RU2016567C1 - Способ получения средства, обладающего противовирусным действием - Google Patents

Способ получения средства, обладающего противовирусным действием Download PDF

Info

Publication number
RU2016567C1
RU2016567C1 SU884356120A SU4356120A RU2016567C1 RU 2016567 C1 RU2016567 C1 RU 2016567C1 SU 884356120 A SU884356120 A SU 884356120A SU 4356120 A SU4356120 A SU 4356120A RU 2016567 C1 RU2016567 C1 RU 2016567C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclodextrin
drug
added
solution
volunteers
Prior art date
Application number
SU884356120A
Other languages
English (en)
Inventor
Л. Месенс Жан
Й.Л.М.Андриес Конрад
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. filed Critical Жансен Фармасетика Н.В.
Application granted granted Critical
Publication of RU2016567C1 publication Critical patent/RU2016567C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Использование: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения средства, обладающего противоспалительным действием. Цель - повышение активности целевого продукта. Сущность изобретения заключается в смешении активного соединения
Figure 00000001
с предварительно растворенными в воде β -циклодекстриновым эфиром или смешанным эфиром, содержащим (C1-C3)- алкильную группу или гидрокси (C2-C4)-алкильную группу, до полного растворения и выпаривании при пониженном давлении. 2 табл.

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения средства, обладающего противовоспалительным действием.
Цель - повышение активности целевого продукта.
Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции для лечения млекопитающих, страдающих вирусной инфекцией, причем упомянутая композиция содержит противовирусный агент и циклодекстрин или его производное.
Такие композиции могут быть локализованы в местах роста вируса с целью обеспечения эффективных концентраций в течение определенных периодов времени до тех пор, пока у организма млекопитающего не выработается естественная иммунологическая реакция против этого вируса. Они снижают степень раздражительности чувствительной слизистой мембраны и, кроме того, высвобождают непрерывным и регулируемым образом достаточно высокие концентрации активных противовирусных препаратов в местах инфицирования.
В качестве вирусных инфекций, которые можно лечить с использованием фармацевтических композиций, являющихся предметом изобретения, можно упомянуть инфекции, вызываемые вирусами лишая, вирусами гриппа, ротавирусами, коронавирусами и, в частности, пикорнавирусами, в предпочтительном варианте - риновирусами, т.е. вирусами, вызывающими лихорадочное состояние.
Эти композиции, в частности, могут быть использованы для лечения локальных вирусных инфекций, в частности инфекций слизистых оболочек, например легочных, носовых, влагалищных, глазных, стоматических или буккальных инфекций, и, в частности, вирусных инфекций слизистых оболочек этих частей тела.
Упомянутые композиции наносят на места роста вируса, чтобы создать эффективные концентрации активного ингредиента в течение определенного промежутка времени.
Замещенные циклодекстрины, которые могут быть использованы в соответствии с изобретением, включают известные простые полиэфиры, которые здесь используются в качестве прототипа для определения и способа получения. В общем случае, незамещенные циклодекстрины взаимодействуют с окисью алкилена, в предпочтительном варианте при давлении выше атмосферного и при повышенной температуре в присутствии щелочного катализатора. Эту реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в автоклаве при давлении до примерно 4,5 бара (или примерно 4,5 атмосферы) или даже еще выше и при температуре не менее примерно 70oC. Добавляется такое количество окиси алкилена, чтобы оно было достаточным для достижения необходимого количества присоединений к блокам безводной глюкозы в торической молекуле, то есть, циклодекстрине. Реакцию продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто необходимое количество присоединений окиси алкилена к циклодекстрину. Один из путей, при помощи которого можно определить это количество, заключается в фиксации момента, когда давление снижается в автоклаве. После реакции катализатор может быть нейтрализован, например, добавлением кислоты, затем продукт, простой полиэфир, может быть извлечен. К окислам алкилена, которые можно использовать в реакции с циклодекстрином, относятся окислы низшего алкилена такие, например, как окись этилена, окись пропилена, окись бутилена, окись амилена, глицидол (окись оксипропилена), окись бутадиена, окись стирола и т. п. В конечном продукте замещенного циклодекстрина одна или несколько окси-составляющих циклодекстриновых продуктов могут быть заменены следующей общей формулой:
-O-[CHR-CHR '-O-] n-H, в которой R и R' , которые могут быть как одинаковыми, так и различными, являются водородом, низшими алкильными радикалами, низшими алкилгалидами, низшими алкильными спиртами, низшим алкилом, замещенным арилом, например фенилом, низшим алкенилом или арилом, например фенилом. Низшим алкилом или низшим алкенилом могут быть группы до примерно бутила или соответственно бутенила, например n равно среднему числу единиц окиси алкилена на безводную глюкозу и может изменяться в области от меньше I до примерно 50 и больше, в частности от 1 до 20, в более предпочтительном варианте от 1 до 10 или от 1 до 5.
