RU2018123712A - Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства - Google Patents

Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства Download PDF

Info

Publication number
RU2018123712A
RU2018123712A RU2018123712A RU2018123712A RU2018123712A RU 2018123712 A RU2018123712 A RU 2018123712A RU 2018123712 A RU2018123712 A RU 2018123712A RU 2018123712 A RU2018123712 A RU 2018123712A RU 2018123712 A RU2018123712 A RU 2018123712A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
subject
double
paragraphs
rnai agent
stranded rnai
Prior art date
Application number
RU2018123712A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2754188C2 (ru
RU2018123712A3 (ru
Inventor
Акин Акинк
Бенни СОРЕНСЕН
Пушкал ГАРГ
Габриэль РОББИ
Original Assignee
Джензим Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джензим Корпорейшн filed Critical Джензим Корпорейшн
Publication of RU2018123712A publication Critical patent/RU2018123712A/ru
Publication of RU2018123712A3 publication Critical patent/RU2018123712A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2754188C2 publication Critical patent/RU2754188C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/335—Modified T or U
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3521—Methyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
    • C12N2310/3533—Halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/35—Special therapeutic applications based on a specific dosage / administration regimen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Claims (114)

1. Способ предотвращения по меньшей мере одного симптома у субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1, предусматривающий введение субъекту фиксированной дозы от приблизительно 25 мг до приблизительно 100 мг средства двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (RNAi),
при этом средство двухцепочечной RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, причем антисмысловая нить содержит область комплементарности, которая содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличаясь не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15), при этом по существу все нуклеотиды смысловой нити и по существу все нуклеотиды антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами, и при этом смысловую нить конъюгируют с лигандом, прикрепленным к 3'-концу,
тем самым предотвращая по меньшей мере один симптом у субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1.
2. Способ лечения субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1, предусматривающий введение субъекту фиксированной дозы от приблизительно 25 мг до приблизительно 100 мг средства двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (RNAi),
при этом средство двухцепочечной RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, причем антисмысловая нить содержит область комплементарности, которая содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличаясь не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15), при этом по существу все нуклеотиды смысловой нити и по существу все нуклеотиды антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами, и при этом смысловую нить конъюгируют с лигандом, прикрепленным к 3'-концу,
тем самым осуществляя лечение субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором фиксированную дозу средства двухцепочечной RNAi вводят субъекту один раз в месяц, каждые шесть недель, каждые 2 месяца или ежеквартально.
4. Способ по п. 1 или 2, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 25 мг.
5. Способ по п. 1 или 2, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 50 мг.
6. Способ по п. 1 или 2, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 80 мг.
7. Способ по п. 1 или 2, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 100 мг.
8. Способ по любому одному из пп. 4-7, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту подкожно.
9. Способ по любому одному из пп. 1-8, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi снижает у субъекта активность Serpinc1 на от приблизительно 70% до приблизительно 95%.
10. Способ по любому одному из пп. 1-9, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi повышает пиковые уровни тромбина у субъекта до диапазона пиковых уровней тромбина у субъекта, у которого нет расстройства, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1.
11. Способ по любому одному из пп. 1-10, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi достаточно для доведения пиковых уровней выработки тромбина у субъекта до приблизительно такого же уровня, который достигается посредством введения субъекту фактора VIII.
12. Способ по любому одному из пп. 1-11, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi достаточно для достижения пиковых уровней выработки тромбина у субъекта выше, чем приблизительно 40%.
13. Способ по любому одному из пп. 1-12, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi уменьшает частоту кровотечений в год (ABR) у субъекта на от приблизительно 80 до приблизительно 95% по сравнению со средней анамнестической зарегистрированной ABR у субъектов, имеющих расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1, которым не вводили средство двухцепочечной RNAi.
14. Способ по любому одному из пп. 1-13, в котором субъектом является человек.
15. Способ по любому одному из пп. 1-14, в котором расстройством является расстройство, сопровождающееся кровоточивостью.
16. Способ по п. 15, в котором расстройство, сопровождающееся кровоточивостью, представляет собой приобретенное расстройство, сопровождающееся кровоточивостью, или врожденное расстройство, сопровождающееся кровоточивостью.
