drugs 0.000 description 1
- 229960003334 Daunorubicin citrate Drugs 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N Dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 229940121647 EGFR inhibitors Drugs 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- 229940073038 Elspar Drugs 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N Enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 1
- 208000007276 Esophageal Squamous Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940047887 Etopophos Drugs 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N Finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010064750 Humanized Monoclonal Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102000015434 Humanized Monoclonal Antibodies Human genes 0.000 description 1
- 210000004408 Hybridomas Anatomy 0.000 description 1
- 208000006937 Hydatidiform Mole Diseases 0.000 description 1
- 229940096120 Hydrea Drugs 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 description 1
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 description 1
- 102100013275 IRF3 Human genes 0.000 description 1
- 101700001323 IRF3 Proteins 0.000 description 1
- 229940099279 Idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940090411 Ifex Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N Imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940027941 Immunoglobulin G Drugs 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005125 Invasive Hydatidiform Mole Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 Islets of Langerhans Anatomy 0.000 description 1
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100017213 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 108060004270 LAG3 Proteins 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans-cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229940063725 Leukeran Drugs 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levotetramisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N Liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000088 Lip Anatomy 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium Ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N Lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940040129 Luteinizing Hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229950011535 MIVOBULIN Drugs 0.000 description 1
- 102100000165 MS4A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710010909 MS4A1 Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- 229940087732 Matulane Drugs 0.000 description 1
- 229960002868 Mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N Motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 229940087004 Mustargen Drugs 0.000 description 1
- 229940090009 Myleran Drugs 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 Neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229940080607 Nexavar Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N Nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109551 Nipent Drugs 0.000 description 1
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 description 1
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 1
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 1
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000160 Olfactory Esthesioneuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 1
- 210000003300 Oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000002820 Pancreatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940096763 Panretin Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 206010034800 Phaeochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035228 Plasma cell neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000789 Polyinosinic:polycytidylic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000003991 Primitive Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 210000001350 Reed-Sternberg cells Anatomy 0.000 description 1
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N Resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010550 Resiquimod Drugs 0.000 description 1
- 229940061969 Rheumatrex Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 210000003079 Salivary Glands Anatomy 0.000 description 1
- 206010039667 Schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940034345 Sotret Drugs 0.000 description 1
- 231100000632 Spindle poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000010502 Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042863 Synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940099419 Targretin Drugs 0.000 description 1
- 229940061353 Temodar Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 Tendons Anatomy 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 Thymus Gland Anatomy 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 229940035307 Toposar Drugs 0.000 description 1
- 229940066958 Treanda Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940086984 Trisenox Drugs 0.000 description 1
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046885 Vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940065658 Vidaza Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 1
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- 229960005212 Vindesine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N Vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 229940053890 Zanosar Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N [4-[(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-9-yl]-2,6-dimethoxyphenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 102000035425 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005736 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002454 adrenal cortex cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012036 alkyl zinc reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- ZHCXFLVDHRUYCX-UHFFFAOYSA-J aluminum;hydroxide;phosphate Chemical compound [OH-].[Al].[O-]P([O-])([O-])=O ZHCXFLVDHRUYCX-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 201000003076 angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950001104 anhydrovinblastine Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherence Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical class C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 108010046713 cemadotin Proteins 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005262 chondroma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 chordoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000000292 clear cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical class CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004597 dihydrobenzothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WOKPSXJEBSRSAT-UHFFFAOYSA-N dihydrobenzothiopyranyl sulfone group Chemical group S1C(CCC2=C1C=CC=C2)S(=O)(=O)C2SC1=C(CC2)C=CC=C1 WOKPSXJEBSRSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals Protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000007129 epithelioid trophoblastic tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- XXBDOTXPQDVHIP-JTQLQIEISA-N ethyl N-[(2S)-5-amino-2-methyl-3-phenyl-1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]carbamate Chemical compound C=1([C@H](C)NC=2C=C(N=C(N)C=2N=1)NC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 XXBDOTXPQDVHIP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 201000007741 female breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001169 fibrillary astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008396 gallbladder adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011587 gastric lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011610 giant cell glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 230000003899 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121650 immune-checkpoint protein inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating Effects 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 201000008893 intraocular retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000005263 juxtacortical chondroma Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 1
- 208000009018 medullary Thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid A Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 230000003571 opsonizing Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- 201000007052 paranasal sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 description 1
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 201000007286 pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007131 placental site trophoblastic tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000007288 pleomorphic xanthoastrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940115272 poly I:C Drugs 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 230000013595 protein glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 201000003233 renal Wilms' tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 201000010208 seminoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001953 sensory Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000004059 subependymal giant cell astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 102000003995 transcription factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000464 transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- COFJBSXICYYSKG-FJFFLIEUSA-N vindesine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 COFJBSXICYYSKG-FJFFLIEUSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу лечения клеточно-пролиферативного нарушения, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, бензо[b]тиофенового агониста STING; где бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз каждые 3-28 дней; и бензо[b]тиофеновый агонист STING выбран из группы, состоящей из:
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее раскрытие относится к комбинациям терапевтических соединений, которые являются полезными для лечения рака. В частности, настоящее раскрытие относится к терапии, включающей по меньшей мере одно бензо[b]тиофеновое соединение, которое является полезным в качестве агониста STING (стимулятора генов интерферона) и активирует путь STING.
Уровень техники изобретения
Потенциальная иммунная терапия рака и других клеточно-пролиферативных нарушений связана с ответом иммунной системы на определенные опасные сигналы, связанные с повреждением клеток или тканей. Врожденная иммунная система не обладает специфичностью к антигену, но отвечает на различные эффекторные механизмы, такие как молекулярные структуры, ассоциированные с повреждениями (DAMP), или патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), такие как связанные с опсонизацией, фагоцитозом, активацией системы комплемента и продуцированием растворимых биоактивных молекул, таких как цитокины или хемокины. Это все механизмы, посредством которых врожденная иммунная система опосредует свой ответ. Таким образом, врожденная иммунная система способна обеспечить широкую защиту от широкого спектра угроз для хозяина.
Свободные цитозольные ДНК и РНК входят в число этих PAMP и DAMP. Недавно было продемонстрировано, что основным сенсором для цитозольной ДНК является cGAS (циклическая GMP-AMP синтаза). После распознавания цитозольной ДНК cGAS катализирует генерацию циклического динуклеотида 2’-3’ cGAMP, атипичного второго мессенджера, который прочно связывается с ER-трансмембранным адаптерным белком STING. Конформационным изменениям подвергается cGAMP-связанный STING, который транслоцируется в перинуклеарный компартмент и индуцирует активацию критических факторов транскрипции IRF-3 и NF-κB. Это приводит к сильной индукции интерферонов типа I и продукции провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, TNF-α и IFN-γ.
Важность интерферонов I типа и провоспалительных цитокинов для различных клеток иммунной системы была очень хорошо установлена. В частности, эти молекулы сильно потенцируют активацию Т-клеток, повышая способность дендритных клеток и макрофагов поглощать, обрабатывать, представлять и перекрестно представлять антигены Т-клеткам. Стимулирующая способность Т-клеток этих антиген-презентирующих клеток усиливается за счет активации критических костимулирующих молекул, таких как CD80 или CD86. Наконец, интерфероны типа I могут быстро взаимодействовать со своими когнатными рецепторами и запускать активацию интерферон-чувствительных генов, которые могут вносить значительный вклад в активацию адаптивных иммунных клеток.
С терапевтической точки зрения, интерфероны, и соединения, которые могут индуцировать выработку интерферона, потенциально могут использоваться при лечении рака человека. Такие молекулы являются потенциально полезными в качестве противораковых средств с активностью на многих уровнях. Интерфероны могут непосредственно ингибировать пролиферацию опухолевых клеток человека и могут быть синергичны с различными одобренными химиотерапевтическими средствами. Интерфероны типа I могут значительно усиливать противоопухолевые иммунные ответы, вызывая активацию как адаптивных, так и врожденных иммунных клеток. Наконец, интерфероны могут ингибировать инвазивность опухоли путем модуляции экспрессии фермента, связанного с ремоделированием ткани.
Учитывая потенциал интерферонов типа I и индуцирующих интерферон типа I соединений в качестве противовирусных и противораковых средств, остается потребность в новых средствах, которые могут индуцировать сильное продуцирование интерферона типа I. В связи с растущим объемом данных, демонстрирующих, что сенсорный путь cGAS-STING цитозольной ДНК обладает значительной способностью индуцировать интерфероны I типа, активирующие STING средства быстро занимают важное место в современном направлении противоопухолевой терапии.
Сущность изобретения
Варианты осуществления настоящего изобретения включают виды терапии, включающие по меньшей мере один бензо[b]тиофеновый агонист STING.
Другой вариант осуществления включает способ лечения клеточно-пролиферативного нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение препарата, содержащего, по меньшей мере, один бензо[b]тиофеновый агонист STING.
Другие варианты осуществления, аспекты и признаки настоящего изобретения либо дополнительно описаны, либо станут очевидными из последующего описания, примеров и прилагаемой формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Сокращения
мкг | микрограмм |
BID | Одна доза два раза в день |
C57B1/6 | Распространенный инбредный штамм лабораторной мыши, также «C57 black 6», «C57», «black 6» или «B6» |
CR | полная регрессия |
Контр. | Контроль |
DFS | безрецидивная выживаемость |
DLT | дозолимитирующая токсичность |
FFPE | фиксированный формалином, погруженный в парафин |
FR | каркасная область |
IgG | Иммуноглобулин G |
IgG1 | Иммуноглобулин G подкласс 1 |
IHC | Иммуногистохимия или иммуногистохимическое исследование |
в/б | Внутрибрюшинное введение |
в/о | Внутриопухолевое |
кг | Килограмм |
mAb | Моноклональное антитело |
MC38 | Клеточная линия аденокарциномы толстой кишки мыши Murine Carcinoma-38 |
мг | миллиграмм |
мл | миллилитр |
мм | миллиметр |
мм3 | Кубический миллиметр, 0,001 мл |
мг/кг | Миллиграмм на килограмм |
МПД | Максимальная переносимая доза |
n | Количество субъектов в группе лечения |
NCI | Национальный институт рака |
OR | Общий ответ |
OS | Общая выживаемость |
PBS | Фосфатно-солевой буферный раствор, контрольный носитель для бензо[b]тиофеновых агонистов STING |
PFS | Выживаемость без прогрессирования |
PR | Частичный ответ |
p-значения | Значение вероятности |
QD | Одна доза в день |
RECIST | Критерии оценки ответа при солидных опухолях |
SD | Стабилизация заболевания |
SEM | Стандартная ошибка среднего |
TGI | Ингибирование роста опухоли |
T/C | Средний объем опухоли у животного, получившего лечение/Средний объем опухоли у контрольного животного |
Дополнительные сокращения могут быть определены во всем этом раскрытии.
Определения
Некоторые технические и научные термины специально определены ниже. Если специально не определено в настоящем документе, все другие технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значение, общепринятое для специалиста в области техники, к которой относится настоящее раскрытие.
«Примерно», когда используется для изменения численно определенного параметра (например, дозы бензо[b]тиофенового агониста STING или продолжительности лечения комбинированной терапией, описанной в настоящем документе), означает, что параметр может варьироваться до 10% ниже или выше указанного числового значения для этого параметра; при необходимости указанный параметр может быть округлен до ближайшего целого числа. Например, доза примерно 5 мг/кг может варьироваться от 4,5 мг/кг до 5,5 мг/кг.
Как используется в настоящем документе, включая прилагаемую формулу изобретения, формы единственного числа слов включают соответствующие им множественные ссылки, если контекст явно не требует иного.
Термины «введение» соединения следует понимать как включающие доставку соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, и композиций, перечисленных выше, субъекту.
Как используется в настоящем описании термин “по меньшей мере один” элемент или “один или более ” элементов включают один элемент, выбранный из перечня, а также смеси двух или более элементов, выбранных из перечня.
Как используется в настоящем описании термин «иммунный ответ» относится к любому одному или более из следующих: специфический иммунный ответ, неспецифический иммунный ответ, как специфический, так и неспецифический ответ, врожденный ответ, первичный иммунный ответ, адаптивный иммунитет, вторичный иммунный ответ, иммунный ответ памяти, активация иммунных клеток, пролиферация иммунных клеток, дифференциация иммунных клеток и экспрессия цитокинов.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к любому неактивному веществу, которое подходит для применения в составе для доставки терапевтического средства. Носитель может быть антиадгезивом, связующим веществом, покрытием, дезинтегрантом, наполнителем или разбавителем, консервантом (таким как антиоксидант, антибактериальный или противогрибковый агент), подсластителем, агентом, замедляющим абсорбцию, смачивающим агентом, эмульгирующим агентом, буфером и т.п. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых носителей включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное), декстрозу, растительные масла (такие как оливковое масло), солевой раствор, буфер, забуференный солевой раствор и изотонические агенты, такие как сахара, полиспирты, сорбит и хлорида натрия.
