RU2017114343A - Способ конъюгации полипептида - Google Patents
Способ конъюгации полипептида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2017114343A RU2017114343A RU2017114343A RU2017114343A RU2017114343A RU 2017114343 A RU2017114343 A RU 2017114343A RU 2017114343 A RU2017114343 A RU 2017114343A RU 2017114343 A RU2017114343 A RU 2017114343A RU 2017114343 A RU2017114343 A RU 2017114343A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- group
- molecule
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 46
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims 11
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 title claims 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 18
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 18
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 8
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims 4
- -1 4-mercapto-1-oxopentyl Chemical group 0.000 claims 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 claims 3
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WJQDJDVDXAAXSB-UHFFFAOYSA-N 5-sulfanylidenepyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCC(=S)N1 WJQDJDVDXAAXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 claims 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 claims 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 claims 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 2
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 2
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims 2
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 claims 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N monomethyl auristatin e Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N 0.000 claims 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6817—Toxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Claims (150)
1. Способ получения полипептида, конъюгированного с полезной нагрузкой, включающий стадии:
a) проведения реакции присоединения по Михаэлю с малеимидной структурной единицей в молекуле формулы (I),
и полипептидной молекулой, содержащей по меньшей мере одну тиоловую группу, где
n равняется 0 или 1;
m равняется 0 или 1;
q равняется 0 или целому числу в диапазоне от 1 до 12, например, от 1 до 6, такому как 2 или 3;
Q представляет собой связь или остаток из компонента для конъюгации;
X представляет собой C0-18алкилен-C6-36арил(-CR2=CH-)p, C0-18алкилен-C6-36арил-CH2-CR2=CH-, C0-18алкилен-5-36-членный-гетероарил(-CR=CH-)p, C0-18алкилен-5-36-членный-гетероарил-CH2CR2=CH-, C0-18алкилен-CR2=CH-, C0-18алкилен-C≡C-,
где арил или гетероарил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3;
Y представляет собой оксо;
Z представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-30алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8) необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) оксо-заместителей;
R1 представляет собой H, поверхность твердой фазы или молекулу полезной нагрузки;
R2 представляет собой заместитель, например, выбранный из H, галогена, гидроксила, -C1-6алкила,
-C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5,
-PO4, C6-10арил-C0-6алкилен-, C6-10гетероарил-C0-6алкилен-;
R3 представляет собой H или C1-6алкил;
R4 представляет собой H или C1-6алкил;
R5 представляет собой H или C1-6алкил;
b) где R1 представляет собой молекулу полезной нагрузки или поверхность твердой фазы, гидролизующие полученную тиосукцинимидную структурную единицу, образованную посредством реакции соединения формулы (I) и полипептида, или
c) где R1 представляет собой H, обеспечивающий проведение конъюгации с полезной нагрузкой, компонентом для конъюгации или поверхностью твердой фазы с последующим гидролизом тиосукцинимидной структурной единицы, образованной посредством реакции соединения формулы (I) и полипептида.
2. Способ по п.1, где n равняется 1 для формулы (II),
и ее фармацевтически приемлемых солей, где R1, Q, Z, X и m определены выше для соединений формулы (I).
3. Способ по п.1, где n равняется 0 для формулы (III),
и ее фармацевтически приемлемых солей, где R1, Q, Z, X и m определены выше для соединений формулы (I).
4. Способ по п.1 или 2, где молекула малеимида находится в соединении формулы (IIa),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q, Z и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и
-(OCH2CH2)q-OR3.
5. Способ по п.4, где группа R1Q(Z)mC(O)- находится в пара-положении, как показано в соединении формулы (IIaa),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q, Z и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и
-(OCH2CH2)q-OR3.
6. Способ по п.4, где группа R1Q(Z)mC(O)- находится в мета-положении, как показано в соединении формулы (IIaa'),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q, Z и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и
-(OCH2CH2)q-OR3.
7. Способ по пп.1, 2 или 4, где молекула малеимида находится в соединении формулы (IIааa),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q и m определены выше для соединений формулы (I),
фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN,
-CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3, и
Z' представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-24алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько оксо-заместителей.