17. Способ по п. 15, в котором расстройство, сопровождающееся кровоточивостью, представляет собой гемофилию.
18. Способ по п. 17, в котором гемофилией является гемофилия A, гемофилия B или гемофилия C; гемофилией является гемофилия A, а субъект является субъектом с ингибиторами; гемофилией является гемофилия B, а субъект является субъектом с ингибиторами; или гемофилией является гемофилия C, а субъект является субъектом с ингибиторами.
19. Способ по любому одному из пп. 1-18, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту подкожно.
20, Способ по любому одному из пп. 1-19, в котором все нуклеотиды смысловой нити и все нуклеотиды антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами.
21. Способ по любому одному из пп. 1-20, в котором модифицированные нуклеотиды независимо выбирают из группы, состоящей из 2'-дезокси-2'-фтор модифицированного нуклеотида, 2'-дезокси-модифицированного нуклеотида, блокированного нуклеотида, нуклеотида с удаленным азотистым основанием, 2'-амино-модифицированного нуклеотида, 2'-алкил-модифицированного нуклеотида, морфолинового нуклеотида, фосфорамидата и нуклеотида, содержащего искусственное основание.
22. Способ по любому одному из пп. 1-21, в котором область комплементарности имеет по меньшей мере 17 нуклеотидов в длину.
23. Способ по любому одному из пп. 1-22, в котором область комплементарности составляет между 19 и 21 нуклеотидом в длину.
24. Способ по п. 23, в котором область комплементарности составляет 19 нуклеотидов в длину.
25. Способ по любому одному из пп. 1-24, в котором каждая нить составляет не более чем 30 нуклеотидов в длину.
26. Способ по любому одному из пп. 1-25, в котором по меньшей мере одна цепь содержит 3' «липкий» конец по меньшей мере из 1 нуклеотида.
27. Способ по любому одному из пп. 1-26, в котором по меньшей мере одна цепь содержит 3' «липкий» конец по меньшей мере из 2 нуклеотидов.
28. Способ по любому одному из пп. 1-27, в котором лиганд представляет собой производное N-ацетилгалактозамина (GalNAc).
29. Способ по любому одному из пп. 1-28, в котором лиганд представляет собой
Figure 00000001
.
30. Способ по п. 29, в котором средство двухцепочечной RNAi конъюгируют с лигандом, как показано в следующей схеме
Figure 00000002
и в котором X представляет собой O или S.
31. Способ по п. 30, в котором X представляет собой O.
32. Способ по любому одному из пп. 1-31, в котором область комплементарности состоит из нуклеотидной последовательности 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15).
33. Способ по любому одному из пп. 1-32, в котором средство двухцепочечной RNAi содержит смысловую нить, содержащую нуклеотидную последовательность 5'-GGUUAACACCAUUUACUUCAA-3' (SEQ ID NO: 16), и антисмысловую нить, содержащую нуклеотидную последовательность 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15).
34. Способ по п. 33, в котором смысловая нить содержит 5'-GfsgsUfuAfaCfaCfCfAfuUfuAfcUfuCfaAf-3' (SEQ ID NO:13), а антисмысловая нить содержит 5'-usUfsgAfaGfuAfaAfuggUfgUfuAfaCfcsasg-3' (SEQ ID NO:14),
при этом A, c, g и u представляют собой A, C, G или U рибозы; a, c, g и u представляют собой A, C, G или U 2′-O-метил (2′-OMe) рибозы; Af, Cf, Gf или Uf представляют собой 2′-фтор A, C, G или U; и s представляет собой тиофосфатную связь.
35. Способ по любому одному из пп. 1-34,в котором смысловая нить содержит 5'-GfsgsUfuAfaCfaCfCfAfuUfuAfcUfuCfaAf-3' (SEQ ID NO:13), а антисмысловая нить содержит 5'-usUfsgAfaGfuAfaAfuggUfgUfuAfaCfcsasg-3' (SEQ ID NO:14),
при этом A, c, g и u представляют собой A, C, G или U рибозы; a, c, g и u представляют собой A, C, G или U 2′-O-метил (2′-OMe) рибозы; Af, Cf, Gf или Uf представляют собой 2′-фтор A, C, G или U; и s представляет собой тиофосфатную связь; и
при этом смысловую нить конъюгируют с лигандом, как показано в следующей схеме
Figure 00000002
,
при этом X представляет собой O или S.