Термин “субъект” (или “пациент”), используемый в настоящем документе, относится к млекопитающему, которое было объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Млекопитающее может быть особью мужского пола или особью женского пола. Млекопитающее может быть одним или более, выбранными из группы, состоящей из человека, крупного рогатого скота (например, коров), представителя семейства свинообразных (например, свиней), представителя семейства овечьих (например, овец), представителя семейства коз (например, коз), представителя семейства лошадиных (например, лошадей), представителя семейства псовых (например, домашние собаки), представителя семейства кошачьих (например, домашние кошки), представителя семейства зайцеобразных (кролики), грызунов (например, крысы или мыши), представителя вида енот-полоскун (например, еноты). В конкретных вариантах субъектом является человек.
Термин «субъект, нуждающийся в этом», используемый в настоящем документе, относится к субъекту, у которого диагностировано или предположительно имеется клеточно-пролиферативное нарушение, такое как рак, как определено в настоящем документе.
Как используется в настоящем описании термины «терапия» и «лечение» относятся ко всем процессам, при которых может происходить замедление, прерывание, ограничение, контроль или остановка развития заболевания или нарушения, описанных в настоящем документе. Эти термины необязательно указывают на полное устранение всех симптомов болезни или нарушения.
«Биотерапевтическое средство» означает биологическую молекулу, такую как антитело или слитый белок, которая блокирует передачу сигналов лиганда/рецептора по любому биологическому пути, который обспечивает поддержание и/или рост опухоли или подавляет противоопухолевый иммунный ответ.
«Химиотерапевтическое средство» относится к химическому или биологическому веществу, которое может вызывать гибель раковых клеток или препятствовать росту, делению, восстановлению и/или функции раковых клеток. Примеры химиотерапевтических средств включают те, которые раскрыты в WO2006/129163 и US20060153808, описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки. Классы химиотерапевтических средств включают, но не ограничиваются ими: алкилирующие средства, антиметаболиты, ингибиторы киназы, веретенный яд, растительные алкалоиды, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топизомеразы, фотосенсибилизаторы, антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), антипрогестероны, супрессоры эстрогеновых рецепторов (ERD), антагонисты эстрогеновых рецепторов, агонисты гормона, стимулирующего высвобождение лютеинизирующего гормона, антиандрогены, ингибиторы ароматазы, ингибиторы EGFR, ингибиторы VEGF и антисмысловые олигонуклеотиды, которые ингибируют экспрессию генов, участвующих в аномальной пролиферации клеток или росте опухоли. Химиотерапевтические средства, используемые в способах лечения по настоящему изобретению, включают цитостатические и/или цитотоксические средства.
Терапевтические средства и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим энтеральным путем или парентеральным путем введения. Термин «энтеральный путь» введения относится к введению через любую часть желудочно-кишечного тракта. Примеры энтеральных путей включают пероральный путь, через слизистые оболочки, буккальный и ректальный пути или внутрижелудочный путь. «Парентеральный путь» введения относится к пути введения, отличному от энтерального пути. Примеры парентеральных путей введения включают внутривенное, внутримышечное, внутрикожное, внутрибрюшинное, внутриопухолевое, внутрипузырное, внутриартериальное, интратекальное, интракапсулярное, интраорбитальное, внутрисердечное, транстрахеальное, внутрисуставное, субкапсулярное, субарахноидальное, внутриспинальное, эпидуральное и интрастернальное, подкожное или местное введение. Терапевтические средства и композиции по изобретению могут быть введены с использованием любого подходящего способа, такого как пероральный прием, назогастральный зонд, гастростомическая трубка, инъекция, инфузия, имплантируемый инфузионный насос и осмотический насос. Подходящий путь и способ введения могут варьироваться в зависимости от ряда факторов, таких как конкретное используемое антитело, желаемая скорость абсорбции, используемый конкретный состав или лекарственная форма, тип или тяжесть расстройства, подвергаемого лечению, конкретного места действия и состояния пациента, и может быть легко выбран специалистом в данной области.
Термин «одновременное введение», используется как в настоящем изобретении, в отношении введения лекарственных средств относится к введению лекарственных средств таким образом, что отдельные лекарственные средства вводят субъекту в одно и то же время. В дополнение к совместному введению лекарственных средств (по одному и тому же или альтернативным путям) одновременное введение может включать введение лекарственных средств (по тому же или альтернативному пути) в разное время.
«По существу состоит из», и варианты, такие как «состоит по существу из» или «состоящий по существу из», используемые в описании и формуле изобретения, указывают на включение любых перечисленных элементов или групп элементов и необязательное включение других элементов, схожей или иной природы, чем перечисленные элементы, которые существенно не изменяют основные или новые свойства указанного режима дозирования, способа или композиции.
“Критерии ответа RECIST 1.1", как используется в настоящем описании, означает определения, изложенные в Eisenhauer, E.A. et al., Eur. J. Cancer 45:228-247 (2009), для целевых поражений или нецелевых поражений, соответствующие определения, основанные на контексте, в котором измеряется ответ.
«Устойчивый ответ» означает устойчивый терапевтический эффект после прекращения лечения, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления устойчивый ответ имеет продолжительность, которая, по меньшей мере, равна продолжительности лечения или по меньшей мере в 1,5, 2,0, 2,5 или 3 раза больше, чем продолжительность лечения.
“Тканевый срез” относится к отдельной части или фрагменту ткани, например, тонкому срезу ткани, отрезанному от образца нормальной ткани или опухоли.
«Лечить» или «лечение» клеточно-пролиферативного нарушения, как используется в настоящем документе, означает введение препарата бензо[b]тиофенового агониста STING субъекту, имеющему клеточно-пролиферативного нарушения, такое как рак, или у которого диагностировано клеточно-пролиферативное нарушение, такое как рак, для достижения по меньшей мере одного положительного терапевтического эффекта, такого как, например, уменьшение количества раковых клеток, уменьшение размера опухоли, уменьшение скорости инфильтрации раковых клеток в периферические органы или уменьшение скорости метастазирования опухоли или роста опухоли. Такое «лечение» может привести к замедлению, прерыванию, ограничению, контролю или остановке прогрессирования клеточно-пролиферативного нарушения, как описано в настоящем документе, но не обязательно указывает на полное устранение клеточно-пролиферативного нарушения или симптомов клеточно-пролиферативного нарушения. Положительные терапевтические эффекты при раке могут быть измерены несколькими способами (см., W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)). Например, что касается ингибирования роста опухоли, согласно стандартам NCI, T/C≦42% является минимальным уровнем противоопухолевой активности. T/C<10% считается высоким уровнем противоопухолевой активности, при этом T/C (%)=средний объем опухоли, подвергнутой лечению/средний объем опухоли контроля×100. В некоторых вариантах осуществления, лечение, достигаемое комбинированной терапией по настоящему изобретению, представляет собой PR, CR, OR, PFS, DFS и OS. PFS, также называемый "временем прогрессирования опухоли", указывает период времени во время и после лечения, в течение которого рак не растет, и включает количество времени, в течение которого пациенты имели CR или PR, а также количество времени, в течение которого пациенты имели SD. DFS относится к отрезку времени во время и после лечения, когда пациент не имеет заболевание. OS относится к увеличению продолжительности жизни по сравнению с наивными или не получавшими лечение индивидуумами или пациентами. В некоторых вариантах осуществления, ответом на комбинированную терапию изобретения является любой из PR, CR, PFS, DFS или OR, который оценивается с использованием критериев ответа RECIST 1.1. Схема лечения для терапии по настоящему изобретению, которая является эффективной для лечения больного раком, может варьироваться в зависимости от таких факторов, как состояние заболевания, возраст и масса пациента, а также от способности терапии вызывать противораковый ответ у субъекта. Хотя вариант осуществления любого из аспектов раскрытия может быть неэффективным для достижения положительного терапевтического эффекта у каждого субъекта, он должен делать это у статистически значимого числа субъектов, что определяется любым статистическим тестом, известным в данной области техники, таким как критерий Стьюдента, критерий chi2, U-критерий Манна и Уитни, критерий Крускала-Уоллиса (H-тест), критерий Джонкхиера-Терпстра и критерий Уилкоксона.
Термины «схема лечения», «протокол дозирования» и «режим дозирования» используются взаимозаменяемо для обозначения дозы и времени введения каждого терапевтического средства в комбинированной терапии по изобретению.
«Опухоль» в том смысле, как он применяется к субъекту, у которого диагностирован или предположительно имеется рак, относится к злокачественному или потенциально злокачественному новообразованию или массе ткани любого размера и включает первичные опухоли и вторичные новообразования. Солидная опухоль представляет собой аномальный рост или массу ткани, которая обычно не включает кист или жидких областей. Различные типы солидных опухолей названы по типу клеток, которые их формируют. Примерами солидных опухолей являются саркомы, карциномы и лимфомы. Лейкоз (рак крови) обычно не образуют солидных опухолей (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).
“Прогрессирующая солидная опухоль на поздней стадии” и “прогрессирующая солидная опухоль” используются взаимозаменяемо для обозначения опухоли, для которой радикальное оперативное вмешательство невозможно. Прогрессирующие солидные опухоли включают, но не ограничиваются ими, метастатические опухоли в кости, мозге, молочной железе, печени, легких, лимфатическом узле, поджелудочной железе, предстательной железе и мягких тканях (саркома).
«Масса опухоли», также называемая «опухолевой нагрузкой», относится к общему количеству опухолевого материала, распределенного по всему организму. Опухолевая нагрузка относится к общему количеству раковых клеток или к общему размеру опухоли(ей) во всем организме, включая лимфатические узлы и тонкие кости. Опухолевая нагрузка может быть определена различными способами, известными в данной области, такими как, например, измерение размеров опухоли(ей) при удалении у субъекта, например, с использованием штангенциркуля, или в организме с использованием методов визуализации, например, УЗИ, сканирование костей скелета, компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ).
Термин «размер опухоли» относится к общему размеру опухоли, который можно измерить как длину и ширину опухоли. Размер опухоли может быть определен различными способами, известными в данной области, такими как, например, измерение размеров опухоли(ей) после удаления у субъекта, например, с использованием штангенциркуля, или в организме с использованием методов визуализации, например, сканирование костей скелета, УЗИ, КТ или МРТ.
Понятно, что везде, где варианты осуществления описаны в настоящем документе формулировкой «включающий», в других случаях также предоставляются аналогичные варианты осуществления, описанные в терминах «состоящий из» и/или «состоящий по существу из».
Термин «алкил» относится к одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне. Таким образом, например, «C1-6 алкил» (или «C1-C6 алкил») к любому из изомеров гексилалкила и пентилалкила, а также к н-, изо-, втор- и трет-бутилу, н- и изопропилу, этилу и метилу. В качестве другого примера «C1-4 алкил» относится к н-, изо-, втор- и трет-бутилу, н- и изопропилу, этилу и метилу.
Как используется в настоящем описании термин «алкилен» относится к двухвалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне.
Как используется в настоящем описании термин «алкенил» относится к одновалентному ненасыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне и включающему одну или более двойных связей.
Как используется в настоящем описании термин «алкенилен» относится к двухвалентному ненасыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне и включающему одну или более двойных связей.
Как используется в настоящем описании термин «алкинил» относится к одновалентному ненасыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне и включающему одну или более тройных связей.
Как используется в настоящем описании термин «алкинилен» относится к двухвалентному ненасыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной цепью, имеющему количество атомов углерода в определенном диапазоне и включающему одну или более тройных связей.
Термин «галоген» (или «гало») относится к фтору, хлору, брому и йоду (альтернативно упоминается как F, Cl, Br и I).
Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, как определено выше, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном. Так, например, «C1-6 галогеналкил» (или «C1-C6 галоалкил») относится к C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группе, как определено выше, с одним или более галогеновыми заместителями. Термин «фторалкил» имеет аналогичное значение, за исключением того, что галогеновые заместители ограничены фтором. Подходящие фторалкилы включают серии (CH2)0-4CF3 (то есть трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифтор-н-пропил и т.д.).
Как используется в настоящем описании термин «галогеналкенил» относится к алкенильной группе, как определено выше, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном.
Как используется в настоящем описании термин «галогеналкинил» относится к алкинильной группе, как определено выше, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном.
Как используется в настоящем описании термин «алкокси», как используется в настоящем описании, отдельно или в комбинации, включает алкильную группу, связанную с окси-связывающим атомом. Термин «алкокси» также включает алкилэфирные группы, где термин «алкил» определен выше, и «эфир» означает две алкильные группы с атомом кислорода между ними. Примеры подходящих алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, метоксиметан (также называемый ‘диметиловый эфир’) и метоксиэтан (также называемый ‘этилметиловый эфир’).
