RU2017114343A - Способ конъюгации полипептида - Google Patents

Способ конъюгации полипептида Download PDF

Info

Publication number
RU2017114343A
RU2017114343A RU2017114343A RU2017114343A RU2017114343A RU 2017114343 A RU2017114343 A RU 2017114343A RU 2017114343 A RU2017114343 A RU 2017114343A RU 2017114343 A RU2017114343 A RU 2017114343A RU 2017114343 A RU2017114343 A RU 2017114343A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
group
molecule
pharmaceutically acceptable
acceptable salts
Prior art date
Application number
RU2017114343A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017114343A3 (ru
RU2715905C2 (ru
Inventor
Роналд Джеймс КРИСТИ
Чаншоу ГАО
Наццарено ДИМАСИ
Original Assignee
МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи filed Critical МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи
Publication of RU2017114343A publication Critical patent/RU2017114343A/ru
Publication of RU2017114343A3 publication Critical patent/RU2017114343A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2715905C2 publication Critical patent/RU2715905C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (150)

1. Способ получения полипептида, конъюгированного с полезной нагрузкой, включающий стадии:
a) проведения реакции присоединения по Михаэлю с малеимидной структурной единицей в молекуле формулы (I),
Figure 00000001
(I),
и полипептидной молекулой, содержащей по меньшей мере одну тиоловую группу, где
n равняется 0 или 1;
m равняется 0 или 1;
q равняется 0 или целому числу в диапазоне от 1 до 12, например, от 1 до 6, такому как 2 или 3;
Q представляет собой связь или остаток из компонента для конъюгации;
X представляет собой C0-18алкилен-C6-36арил(-CR2=CH-)p, C0-18алкилен-C6-36арил-CH2-CR2=CH-, C0-18алкилен-5-36-членный-гетероарил(-CR=CH-)p, C0-18алкилен-5-36-членный-гетероарил-CH2CR2=CH-, C0-18алкилен-CR2=CH-, C0-18алкилен-C≡C-,
где арил или гетероарил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3;
Y представляет собой оксо;
Z представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-30алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8) необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) оксо-заместителей;
R1 представляет собой H, поверхность твердой фазы или молекулу полезной нагрузки;
R2 представляет собой заместитель, например, выбранный из H, галогена, гидроксила, -C1-6алкила,
-C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5,
-PO4, C6-10арил-C0-6алкилен-, C6-10гетероарил-C0-6алкилен-;
R3 представляет собой H или C1-6алкил;
R4 представляет собой H или C1-6алкил;
R5 представляет собой H или C1-6алкил;
b) где R1 представляет собой молекулу полезной нагрузки или поверхность твердой фазы, гидролизующие полученную тиосукцинимидную структурную единицу, образованную посредством реакции соединения формулы (I) и полипептида, или
c) где R1 представляет собой H, обеспечивающий проведение конъюгации с полезной нагрузкой, компонентом для конъюгации или поверхностью твердой фазы с последующим гидролизом тиосукцинимидной структурной единицы, образованной посредством реакции соединения формулы (I) и полипептида.
2. Способ по п.1, где n равняется 1 для формулы (II),
Figure 00000002
(II),
и ее фармацевтически приемлемых солей, где R1, Q, Z, X и m определены выше для соединений формулы (I).
3. Способ по п.1, где n равняется 0 для формулы (III),
Figure 00000003
(III),
и ее фармацевтически приемлемых солей, где R1, Q, Z, X и m определены выше для соединений формулы (I).
4. Способ по п.1 или 2, где молекула малеимида находится в соединении формулы (IIa),
Figure 00000004
(IIa),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q, Z и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и
-(OCH2CH2)q-OR3.
5. Способ по п.4, где группа R1Q(Z)mC(O)- находится в пара-положении, как показано в соединении формулы (IIaa),
Figure 00000005
(IIaa),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q, Z и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и
-(OCH2CH2)q-OR3.