36. Способ по любому одному из пп. 1-35, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фармацевтические композиции.
37. Способ по п. 36, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят в незабуференном растворе.
38. Способ по п. 37, в котором незабуференным раствором является физиологический солевой раствор или вода.
39. Способ по п. 36, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту с буферным раствором.
40. Способ по п. 39, в котором буферный раствор содержит ацетат, цитрат, проламин, карбонат или фосфат или любую их комбинацию.
41. Способ по п. 40, в котором буферный раствор представляет собой фосфатно-солевой буферный раствор (PBS).
42. Набор для проведения способа по любому одному из пп. 1-41, содержащий
a) средство двухцепочечной RNAi, и
b) инструкции для применения, и
c) необязательно, средство введения субъекту средства двухцепочечной RNAi.
43. Способ предотвращения по меньшей мере одного симптома у субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1, предусматривающий введение субъекту фиксированной дозы от приблизительно 40 мг до приблизительно 90 мг средства двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (RNAi),
при этом средство двухцепочечной RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, причем антисмысловая нить содержит область комплементарности, которая содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличаясь не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15), при этом по существу все нуклеотиды смысловой нити и по существу все нуклеотиды антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами, и при этом смысловую нить конъюгируют с лигандом, прикрепленным к 3'-концу,
тем самым предотвращая по меньшей мере один симптом у субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1.
44. Способ лечения субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1, предусматривающий введение субъекту фиксированной дозы от приблизительно 40 мг до приблизительно 90 мг средства двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (RNAi),
при этом средство двухцепочечной RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, причем антисмысловая нить содержит область комплементарности, которая содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличаясь не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15), при этом по существу все нуклеотиды смысловой нити и по существу все нуклеотиды антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами, и при этом смысловую нить конъюгируют с лигандом, прикрепленным к 3'-концу,
тем самым осуществляя лечение субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1.
45. Способ по п. 43 или 44, в котором фиксированную дозу средства двухцепочечной RNAi вводят субъекту один раз в месяц, каждые шесть недель, каждые 2 месяца или ежеквартально.
46. Способ по п. 43 или 44, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 25 мг.
47. Способ по п. 43 или 44, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 50 мг.
48. Способ по п. 43 или 44, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 80 мг.
49. Способ по п. 43 или 44, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 100 мг.
50. Способ по любому одному из пп. 46-49, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту подкожно.
51. Способ по любому одному из пп. 43-50, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi снижает у субъекта активность Serpinc1 на от приблизительно 70% до приблизительно 95%.
52. Способ по любому одному из пп. 43-51, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi повышает пиковые уровни тромбина у субъекта до диапазона пиковых уровней тромбина у субъекта, у которого нет расстройства, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1.
53. Способ по любому одному из пп. 43-52, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi достаточно для доведения пиковых уровней выработки тромбина у субъекта до приблизительно такого же уровня, который достигается посредством введения субъекту фактора VIII.
54. Способ по любому одному из пп. 43-53, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi достаточно для достижения пиковых уровней выработки тромбина у субъекта выше, чем приблизительно 40%.
55. Способ по любому одному из пп. 43-54, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi уменьшает частоту кровотечений в год (ABR) у субъекта на от приблизительно 80 до приблизительно 95% по сравнению со средней анамнестической зарегистрированной ABR у субъектов, имеющих расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1, которым не вводили средство двухцепочечной RNAi.
56. Способ по любому одному из пп. 43-55, в котором субъектом является человек.
57. Способ по любому одному из пп. 43-56, в котором расстройством является расстройство, сопровождающееся кровоточивостью.
58. Способ по п. 57, в котором расстройство, сопровождающееся кровоточивостью, представляет собой приобретенное расстройство, сопровождающееся кровоточивостью, или врожденное расстройство, сопровождающееся кровоточивостью.
59. Способ по п. 57, в котором расстройство, сопровождающееся кровоточивостью, представляет собой гемофилию.