8. Способ по п.7, где группа R1Q(Z')mNC(O)- находится в мета- или пара-положении.
9. Способ по п.1 или 2, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIb),
и ее фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q, Z и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и
-(OCH2CH2)q-OR3.
10. Способ по п.9, где группа R1Q(Z)mC(O)- находится в пара-положении, как показано в соединении формулы (IIbb),
и его фармацевтически приемлемых солях, где n, Q, Z, X, R1 и m определены выше в п. 1.
11. Способ по п.9, где группа R1Q(Z)mC(O)- находится в мета-положении, как показано в соединении формулы (IIbb'),
и его фармацевтически приемлемых солях, где Q, Z, X, R1 и m определены выше в п. 1.
12. Способ по пп.1, 2 или 9, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIbbb),
где R1, Q и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2,
-SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3
Z' представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-24алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько оксо-заместителей.
13. Способ по п.12, где группа R1Q(Z')mNC(O)- находится в мета- или пара-положении фенильного кольца.
14. Способ по п.1 или 2, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIс),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами, при этом n, Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и ее фармацевтически приемлемых солях.
15. Способ по п.14, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIIcc),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами,
при этом n, Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и Z' представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-24алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько оксо-заместителей, и ее фармацевтически приемлемых солях.
16. Способ по п.1 или 2, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IId),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)Ph- поменяны местами,
или где n, Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3, и ее фармацевтически приемлемых солях.
17. Способ по п.16, где группа R1Q(Z)mC(O)- находится в пара-положении, как показано в соединении формулы (IIdd),
или его изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами,
при этом n, Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3, и его фармацевтически приемлемых солях.
18. Способ по пп.1, 2 или 16, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIddd),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами,
фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, COOR3, COR3, CN. CF3, NO2, SO2, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3, (например фтор),
Z' представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-24алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько оксо-заместителей, и ее фармацевтически приемлемых солях.
19. Способ по п.18, где группа R1Q(Z')mNC(O)- находится в пара-положении фенильного кольца.
20. Способ по п.1 или 3, где молекула малеимида находится в соединении формулы (IIIa),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q, Z и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4- и
-(OCH2CH2)q-OR3.
21. Способ по п.1 или 3, где группа R1Q(Z)m- находится в пара-положении, как показано в соединении формулы (IIIaa),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q, Z и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и
-(OCH2CH2)q-OR3.
22. Способ по п.1 или 3, где группа R1Q(Z)m- находится в мета-положении, как показано в соединении формулы (IIIaa'),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q, Z и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и
-(OCH2CH2)q-OR3.
23. Способ по пп. 1, 2 или 20, где молекула малеимида находится в соединении формулы (IIIааa),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q и m определены выше для соединений формулы (I),
фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN,
-CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3, и
Z' представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-24алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько оксо-заместителей.
24. Способ по п.1 или 3, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIIb),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами, при этом n, Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и ее фармацевтически приемлемых солях.
25. Способ по п.24, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIIbb),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами,
при этом n, Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и Z' представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-24алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько оксо-заместителей, и ее фармацевтически приемлемых солях.
26. Способ по п.1 или 2, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIIс),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)Ph- поменяны местами,
или где Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4, и ее фармацевтически приемлемых солях.
27. Способ по п.26, где группа R1Q(Z)mC(O)- находится в пара-положении, как показано в соединении формулы (IIIcc),
или его изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами,
где n, Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3, и его фармацевтически приемлемых солях.
28. Способ по пп.1, 2 или 24, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIIccc),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами,
фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN,
-CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3,
Z' представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-24алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько оксо-заместителей.
29. Способ по п.28, где группа R1Q(Z')mNC(O)- находится в мета- или пара-положении фенильного кольца.
30. Способ по любому из пп. 1-29, где Z или Z' представляет собой -C1-12алкилен- или -(CH2CH2O)1-8-.
31. Способ по любому из пп. 1-30, где R1 представляет собой поверхность твердой фазы.