6. Способ по п.4, где группа R1Q(Z)mC(O)- находится в мета-положении, как показано в соединении формулы (IIaa'),
Figure 00000006
(IIaa'),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q, Z и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и
-(OCH2CH2)q-OR3.
7. Способ по пп.1, 2 или 4, где молекула малеимида находится в соединении формулы (IIааa),
Figure 00000007
(IIaaa),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q и m определены выше для соединений формулы (I),
фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN,
-CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3, и
Z' представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-24алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько оксо-заместителей.
8. Способ по п.7, где группа R1Q(Z')mNC(O)- находится в мета- или пара-положении.
9. Способ по п.1 или 2, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIb),
Figure 00000008
(IIb),
и ее фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q, Z и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и
-(OCH2CH2)q-OR3.
10. Способ по п.9, где группа R1Q(Z)mC(O)- находится в пара-положении, как показано в соединении формулы (IIbb),
Figure 00000009
(IIbb),
и его фармацевтически приемлемых солях, где n, Q, Z, X, R1 и m определены выше в п. 1.
11. Способ по п.9, где группа R1Q(Z)mC(O)- находится в мета-положении, как показано в соединении формулы (IIbb'),
Figure 00000010
(IIbb'),
и его фармацевтически приемлемых солях, где Q, Z, X, R1 и m определены выше в п. 1.
12. Способ по пп.1, 2 или 9, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIbbb),
Figure 00000011
(IIbbb),
где R1, Q и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2,
-SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3
Z' представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-24алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько оксо-заместителей.
13. Способ по п.12, где группа R1Q(Z')mNC(O)- находится в мета- или пара-положении фенильного кольца.
14. Способ по п.1 или 2, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIс),
Figure 00000012
(IIc),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами, при этом n, Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и ее фармацевтически приемлемых солях.
15. Способ по п.14, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIIcc),
Figure 00000013
(IIIcc),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами,
при этом n, Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и Z' представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-24алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько оксо-заместителей, и ее фармацевтически приемлемых солях.
16. Способ по п.1 или 2, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IId),
Figure 00000014
(IId),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)Ph- поменяны местами,
или где n, Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3, и ее фармацевтически приемлемых солях.
17. Способ по п.16, где группа R1Q(Z)mC(O)- находится в пара-положении, как показано в соединении формулы (IIdd),
Figure 00000015
(IIdd),
или его изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами,
при этом n, Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3, и его фармацевтически приемлемых солях.
18. Способ по пп.1, 2 или 16, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIddd),
Figure 00000016
(IIddd),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами,
фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, COOR3, COR3, CN. CF3, NO2, SO2, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3, (например фтор),
Z' представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-24алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько оксо-заместителей, и ее фармацевтически приемлемых солях.
19. Способ по п.18, где группа R1Q(Z')mNC(O)- находится в пара-положении фенильного кольца.
20. Способ по п.1 или 3, где молекула малеимида находится в соединении формулы (IIIa),
Figure 00000017
(IIIa),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q, Z и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4- и
-(OCH2CH2)q-OR3.
21. Способ по п.1 или 3, где группа R1Q(Z)m- находится в пара-положении, как показано в соединении формулы (IIIaa),
Figure 00000018
(IIIaa),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q, Z и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и
-(OCH2CH2)q-OR3.
22. Способ по п.1 или 3, где группа R1Q(Z)m- находится в мета-положении, как показано в соединении формулы (IIIaa'),
Figure 00000019
(IIIaa'),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q, Z и m определены выше для соединений формулы (I), и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и
-(OCH2CH2)q-OR3.
23. Способ по пп. 1, 2 или 20, где молекула малеимида находится в соединении формулы (IIIааa),
Figure 00000020
(IIIaaa),
и его фармацевтически приемлемых солях, где R1, Q и m определены выше для соединений формулы (I),
фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN,
-CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3, и
Z' представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-24алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько оксо-заместителей.