Как используется в настоящем описании термин «циклоалкил» относится к насыщенному углеводороду, содержащему одно кольцо, имеющее определенное количество атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Как используется в настоящем описании термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический», как используется в настоящем документе, представляет собой стабильное 3-6-членное моноциклическое кольцо, которое является или насыщенным, или ненасыщенным, и которое состоит из атомов углерода и из одного-двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к созданию стабильной структуры. Термин включает гетероарильные группы. Примеры таких гетероциклических групп включают, но не ограничиваются ими, азепинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуразанил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, циннолинил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранил сульфон, 1,3-диоксоланил, фурил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолинил, индолил, изохроманил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, пиперидил, пиперазинил, пиридил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиазолил, тиазолинил, тиенофурил, тиенотиенил, триазолил и тиенил.
Как используется в настоящем описании термин «конденсированное кольцо» относится к циклической группе, образованной заместителями на отдельных атомах в алкане с линейной или разветвленной цепью, или к циклической группе, образованной заместителями на отдельных атомах в другом кольце.
Как используется в настоящем описании термин «спироцикл» или «спироциклическое кольцо» относится к боковой циклической группе, образованной заместителями на одном атоме.
Если прямо не указано иное, все диапазоны, приведенные в настоящем описании, являются включительными; то есть диапазон включает значения для верхнего и нижнего пределов диапазона, а также все значения между ними. В качестве примера, диапазоны температур, проценты, диапазоны эквивалентов и тому подобное, описанные в настоящем описании, включают верхний и нижний пределы диапазона и любое значение в континууме между ними. Числовые значения, приведенные в настоящем документе, и использование термина «примерно» могут включать вариации ±1%, ±2%, ±3%, ±4%, ±5%, ±10%, ±15% и ±20% и их числовые эквиваленты. Все диапазоны также предназначены для включения всех включенных поддиапазонов, хотя это не обязательно указано явно. Например, диапазон от 3 до 7 дней включает 3, 4, 5, 6 и 7 дней. Кроме того, термин «или», используемый в настоящем документе, обозначает варианты, которые могут, при необходимости, быть объединены; то есть термин «или» включает каждый из перечисленных вариантов отдельно, а также их сочетание.
В тех случаях, когда аспекты или варианты осуществления изобретения описаны в терминах группы Маркуша или другой группы альтернатив, настоящее изобретение охватывает не только всю группу, указанную в целом, но каждого члена группы в отдельности и все возможные подгруппы основной группы, но также и основную группу, в которой отсутствует один или более членов группы. Настоящее раскрытие также предусматривает явное исключение одного или более членов группы из формулы изобретения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, как обычно понимаемое специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В случае конфликта, настоящее описание, включая определения, будет иметь преимущество. на протяжении всего описании и формулы изобретения слово «включать» или его варианты, такие как «включает» или «вклюающий», следует понимать как подразумевающие включение указанного целого числа или группы целых чисел, но не исключение какого-либо другого целого числа или группы целых чисел. Если контекст не требует иного, термины в единственном числе включают множественное число, а термины во множественном числе включают единственное число. Любой пример(ы), следующие за термином «например» или «для примера», не должны быть исчерпывающими или ограничивающими.
Примеры способов и материалов описаны в настоящем документе, хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем документе, также могут быть использованы на практике или испытании настоящего изобретения. Материалы, методы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.
Настоящее изобретение относится к способам лечения клеточно-пролиферативного нарушения, как определено в настоящем документе, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, препарата, который включает бензо[b]тиофеновый агонист STING.
Настоящее изобретение относится к способам лечения клеточно-пролиферативного нарушения, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, препарата, который включает бензо[b]тиофеновый агонист STING; где клеточно-пролиферативное нарушение выбрано из группы, состоящей из солидных опухолей и лимфом.
Бензо[b]тиофеновые агонисты STING
Как используется в настоящем описании, термин «бензо[b]тиофеновый агонист STING» означает любое химическое соединение бензо[b]тиофенового агониста STING, которое активирует путь STING, и, в частности, бензо[b]тиофеновый агонист STING агонисты STING, как описано в предварительной заявке на патент США No. 62/404062, поданной 4 октября 2016 г., которая в полном объеме включена в настоящий документ. Бензо[b]тиофеновый агонист STING агонисты STING и, в частности, соединения формул (I), (Ia) и (Ib), могут быть использованы в терапевтических комбинациях по настоящему изобретению.
В вариантах осуществления, бензо[b]тиофеновый агонист STING выбран из бензо[b]тиофеновых соединений формулы (Ia):
или их фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR6, N(R6)2, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2, COOR6 и C(O)N(R6)2; R2 выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C2-C6 алкенила, C2-C6 галогеналкенила, C2-C6 алкенила, замещенного OR6, C2-C6 алкинила, C2-C6 галогеналкинила, C2-C6 алкинила, замещенного OR6, C3-C6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R6); R3 выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C2-C6 алкенила, C2-C6 галогеналкенила, C2-C6 алкенила, замещенного OR6, C2-C6 алкинила, C2-C6 галогеналкинила, C2-C6 алкинила, замещенного OR6, C3-C6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R6); R4 выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR6, N(R6)2, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2, COOR6 и C(O)N(R6)2; R5 выбран из Н, галогена, OR6, N(R6)2, CN, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, COOR6 и C(O)N(R6)2; каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, и C1-C6 галогеналкила; X1 представляет собой C(O); X2 представляет собой (C(R8)2)(1-3); каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C1-C6 алкила, CN, OR6, N(R6)2, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, и C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2; необязательно 2 R8 могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного конденсированного кольца; необязательно 2 R8 могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного спироцикла; X3 выбран из группы, состоящей из COOR6, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6 и C(O)N(R9)2; и каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из H, COOR6 и SO2R6; где, когда X1-X2-X3 представляет собой X1-CHR8-X3 или X1-CHR8CH2-X3, по меньшей мере один из R2 и R3 не выбран из группы, состоящей из галогена, OR6, C1-C6 алкила, и C1-C6 галогеналкила.
В аспектах данного варианта осуществления, R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR6, N(R6)2, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2, COOR6 и C(O)N(R6)2. В случаях данного аспекта, R1 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, R1 выбран из группы, состоящей из H и F. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в приведенной выше общей формуле (Ia).
В аспектах данного варианта осуществления, R2 выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C2-C6 алкенила, C2-C6 галогеналкенила, C2-C6 алкенила, замещенного OR6, C2-C6 алкинила, C2-C6 галогеналкинила, C2-C6 алкинила, замещенного OR6, C3-C6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R6). В случаях данного аспекта, R2 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, OC1-C3 алкила, C2-C3 алкенила, и N(R6)2. В конкретных случаях данного аспекта, R2 выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3 и N(R6)2. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, R3 выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C2-C6 алкенила, C2-C6 галогеналкенила, C2-C6 алкенила, замещенного OR6, C2-C6 алкинила, C2-C6 галогеналкинила, C2-C6 алкинила, замещенного OR6, C3-C6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N, и N(R6). В случаях данного аспекта, R3 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, OC1-C3 алкила, C2-C3 алкенила, и N(R6)2. В конкретных случаях данного аспекта, R3 выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3 и N(R6)2. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, R4 выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR6, N(R6)2, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2, COOR6 и C(O)N(R6)2. В случаях данного аспекта, R4 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, R4 выбран из группы, состоящей из H и F. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, R5 выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR6, N(R6)2, CN, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, COOR6 и C(O)N(R6)2. В случаях данного аспекта, R5 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, R5 представляет собой H. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила и C1-C6 галогеналкила. В случаях данного аспекта, каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H и CH3. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, X3 выбран из группы, состоящей из COOR6, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6 и C(O)N(R9)2. В случаях данного аспекта, X3 выбран из группы, состоящей из COOR6, SO2R6 и C(O)N(R9)2. В конкретных случаях данного аспекта, X3 представляет собой COOR6. В еще более конкретных случаях данного аспекта, X3 представляет собой COOH. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из H, COOR6 и SO2R6. В случаях данного аспекта, каждый R9 независимо представляет собой H. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, X2 представляет собой (C(R8)2)(1-3), где каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C1-C6 алкила, CN, OR6, N(R6)2, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, и C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2; необязательно 2 R8 могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного конденсированного кольца; необязательно 2 R8 могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного спироцикла. В первом варианте данного аспекта, X2 представляет собой CH2CHR8, где R8 выбран из группы, состоящей из H, C1-C3 алкила, C1-C3 алкила, замещенного OH, C1-C3 алкила, замещенного OC1-C3 алкилом, и C3-C6 циклоалкила. В определенных вариантах этого первого случая, X2 представляет собой CH2CHR8, где R8 выбран из группы, состоящей из H, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3 и циклопропила. Во втором варианте данного аспекта, X2 представляет собой CHR8CHR8, где R8 выбран из группы, состоящей из H, C1-C3 алкила, C1-C3 алкила, замещенного OH, C1-C3 алкила, замещенного OC1-C3 алкилом, и C3-C6 циклоалкила, и необязательно 2 R8, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членное конденсированное кольцо. В отдельных вариантах этого второго случая, X2 представляет собой CHR8CHR8, где R8 выбран из группы, состоящей из H и C1-C3 алкила, и необязательно 2 R8, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членное конденсированное кольцо. В третьем случае этого аспекта, X2 представляет собой CH2C(R8)2, где R8 выбран из группы, состоящей из H, C1-C3 алкила, C1-C3 алкила, замещенного OH, C1-C3 алкила, замещенного OC1-C3 алкилом, и C3-C6 циклоалкила, и необязательно 2 R8, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членный спироцикл. В особых вариантах данного третьего случая, X2 представляет собой CH2C(R8)2, где R8 выбран из группы, состоящей из H и C1-C3 алкила, и необязательно 2 R8, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членный спироцикл. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ia) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, R1 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C1-C3 алкила, и C1-C3 галогеналкила; R2 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, OC1-C3 алкила, C2-C3 алкенила и N(R6)2; R3 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, OC1-C3 алкила, C2-C3 алкенила и N(R6)2; R4 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; R5 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, OR6, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; X1-X2-X3 выбран из группы, состоящей из C(O)-CH2CHR8-COOR6, C(O)-CH2CHR8-SO2R6 и C(O)-CH2CHR8-C(O)N(R9)2; и каждый R8 выбран из группы, состоящей из H, C1-C3 алкила, C1-C3 алкила, замещенного OH, C1-C3 алкила, замещенного OC1-C3 алкилом, и C3-C6 циклоалкила. В случаях данного аспекта, R1 выбран из группы, состоящей из H и F; R2 выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3 и N(R6)2; R3 выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3 и N(R6)2; R4 выбран из группы, состоящей из H и F; R5 представляет собой H; каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H и CH3; X1-X2-X3 представляет собой C(O)-CH2CHR8-COOH; и R8 выбран из группы, состоящей из H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3 и циклопропила. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в приведенной выше общей формуле (Ia).
В аспектах данного варианта осуществления, R1 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; R2 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, OC1-C3 алкила, C2-C3 алкенила и N(R6)2; R3 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, OC1-C3 алкила, C2-C3 алкенила и N(R6)2; R4 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; R5 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, OR6, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; X1-X2-X3 выбран из группы, состоящей из C(O)-CHR8CHR8-COOR6, C(O)-CHR8CHR8-SO2R6 и C(O)-CHR8CHR8-C(O)N(R9)2; и каждый R8 выбран из группы, состоящей из H, C1-C3 алкила, C1-C3 алкила, замещенного OH, C1-C3 алкила, замещенного OC1-C3 алкилом, и C3-C6 циклоалкила и, где необязательно 2 R8, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членное конденсированное кольцо. В случаях данного аспекта, R1 выбран из группы, состоящей из H и F; R2 выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3 и N(R6)2; R3 выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3 и N(R6)2; R4 выбран из группы, состоящей из H и F; R5 представляет собой H; каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H и CH3; X1-X2-X3 представляет собой C(O)-CHR8CHR8-COOH; и каждый R8 выбран из группы, состоящей из H и C1-C3 алкила, и где необязательно 2 R8, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членное конденсированное кольцо. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в приведенной выше общей формуле (Ia).
В аспектах данного варианта осуществления, R1 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; R2 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, OC1-C3 алкила, C2-C3 алкенила и N(R6)2; R3 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, OC1-C3 алкила, C2-C3 алкенила и N(R6)2; R4 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; R5 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, OR6, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; X1-X2-X3 выбран из группы, состоящей из C(O)-CH2C(R8)2-COOR6, C(O)-CH2C(R8)2-SO2R6 и C(O)-CH2C(R8)2-C(O)N(R9)2; и каждый R8 выбран из группы, состоящей из H, C1-C3 алкила, C1-C3 алкила, замещенного OH, C1-C3 алкила, замещенного OC1-C3 алкилом, и C3-C6 циклоалкила и, где необязательно 2 R8, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членный спироцикл. В случаях данного аспекта, R1 выбран из группы, состоящей из H и F; R2 выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3 и N(R6)2; R3 выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3 и N(R6)2; R4 выбран из группы, состоящей из H и F; R5 представляет собой H; каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H и CH3; X1-X2-X3 представляет собой C(O)-CH2C(R8)2-COOH; и каждый R8 выбран из группы, состоящей из H и C1-C3 алкила, и где необязательно 2 R8, взятые вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-6-членный спироцикл. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в приведенной выше общей формуле (Ia).
Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к фармацевтической композиции, где указанная фармацевтическая композиция включает (а) соединение в соответствии с общей формулой (Ia) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) фармацевтически приемлемый носитель.
Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции иммунного ответа у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с общей формулой (Ia) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции иммунного ответа у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.
Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции интерферона типа I у субъекта, включающим введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с общей формулой (Ia) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту.
Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции интерферона типа I у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.
Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции цитокинов у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с общей формулой (Ia) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции цитокинов у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.
В каждом варианте осуществления, описанном в настоящем документе, переменные R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X1, X2 и X3 общей формулы (Ia), и их различные аспекты и варианты, каждая, выбраны независимо друг от друга, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и R9 не является H.
Второй вариант осуществления относится к соединениям общей формулы (Ib):
или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR6, N(R6)2, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2, COOR6 и C(O)N(R6)2; R2 выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C2-C6 алкенила, C2-C6 галогеналкенила, C2-C6 алкенила, замещенного OR6, C2-C6 алкинила, C2-C6 галогеналкинила, C2-C6 алкинила, замещенного OR6, C3-C6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R6); R3 выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C2-C6 алкенила, C2-C6 галогеналкенила, C2-C6 алкенила, замещенного OR6, C2-C6 алкинила, C2-C6 галогеналкинила, C2-C6 алкинила, замещенного OR6, C3-C6 циклоалкила, и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R6); R4 выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR6, N(R6)2, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2, COOR6, и C(O)N(R6)2; R5 выбран из Н, галогена, OR6, N(R6)2, CN, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, COOR6 и C(O)N(R6)2; каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила, и C1-C6 галогеналкила; X1 представляет собой C(O); X2 представляет собой CH2CHR8; каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, CN, OR6, N(R6)2, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, и C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2; X3 выбран из группы, состоящей из COOR6, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6, и C(O)N(R9)2; и каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из H, COOR6 и SO2R6; где X1-X2-X3 представляет собой X1-CH2CHR8-X3.
В аспектах данного варианта осуществления, R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR6, N(R6)2, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2, COOR6 и C(O)N(R6)2. В случаях данного аспекта, R1 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, R1 выбран из группы, состоящей из H и F. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в приведенной выше общей формуле (Ib).
В аспектах данного варианта осуществления, R2 выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C2-C6 алкенила, C2-C6 галогеналкенила, C2-C6 алкенила, замещенного OR6, C2-C6 алкинила, C2-C6 галогеналкинила, C2-C6 алкинила, замещенного OR6, C3-C6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R6). В случаях данного аспекта, R2 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, OC1-C3 алкила, C2-C3 алкенила, и N(R6)2. В конкретных случаях данного аспекта, R2 выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3 и N(R6)2. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, R3 выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C2-C6 алкенила, C2-C6 галогеналкенила, C2-C6 алкенила, замещенного OR6, C2-C6 алкинила, C2-C6 галогеналкинила, C2-C6 алкинила, замещенного OR6, C3-C6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R6). В случаях данного аспекта, R3 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, OC1-C3 алкила, C2-C3 алкенила и N(R6)2. В конкретных случаях данного аспекта, R3 выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3 и N(R6)2. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, R4 выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR6, N(R6)2, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2, COOR6 и C(O)N(R6)2. В случаях данного аспекта, R4 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, R4 выбран из группы, состоящей из H и F. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, R5 выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR6, N(R6)2, CN, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, COOR6 и C(O)N(R6)2. В случаях данного аспекта, R5 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, R5 представляет собой H. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила и C1-C6 галогеналкила. В случаях данного аспекта, каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила. В конкретных случаях данного аспекта, каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H и CH3. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, X3 выбран из группы, состоящей из COOR6, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6 и C(O)N(R9)2. В случаях данного аспекта, X3 выбран из группы, состоящей из COOR6, SO2R6 и C(O)N(R9)2. В конкретных случаях данного аспекта, X3 представляет собой COOR6. В еще более конкретных случаях данного аспекта, X3 представляет собой COOH. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из H, COOR6 и SO2R6. В случаях данного аспекта, каждый R9 независимо представляет собой H. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, X2 представляет собой CH2CHR8, где каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, CN, OR6, N(R6)2, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, и C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2. В случаях данного аспекта, R8 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, C1-C3 алкила, замещенного OH, C1-C3 алкила, замещенного OC1-C3 алкилом, и C3-C6 циклоалкила. В особых случаях, R8 выбран из группы, состоящей из CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3 и циклопропила. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в общей формуле (Ib) или аспектах, описанных выше.
В аспектах данного варианта осуществления, R1 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; R2 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, OC1-C3 алкила, C2-C3 алкенила и N(R6)2; R3 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C3 алкила, C1-C3 галогеналкила, OC1-C3 алкила, C2-C3 алкенила и N(R6)2; R4 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C1-C3 алкила и C1-C3 галогеналкила; R5 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, OR6, C1-C3 алкила, и C1-C3 галогеналкила; каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C3 алкила, и C1-C3 галогеналкила; X1-X2-X3 выбран из группы, состоящей из C(O)-CH2CHR8-COOR6, C(O)-CH2CHR8-SO2R6 и C(O)-CH2CHR8-C(O)N(R9)2; R8 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, C1-C3 алкила, замещенного OH, C1-C3 алкила, замещенного OC1-C3 алкилом, и C3-C6 циклоалкила. В случаях данного аспекта, R1 выбран из группы, состоящей из H и F; R2 выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3 и N(R6)2; R3 выбран из группы, состоящей из Br, Cl, CH3, CH2CH3, CH=CH2, OCH3 и N(R6)2; R4 выбран из группы, состоящей из H и F; R5 представляет собой H; каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H и CH3; X1-X2-X3 представляет собой C(O)-CH2CHR8-COOH; и R8 выбран из группы, состоящей из CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OCH3 и циклопропил. В данном аспекте все другие группы являются такими, как определено в приведенной выше общей формуле (Ib).
Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к фармацевтической композиции, где указанная фармацевтическая композиция включает (а) соединение в соответствии с общей формулой (Ib) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) фармацевтически приемлемый носитель.
Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции иммунного ответа у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с общей формулой (Ib) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции иммунного ответа у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.
Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции интерферона типа I у субъекта, включающим введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с общей формулой (Ib) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемой соли субъекту.
Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции интерферона типа I у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.
Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции цитокинов у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с общей формулой (Ib) или аспектами, описанными выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительный аспект данного варианта осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции цитокинов у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, описанной выше.
В каждом варианте осуществления, описанном в настоящем документе, переменные R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X1, X2 и X3 общей формулы (Ib), и их различные аспекты и варианты, каждая, выбраны независимо друг от друга, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и R9 не является H.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к применению соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей. Соединения общей формулы (I) могут быть полезны в качестве средств для индукции иммунных ответов, для индукции STING-зависимой продукции интерферона I типа и/или для лечения нарушения пролиферации клеток. В этих вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR6, N(R6)2, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2, COOR6 и C(O)N(R6)2; R2 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C2-C6 алкенила, C2-C6 галогеналкенила, C2-C6 алкенила, замещенного OR6, C2-C6 алкинила, C2-C6 галогеналкинила, C2-C6 алкинила, замещенного OR6, C3-C6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R6); R3 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C2-C6 алкенила, C2-C6 галогеналкенила, C2-C6 алкенила, замещенного OR6, C2-C6 алкинила, C2-C6 галогеналкинила, C2-C6 алкинила, замещенного OR6, C3-C6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R6); R4 выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR6, N(R6)2, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2, COOR6 и C(O)N(R6)2; R5 выбран из Н, галогена, OR6, N(R6)2, CN, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкила, замещенного OR6, COOR6 и C(O)N(R6)2; каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила и C1-C6 галогеналкила; X1 представляет собой C(O); X2 представляет собой (C(R8)2)(1-3); каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C1-C6 алкила, CN, OR6, N(R6)2, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, и C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2; необязательно 2 R8 могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного конденсированного кольца; необязательно 2 R8 могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного спироцикла; X3 выбран из группы, состоящей из COOR6, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6 и C(O)N(R9)2; и каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из H, COOR6 и SO2R6.
Дополнительный вариант осуществления относится к способам индукции иммунного ответа у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), приведенный выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительный вариант осуществления относится к способам индукции иммунного ответа у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, включающей указанное выше соединение общей формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительный вариант осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции интерферона типа I у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительный вариант осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции интерферона типа I у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, включающей указанное выше соединение общей формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительный вариант осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции цитокинов у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), указанного выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительный вариант осуществления относится к способам индукции STING-зависимой продукции цитокинов у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение общей формулы (I), указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
В каждом варианте осуществления, описанном в настоящем документе, переменные R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, X1, X2 и X3 общей формулы (I), и их различные аспекты и варианты, каждая, выбраны независимо друг от друга, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и R9 не является H.
Дополнительный вариант осуществления относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
, и его фармацевтически приемлемых солей. В аспектах данного варианта осуществления, соединение выбрано из группы, состоящей из
Соли
Как указано выше, соединения по настоящему изобретению можно применять в форме фармацевтически приемлемых солей. Специалистам в данной области техники известны случаи, когда соединения по изобретению могут образовывать соли. Примеры таких соединений описаны в настоящем документе со ссылкой на возможные соли. Такая ссылка предназначена только для иллюстрации. Фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы с соединениями для лечения пациентов. Однако, нефармацевтические соли могут быть полезны при получении промежуточных соединений.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли (включая внутреннюю соль, такую как цвиттерион), которая обладает эффективностью, аналогичной исходному соединению, и которая не является биологически или иным образом нежелательной (например, не является токсичной или иным образом вредной для ее реципиента). Таким образом, вариант осуществления изобретения обеспечивает фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению. Термин «соль(и)», используемый в настоящем описании, обозначает любое из следующего: кислые соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Соли соединений по изобретению могут быть получены способами, известными специалистам в данной области, например, путем взаимодействия соединения по изобретению с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в такой среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты («мезилаты»), нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и тому подобное. Подходящие соли включают кислотно-аддитивные соли, которые могут, например, быть образованы путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводродная кислота, серная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или бензойная кислота. Кроме того, кислоты, которые обычно считаются подходящими для образования фармацевтически полезных солей из основных фармацевтических соединений, рассматриваются, например, в P. Stahl et al, Camille G. (eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website). Эти раскрытия включены в настоящее описании посредством ссылки.
Типичные основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как дициклогексиламин, трет-бутиламин, холин и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобное. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы при помощи веществ, таких как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутилхлориды, -бромиды и -иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и др. Соединения, содержащие кислотный фрагмент, могут быть смешаны с подходящими фармацевтически приемлемыми солями для получения, например, солей щелочных металлов (например, солей натрия или калия), солей щелочноземельных металлов (например, солей кальция или магния) и солей, образованных с подходящими органическими лигандами, такие как четвертичные аммониевые соли. Кроме того, в случае присутствия кислотной (-COOH) или спиртовой группы, фармацевтически приемлемые сложные эфиры могут быть использованы для изменения характеристик растворимости или гидролиза соединения.
Предполагается, что все такие кислотные соли и основные соли являются фармацевтически приемлемыми солями в рамках изобретения, и все кислотные и основные соли рассматриваются как эквивалент свободных форм соответствующих соединений для целей настоящего изобретения.
Кроме того, когда соединение по изобретению включает как основной фрагмент, такой как, но не ограничиваясь им, алифатический первичный, вторичный, третичный или циклический амин, ароматический или гетероарильный амин, пиридин или имидазол, и кислотный фрагмент, такой как, но не ограничиваясь им, тетразол или карбоновую кислоту, цвиттерионы («внутренние соли») могут образовываться и включаться в термины «соль(и)», используемые в настоящем документе. Понятно, что некоторые соединения по изобретению могут существовать в цвиттерионной форме, имеющей как анионные, так и катионные центры в одном и том же соединении и суммарный нейтральный заряд. Такие цвиттерионы включены в изобретение.
Способы получения соединений
Несколько способов получения соединений общей формулы (Ia), соединений общей формулы (Ib), соединений общей формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного описаны в следующих схемах и примерах. Исходные вещества и промежуточные соединения приобретают из коммерческих источников, получают по известным способам или иллюстрируются иным образом. В некоторых случаях порядок проведения стадий реакционных схем можно варьировать для облегчения реакции или во избежание нежелательных продуктов реакции.
В следующих способах и схемах LG представляет уходящую группу, которая может быть галогенидной или трифлатной группой. Переменные R1, R2, R3, R4, R6, R8 и X2, имеют значения, указанные выше.