Так как окси-составляющая циклодекстрина может быть замещена окисью алкилена, которая сама может взаимодействовать с еще одной молекулой окиси алкилена, среднее молярное замещение (МЗ) используется в качестве меры среднего количества молей замещающего агента на единицу глюкозы. МЗ может быть больше 3 и теоретически не имеет предела.
Кроме того, замещенными циклодекстринами являются простые эфиры, в которых водород одной или нескольких окси-групп циклодекстрина замещают С1-6 алкилом, окси С1-6 алкилом, карбокси С1-6 алкилом или С1-6 алкилоксикарбонил С1-6 алкилом или их смешанные простые эфиры. В частности, такими замещенными циклодекстринами являются простые эфиры, в которых водород одной или нескольких окси-групп циклодекстрина замещен С1-3 алкилом, окси С2-4 алкилом или карбокси С1-2 алкилом, или в более предпочтительном варианте метилом, этилом, оксиэтилом, оксипропилом, оксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. В приведенных определениях термин С1-6 алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие, как метил, этил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, пропил, 2-метилпропил, бутил, пентил, гексил и т.п.
Такие простые эфиры могут быть получены в результате взаимодействия исходного циклодекстрина с подходящим 0-алкилирующим агентом или смесью таких агентов в концентрации, которую выбирают таким образом, чтобы получить необходимый простой эфир циклодекстрина. Упомянутую реакцию в предпочтительном варианте осуществляют в подходящем растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящим 0-алкилирующим агентом является, например, алкил, гидроксиалкил, карбоксиалкил или (алкоксикарбонил)алкил галид или сульфонат, например метил хлорид, метил бромид, метил йодид, этил бромид, пропил метилсульфонат, этил хлорацетат, хлоруксусная кислота, или оксирен, например оксирен, метилоксирен. Соответствующими растворителями являются, например, вода, спирт или многоатомный спирт, например метанол, этанол, I-пропанол, 2-пропанол, I-бутанол, 1,2-этандиол, 1,2-пропандиол и т.п. ; кетон, например 2-пропанол, 2-бутанол, 4-метил-2-пентанон и т.п.; простые эфиры или простые полиэфиры, например этоксиэтан, 2-(2-пропилокси)пропан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.п., и С1-С4-алкокси-C2-С3-алканол и смеси таких растворителей. Подходящим основанием является, например, гидрат окиси щелочного или щелочно-земельного металла, например гидрат окиси натрия, гидрат окиси калия; или гидраты щелочного или щелочно-земельного металла, или амиды, например гидрид натрия, гидрид кальция, амид натрия и другие подобные основания. В предпочтительном варианте упомянутую реакцию 0-алкилирования осуществляют с 0,1-3 мас.ч. воды на одну часть циклодекстрина в том случае, когда не используют органический растворитель, и с 1-40 мас. ч. органического расворителя на одну массовую часть циклодекстрина, в том случае, когда используют воду. С такими простыми эфирами степень замещения (СЗ) равна среднему количеству замещенных оксифункций на единицу глюкозы, таким образом СЗ равна 3 и меньше.