24. Способ по п.1 или 3, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIIb),
Figure 00000021
(IIIb),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами, при этом n, Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и ее фармацевтически приемлемых солях.
25. Способ по п.24, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIIbb),
Figure 00000022
(IIIbb),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами,
при этом n, Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и Z' представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-24алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько оксо-заместителей, и ее фармацевтически приемлемых солях.
26. Способ по п.1 или 2, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIIс),
Figure 00000023
(IIIc),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)Ph- поменяны местами,
или где Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4, и ее фармацевтически приемлемых солях.
27. Способ по п.26, где группа R1Q(Z)mC(O)- находится в пара-положении, как показано в соединении формулы (IIIcc),
Figure 00000024
(IIIcc),
или его изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами,
где n, Q, Z, R1, R2 и m определены выше в п. 1, и фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN, -CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3, и его фармацевтически приемлемых солях.
28. Способ по пп.1, 2 или 24, где малеимидная структурная единица находится в молекуле формулы (IIIccc),
Figure 00000025
(IIIccc),
или ее изомере, где R2 и R1Q(Z')mNHC(O)- поменяны местами,
фенил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, -COOR3, -COR3, -CN,
-CF3, -NO2, -SO2, -SO3, -NR4R5, -PO4 и -(OCH2CH2)q-OR3,
Z' представляет собой насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную C1-24алкиленовую цепь, где один или несколько атомов углерода необязательно независимо заменены -O-, N, и цепь необязательно несет один или несколько оксо-заместителей.
29. Способ по п.28, где группа R1Q(Z')mNC(O)- находится в мета- или пара-положении фенильного кольца.
30. Способ по любому из пп. 1-29, где Z или Z' представляет собой -C1-12алкилен- или -(CH2CH2O)1-8-.
31. Способ по любому из пп. 1-30, где R1 представляет собой поверхность твердой фазы.
32. Способ по любому из пп. 1-30, где R1 выбран из группы, включающей токсин, молекулу лекарственного средства (такого как цитотоксическое средство), полимер, антитело или его связывающий фрагмент.
33. Способ по п.32, где молекула лекарственного средства выбрана из таковой, включающей ауристатин, например, выбрана из группы, включающей тубулизин или пирролобензодиазепин (PBD), MMAE (монометилауристатин Е) и MMAF (монометилауристатин F).
34. Способ по п.32, где молекула лекарственного средства выбрана из таковой, включающей майтанзиноид, например N2'-деацетил-N2'-(3-меркапто-1-оксопропил)-майтанзин (DM1), N2'-деацетил-N2'-(4-меркапто-1-оксопентил)-майтанзин (DM3) и N2'-деацетил-N2'-(4-метил-4-меркапто-1-оксопентил)-майтанзин (DM4).
35. Способ по п.32, где R1 представляет собой токсин.
36. Способ по п.32, где полимер представляет собой природный полимер, например, крахмал или альбумин, или синтетический полимер, такой как PEG.
37. Способ по любому из пп. 1-36, где полипептид представляет собой белок.
38. Способ по п.37, где белок представляет собой антитело или его связывающий фрагмент.
39. Способ по любому из пп. 1-38, где присоединение по Михаэлю проводят при рН в диапазоне от 5 до 9, например, от 5,5 до 8,6.
40. Способ по любому из пп. 1-39, где присоединение по Михаэлю проводят при температуре в диапазоне от приблизительно 4°C до приблизительно 37°C, например, от 8°C до 37°C, от 8°C до 30°C, от 8°C до 25°C или от 21°C до 31°C.
41. Способ по любому из пп. 1-40, где реакцию присоединения по Михаэлю проводят с буфером, выбранным из группы, включающей фосфатный буфер, цитратный буфер, боратный буфер, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту), MES (2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту)), PIPES (пиперазин-N,N′-бис(2-этансульфоновую кислоту)), MOPS (3-(N-морфолино)пропансульфоновую кислоту)), например, фосфатным.