Способ 1
Бензо[b]тиофен 2-карбоновые кислоты обычно получают из орто-галогенбензальдегидов. Последовательность начинается с обработки сложным эфиром альфа-тиоуксусной кислоты в основных условиях. Затем сложный эфир в полученном соединении расщепляют до карбоновой кислоты в основных условиях, с получением желаемой замещенной бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты 1С.
Схема 1
Способ 2
Один способ получения соединений общей формулы (Ia), соединений общей формулы (Ib), соединений общей формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного, подробно описан на схеме 2. Последовательность начинается с бензо[b]тиофена, замещенного в положении 2 соответствующей 1,3-дикарбонильной группой, такой как бета-кетоэфир. Его подвергали взаимодействию с альфа-галогеновым эфиром в основных условиях с получением замещения в положении 2 алкильной цепи. Затем оба сложных эфира гидролизовали с использованием кислотных или основных условий; при дальнейшем воздействии основных условий карбоновую кислоту, соответствующую эфиру в исходном веществе, подвергали декарбоксилированию с получением желаемой бензо[b]тиофен кетокислоты 2C.
Схема 2
Способ 3
Другой способ получения соединений общей формулы (Ia), соединений общей формулы (Ib), соединений общей формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного подробно описан на схеме 3. Последовательность начинается с бензо[b]тиофена без замещения в положении 2. Его обрабатывали трет-бутиллитием, затем ангидридом циклической кислоты с получением желаемого продукта 4B-кетокарбоновой кислоты 3B.
Схема 3
Способ 4
Другой способ получения соединений общей формулы (Ia), соединений общей формулы (Ib), соединений общей формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного подробно описан на схеме 4. Последовательность начинается с бензо[b]тиофена, замещенного карбоновой кислотой в положении 2. Его обрабатывали в условии оксалилхлорид/дихлорметан. Полученный хлорангидрид кислоты подвергали взаимодействию с алкилцинковым реагентом, обычно содержащим сложный эфир, с использованием переходного металла, такого как медь или палладий, для опосредования кросс-сочетания. Затем сложный эфир расщепляли в основных или кислотных условиях с получением желаемой бензо[b]тиофен-гамма-кетокислоты 4D.
Схема 4
Способ 5
Другой способ получения соединений общей формулы (Ia), соединений общей формулы (Ib), соединений общей формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей вышеуказанного подробно описан на схеме 5. Последовательность начинается с бензо[b]тиофена, замещенного в положении 2 гамма-кетоэфиром и галогенидом или трифлатом на бензо[b]тиофене. Его обрабатывали бороновым эфиром, кислотой или трифторборатной солью и палладиевым катализатором в водно-основных условиях. Затем сложный эфир в полученном соединении расщепляли до карбоновой кислоты в основных условиях с получением требуемого замещенного бензо[b]тиофена 5С. На следующей схеме показано введение заместителя R2, но этот же общий способ включает введение некоторых заместителей R3 также при использовании родственного субстрата с соответствующим образом размещенным LG.
Схема 5
Бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 1-30 дней. В вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3-28 дней. В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней. В вариантах осуществления таких способов, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят в течение от 2 до 36 месяцев. В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят в течение до 3 месяцев.
В дополнительных вариантах осуществления таких способов бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней в течение от 2 до 36 месяцев. В дополнительных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней в течение до 3 месяцев. В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней в течение до 3 месяцев, с последующим периодом, продолжающимся по меньшей мере 2 месяца, в течение которого временной интервал между дозами увеличивается по меньшей мере в два раза. В более конкретных вариантах осуществления, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней в течение до 3 месяцев, с последующим периодом, продолжающимся по меньшей мере 2 месяца, в течение которого временной интервал между дозами увеличивается по меньшей мере в три раза. Например, если бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7 дней в течение до 3 месяцев, за ним может следовать период, в котором бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 14 или 21 день в течение до двух лет.
В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3-30 дней в течение 9-90 дней, затем, необязательно, один раз в 3-30 дней в течение до 1050 дней. В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3-21 день в течение 9-63 дней, затем, необязательно, один раз в 3-21 день в течение до 735 дней. В других конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7-21 день в течение 21-63 дней, затем, необязательно, один раз в 7-21 день в течение до 735 дней. В других вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7-10 дней в течение 21-30 дней, затем, необязательно, один раз в 21 день в течение до 735 дней. В других вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7 дней в течение 21 дня, затем, необязательно, один раз в 21 день в течение до 735 дней. В дополнительных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 21 день в течение 63 дней, затем, необязательно, один раз в 21 день в течение до 735 дней. В конкретных вариантах осуществления вышеизложенного, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят по меньшей мере три раза.
В некоторых вариантах осуществления один или более необязательных периодов «отдыха», в течение которых бензо[b]тиофеновый агонист STING не вводят, могут быть включены в период лечения. В конкретных вариантах осуществления необязательный период отдыха может составлять от 3 до 30 дней, от 7 до 21 дня или от 7 до 14 дней. После периода отдыха дозирование бензо[b]тиофеновый агонист STING может быть возобновлено, как описано выше.
Бензо[b]тиофеновый агонист STING и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент(ы) обычно составляют в лекарственную форму, адаптированную для введения субъекту желаемым путем введения. Например, лекарственные формы включают формы, адаптированные для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, троше, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; и (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для восстановления. Подходящие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты будут варьироваться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты могут быть выбраны для конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. В вариантах осуществления, бензо[b]тиофеновый агонист STING может быть получен в виде лекарственной формы, которая обеспечивает системное использование, то есть распределение бензо[b]тиофенового агониста STING по всему организму субъекта; примеры такого системного введения включают пероральное введение и внутривенное введение. В дополнительных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING может быть получен в виде лекарственной формы, которая допускает целевое или изолированное применение, то есть введение бензо[b]тиофенового агониста STING только в ту часть организма субъекта, которая подлежит лечению; примеры такого целевого введения включают внутриопухолевую инъекцию.
Клеточно-пролиферативные нарушения
Раскрытые в настоящем описании способы лечения являются потенциально полезными при лечении заболеваний или расстройств, включая, но не ограничиваясь ими, клеточно-пролиферативные нарушения. Клеточно-пролиферативные нарушения включают, но не ограничиваются ими, рак, доброкачественный папилломатоз, гестационные трофобластические заболевания и доброкачественные неопластические заболевания, такие как кожная папиллома (бородавки) и генитальная папиллома. Термины «рак», «раковый» или «злокачественный» относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом клеток.
В конкретных вариантах осуществления заболевание или нарушение, подлежащее лечению, представляет собой клеточно-пролиферативное нарушение. В определенных вариантах осуществления, клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак. В конкретных вариантах осуществления, рак выбран из рака головного мозга и спинного мозга, рака головы и шеи, лейкоза и рака крови, рака кожи, рака репродуктивной системы, рака желудочно-кишечного тракта, рака печени и желчных протоков, рака почки и мочевого пузыря, рака костей, рака легкого, злокачественной мезотелиомы, сарком, лимфомы, аденокарцином, рака щитовидной железы, сердечных опухолей, герминогенных опухолей, злокачественных нейроэндокринных (карциноидные) опухолей, рака медиального тракта и типов рака неизвестной первичной локализации (то есть, виды рака, в которых метастазированный рак обнаружен, но исходное место рака не известно). В конкретных вариантах осуществления рак присутствует у взрослого пациента; в дополнительных вариантах осуществления рак присутствует у педиатрического пациента. В конкретных вариантах осуществления рак связан со СПИДом.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака головного мозга и спинного мозга. В конкретных вариантах осуществления рак головного и спинного мозга выбран из группы, состоящей из анапластических астроцитом, глиобластом, астроцитом и эстезионейробластом (также известных как обонятельные бластомы). В конкретных вариантах осуществления рак мозга выбран из группы, состоящей из астроцитарной опухоли (например, пилоидная астроцитома, субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома, диффузная астроцитома, плеоморфная ксантоастроцитома, анапластическая астроцитомы, астроцитома, гигантоклеточная глиобластома, глиобластома, вторичная глиобластома, первичная взрослая глиобластома, и первичная детская глиобластома), олигодендроглиальной опухоли (например, олигодендроглиома и анапластическая олигодендроглиома), олигоастроцитарной опухоли (например, олигоастроцитома и анапластическая олигоастроцитома), эпендимомы (например, миксопапиллярная эпендимома и анапластическая эпендимома); медуллобластомы, примитивной нейроэктодермальной опухоли, шванномы, менингиомы, атипичной менингиомы, анапластической менингиомы, эозинофильной аденомы, глиомы ствола головного мозга, астроцитомы мозжечка, церебральный астроцитомы/злокачественной глиомы, глиомы зрительного пути и гипоталамуса и первичной лимфома центральной нервной системы. В конкретных случаях этих вариантов осуществления рак мозга выбран из группы, состоящей из глиомы, мультиформной глиобластомы, параганглиомы и супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей (sPNET).
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака головы и шеи, включая рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), рак носоглотки, рак носовой полости и околоносовых пазух, гипофарингиальный рак, рак полости рта (например, плоскоклеточный рак, лимфомы и саркомы), рак губ, рак ротоглотки, опухоли слюнной железы, рак гортани (например, плоскоклеточный рак гортани, рабдомиосаркомы) и рак глаза или глазного рака. В конкретных вариантах осуществления рак глаза выбран из группы, состоящей из интраокулярной меланомы и ретинобластомы.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из лейкоза и рака крови. В конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из миелопролиферативных неоплазий, миелодиспластических синдромов, миелодиспластических/миелопролиферативной неоплазии, острого миелобластного лейкоза (AML), миелодиспластического синдрома (MDS), хронического миелоидного лейкоза (CML), миелопролиферативной неоплазии (MPN), пост-MPN AML, пост-MDS AML, высокий риск MDS или AML, связанный с del(5q), хронического миелоидного лейкоза бластной фазы, ангиоиммунобластной лимфомы, острого лимфобластного лейкоза, гистиоцитоза из клеток Лангерганса, волосатоклеточного лейкоза и новообразований плазматических клеток, включая плазмоцитомы и множественные миеломы. Лейкоз, упомянутый в настоящем документе, может быть острым или хроническим.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из раковых заболеваний кожи. В конкретных вариантах осуществления рак кожи выбран из группы, включающей меланому, плоскоклеточный рак и базально-клеточный рак. В конкретных вариантах осуществления рак кожи представляет собой неоперабельную или метастатическую меланому.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из раковых заболеваний репродуктивной системы. В конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака шейки матки, рака влагалища, рака яичника, рака эндометрия, рака простаты, рака полового члена и рака яичка. В конкретных случаях этих вариантов осуществления рак представляет собой рак молочной железы, выбранный из группы, состоящей из протоковых карцином и листовидных цистосарком. В конкретных случаях этих вариантов осуществления рак молочной железы может быть раком молочной железы у мужчин или раком молочной железы у женщин. В более конкретных случаях этих вариантов осуществления рак молочной железы представляет собой тройной негативный рак молочной железы. В конкретных случаях этих вариантов осуществления рак представляет собой рак шейки матки, выбранный из группы, состоящей из плоскоклеточных раков и аденокарцином. В конкретных случаях этих вариантов осуществления рак представляет собой рак яичника, выбранный из группы, состоящей из эпителиальных раков.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака желудочно-кишечного тракта. В конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта (также известного как рак желудка), желудочно-кишечных карциноидных опухолей, рака поджелудочной железы, рака желчного пузыря, колоректального рака и рака анального канала. В этих вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из плоскоклеточного рака пищевода, аденокарциномы пищевода, аденокарциномы желудка, гастроинтестинальных карциноидных опухолей, гастроинтестинальных стромальных опухолей, лимфом желудка, лимфом желудочно-кишечного тракта, солидных псевдопапиллярных опухолей поджелудочной железы, панкреатобластомы, опухолей островков поджелудочной железы, рака поджелудочной железы, включая ацинозно-клеточную карциному и протоковые аденокарциномы, аденокарциномы желчного пузыря, колоректальные аденокарциномы и плоскоклеточный рак анального канала.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака печени и желчных протоков. В конкретных вариантах осуществления рак представляет собой рак печени (также известный как гепатоцеллюлярная карцинома). В конкретных вариантах осуществления рак представляет собой рак желчных протоков (также известный как холангиокарцинома); в случаях этих вариантов осуществления рак желчных протоков выбран из группы, состоящей из внутрипеченочной холангиокарциномы и внепеченочной холангиокарциномы.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака почки и мочевого пузыря. В конкретных вариантах осуществления рак представляет собой рак почки, выбранный из группы, состоящей из почечно-клеточного рака, опухолей Вильмса и переходно-клеточного рака. В конкретных вариантах осуществления рак представляет собой рак мочевого пузыря, выбранный из группы, состоящей из уротелиальной карциномы (переходно-клеточный рак), плоскоклеточного рака и аденокарцином.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака костей. В конкретных вариантах осуществления рак кости выбран из группы, состоящей из остеосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы кости, саркомы Юинга, хордомы (рак кости вдоль позвоночника).