Особенно эффективными в соответствии с изобретением являются простые эфиры β-циклодекстринов, например диметил- β-циклодекстрин, и простые полиэфиры, например оксипропил β-циклодекстрин. Таким алкиловым простым эфиром может быть метиловый простой эфир со степенью замещения примерно 0,125-3, например примерно 0,3-2. Такой оксипропил циклодекстрин образуется в результате реакции между β-циклодекстрином и окисью пропилена и он может иметь МЗ-значение в области примерно от 0,125 до 10, например в области примерно от 0,3 до 3.
Противовирусные агенты, которые используются в соответствии с изобретением, в предпочтительном варианте содержат гидрофобные агенты. Конкретными противовирусными агентами являются синтетические непептидные агенты с молекулярной массой менее примерно 1000. Полезными агентами являются такие агенты, которые являются активными против вирусов таких, как вирусы, вызывающие лишай или обычную лихорадку такие, как пикорнавирусы, в частности риновирусы, например агенты, которые являются активными в лабораторных условиях или в живом организме, против вирусов, развивающихся при обычной лихорадке. В соответствии с изобретением молекулы противовирусного агента окружены, по крайней мере, частично диклодекстрином, т.е. этот агент вставлен в полость циклодекстрина.
Чтобы получить фармацевтические композиции, выбранный противовирусный агент (или агенты) внедряют внутрь самой молекулы циклодекстрина. В конечной композиции молярное соотношение циклодекстрин и противовирусный агент изменяется в области от примерно 1:1 до примерно 5:1, в частности, в области от примерно 1:1 до примерно 2:1. В общем случае, композицию получают при помощи растворения циклодекстрина в воде и добавления противовирусного соединения в этот раствор, в предпочтительном варианте при энергичном перемешивании и в предпочтительном варианте при температуре в области от 10 до 50oС, в частности в области от 15 до 30oС, в предпочтительном варианте при комнатной температуре.
В конечной композиции циклодекстрин будет содержаться в количестве от примерно 2,5 до 40 мас.%, в частности от примерно 2,5 до 25%, а еще более предпочтительном варианте от 5 до 25% или от 5 до 20%, например примерно 10%, оставшуюся часть занимают вода, консервирующие агенты, активный ингредиент и любые наполнители.
В частности, фармацевтическая композиция может состоять только из воды, циклодекстрина и противовирусных агентов без применения совместных растворителей таких, как этанол или поверхностно-активных агентов.
Фармацевтическую композицию можно использовать при помощи аэрозоля, например с применением распыляющих агентов таких, как азот, двуокись углерода, фреон, или без применения распыляющих агентов при помощи механического нагнетания, капель или полутвердых материалов таких, как загущенная композиция, которую можно применять при помощи тампона. В конкретных приложениях полутвердые композиции можно использовать в виде бальзама, кремов, желе, мазей и т.п.
Что касается жидких препаратов, то можно добавлять любую из известных фармацевтических сред таких, как например, гликоли, масла, спирты и т.п., однако в концентрациях ниже уровня, вызывающего раздражения. Для того, чтобы стабилизировать формы, рН можно либо увеличить, либо уменьшить, либо стабилизировать добавлением соответствующих кислот, оснований или буферных систем, например цитратными, фосфатными буферами. Могут также содержаться другие добавки для того, чтобы превратить композиции в изотопные, например хлорид натрия, маннит, глюкозу и т.п. Кроме того, можно рекомендовать добавлять в композиции консервирующие агенты такие, как, например, соль ртути или солевой комплекс, например фенил, ацетат ртути, нитрат, хлорид или борат, фенилэтиловый спирт, этанол, пропилен гликоль и т.п. К соответствующим загущающим агентам для получения упомянутых загущенных композиций относятся поливиниловые спирты, оксипропилметил целлюлозы, оксиэтил целлюлозы, метилцеллюлозы, поливинил пирролидон, полимеры акриловой кислоты и т.п.