60. Способ по п. 59, в котором гемофилией является гемофилия A, гемофилия B или гемофилия C; гемофилией является гемофилия A, а субъект является субъектом с ингибиторами; гемофилией является гемофилия B, а субъект является субъектом с ингибиторами; или гемофилией является гемофилия C, а субъект является субъектом с ингибиторами.
61. Способ по любому одному из пп. 43-60, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту подкожно.
62. Способ по любому одному из пп. 43-61, в котором все нуклеотиды смысловой нити и все нуклеотиды антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами.
63. Способ по любому одному из пп. 43-62, в котором модифицированные нуклеотиды независимо выбирают из группы, состоящей из 2'-дезокси-2'-фтор модифицированного нуклеотида, 2'-дезокси-модифицированного нуклеотида, блокированного нуклеотида, нуклеотида с удаленным азотистым основанием, 2'-амино-модифицированного нуклеотида, 2'-алкил-модифицированного нуклеотида, морфолинового нуклеотида, фосфорамидата и нуклеотида, содержащего искусственное основание.
64. Способ по любому одному из пп. 43-63, в котором область комплементарности имеет по меньшей мере 17 нуклеотидов в длину.
65. Способ по любому одному из пп. 43-64, в котором область комплементарности составляет между 19 и 21 нуклеотидом в длину.
66. Способ по п. 65, в котором область комплементарности составляет 19 нуклеотидов в длину.
67. Способ по любому одному из пп. 43-66, в котором каждая нить составляет не более чем 30 нуклеотидов в длину.
68. Способ по любому одному из пп. 43-67, в котором по меньшей мере одна цепь содержит 3' «липкий» конец по меньшей мере из 1 нуклеотида.
69. Способ по любому одному из пп. 43-68, в котором по меньшей мере одна цепь содержит 3' «липкий» конец по меньшей мере из 2 нуклеотидов.
70. Способ по любому одному из пп. 43-69, в котором лиганд представляет собой производное N-ацетилгалактозамина (GalNAc).
71. Способ по любому одному из пп. 43-70, в котором лиганд представляет собой
Figure 00000001
.
72. Способ по п. 71, в котором средство двухцепочечной RNAi конъюгируют с лигандом, как показано в следующей схеме
Figure 00000002
и в котором X представляет собой O или S.
73. Способ по п. 72, в котором X представляет собой O.
74. Способ по любому одному из пп. 43-73, в котором область комплементарности состоит из нуклеотидной последовательности 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15).
75. Способ по любому одному из пп. 43-74, в котором средство двухцепочечной RNAi содержит смысловую нить, содержащую нуклеотидную последовательность 5'-GGUUAACACCAUUUACUUCAA-3' (SEQ ID NO: 16), и антисмысловую нить, содержащую нуклеотидную последовательность 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15).
76. Способ по п. 75, в котором смысловая нить содержит 5'-GfsgsUfuAfaCfaCfCfAfuUfuAfcUfuCfaAf-3' (SEQ ID NO:13), а антисмысловая нить содержит 5'-usUfsgAfaGfuAfaAfuggUfgUfuAfaCfcsasg-3' (SEQ ID NO:14),
при этом A, c, g и u представляют собой A, C, G или U рибозы; a, c, g и u представляют собой A, C, G или U 2′-O-метил (2′-OMe) рибозы; Af, Cf, Gf или Uf представляют собой 2′-фтор A, C, G или U; и s представляет собой тиофосфатную связь.
77. Способ по любому одному из пп. 43-76, в котором смысловая нить содержит 5'-GfsgsUfuAfaCfaCfCfAfuUfuAfcUfuCfaAf-3' (SEQ ID NO:13), а антисмысловая нить содержит 5'-usUfsgAfaGfuAfaAfuggUfgUfuAfaCfcsasg-3' (SEQ ID NO:14),
при этом A, c, g и u представляют собой A, C, G или U рибозы; a, c, g и u представляют собой A, C, G или U 2′-O-метил (2′-OMe) рибозы; Af, Cf, Gf или Uf представляют собой 2′-фтор A, C, G или U; а s представляет собой тиофосфатную связь; и
при этом смысловую нить конъюгируют с лигандом, как показано в следующей схеме
Figure 00000002
,
при этом X представляет собой O или S.
78. Способ по любому одному из пп. 43-77, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фармацевтические композиции.