32. Способ по любому из пп. 1-30, где R1 выбран из группы, включающей токсин, молекулу лекарственного средства (такого как цитотоксическое средство), полимер, антитело или его связывающий фрагмент.
33. Способ по п.32, где молекула лекарственного средства выбрана из таковой, включающей ауристатин, например, выбрана из группы, включающей тубулизин или пирролобензодиазепин (PBD), MMAE (монометилауристатин Е) и MMAF (монометилауристатин F).
34. Способ по п.32, где молекула лекарственного средства выбрана из таковой, включающей майтанзиноид, например N2'-деацетил-N2'-(3-меркапто-1-оксопропил)-майтанзин (DM1), N2'-деацетил-N2'-(4-меркапто-1-оксопентил)-майтанзин (DM3) и N2'-деацетил-N2'-(4-метил-4-меркапто-1-оксопентил)-майтанзин (DM4).
35. Способ по п.32, где R1 представляет собой токсин.
36. Способ по п.32, где полимер представляет собой природный полимер, например, крахмал или альбумин, или синтетический полимер, такой как PEG.
37. Способ по любому из пп. 1-36, где полипептид представляет собой белок.
38. Способ по п.37, где белок представляет собой антитело или его связывающий фрагмент.
39. Способ по любому из пп. 1-38, где присоединение по Михаэлю проводят при рН в диапазоне от 5 до 9, например, от 5,5 до 8,6.
40. Способ по любому из пп. 1-39, где присоединение по Михаэлю проводят при температуре в диапазоне от приблизительно 4°C до приблизительно 37°C, например, от 8°C до 37°C, от 8°C до 30°C, от 8°C до 25°C или от 21°C до 31°C.
41. Способ по любому из пп. 1-40, где реакцию присоединения по Михаэлю проводят с буфером, выбранным из группы, включающей фосфатный буфер, цитратный буфер, боратный буфер, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту), MES (2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту)), PIPES (пиперазин-N,N′-бис(2-этансульфоновую кислоту)), MOPS (3-(N-морфолино)пропансульфоновую кислоту)), например, фосфатным.
42. Способ по любому из пп. 1-41, где стадию гидролиза проводят при рН в диапазоне от 7 до 12, например, рН от 7,4 до 9.
43. Способ по любому из пп. 1-42, где стадию гидролиза проводят в буфере, выбранном из группы, включающей фосфатный буфер, цитратный буфер, боратный буфер, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту), MES (2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту)), PIPES (пиперазин-N,N′-бис(2-этансульфоновую кислоту)), MOPS (3-(N-морфолино)пропансульфоновую кислоту)), например, фосфатном.
44. Способ по любому из пп. 1-43, где стадию гидролиза проводят при температуре в диапазоне от приблизительно 4°C до приблизительно 37°C, например, от 8°C до 37°C, от 8°C до 30°C, от 8°C до 25°C или от 21°C до 31°C.
45. Молекула формулы (IV),
и ее фармацевтически приемлемые соли, где
Q, R1, Z и m определены для соединений формулы (I), и
R6 представляет собой H или полипептидный остаток, R7 представляет собой H или полипептидный остаток, где по меньшей мере один из R6 или R7 представляет собой полипептидный остаток, а другой представляет собой H.
46. Молекула формулы (IV) по п.45, где R6 представляет собой H, и R7 представляет собой полипептидный остаток.
47. Молекула формулы (IV) по п.45, где R7 представляет собой H, и R6 представляет собой полипептидный остаток.
48. Молекула формулы (IV) по любому из пп. 45-47, где переменные определены в любом из пп. 1-38.
49. Композиция, содержащая соединение формулы (IV), определенное в любом из пп. 45-48.
50. Способ лечения пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (IV), определенного в любом из пп. 45-48, или композиции по п.49.
51. Соединение формулы (IV), определенное в любом из пп. 45-48, или композиция по п.49 для применения в лечении, например, рака.