В зависимости от типа вируса, развитие которого должно быть подавлено, композиции могут быть применены через влагалище, нос, рот, глаза, легкие или в области щеки с тем, чтобы подавать развитие вируса, который не проникает в кровь пациента, например вируса, который локализован на слизистых оболочках пациента. Фармацевтические композиции особенно эффективны в тех местах инфицирования, в которых естественные механизмы защиты предотвращают высвобождение противовирусных агентов в течение продолжительного промежутка времени, благодаря эффективному удалению активного соединения из области инфицирования. Такое удаление может быть вызвано очисткой при помощи движения ресничек или секретирования, или в результате поглощения.
В качестве компонента фармацевтическая композиция может также включать такой же или другой активный противовирусный агент в другом высвобождающем носителе с тем, чтобы обеспечить другой профиль активности, например более продолжительное время, в течение которого композиция проявляет активность, или дополнительную поддержку для низкой концентрации в конкретной области при определении режиме высвобождения циклодекстрина.
Конкретные примеры, иллюстрирующие способ.
П р и м е р 1. В раствор 0,1 г оксипропил β-циклодекстрина (МЗ=0,43) в 0,7 мл дистиллированной воды добавляли 730 мг 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты и 2,5 мг 3-метокси-6-(4)-3-метилфенил-(1-пиперазинил)пиридазина. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре рН полученного таким образом раствора обеспечивали на уровне рН 5,5 добавлением 0,1 н. раствора гидрата окиси натрия. Затем последовательно добавляли 4 мг хлорида натрия и 0,15 мг фенилацетата ртути, и все это перемешивали, чтобы получить полное растворение, затем добавляли дистиллированную воду до объема 1,0 мл. Все это заливали в стеклянную бутылочку, закрывали ее механическим нагнетающим распылителем, высвобождающим 0,1 мл за одно нагнетательное движение при применении.
П р и м е р 2. В раствор 0,1 г диметил β-циклодекстрина в 0,7 мл дистиллированной воды добавляли 600 мг 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты и 2 мг 3-хлор-6-(3)-(3)-трифторметил(фенил)-1-пирролиди- нил/пиридазина. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре растворяли 10 мг поливинилового спирта в смеси в рН полученного в результате раствора обеспечивали на уровне 5,5 добавленем 0,1 н. раствора гидрата окиси натрия. Затем последовательно добавляли 4 мг хлорида натрия и 2 мг фенилэтилового спирта, и все это перемешивали до получения полного растворения. Добавляли дистиллированную воду до объема 1,0 мл, который сливали в стеклянную бутылочку, закрывали механическим нагретающим распылителем, высвобождающим 0,1 мл за одно нагнетательное движение при применении.
П р и м е р 3. В перемешиваемый и нагреваемый (45-50oC) раствор 100 мг метил β-циклодекстрина в 8,0 мл воды добавляли 2,5 мг WIN 51711 и перемешивание продолжали до достижения полного растворения. Затем последовательно добавляли 6 мг хлорида натрия и 0,015 мг фенилацетата ртути. После полного растворения добавляли дистиллированную воду, чтобы получить объем 10 мл. Раствором заполняли стеклянную бутылочку с механическим нагнетающим распылителем.
П р и м е р 4. В перемешиваемый в нагреваемый (45-50oC) раствор 200 мг метилоксипропил β-циклодекстрина (смешанный простой эфир, содержащий как метильные, так и оксипропильные составляющие) в 8,0 мл воды добавляли 1,0 мг РМI 15 731 и перемешивание продолжали до полного растворения. Затем последовательно добавляли 3 мг хлорида натрия и 0,015 мг фенилацетата ртути. После полного растворения добавляли дистиллированную воду до объема 10 мл. Раствором заполняли стеклянную бутылочку, снабженную механическим нагнетающим распылителем.