42. Способ по любому из пп. 1-41, где стадию гидролиза проводят при рН в диапазоне от 7 до 12, например, рН от 7,4 до 9.
43. Способ по любому из пп. 1-42, где стадию гидролиза проводят в буфере, выбранном из группы, включающей фосфатный буфер, цитратный буфер, боратный буфер, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту), MES (2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту)), PIPES (пиперазин-N,N′-бис(2-этансульфоновую кислоту)), MOPS (3-(N-морфолино)пропансульфоновую кислоту)), например, фосфатном.
44. Способ по любому из пп. 1-43, где стадию гидролиза проводят при температуре в диапазоне от приблизительно 4°C до приблизительно 37°C, например, от 8°C до 37°C, от 8°C до 30°C, от 8°C до 25°C или от 21°C до 31°C.
45. Молекула формулы (IV),
Figure 00000026
(IV),
и ее фармацевтически приемлемые соли, где
Q, R1, Z и m определены для соединений формулы (I), и
R6 представляет собой H или полипептидный остаток, R7 представляет собой H или полипептидный остаток, где по меньшей мере один из R6 или R7 представляет собой полипептидный остаток, а другой представляет собой H.
46. Молекула формулы (IV) по п.45, где R6 представляет собой H, и R7 представляет собой полипептидный остаток.
47. Молекула формулы (IV) по п.45, где R7 представляет собой H, и R6 представляет собой полипептидный остаток.
48. Молекула формулы (IV) по любому из пп. 45-47, где переменные определены в любом из пп. 1-38.
49. Композиция, содержащая соединение формулы (IV), определенное в любом из пп. 45-48.
50. Способ лечения пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (IV), определенного в любом из пп. 45-48, или композиции по п.49.
51. Соединение формулы (IV), определенное в любом из пп. 45-48, или композиция по п.49 для применения в лечении, например, рака.
52. Соединение формулы (IV), определенное в любом из пп. 45-48, или композиция по п.49 для применения в получении лекарственного препарата для лечения заболевания, описанного в настоящей заявке.
RU2017114343A 2014-10-01 2015-10-01 Способ конъюгации полипептида RU2715905C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462058502P 2014-10-01 2014-10-01
US62/058,502 2014-10-01
PCT/US2015/053397 WO2016054315A1 (en) 2014-10-01 2015-10-01 Method of conjugating a polypeptide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017114343A true RU2017114343A (ru) 2018-11-07
RU2017114343A3 RU2017114343A3 (ru) 2019-04-05
RU2715905C2 RU2715905C2 (ru) 2020-03-04

Family

ID=54337383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017114343A RU2715905C2 (ru) 2014-10-01 2015-10-01 Способ конъюгации полипептида

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20170304460A1 (ru)
EP (1) EP3200829B1 (ru)
JP (1) JP6863888B2 (ru)
CN (1) CN106922129B (ru)
AU (1) AU2015324924B2 (ru)
BR (1) BR112017006602A2 (ru)
CA (1) CA2962783A1 (ru)
ES (1) ES2969960T3 (ru)
RU (1) RU2715905C2 (ru)
WO (1) WO2016054315A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201805150QA (en) 2015-12-21 2018-07-30 Bristol Myers Squibb Co Variant antibodies for site-specific conjugation
GB201602356D0 (en) * 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
AU2017204139B2 (en) 2016-06-17 2018-08-09 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the depletion of cells
US10576161B2 (en) 2017-01-20 2020-03-03 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the depletion of CD137+ cells
CN108358995B (zh) * 2017-01-25 2021-07-06 四川大学 CP-iRGD多肽、iDPP纳米粒、载药复合物及其制备方法和应用
US11925691B2 (en) 2017-02-07 2024-03-12 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Non-peptidic polymeric linker compound, conjugate comprising same linker compound, and methods for preparing same linker compound and conjugate