52. Соединение формулы (IV), определенное в любом из пп. 45-48, или композиция по п.49 для применения в получении лекарственного препарата для лечения заболевания, описанного в настоящей заявке.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462058502P | 2014-10-01 | 2014-10-01 | |
US62/058,502 | 2014-10-01 | ||
PCT/US2015/053397 WO2016054315A1 (en) | 2014-10-01 | 2015-10-01 | Method of conjugating a polypeptide |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017114343A true RU2017114343A (ru) | 2018-11-07 |
RU2017114343A3 RU2017114343A3 (ru) | 2019-04-05 |
RU2715905C2 RU2715905C2 (ru) | 2020-03-04 |
Family
ID=54337383
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017114343A RU2715905C2 (ru) | 2014-10-01 | 2015-10-01 | Способ конъюгации полипептида |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20170304460A1 (ru) |
EP (1) | EP3200829B1 (ru) |
JP (1) | JP6863888B2 (ru) |
CN (1) | CN106922129B (ru) |
AU (1) | AU2015324924B2 (ru) |
BR (1) | BR112017006602A2 (ru) |
CA (1) | CA2962783A1 (ru) |
ES (1) | ES2969960T3 (ru) |
RU (1) | RU2715905C2 (ru) |
WO (1) | WO2016054315A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3008678A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Variant antibodies for site-specific conjugation |
GB201602356D0 (en) * | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
US20190328901A1 (en) | 2016-06-17 | 2019-10-31 | Magenta Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the depletion of cells |
SG10202102897PA (en) | 2017-01-20 | 2021-04-29 | Magenta Therapeutics Inc | Compositions and methods for the depletion of cd137+ cells |
CN108358995B (zh) * | 2017-01-25 | 2021-07-06 | 四川大学 | CP-iRGD多肽、iDPP纳米粒、载药复合物及其制备方法和应用 |
WO2018147641A1 (ko) * | 2017-02-07 | 2018-08-16 | 한미약품 주식회사 | 비펩티드성 중합체 링커 화합물, 그 링커 화합물을 포함하는 결합체, 및 이들의 제조방법 |
UA123889C2 (uk) | 2017-02-08 | 2021-06-16 | Ейдісі Терапьютікс Са | Кон'югати піролобензодіазепін-антитіло |
CN108864258A (zh) * | 2017-05-12 | 2018-11-23 | 北京康明海慧生物科技有限公司 | 具有抑制肿瘤功能的peg化多肽及其制备方法与应用 |
CN114173877A (zh) | 2019-05-06 | 2022-03-11 | 施科友智能化学疗法公司 | 用于治疗癌症的新的治疗载体和前药 |
CN116744943A (zh) * | 2020-12-04 | 2023-09-12 | 达因疗法公司 | 抗体-寡核苷酸复合物及其用途 |
WO2024102603A1 (en) * | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Merck Sharp & Dohme Llc | Bisecting-glycan bridged conjugation for producing glycoprotein conjugates |
Family Cites Families (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3896111A (en) | 1973-02-20 | 1975-07-22 | Research Corp | Ansa macrolides |
US4151042A (en) | 1977-03-31 | 1979-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing maytansinol and its derivatives |
US4137230A (en) | 1977-11-14 | 1979-01-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for the production of maytansinoids |
US4265814A (en) | 1978-03-24 | 1981-05-05 | Takeda Chemical Industries | Matansinol 3-n-hexadecanoate |
US4307016A (en) | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
JPS5562090A (en) | 1978-10-27 | 1980-05-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4256746A (en) | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS55164687A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS5566585A (en) | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55102583A (en) | 1979-01-31 | 1980-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound |
JPS55162791A (en) | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
JPS55164685A (en) | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164686A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4309428A (en) | 1979-07-30 | 1982-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Maytansinoids |
JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
EP0028683A1 (en) | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
JPS5645485A (en) | 1979-09-21 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of c-15003pnd |