79. Способ по п. 78, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят в незабуференном растворе.
80. Способ по п. 79, в котором незабуференным раствором является физиологический солевой раствор или вода.
81. Способ по п. 78, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту с буферным раствором.
82. Способ по п. 81, в котором буферный раствор содержит ацетат, цитрат, проламин, карбонат или фосфат или любую их комбинацию.
83. Способ по п. 82, в котором буферный раствор представляет собой фосфатно-солевой буферный раствор (PBS).
84. Набор для проведения способа по любому одному из пп. 43-83, содержащий
a) средство двухцепочечной RNAi, и
b) инструкции для применения, и
c) необязательно, средство введения субъекту средства двухцепочечной RNAi.
RU2018123712A 2015-12-07 2016-12-07 Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства RU2754188C2 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562264013P 2015-12-07 2015-12-07
US62/264,013 2015-12-07
US201662315228P 2016-03-30 2016-03-30
US62/315,228 2016-03-30
US201662366304P 2016-07-25 2016-07-25
US62/366,304 2016-07-25
US201662429241P 2016-12-02 2016-12-02
US62/429,241 2016-12-02
PCT/US2016/065245 WO2017100236A1 (en) 2015-12-07 2016-12-07 Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021124592A Division RU2021124592A (ru) 2015-12-07 2016-12-07 Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018123712A true RU2018123712A (ru) 2020-01-10
RU2018123712A3 RU2018123712A3 (ru) 2020-04-30
RU2754188C2 RU2754188C2 (ru) 2021-08-30

Family

ID=58800158

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018123712A RU2754188C2 (ru) 2015-12-07 2016-12-07 Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства
RU2021124592A RU2021124592A (ru) 2015-12-07 2016-12-07 Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021124592A RU2021124592A (ru) 2015-12-07 2016-12-07 Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства

Country Status (15)

Country Link
US (2) US11091759B2 (ru)
EP (1) EP3386518A1 (ru)
JP (3) JP6985283B2 (ru)
KR (3) KR20230119027A (ru)
CN (1) CN108601795A (ru)
AU (2) AU2016368289C1 (ru)
BR (1) BR112018011450A2 (ru)
CA (1) CA3007014A1 (ru)
CO (1) CO2018006590A2 (ru)
IL (2) IL308717A (ru)
MX (1) MX2018006989A (ru)
RU (2) RU2754188C2 (ru)
SG (2) SG10201913085TA (ru)
TW (1) TWI743069B (ru)
WO (1) WO2017100236A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016069694A2 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
IL308717A (en) 2015-12-07 2024-01-01 Genzyme Corp Methods and preparations for the treatment of diseases related to SERPINC1
US20200208150A1 (en) * 2017-07-07 2020-07-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. METHODS FOR TREATING OR PREVENTING CONTACT-ACTIVATION PATHWAY-ASSOCIATED DISEASES USING iRNA COMPOSITIONS TARGETING FACTOR XII (HAGEMAN FACTOR) (F12)
KR20200026960A (ko) * 2017-07-10 2020-03-11 젠자임 코포레이션 혈우병을 갖는 대상체에서 출혈 사건을 치료하기 위한 방법 및 조성물
EP3550021A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-09 Silence Therapeutics GmbH Products and compositions for inhibiting expression of a target gene
EP3775209A1 (en) * 2018-04-05 2021-02-17 Silence Therapeutics GmbH Sirnas with at least two ligands at different ends
CN113631709A (zh) * 2018-12-20 2021-11-09 普拉克西斯精密药物股份有限公司 用于治疗kcnt1相关病症的组合物和方法
WO2020150431A1 (en) * 2019-01-16 2020-07-23 Genzyme Corporation Serpinc1 irna compositions and methods of use thereof
MX2023000164A (es) 2020-06-22 2023-07-06 Genzyme Corp Métodos y composiciones para tratar la hemofilia.
WO2022120291A1 (en) 2020-12-06 2022-06-09 Genzyme Corporation Treatment of hemophilia with fitusiran
WO2022120292A1 (en) 2020-12-06 2022-06-09 Genzyme Corporation Treatment of hemophilia with fitusiran
WO2023118150A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Royal College Of Surgeons In Ireland A conjugate for use in localising a molecule to the vascular endothelium.