EP3579883B1 (en) 2017-02-08 2021-08-11 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN108864258A (zh) * 2017-05-12 2018-11-23 北京康明海慧生物科技有限公司 具有抑制肿瘤功能的peg化多肽及其制备方法与应用
CN114173877A (zh) 2019-05-06 2022-03-11 施科友智能化学疗法公司 用于治疗癌症的新的治疗载体和前药
CA3200768A1 (en) * 2020-12-04 2022-06-09 Scott Hilderbrand Antibody-oligonucleotide complexes and uses thereof

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4151042A (en) 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
US4137230A (en) 1977-11-14 1979-01-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for the production of maytansinoids
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
US4265814A (en) 1978-03-24 1981-05-05 Takeda Chemical Industries Matansinol 3-n-hexadecanoate
JPS5562090A (en) 1978-10-27 1980-05-10 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS5566585A (en) 1978-11-14 1980-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55164687A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS55164685A (en) 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164686A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4309428A (en) 1979-07-30 1982-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Maytansinoids
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
ZA932522B (en) 1992-04-10 1993-12-20 Res Dev Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
WO1995020401A1 (en) 1994-01-31 1995-08-03 Trustees Of Boston University Polyclonal antibody libraries
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5980898A (en) 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
US5830912A (en) 1996-11-15 1998-11-03 Molecular Probes, Inc. Derivatives of 6,8-difluoro-7-hydroxycoumarin
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
US7115396B2 (en) 1998-12-10 2006-10-03 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
DE60140474D1 (de) 2000-09-08 2009-12-24 Univ Zuerich Sammlung von proteinen mit sich wiederholenden sequenzen (repeat proteins), die repetitive sequenzmodule enthalten
CN100580084C (zh) 2000-12-13 2010-01-13 阿纳福公司 具有c型类凝集素结构域的支架结构的蛋白质组合文库
AU2002256371B2 (en) 2001-04-26 2008-01-10 Amgen Mountain View Inc. Combinatorial libraries of monomer domains
US20030157561A1 (en) 2001-11-19 2003-08-21 Kolkman Joost A. Combinatorial libraries of monomer domains
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
AU2003253048A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Morphochem Aktiengellschaft Fur Kombinatorische Chemie Tubulysin conjugates
DK2314629T4 (da) 2002-07-18 2023-02-06 Merus Nv Rekombinant produktion af blandinger af antistoffer
CA2531238C (en) 2003-07-04 2015-02-24 Affibody Ab Polypeptides having binding affinity for her2
WO2005040170A2 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
TW200531979A (en) 2003-12-05 2005-10-01 Compound Therapeutics Inc Inhibitors of type 2 vascular endothelial growth factor receptors
US7741319B2 (en) 2004-03-01 2010-06-22 Spirogen Limited 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
MX2007013039A (es) 2005-04-21 2008-03-13 Spirogen Ltd Pirrolobenzodiazepinas.
CN101370525B (zh) 2005-08-19 2013-09-18 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
CN101309933A (zh) * 2005-09-07 2008-11-19 米迪缪尼有限公司 毒素偶联的Eph受体抗体
US8637664B2 (en) 2005-10-05 2014-01-28 Spirogen Sarl Alkyl 4- [4- (5-oxo-2,3,5, 11a-tetrahydo-5H-pyrrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepine-8-yloxy)-butyrylamino]-1H-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease
EP2069401A4 (en) 2007-07-31 2011-02-23 Medimmune Llc MULTISPECIENT EPITOP BINDING PROTEINS AND THEIR USE
MX2010004374A (es) 2007-10-31 2010-04-30 Medimmune Llc Armazones proteinicos.