WO1982001188A1 (en) | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4450254A (en) | 1980-11-03 | 1984-05-22 | Standard Oil Company | Impact improvement of high nitrile resins |
US4315929A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
US4313946A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
JPS57192389A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
WO1995020401A1 (en) | 1994-01-31 | 1995-08-03 | Trustees Of Boston University | Polyclonal antibody libraries |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5980898A (en) | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
US5830912A (en) | 1996-11-15 | 1998-11-03 | Molecular Probes, Inc. | Derivatives of 6,8-difluoro-7-hydroxycoumarin |
GB9818731D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
US7115396B2 (en) | 1998-12-10 | 2006-10-03 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
CA2421447C (en) | 2000-09-08 | 2012-05-08 | Universitat Zurich | Collections of repeat proteins comprising repeat modules |
AU2156802A (en) | 2000-12-13 | 2002-06-24 | Borean Pharma As | Combinatorial libraries of proteins having the scaffold structure of c-type lectin-like domains |
US20030157561A1 (en) | 2001-11-19 | 2003-08-21 | Kolkman Joost A. | Combinatorial libraries of monomer domains |
US20030082630A1 (en) | 2001-04-26 | 2003-05-01 | Maxygen, Inc. | Combinatorial libraries of monomer domains |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
AU2003253048A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Morphochem Aktiengellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Tubulysin conjugates |
CA2872136C (en) | 2002-07-18 | 2017-06-20 | Merus B.V. | Recombinant production of mixtures of antibodies |
JP4871126B2 (ja) | 2003-07-04 | 2012-02-08 | アフィボディ・アーベー | Her2に対する結合親和性を有するポリペプチド |
EP1675857B1 (en) | 2003-10-22 | 2011-07-13 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
SG149004A1 (en) | 2003-12-05 | 2009-01-29 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibitors of type 2 vascular endothelial growth factor receptors |
ES2398975T3 (es) | 2004-03-01 | 2013-03-25 | Spirogen Sàrl | Derivados de 11-hidroxi-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona como intermedios clave para la preparación de pirrolobenzodiazepinas sustituidas en C2 |
GB0410725D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents |
EP1879901B1 (en) | 2005-04-21 | 2009-12-23 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
SG2014010029A (en) | 2005-08-19 | 2014-08-28 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobin and uses thereof |
CN101309933A (zh) * | 2005-09-07 | 2008-11-19 | 米迪缪尼有限公司 | 毒素偶联的Eph受体抗体 |
ATE427949T1 (de) | 2005-10-05 | 2009-04-15 | Spirogen Ltd | 4-a4-(5-oxo-2,3,5,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo a2, 1-cua1,4ubenzodiazepin-8-yloxy)-butyrylaminou-1 - pyrrol-2-carbonsaurealkylesterderivate und verwandte verbindung zur behandlung einer proliferativen erkrankung |
WO2009018386A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Medimmune, Llc | Multispecific epitope binding proteins and uses thereof |
AU2008319298B2 (en) | 2007-10-31 | 2014-07-31 | Medimmune, Llc | Protein scaffolds |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
BR112012026003B1 (pt) | 2010-04-13 | 2022-03-15 | Medimmune, Llc | Estrutura multimérica recombinante específica trail r2, seu uso, bem como composição |
CN103140227B (zh) | 2010-08-06 | 2016-01-20 | 恩多塞特公司 | 制备微管蛋白细胞溶素的方法 |
WO2013006544A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Medimmune, Llc | Methods for making multimeric polypeptides |
EP2776061B1 (en) | 2011-11-07 | 2019-08-14 | MedImmune, LLC | Multispecific and multivalent binding proteins and uses thereof |
EP2794905B1 (en) | 2011-12-20 | 2020-04-01 | MedImmune, LLC | Modified polypeptides for bispecific antibody scaffolds |