TW202342065A (zh) 2021-12-22 2023-11-01 美商健臻公司 治療血友病的方法和組成物
US20240000744A1 (en) 2022-06-08 2024-01-04 Genzyme Corporation Treatment of Hemophilia with Fitusiran
WO2023240193A2 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Genzyme Corporation Treatment of hemophilia with fitusiran in pediatric patients

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4517294A (en) 1982-03-03 1985-05-14 Genentech, Inc. Human antithrombin III
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU680459B2 (en) 1992-12-03 1997-07-31 Genzyme Corporation Gene therapy for cystic fibrosis
RU2123492C1 (ru) 1993-02-19 1998-12-20 Ниппон Синяку Ко., Лтд Производные глицерина, средство для доставки физиологически активного вещества и фармацевтическая композиция
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US6054299A (en) 1994-04-29 2000-04-25 Conrad; Charles A. Stem-loop cloning vector and method
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US5994316A (en) 1996-02-21 1999-11-30 The Immune Response Corporation Method of preparing polynucleotide-carrier complexes for delivery to cells
AU9063398A (en) 1997-09-12 1999-04-05 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
AU2092599A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
CA2346155A1 (en) 1998-10-09 2000-04-20 Ingene, Inc. Enzymatic synthesis of ssdna
MXPA01003643A (es) 1998-10-09 2003-07-21 Ingene Inc Produccion de adnss in vivo.
TWI260322B (en) 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
US6794493B2 (en) 2000-04-07 2004-09-21 Wisys Technology Foundation, Inc. Antithrombin H-helix mutants
IT1318539B1 (it) 2000-05-26 2003-08-27 Italfarmaco Spa Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente
WO2003015698A2 (en) 2001-08-13 2003-02-27 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
WO2006006948A2 (en) 2002-11-14 2006-01-19 Dharmacon, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY
EP1560931B1 (en) 2002-11-14 2011-07-27 Dharmacon, Inc. Functional and hyperfunctional sirna
WO2005005613A2 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Medical University Of South Carolina Dsrna induced specific and non-specific immunity in crustaceans and other invertebrates and biodelivery vehicles for use therein
JP2005117918A (ja) 2003-10-14 2005-05-12 Glycomedics Inc 新規糖鎖プライマー
AU2005248147A1 (en) 2004-05-11 2005-12-08 Alphagen Co., Ltd. Polynucleotides for causing RNA interference and method for inhibiting gene expression using the same
AU2007285782B2 (en) 2006-08-18 2010-06-24 Arrowhead Research Corporation Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
US20090209478A1 (en) 2006-09-21 2009-08-20 Tomoko Nakayama Compositions and methods for inhibiting expression of the hamp gene
US20100112687A1 (en) 2007-03-02 2010-05-06 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting erbb family gene expression and uses thereof
CA2694047C (en) 2007-07-20 2018-01-30 Universite Paris-Sud Xi Use of mutated antithrombins for treating or preventing coagulation disorders
EP3156077B1 (en) 2007-12-04 2022-03-09 Arbutus Biopharma Corporation Targeting lipids
MX2010008394A (es) 2008-01-31 2010-11-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc Metodos optimizados para administracion de arndc focalizando el gen pcsk9.