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
CN102834114A (zh) 2010-04-13 2012-12-19 米迪缪尼有限公司 基于纤连蛋白iii型结构域的多聚体支架
CN103140227B (zh) 2010-08-06 2016-01-20 恩多塞特公司 制备微管蛋白细胞溶素的方法
EP2729488A4 (en) 2011-07-06 2015-01-14 Medimmune Llc PROCESS FOR PREPARING MULTIMANT POLYPEPTIDES
JP2014533249A (ja) 2011-11-07 2014-12-11 メディミューン，エルエルシー 多重特異性を持つ多価結合タンパク質およびその使用
LT2794905T (lt) 2011-12-20 2020-07-10 Medimmune, Llc Modifikuoti polipeptidai, skirti bispecifinių antikūnų karkasams
EP2814512A1 (en) * 2012-02-16 2014-12-24 UCL Business Plc. Lysosome-cleavable linker
CN108465112B (zh) * 2012-05-15 2022-04-29 西雅图基因公司 自稳定接头偶联物
CN103288957B (zh) * 2012-12-21 2015-01-28 百奥泰生物科技(广州)有限公司 一种抑制肿瘤生长的抗体药物衍生物及其制备方法和用途
CN103333246B (zh) * 2012-12-21 2015-09-16 百奥泰生物科技(广州)有限公司 一种抗egfr受体的肿瘤生长抑制剂及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN106922129B (zh) 2024-02-20
CN106922129A (zh) 2017-07-04
ES2969960T3 (es) 2024-05-23
RU2017114343A3 (ru) 2019-04-05
US20220160882A1 (en) 2022-05-26
BR112017006602A2 (pt) 2017-12-19
JP2017535526A (ja) 2017-11-30
EP3200829A1 (en) 2017-08-09
WO2016054315A1 (en) 2016-04-07
AU2015324924A1 (en) 2017-05-18
AU2015324924B2 (en) 2021-07-01
CA2962783A1 (en) 2016-04-07
RU2715905C2 (ru) 2020-03-04
EP3200829B1 (en) 2023-12-06
JP6863888B2 (ja) 2021-04-21
US20170304460A1 (en) 2017-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017114343A (ru) Способ конъюгации полипептида
JP2017535526A5 (ru)
JP6681346B2 (ja) オーリスタチン誘導体およびその抱合体
JP2020100669A (ja) Ｐｅｇ化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス
AU770642B2 (en) Nitroxyderivatives having antiinflammatory, analgesic and antithrombotic activity
JP3184218B2 (ja) 光力学治療のためのポルフィセン化合物
WO2016064749A3 (en) Antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods of use
RU2748992C2 (ru) Системы доставки для контролируемого высвобождения лекарственного средства
RU2012118667A (ru) Гетероциклические соединения, используемые в качестве ингибиторов pdk1
CA2737355A1 (en) Rapalogs, pharmaceutical compositions, preparation methods and uses thereof
JP2017531688A (ja) ブロモドメイン阻害剤
JP2015533847A (ja) 新規薬物−タンパク質コンジュゲート
JP2018527292A5 (ru)
JP2020512312A (ja) グルクロニド薬物−リンカーの調製のためのプロセスおよびその中間体
AR010743A1 (es) Compuestos de pirazol, utiles como inhibidores de la liberacion de acidos grasos mediada por la fosfolipasa a2 secretora no pancreatica humana.procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones farmaceuticas formuladas con dichos compuestos
RU2011108837A (ru) Новый способ и применение несимметрично мезозамещенных порфиринов и хлоринов для фдт
US20180036284A1 (en) SPECIFICALLY meso-SUBSTITUTED PORPHYRINS AND CHLORINS FOR PHOTODYNAMIC THERAPY
JP2602931B2 (ja) ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェノール化合物の環状抗炎症性誘導体
JP2002535380A5 (ru)
CO6110129A1 (es) Composiciones anhidras utiles para obtener un bienestar sexual mejorado
RU2019111873A (ru) Новые антимикробные соединения, их применение для лечения инфекций млекопитающих и новый метаболический механизм
JP2018058822A5 (ru)
US7078399B2 (en) Sulfhydryl rifamycins and uses thereof
Patel et al. Novel acid labile COL1 trityl-linked difluoronucleoside immunoconjugates: synthesis, characterization, and biological activity1
EP1798234A4 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A TEMOZOLOMIDE ESTER