US10010623B2 (en) * | 2012-02-16 | 2018-07-03 | Ucl Business Plc | Lysosome-cleavable linker |
JP6423340B2 (ja) * | 2012-05-15 | 2018-11-14 | シアトル ジェネティクス,インコーポレイティド | 自己安定化リンカー結合体 |
CN103288957B (zh) * | 2012-12-21 | 2015-01-28 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 一种抑制肿瘤生长的抗体药物衍生物及其制备方法和用途 |
CN103333246B (zh) * | 2012-12-21 | 2015-09-16 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 一种抗egfr受体的肿瘤生长抑制剂及其制备方法和用途 |
-
2015
- 2015-10-01 BR BR112017006602A patent/BR112017006602A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-10-01 CA CA2962783A patent/CA2962783A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-01 EP EP15782151.3A patent/EP3200829B1/en active Active
- 2015-10-01 ES ES15782151T patent/ES2969960T3/es active Active
- 2015-10-01 AU AU2015324924A patent/AU2015324924B2/en not_active Ceased
- 2015-10-01 JP JP2017517647A patent/JP6863888B2/ja active Active
- 2015-10-01 RU RU2017114343A patent/RU2715905C2/ru active
- 2015-10-01 WO PCT/US2015/053397 patent/WO2016054315A1/en active Application Filing
- 2015-10-01 CN CN201580053082.9A patent/CN106922129B/zh active Active
- 2015-10-01 US US15/516,298 patent/US20170304460A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-11-16 US US17/527,829 patent/US20220160882A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106922129A (zh) | 2017-07-04 |
US20220160882A1 (en) | 2022-05-26 |
EP3200829A1 (en) | 2017-08-09 |
JP2017535526A (ja) | 2017-11-30 |
CA2962783A1 (en) | 2016-04-07 |
CN106922129B (zh) | 2024-02-20 |
RU2017114343A3 (ru) | 2019-04-05 |
EP3200829B1 (en) | 2023-12-06 |
RU2715905C2 (ru) | 2020-03-04 |
BR112017006602A2 (pt) | 2017-12-19 |
AU2015324924B2 (en) | 2021-07-01 |
AU2015324924A1 (en) | 2017-05-18 |
ES2969960T3 (es) | 2024-05-23 |
WO2016054315A1 (en) | 2016-04-07 |
JP6863888B2 (ja) | 2021-04-21 |
US20170304460A1 (en) | 2017-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2017114343A (ru) | Способ конъюгации полипептида | |
JP2017535526A5 (ru) | ||
JP2020100669A (ja) | Peg化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス | |
AU2015273098B2 (en) | Auristatin derivatives and conjugates thereof | |
AU770642B2 (en) | Nitroxyderivatives having antiinflammatory, analgesic and antithrombotic activity | |
JP3184218B2 (ja) | 光力学治療のためのポルフィセン化合物 | |
WO2016064749A3 (en) | Antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods of use | |
RU2012118667A (ru) | Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1 | |
JP2014505660A5 (ru) | ||
RU2748992C2 (ru) | Системы доставки для контролируемого высвобождения лекарственного средства | |
US20200022955A1 (en) | SPECIFICALLY meso-SUBSTITUTED PORPHYRINS AND CHLORINS FOR PHOTODYNAMIC THERAPY | |
CA2737355A1 (en) | Rapalogs, pharmaceutical compositions, preparation methods and uses thereof | |
JP2017531688A (ja) | ブロモドメイン阻害剤 | |
ME00131B (me) | Derivati hinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora | |
JP2020512312A (ja) | グルクロニド薬物−リンカーの調製のためのプロセスおよびその中間体 | |
JP2018527292A5 (ru) | ||
AR010743A1 (es) | Compuestos de pirazol, utiles como inhibidores de la liberacion de acidos grasos mediada por la fosfolipasa a2 secretora no pancreatica humana.procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones farmaceuticas formuladas con dichos compuestos | |
CZ299815B6 (cs) | Lipofilní deriváty | |
AR068976A1 (es) | Derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanoamida substituidos | |
JP2023106625A (ja) | ロキソプロフェン配合皮膚用外用剤 | |
CO6110129A1 (es) | Composiciones anhidras utiles para obtener un bienestar sexual mejorado | |
US7078399B2 (en) | Sulfhydryl rifamycins and uses thereof | |
EP1798234A4 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A TEMOZOLOMIDE ESTER | |
JP2021505541A (ja) | オーリスタチンe誘導体のアルブミン結合プロドラッグ | |
CA2715326A1 (en) | Toxicity-reducing nitrone adjuvants for doxorubicin and use of the same |