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака легкого. В конкретных вариантах осуществления рак легкого выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, бронхиальных опухолей и плевропульмональных бластом.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из злокачественной мезотелиомы. В конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из эпителиальной мезотелиомы и саркоматоидов.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из сарком. В конкретных вариантах осуществления саркома выбрана из группы, состоящей из центральной хондросаркомы, центральной и периостальной хондромы, фибросаркомы, светлоклеточной саркомы сухожильных влагалищ и саркомы Капоши.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из лимфом. В конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из лимфомы Ходжкина (например, клетки Рид-Штернберга), неходжкинской лимфомы (например, диффузная В-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, грибовидный микоз, синдром Сезари, первичная лимфома центральной нервной системы), Т-клеточной лимфомы кожи, первичных лимфом центральной нервной системы.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из аденокарцином. В конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из адренокортикального рака (также известного как адренокортикальная карцинома или рак коры надпочечников), феохромоцитом, параганглиом, опухолей гипофиза, тимомы и рака вилочковой железы.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из рака щитовидной железы. В конкретных вариантах осуществления рак щитовидной железы выбран из группы, состоящей из медуллярного рака щитовидной железы, папиллярного рака щитовидной железы и фолликулярного рака щитовидной железы.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из герминогенных опухолей. В конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из злокачественных экстракраниальных герминогенных опухолей и злокачественных внегонадных герминогенных опухолей. В конкретных случаях этих вариантов осуществления злокачественные внегонадные герминогенные опухоли выбраны из группы, состоящей из несемиомных опухолей и семином.
В конкретных вариантах осуществления рак выбран из сердечных опухолей. В конкретных вариантах осуществления сердечная опухоль выбрана из группы, состоящей из злокачественной тератомы, лимфомы, рабдомиосакромы, ангиосаркомы, хондросаркомы, детской фибросаркомы и синовиальной саркомы.
В конкретных вариантах осуществления клеточно-пролиферативное нарушение выбрано из доброкачественного папилломатоза, доброкачественных неопластических заболеваний и гестационных трофобластических заболеваний. В конкретных вариантах осуществления доброкачественное неопластическое заболевание выбрано из кожной папилломы (бородавки) и генитальной папилломы. В конкретных вариантах осуществления гестационное трофобластическое заболевание выбрано из группы, состоящей из пузырных заносов и гестационных трофобластических новообразований (например, деструирующая хориоаденома, хориокарциномы, трофобластическая опухоль плацентарной площадки и эпителиоидные трофобластические опухоли).
В вариантах осуществления, клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак, который метастазировал, например, метастазы в печень из колоректального рака.
В вариантах осуществления, клеточно-пролиферативное нарушение выбрано из группы, состоящей из солидных опухолей и лимфом. В конкретных вариантах осуществления клеточно-пролиферативное нарушение выбрано из группы, состоящей из прогрессирующих или метастатических солидных опухолей и лимфом. В более конкретных вариантах осуществления клеточно-пролиферативное нарушение выбрано из группы, состоящей из злокачественной меланомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, аденокарциномы молочной железы и лимфом. В аспектах таких вариантов осуществления лимфомы выбраны из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны селезенки, экстранодальной B-клеточной лимфомы маргинальной зоны из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (malt), нодальной B-клеточной лимфомы маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, лимфомы Беркитта, анапластической крупноклеточной лимфомы (первичный кожный тип), анапластической крупноклеточной лимфомы (системный тип), периферической Т-клеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы/лейкоза взрослых, экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы назального типа, Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеропатией, гепатоспленической гамма/дельта Т-клеточной лимфомы, подкожной панникулит-подобной Т-клеточной лимфомы, грибовидного микоза и лимфомы Ходжкина.
В конкретных вариантах осуществления клеточно-пролиферативное нарушение классифицируется как рак III стадии или рак IV стадии. В случаях этих вариантов осуществления рак является неоперабельным.
Способы, применение и лекарственные средства
Продукты, предоставляемые в качестве лекарственных средств, могут включать композицию, содержащую бензо[b]тиофеновый агонист STING в композиции.
Терапия может также включать одно или более дополнительных терапевтических средств. Дополнительным терапевтическим средством может быть, например, химиотерапевтическое, биотерапевтическое средство (включая, но не ограничиваясь ими, антитела к VEGF, VEGFR, EGFR, Her2/neu, другим рецепторам фактора роста, CD20, CD40, CD-40L, CTLA-4, OX-40, 4-1BB и ICOS), иммуногенное средство (например, аттенуированные раковые клетки, опухолевые антигены, антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки, в которые вводили полученный из опухоли антиген или нуклеиновые кислоты, иммуностимулирующие цитокины (например, IL-2, IFNα2, GM-CSF) и клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины, такие как, но не ограничиваясь ими, GM-CSF). Одно или более дополнительных активных средств можно вводить вместе с бензо[b]тиофеновым агонистом STING (совместное вводение) или вводить отдельно от бензо[b]тиофенового агониста STING, в другой лекарственной форме. Таким образом, дополнительно активное средство(а) можно вводить в одной лекарственной форме с бензо[b]тиофеновым агонистом STING, или дополнительно активное средство(а) можно вводить в отдельной лекарственной форме (формах) от лекарственной формы, вклюающей бензо[b]тиофеновый агонист STING.
Препараты, раскрытые в настоящем документе, могут использоваться в сочетании с одним или более другими активными средствами, включая, но не ограничиваясь ими, другие противораковые средства, которые используются для профилактики, лечения, контроля, облегчения или уменьшения риска конкретного заболевания или состояния (например, клеточно-пролиферативного нарушения). В одном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, объединяют с одним или более другими противораковыми средствами для применения в профилактике, лечении, контроле, облегчения или уменьшении риска конкретного заболевания или состояния, для которых соединения, раскрытые в настоящем документе, являются полезными. Такие другие активные средства можно вводить путем и в количестве, обычно используемом для этого, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению.
Дополнительное активное средство(а) может представлять собой одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из агонистов STING, противовирусных соединений, антигенов, адъювантов, противораковых средств, антагонистов пути CTLA-4, LAG-3 и PD-1, липидов, липосом, пептидов, цитотоксических средств, химиотерапевтических средств, иммуномодулирующих клеточных линий, ингибиторов контрольных точек, ингибиторов рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), ингибиторов топоизомеразы II, ингибиторов smoothen, алкилирующих средств, противоопухолевых антибиотиков, анти-метаболитов, ретиноидов, и иммуномодулирующих средств, включая, но не ограничиваясь ими, противораковые вакцины. Понятно, что описания указанных выше дополнительных активных средств могут перекрываться. Также следует понимать, что комбинации лечения подлежат оптимизации, и следует понимать, что наилучшая комбинация для использования антагониста PD-1 и/или бензо[b]тиофенового агониста STING и одного или более дополнительных активных средств будет определяться исходя из индивидуальных потребностей пациента.
Когда способы лечения, описанные в настоящем документе, используются одновременно с одним или более другими активными средствами, бензо[b]тиофеновый агонист STING можно вводить либо одновременно с, или до, или после, одного или более других активных средств. Бензо[b]тиофеновый агонист STING можно вводить отдельно, тем же или другим путем введения или вместе в той же фармацевтической композиции, что и другое средство(ы).
Величина дозы бензо[b]тиофенового агониста STING может варьироваться и будет зависеть от терапевтически эффективной дозы каждого средства. Обычно используют терапевтически эффективную дозу каждого из них. Комбинации, включающие по меньшей мере один бензо[b]тиофеновый агонист STING и другие активные средства, обычно включают терапевтически эффективную дозу каждого активного средства. В таких комбинациях бензо[b]тиофеновый агонист STING, описанный в настоящем документе, и другие активные средства можно вводить отдельно или совместно. Кроме того, введение одного элемента может осуществляться до, одновременно или после введения другого средства(в).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к бензо[b]тиофеновому агонисту STING и, по меньшей мере, одному другому активному средству в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение клеточно-пролиферативного нарушения, такого как рак.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, включающему две или более отдельных фармацевтических композиции, одна из которых включает бензо[b]тиофеновый агонист STING. В одном варианте осуществления набор включает средства для отдельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Набор по настоящему изобретению может быть использован для введения различных лекарственных форм, например, перорального и парентерального, для введения отдельных композиций с различными интервалами между дозировками или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для содействия соблюдения режима лечения набор по изобретению обычно включает инструкции по введению.
Раскрытие также предусматривает использование бензо[b]тиофенового агониста STING для лечения клеточно-пролиферативного нарушения, когда пациент ранее (например, в течение 24 часов) получал лечение другим средством.
Противовирусные соединения, которые можно использовать в комбинации с раскрытыми здесь препаратами, включают ингибиторы вируса гепатита B (HBV), ингибиторы протеазы вируса гепатита C (HCV), ингибиторы полимеразы HCV, ингибиторы HCV NS4A, ингибиторы HCV NS5A, ингибиторы HCV NS5b и ингибиторы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
Антигены и адъюванты, которые могут быть использованы в комбинации с препаратами, раскрытыми в настоящем документе, включают костимулирующую молекулу B7, интерлейкин-2, интерферон-γ, GM-CSF, антагонисты CTLA-4, лиганд OX-40/0X-40, лиганд CD40/CD40, сарграмостим, левамизол, вирус коровьей оспы, бацилла Кальмета-Герена (BCG), липосомы, квасцы, полный или неполный адъювант Фрейнда, детоксифицированные эндотоксины, минеральные масла, поверхностно-активные вещества, такие как липолецитин, полиола плюроник, полианионы, пептиды и масляные или углеводородные эмульсии. Адъюванты, такие как гидроксид алюминия или фосфат алюминия, могут быть добавлены для увеличения способности вакцины вызывать, усиливать или продлевать иммунный ответ. Дополнительные материалы, такие как цитокины, хемокины и бактериальные нуклеотидные последовательности, такие как CpG, агонист toll-подобных рецепторов (TLR) 9, а также дополнительные агонисты для TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR9, включая липопротеин, липополисахарид (LPS), монофосфориллипид A, липотейхоевую кислоту, имиквимод, резиквимод и, кроме того, агонисты гена I, индуцируемого ретиноевой кислотой (RIG-I), такие как поли I:C, используемые отдельно или в комбинации, также являются потенциальными адъювантами.
Примеры цитотоксических средств, которые можно использовать в комбинации с препаратами, раскрытыми в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, триоксид мышьяка (продаваемый под торговым названием Trisenox®), аспарагиназу (также известную как L-аспарагиназа и L-аспарагиназа Erwinia, продаваемые под торговыми названиями Elspar® и Kidrolase®).
Химиотерапевтические средства, которые можно использовать в комбинации с препаратами, раскрытыми в настоящем документе, включают абиратерона ацетат, алтретамин, ангидровинбластин, ауристатин, бексаротен, бикалутамид, BMS 184476, 2,3,4,5,6-пентафтор-N-(3-фтор-4-метоксифенил)бензолсульфамид, блеомицин, N, N-диметил-L-валил-L-валил-N-метил-L-валил-L-пролил-1-L-пролин-трет-бутиламид, кахектин, цемадотин, хлорамбуцил, циклофосфамид, 3',4'-дидегидро-4'дезокси-8'-норвин-калейкобластин, доцетаксол, доцетаксел, циклофосфамид, карбоплатин, кармустин, цисплатин, криптофицин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин (DTIC), дактиномицин, даунорубицин, децитабин доластатин, доксорубицин (адриамицин), этопозид, 5-фторурацил, финастерид, флутамид, гидроксимочевину и гидроксимочевину и таксаны, ифосфамид, лиарозол, лонидамин, ломустин (CCNU), MDV3100, мехлорэтамин (азотистый иприт), мелфалан, мивобулин, изетионат, ризоксин, сертенеф, стрептозоцин, митомицин, метотрексат, таксаны, нилутамид, ниволумаб, онапристон, паклитаксел, пембролизумаб, преднимустин, прокарбазин, RPR109881, страмустин фосфат, тамоксифен, тазонермин, таксол, третиноин, винбластин, винкристин, виндезин сульфат и винфлунин и их фармацевтически приемлемые соли.
Примеры ингибиторов рецептора фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) включают, но не ограничиваются ими, бевацизумаб (продаваемый под торговым названием Авастин Genentech/Roche), акситиниб (описанный в международной патентной публикации РСТ No. WO01/002369), Brivanib Alaninate ((S)-((R)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси)пропан-2-ил)2-аминопропаноат, также известный как BMS-582664), мотезаниб (N-(2,3-дигидро-3,3-диметил-1Н-индол-6-ил)-2-[(4-пиридинилметил)амино]-3-пиридинкарбоксамид и описанный в в публикации Международной заявки на патент РСТ No. WO02/068470), пасиреотид (также известный как SO 230 и описанный в международной патентной публикации РСТ No. WO02/010192) и сорафениб (продаваемый под торговым названием нексавар).
Примеры ингибиторов топоизомеразы II включают, но не ограничиваются ими, этопозид (также известный как VP-16 и этопозид фосфат, продаваемые под торговыми названиями TOPOSAR, VEPESID, и ETOPOPHOS), и тенипозид (также известный как VM-26, продаваемый под торговым названием VUMON).