WO2009151691A2 (en) 2008-03-13 2009-12-17 Celera Corporation Genetic polymorphisms associated wiith venous thrombosis, methods of detection and uses thereof
WO2010081878A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Universite Paris-Sud Xi Mutated antithrombins, a process for preparing the same and their use as drugs
US20120028816A1 (en) 2009-03-31 2012-02-02 Warren Stephen T Methods and systems for screening for and diagnosing dna methylation associated with autism spectrum disorders
EP2253715A1 (en) 2009-05-14 2010-11-24 RWTH Aachen New targets for cancer therapy and/or diagnosis
PT3431076T (pt) 2009-06-10 2021-10-26 Arbutus Biopharma Corp Formulação lipídica melhorada
WO2011005861A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
CA2788600C (en) 2010-02-24 2019-12-03 Arrowhead Research Corporation Compositions for targeted delivery of sirna
EP4092120A1 (en) 2011-06-21 2022-11-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietin-like 3 (anglptl3) irna compositions and methods of use thereof
US20140356377A1 (en) 2011-08-25 2014-12-04 Umc Utrecht Holding B.V. Compounds for use in boosting coagulation
EP3336189A1 (en) 2012-04-20 2018-06-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
US9127274B2 (en) * 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
RS57418B1 (sr) 2013-05-22 2018-09-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc Serpina1 irnk sastavi i postupci njihove primene
WO2015175510A1 (en) * 2014-05-12 2015-11-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
WO2016183009A2 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the specific inhibition of antithrombin 3 (at3) by double-stranded rna
IL308717A (en) 2015-12-07 2024-01-01 Genzyme Corp Methods and preparations for the treatment of diseases related to SERPINC1

Also Published As

Publication number Publication date
CA3007014A1 (en) 2017-06-15
IL259795A (en) 2018-07-31
AU2016368289C1 (en) 2023-11-16
WO2017100236A8 (en) 2017-07-20
JP7422120B2 (ja) 2024-01-25
US20220017902A1 (en) 2022-01-20
AU2023200828A1 (en) 2023-03-16
AU2016368289B2 (en) 2022-11-17
RU2754188C2 (ru) 2021-08-30
JP2024046760A (ja) 2024-04-04
KR20230119027A (ko) 2023-08-14
MX2018006989A (es) 2018-09-05
IL259795B1 (en) 2023-12-01
JP2022031772A (ja) 2022-02-22
US20170159053A1 (en) 2017-06-08
EP3386518A1 (en) 2018-10-17
TW202206597A (zh) 2022-02-16
RU2018123712A3 (ru) 2020-04-30
KR20180095843A (ko) 2018-08-28
BR112018011450A2 (pt) 2018-11-27
CN108601795A (zh) 2018-09-28
SG10201913085TA (en) 2020-02-27
CO2018006590A2 (es) 2018-07-10
AU2016368289A1 (en) 2018-06-21
IL259795B2 (en) 2024-04-01
TW201726148A (zh) 2017-08-01
JP6985283B2 (ja) 2021-12-22
KR20210157474A (ko) 2021-12-28
SG11201804729RA (en) 2018-07-30
US11091759B2 (en) 2021-08-17
WO2017100236A1 (en) 2017-06-15
JP2019504112A (ja) 2019-02-14
RU2021124592A (ru) 2021-11-01
IL308717A (en) 2024-01-01
TWI743069B (zh) 2021-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018123712A (ru) Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства
HRP20211706T1 (hr) Nukleazom posredovana regulacija ekspresije gena
JP2019504112A5 (ru)
US20170233743A1 (en) Compositions for controlling varroa mites in bees
JP2018523668A5 (ru)
RU2016146817A (ru) Композиции и способы модулирования экспрессии ангиопоэтин-подобного белка 3
RU2016139108A (ru) Антисмысловые нуклеиновые кислоты
EP3777888A1 (en) Pharmaceutical composition for treatment and/or prevention of cancer
SK287400B6 (sk) Prostriedok s obsahom imunostimulačnej nukleovej kyseliny a jeho použitie na stimuláciu imunitnej reakcie
US9534219B2 (en) Methods of treating vascular inflammatory disorders
AR071917A1 (es) Vacunas contra la coccidiosis
RU2015151200A (ru) Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина (а)
RU2015154721A (ru) КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
RU2014117018A (ru) Аптамер против ngf и его применение
JP2017524348A5 (ru)
TW201408309A (zh) 用於治療ｂ型肝炎及ｄ型肝炎感染之方法
US20210087567A1 (en) Therapeutic oligonucleotides
JP2013521287A5 (ru)
JP2015516496A5 (ru)
Kim et al. Protection of olive flounder, Paralichthys olivaceus, against viral hemorrhagic septicemia virus (VHSV) by immunization with NV gene-knockout recombinant VHSV
RU2015140572A (ru) Способы лечения колоректального рака
JP2016517401A5 (ru)
JP2019511216A5 (ru)
Alvarez-Torres et al. Antiviral specificity of the Solea senegalensis Mx protein constitutively expressed in CHSE-214 cells
EA201591108A1 (ru) Слитый гормон роста человека и альбумин, составы и их применения