Примеры алкилирующих средств включают, но не ограничиваются ими, 5-азацитидин (продаваемый под торговым названием VIDAZA), децитабин (продаваемый под торговым названием DECOGEN), темозоломид (продаваемый под торговыми названиями TEMODAR и TEMODAL), дактиномицин (также известный как актиномицин-D и продаваемый под торговым названием COSMEGEN), мелфалан (также известный как L-PAM, L-сарколизин, и фенилаланин мустард, продаваемый под торговым названием ALKERAN), алтретамин (также известный как гексаметилмеламин (HMM), продаваемый под торговым названием HEXALEN), кармустин (продаваемый под торговым названием BCNU), бендамустин (продаваемый под торговым названием TREANDA), бусульфан (продаваемый под торговыми названиями Busulfex® и Myleran®), карбоплатин (продаваемый под торговым названием Paraplatin®), ломустин (также известный как CCNU, продаваемый под торговым названием CeeNU®), цисплатин (также известный как CDDP, продаваемый под торговыми названиями Platinol® и Platinol®-AQ), хлорамбуцил (продаваемый под торговым названием Leukeran®), циклофосфамид (продаваемый под торговыми названиями Cytoxan® и Neosar®), дакарбазин (также известный как DTIC, DIC и имидазол карбоксамид, продаваемый под торговым названием DTIC-Dome®), алтретамин (также известный как гексаметилмеламин (HMM), продаваемый под торговым названием Hexalen®), ифосфамид (продаваемый под торговым названием Ifex®), прокарбазин (продаваемый под торговым названием Matulane®), мехлорэтамин (также известный как азотистый иприт, мустин и мехлоретамин гидрохлорид, продаваемый под торговым названием Mustargen®), стрептозоцин (продаваемый под торговым названием Zanosar®), тиотепа (также известный как тиофосфоамид, TESPA и TSPA, и продаваемый под торговым названием Thioplex®, и их фармацевтически приемлемые соли.
Примеры противоопухолевых антибиотиков включают, но не ограничиваются ими, доксорубицин (продаваемый под торговыми названиями Adriamycin® и Rubex®), блеомицин (продаваемый под торговым названием lenoxane®), даунорубицин (также известный как даунорубицина гидрохлорид, дауномицин и рубидомицина гидрохлорид, продаваемый под торговым названием Cerubidine®), даунорубицин липосомальный (даунорубицин цитрат в липосомах, продаваемый под торговым названием DaunoXome®), митоксантрон (также известный как DHAD, продаваемый под торговым названием Novantrone®), эпирубицин (продаваемый под торговым названием Ellence™), идаруцибин (продаваемый под торговыми названиями Idamycin®, Idamycin PFS®), и митомицин C (продаваемый под торговым названием Mutamycin®).
Примеры антиметаболитов включают, но не ограничиваются ими, кларибин (2-хлордезоксиаденозин, продаваемый под торговым названием Leustatin®), 5-фторурацил (продаваемый под торговым названием Adrucil®), 6-тиогуанин (продаваемый под торговым названием Purinethol®), пеметрексед (продаваемый под торговым названием Alimta®), цитарабин (также известный как арабинозилцитозин (Ara-C), продаваемый под торговым названием Cytosar-U®), цитарабин липосомальный (также известный как липосомальный Ara-C, продаваемый под торговым названием DepoCyt™), децитабин (продаваемый под торговым названием Dacogen®), гидроксимочевину и (продаваемая под торговыми названиями Hydrea®, Droxia™ и Mylocel™), флударабин (продаваемый под торговым названием Fludara®), флоксуридин (продаваемый под торговым названием FUDR®), кладрибин (также известный как 2-хлордезоксиаденозин (2-CdA), продаваемый под торговым названием Leustatin™), метотрексат (также известный как аметоптерин, метотрексат натрия (MTX), продаваемые под торговыми названиями Rheumatrex® и Trexall™), и пентостатин (продаваемый под торговым названием Nipent®).
Примеры ретиноидов включают, но не ограничиваются ими, алитретиноин (продаваемый под торговым названием Panretin®), третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота, также известная как ATRA, продаваемая под торговым названием Vesanoid®), изотретиноин (13-c/s-ретиноевая кислота, продаваемая под торговыми названиями Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Clarus®, Decutan®, Isotane®, Izotech®, Oratane®, Isotret® и Sotret®) и бексаротен (продаваемый под торговым названием Targretin®).
Дополнительные варианты осуществления
Настоящее изобретение также относится к способам лечения клеточно-пролиферативного нарушения, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, препарата, который включает соединение циклический динуклеотид агонист STING; где бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 1-30 дней. В вариантах осуществления, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3-28 дней. В конкретных вариантах осуществления циклический динуклеотид агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней.
В вариантах осуществления таких способов, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят в течение от 2 до 36 месяцев. В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят в течение до 3 месяцев.
В дополнительных вариантах осуществления таких способов бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21, или 28 дней в течение от 2 до 36 месяцев. В дополнительных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21, или 28 дней в течение до 3 месяцев. В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней в течение до 3 месяцев, с последующим периодом, продолжающимся по меньшей мере 2 месяца, в течение которого временной интервал между дозами увеличивается по меньшей мере в два раза. В более конкретных вариантах осуществления, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3, 7, 14, 21 или 28 дней в течение до 3 месяцев, с последующим периодом, продолжающимся по меньшей мере 2 месяца, в течение которого временной интервал между дозами увеличивается по меньшей мере в три раза. Например, если бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7 дней в течение до 3 месяцев, за ним может следовать период, в котором бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 14 или 21 день в течение до двух лет.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения клеточно-пролиферативного нарушения, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, препарата, который включает бензо[b]тиофеновый агонист STING; где бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 1-30 дней в течение 3-90 дней, затем необязательно один раз в 1-30 дней в течение до 1050 дней. В вариантах осуществления, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят по меньшей мере три раза.
В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3-30 дня в течение 9-90 дней, затем, необязательно, один раз в 3-30 дня в течение до 1050 дней. В конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 3-21 дня в течение 9-63 дней, затем, необязательно, один раз в 3-21 дня в течение до 735 дней. В других конкретных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7-21 день в течение 21-63 дней, затем, необязательно, один раз в 7-21 день в течение до 735 дней. В других вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7-10 дней в течение 21-30 дней, затем, необязательно, один раз в 21 день в течение до 735 дней. В других вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 7 дней в течение 21 дня, затем, необязательно, один раз в 21 день в течение до 735 дней. В дополнительных вариантах осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз в 21 день в течение 63 дней, затем, необязательно, один раз в 21 день в течение до 735 дней. В конкретных вариантах осуществления вышеизложенного, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят по меньшей мере три раза.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения клеточно-пролиферативного нарушения, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, препарата, который включает бензо[b]тиофеновый агонист STING; где клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак. В конкретных вариантах осуществления рак возникает в виде одной или более солидных опухолей или лимфом. В дополнительных конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из прогрессирующих или метастатических солидных опухолей и лимфом. В еще других конкретных вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из злокачественной меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи, аденокарциномы молочной железы, и лимфом. В дополнительных вариантах осуществления, лимфома выбрана из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны селезенки, экстранодальной B-клеточной лимфомы маргинальной зоны из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (malt), нодальной B-клеточной лимфомы маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, лимфомы Беркитта, анапластической крупноклеточной лимфомы (первичный кожный тип), анапластической крупноклеточной лимфомы (системный тип), периферической Т-клеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы/лейкоза взрослых, экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы назального типа, Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеропатией, гепатоспленической гамма/дельта Т-клеточной лимфомы, подкожной панникулит-подобной Т-клеточной лимфомы, грибовидного микоза и лимфомы Ходжкина. В конкретных вариантах осуществления клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак, который метастазировал, например, метастазы в печени от колоректального рака. В дополнительных вариантах осуществления клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак, классифицируемый как рак III стадии или рак IV стадии. В случаях этих вариантов осуществления рак не может быть хирургически удален.
В вариантах осуществления способов, раскрытых в настоящем документе, бензо[b]тиофеновый агонист STING выбран из соединений формулы (Ia):
или их фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR6, N(R6)2, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2, COOR6 и C(O)N(R6)2; R2 выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C2-C6 алкенила, C2-C6 галогеналкенила, C2-C6 алкенила, замещенного OR6, C2-C6 алкинила, C2-C6 галогеналкинила, C2-C6 алкинила, замещенного OR6, C3-C6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N, и N(R6); R3 выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OR6, N(R6)2, COOR6, C(O)N(R6)2, SO2R6, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C2-C6 алкенила, C2-C6 галогеналкенила, C2-C6 алкенила, замещенного OR6, C2-C6 алкинила, C2-C6 галогеналкинила, C2-C6 алкинила, замещенного OR6, C3-C6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклического кольца, включающего от 1 до 2 членов кольца, выбранных из группы, состоящей из O, S, N и N(R6); R4 выбран из группы, состоящей из H, галогена, OR6, N(R6)2, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2, COOR6 и C(O)N(R6)2; R5 выбран из Н, галогена, OR6, N(R6)2, CN, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6, COOR6 и C(O)N(R6)2; каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C6 алкила и C1-C6 галогеналкила; X1 представляет собой C(O); X2 представляет собой (C(R8)2)(1-3); каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C1-C6 алкила, CN, OR6, N(R6)2, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C1-C6 алкила, замещенного OR6 и C1-C6 алкила, замещенного N(R6)2; необязательно 2 R8 могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного конденсированного кольца; необязательно 2 R8 могут быть взяты вместе, вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 3-6-членного спироцикла; X3 выбран из группы, состоящей из COOR6, C(O)SR6, C(S)OR6, SO2R6 и C(O)N(R9)2; и каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из H, COOR6 и SO2R6; где, когда X1-X2-X3 представляет собой X1-CHR8-X3 или X1-CHR8CH2-X3, по меньшей мере один из R2 и R3 не выбран из группы, состоящей из галогена, OR6, C1-C6 алкила и C1-C6 галогеналкила.
В случаях этих вариантов осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING выбран из группы, состоящей из:
В вариантах осуществления способов, раскрытых в настоящем документе, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят перорально, внутривенной инфузией, внутриопухолевой инъекцией или подкожной инъекцией.
В вариантах осуществления способов, раскрытых в настоящем документе, бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят в дозе от 10 мкг до 3000 мкг. В аспектах таких вариантов осуществления бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят в дозе от 10 мкг до 270 мкг.
Дополнительные варианты осуществления изобретения включают фармацевтические композиции, комбинации, применения и способы, изложенные выше, где следует понимать, что каждый вариант осуществления может быть объединен с одним или более другими вариантами осуществления в той степени, в которой такая комбинация согласуется с описанием вариантов осуществления. Кроме того, следует понимать, что представленные выше варианты осуществления включают в себя все варианты осуществления, включая такие варианты осуществления, которые являются результатом комбинаций вариантов осуществления.
Общие способы
Стандартные способы в молекулярной биологии описаны Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3 rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA). Стандартные способы также представлены Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY, который описывает клонирование в бактериальных клетках и мутагенез ДНК (Vol. 1), клонирование в клетках млекопитающих и дрожжах (Vol. 2), экспрессию гликоконъюгатов и белков (Vol. 3), и биоинформатику (Vol. 4).
Способы очистки белков, включая иммунопреципитацию, хроматографию, электрофорез, центрифугирование и кристаллизацию, описаны (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). Химический анализ, химическая модификация, посттрансляционная модификация, продуцирование слитых белков, гликозилирование белков описаны (см., например, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391). Описано получение, очистка и фрагментация поликлональных и моноклональных антител (Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, supra). Доступны стандартные методы для описания взаимодействия лиганд/рецептор (см., например, Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York).
Могут быть получены моноклональные, поликлональные и гуманизированные антитела (см., например, Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499; U.S. Pat. No. 6329511).
Альтернативой гуманизации является использование библиотек человеческих антител, отображаемых на фаге, или библиотек человеческих антител у трансгенных мышей (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).
Очистка антигена не является необходимой для генерации антител. Животных можно иммунизировать клетками, несущими интересующий антиген. Спленоциты затем могут быть выделены из иммунизированных животных, и спленоциты могут быть слиты с клеточной линией миеломы для получения гибридомы (см., например, Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., supra; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164).
Доступны способы проточной цитометрии, включая сортировку клеток с активированной флуоресценцией (FACS), (см., например, Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2 nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ). Флуоресцентные реагенты, подходящие для модификации нуклеиновых кислот, включая праймеры и зонды нуклеиновых кислот, полипептиды и антитела, для использования, например, в качестве диагностических реагентов, являются доступными (Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).
Описаны стандартные методы гистологии иммунной системы (см., например, Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY).
Пакеты программного обеспечения и базы данных для определения, например, антигенных фрагментов, лидерных последовательностей, сворачивания белков, функциональных доменов, сайтов гликозилирования и выравнивания последовательностей являются доступными (см., например, GenBank, Vector NTI® Suite (Informax, Inc., Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DeCypher® (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690).
Бензо[b]тиофеновые агонисты STING по изобретению могут быть получены в соответствии со способами, раскрытыми в предварительной заявке на патент США No. 62/404062, поданной 4 октября 2016 г.
Мышиная модель прогрессирующей сингенной опухоли MC38
Синергические опухолевые модели признаны подходящими моделями для оценки противоопухолевой эффективности средств, которые нацелены на конкретные молекулы, пути или типы клеток, и для обеспечения обоснования механизма действия того, что нацеливание на подобные специфические молекулы, пути или типы клеток в опухолях человека приведет к благоприятным клиническим результатам. Мышиная модель сингенной опухоли MC38 представляет собой клеточную линию аденокарциномы толстой кишки мыши, которая была установлена канцерогенной индукцией опухолей на фоне C57BL/6. Эта клеточная линия считается иммуногенной и отвечает на иммунную модуляцию. Обычно его вводят подкожно (SC) для оценки роста опухоли и реакции на лечение. В частности, каждому животному инокулируют в правый нижний бок SC дозу 1×106 клеток аденокарциномы толстой кишки MC38 в 100 мкл бессывороточной модифицированной по способу Дульбекко среде Игла. Прогрессирование опухоли контролируют путем измерения объема опухоли с использованием штангенциркуля Vernier. См. T.H. Corbett et al., Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure, 35(9) Cancer Res. 2434-2439 (September 1, 1975).
Примеры
Пример 1: Противоопухолевая эффективность только бензо[b]тиофенового агониста STING в мышиной модели прогрессирующей сингенной опухоли MC38
Для оценки противоопухолевой эффективности бензо[b]тиофенового агониста STING на прогрессирующей мышиной модели сингенной опухоли MC38, группе из 8-12-недельных самок мышей C57Bl/6 имплантировали 1×106 клеток MC38. Когда опухоли достигли среднего размера приблизительно 350 мм3, животных рандомизировали в 6 групп лечения по 10 мышей в каждой группе:
Группа лечения A: PBS и mIgG1 (5 мг/кг)
Группа лечения B: бензо[b]тиофеновый агонист STING (5 мкг) и mIgG1 (5 мг/кг)
Бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят внутривенно через каждые 3-7 дней в течение до 30 дней. Период исследования составляет 30 дней после начала дозирования.
Ожидается, что опухоли у животных в группе лечения А будут быстро прогрессировать. В группе лечения В наблюдали регрессию опухоли и количество CR. Ожидается, что бензо[b]тиофеновый агонист STING продемонстрирует превосходную эффективность.
В тех случаях, когда вышеупомянутый эксперимент проводили с выбранными бензо[b]тиофеновыми агонистами STING, описанными в настоящем документе, значительная противоопухолевая активность была отмечена в группе лечения B относительно группы лечения A.
Пример 2: Клиническое исследование оценки CDN STING агониста в лечении пациентов с прогрессирующими/метастатическими солидными опухолями или лимфомами
Фаза I клинического исследования проведена для оценки, частично, эффектов бензо[b]тиофенового агониста STING, как описано выше, доставленного посредством внутриопухолевой инъекции, на прогрессирующие или метастатические солидные опухоли или лимфомы. Данное исследование представляет собой нерандомизированное, двухэтапное, многоцентровое, открытое исследование монотерапии бензо[b]тиофеновым STING-агонистом у субъектов с прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями или лимфомами. Бензо[b]тиофеновый агонист STING вводили интратуморально (IT).
Если исследователь не посчитает, что это небезопасно с медицинской точки зрения, все субъекты должны будут предоставить образец опухоли для инъекции и образец из отдаленного участка перед введением бензо[b]тиофенового агониста STING во время скрининга, а также в цикле 3, День 15. Субъекты с поддающимися лечению повреждениями как в местах инъекции, так и в местах без инъекций могут подвергаться дополнительной необязательной биопсии опухоли в цикл 6, день 15, как поражения с введенной дозой, так и поражения без введенной дозы. Субъекты подвергались 24-часовому периоду наблюдения после введения первой дозы в цикле 1, день 1. Каждый цикл в исследовании представляет собой 21-дневный цикл. Дозирование в первых 3 циклах было один раз в неделю (Q1W), а дозирование в циклах 4 и далее было один раз в 3 недели (Q3W).
Повышение дозы будет происходить на основе появляющихся данных о безопасности и переносимости бензо[b]тиофенового агониста STING. Для каждого уровня дозы будет проведена оценка данных о безопасности и переносимости с целью исследования. Лечение начинали с метода ускоренного титрования (ATD), за которым следует метод модифицированного интервала вероятности токсичности (mTPI) для определения максимальной переносимой дозы (МПД) или максимальной введенной дозы (MAD) бензо[b]тиофенового агониста STING. Начиная с дозы 10 мкг бензо[b]тиофенового агониста STING в одной группе пациентов (часть A), исследование продолжали в ATD до дозы, которая соответствует по крайней мере 1 из следующих 3 критериев: 1) группа 270 мкг завершено, 2) ≥2 степени, не связанная с заболеванием токсичность при любом уровне дозы, или 3) повышение системного уровня TNF-α в крови выше исходных уровней на ≥3-кратное увеличение для данного субъекта в любое время в течение первого цикла бензо[b]тиофенового агониста STING. По завершении фазы ADT путем достижения по меньшей мере одного из указанных выше критериев запуска исследование переходит к фазе повышения и подтверждения дозы (часть B) с использованием схемы mTPI.
Внутрииндивидуальное повышение дозы бензо[b]тиофенового агониста STING до следующего уровня дозы допускается в частях А и В. Внутрииндивидуальное повышение дозы будет по усмотрению исследователя, при условии, что субъект остается в исследовании после получения 3 циклов лечения без токсичности ≥степени 2, и при условии, что увеличение дозы превысило следующий уровень дозы.
Во время повышения дозы бензо[b]тиофенового агониста STING по меньшей мере 7 дней будет происходить между каждым из первых 2 субъектов на каждом уровне дозы. Допускается избыточное включение в исследование в ATD до 3 субъектов на группу, при условии, что первые 2 субъекта будут получать лечение бензо[b]тиофеновым агонистом STING по меньшей мере с интервалом 7 дней. Повышение дозы бензо[b]тиофенового агониста STING для определения МПД/MAD будет основываться на анализе mTPI, ориентируясь на уровень DLT 30%.
На каждый уровень дозы во время mTPI требуется минимум 3 субъекта. Фаза mTPI будет включать от 3 до 6 субъектов на группу, и, в зависимости от наличия DLT, до 14 субъектов могут регистрироваться на уровень дозы. Следовательно, во время mTPI может быть зарегистрировано до 14 субъектов на уровень дозы, в зависимости от возникновения токсичности, ограничивающей дозу (DLT). Субъекты могут продолжать назначенное им лечение до 35 циклов (приблизительно 2 года) с начала лечения. Лечение может продолжаться до тех пор, пока не произойдет одно из следующих событий: прогрессирование заболевания, неприемлемое нежелательное явление(я), сопутствующее заболевание, препятствующее дальнейшему назначению лечения, решение исследователя отозвать субъекта, отказ субъекта, беременность субъекта, несоблюдение условий лечения или требований процедуры или административные причины, требующие прекращения лечения.
Конечное число субъектов, включенных в части исследования по увеличению дозы и подтверждению, будет зависеть от эмпирических данных безопасности (наблюдения DLT, в частности, при какой дозе запускается схема mTPI и при какой дозе определяется предварительно рекомендованная доза фазы 2). Например, в случае, когда бензо[b]тиофеновый агонист STING начинается с 10 мкг и продолжается до самой высокой дозы, размер выборки по частям A и B может составлять приблизительно 40 субъектов. По усмотрению спонсора может быть проведен административный анализ, позволяющий планировать будущие испытания, и данные будут изучаться на постоянной основе для принятия решений об увеличении дозы и подтверждения заключений.
Исследование будет проводиться в соответствии с надлежащей клинической практикой.
Нежелательные явления (AE) будет оцениваться в соответствии с критериями, изложенными в Общих Критериях Терминологии для обозначения Нежелательных Явлений (CTCAE) Национальный институт рака (NCI) v4.
Следует понимать, что различные из вышеописанных и других признаков и функций или их альтернативных вариантов могут быть предпочтительно объединены во множество других различных систем или применений. Кроме того, специалисты в данной области техники могут впоследствии осуществить различные непредвиденные или неожиданные альтернативы, модификации, изменения или улучшения в них, которые также охватываются нижеследующей формулой изобретения.
Claims (12)
1. Способ лечения клеточно-пролиферативного нарушения, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, бензо[b]тиофенового агониста STING, где
бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят один раз каждые 3-28 дней; и
бензо[b]тиофеновый агонист STING выбран из группы, состоящей из
2. Способ по п. 1, где клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак.
3. Способ по п. 2, где рак возникает в виде одной или более солидных опухолей или лимфом.
4. Способ по п. 2, где рак выбран из группы, состоящей из прогрессирующих или метастатических солидных опухолей и лимфом.
5. Способ по п. 2, где рак выбран из группы, состоящей из злокачественной меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи, аденокарциномы молочной железы и лимфомы.
6. Способ по любому из пп. 3-5, где лимфома выбрана из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны селезенки, экстранодальной B-клеточной лимфомы маргинальной зоны из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (malt), нодальной B-клеточной лимфомы маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарной лимфомы, первичной выпотной лимфомы, лимфомы Беркитта, анапластической крупноклеточной лимфомы (первичный кожный тип), анапластической крупноклеточной лимфомы (системный тип), периферической Т-клеточной лимфомы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы взрослых, экстранодальной NK/Т-клеточной лимфомы назального типа, Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеропатией, гепатоспленической гамма/дельта Т-клеточной лимфомы, подкожной панникулит-подобной Т-клеточной лимфомы, грибовидного микоза и лимфомы Ходжкина.
7. Способ по п. 2, где клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак, который метастазировал.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где бензо[b]тиофеновый агонист STING вводят перорально, внутривенной инфузией, внутриопухолевой инъекцией или подкожной инъекцией.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762541174P | 2017-08-04 | 2017-08-04 | |
US62/541,174 | 2017-08-04 | ||
PCT/US2018/044276 WO2019027858A1 (en) | 2017-08-04 | 2018-07-30 | BENZO [B] STING THIOPHEN AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020109330A RU2020109330A (ru) | 2021-09-06 |
RU2020109330A3 RU2020109330A3 (ru) | 2021-09-29 |
RU2771811C2 true RU2771811C2 (ru) | 2022-05-12 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2273476C2 (ru) * | 2000-05-17 | 2006-04-10 | Манхэттан Фармасьютикалз Инк., | Каннабиноидные лекарственные средства |
WO2007048088A2 (en) * | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Method of inhibiting flt3 kinase |
WO2015077354A1 (en) * | 2013-11-19 | 2015-05-28 | The University Of Chicago | Use of sting agonist as cancer treatment |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2273476C2 (ru) * | 2000-05-17 | 2006-04-10 | Манхэттан Фармасьютикалз Инк., | Каннабиноидные лекарственные средства |
WO2007048088A2 (en) * | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Method of inhibiting flt3 kinase |
WO2015077354A1 (en) * | 2013-11-19 | 2015-05-28 | The University Of Chicago | Use of sting agonist as cancer treatment |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
интернет-источник https://www.vidal.ru/drugs/leucovorin-teva__4924, опубликованный в Wayback Internet Archive Machine 18.08.2016. Berge S. M. et al. "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, Vol. 66, No.1, P. 1-19. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11285131B2 (en) | Benzo[b]thiophene STING agonists for cancer treatment | |
US11312772B2 (en) | Combinations of PD-1 antagonists and benzo [b] thiophene STING agonists for cancer treatment | |
EP3558324A1 (en) | Cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment | |
US20190328762A1 (en) | Combinations of pd-1 antagonists and cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment | |
JP2023105077A (ja) | 標的治療剤を含む併用療法 | |
RU2771811C2 (ru) | БЕНЗО[b]ТИОФЕНОВЫЕ АГОНИСТЫ STING ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | |
US20230235077A1 (en) | Materials and methods of treating cancer | |
US20230086099A1 (en) | Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis | |
US11052065B2 (en) | Compositions and methods for treating cancer with a combination of programmed death receptor (PD-1) antibodies and a CXCR2 antagonist | |
WO2020033283A1 (en) | Compositions and methods for treating cancer with a combination of programmed death receptor (pd-1) antibodies and vicriviroc | |
US20220257777A1 (en) | Hsp90-binding conjugates and combination therapies thereof | |
US20230414629A1 (en) | Materials and methods of treating cancer | |
CA3199012A1 (en) | Method of sensitizing cancers to immunotherapy using immunomodulatory agents | |
KR20210118101A (ko) | 항암 면역 반응을 유도하는 방법 |