П р и м е р 5. В перемешиваемый и нагреваемый (45-50oC) раствор 150 мг оксипропил β-циклодекстрина в 8,0 мл воды добавляли 0,5 мл эквироксима и перемешивание продолжали до получения полного раствора. Затем последовательно добавляли 5,0 мг хлорида натрия и 0,015 мг фенилацетата ртути. После полного растворения добавляли дистиллированную воду до получения объема 10 мл. Затем раствором заполняли стеклянную бутылочку, снабженную механическим нагнетающим распылителем.
П р и м е р 6. В перемешиваемый и нагреваемый (45-50oC) раствор 125 мг диметил β-циклодекстрина и 1,0 мл цитратфосфатного буфера рН 7, полученного заранее, исходя из 37 мг моногидрата лимонной кислоты и 293,17 мг двунатриевого дигидрата кислого фосфата в 8,0 мл дистиллированной воды, добавляли 1,0 мг дихлорфлавана. Перемешивание продолжали до получения полного раствора. Затем последовательно добавляли 50 мг глюкозы и 0,015 мг фенилацетата ртути. После полного растворения добавляли дистиллированную воду до объема 10 мл. Раствором заполняли стеклянную бутылочку, снабженную механическим нагнетающим распылителем.
П р и м е р 7. В перемешиваемый и нагреваемый (45-50oC) раствор 150 мг оксиэтил β-циклодекстрина в 8,0 мл дистиллированной воды добавляли 0,75 мг 3-йод-6-(3)-(3)-трифторметил(фенил)-1-пир- ролидин/пиридазина, и перемешивание продолжали до получения полного раствора. Затем добавляли последовательно 5 мг хлорида натрия и 0,015 мг фенилацетата ртути. После полного растворения добавляли дистиллированную воду, чтобы получить объем в 10 мл. Этот раствор заливали в стеклянную бутылочку, снабженную механическим нагнетающим распылителем.
П р и м е р 8. В перемешиваемый и нагреваемый (45-50oC) раствор 125 мг метил β-циклодекстрина в 8,0 мл дистиллированной воды добавляли 0,05 мг 3-хлор-6-(3,6-дигидро-4)-(3-метилфенил)-(2Н)- пиридинил) пиридазина и перемешивание продолжали до полного растворения. Затем добавляли последовательно 7 мг хлорида натрия и 0,015 мг фенилацетата ртути. После полного растворения добавляли дистиллированную воду, чтобы получить объем в 10 мл. Этот раствор заливали в стеклянную бутылочку, снабженную механическим нагнетающим распылителем.
П р и м е р 9. В перемешиваемый и нагреваемый (45-50oC) раствор 100 мг оксипропил β-циклодекстрина и 1,0 мл цитратфосфатного буфера (рН 5), который получали заранее из 37 мг моногидрата лимонной кислоты, 293,17 мг двунатриевого дигидрата кислого фосфата, 50 мг этанола и 50 мг пропиленгликоля в 8,0 мл воды добавляли 7,5 мг 3-метил-6-(3)-(3)-трифторметил(фенил)-1-пирролидинил/пиридазина и перемешивание продолжали до полного растворения. Затем добавляли последовательно 50 мг глюкозы и 0,015 мг фенилацетата ртути. После полного растворения добавляли дистиллированную воду, чтобы увеличить объем до 10 мл. Этим раствором заполняли стеклянную бутылочку, снабженную механическим нагнетающим распылителем.
П р и м е р 10. В перемешиваемый и нагреваемый (45-50oC) раствор 200 мг α-циклодекстрина в 8,0 мл дистиллированной воды добавляли 0,01 мг 3-хлор-6-(4)-(3)-(4)-(4,5-дигидро-4,4- диметил-2-оксазолил)фенокси(пропил)-1пиперидинил/пиридазина, и перемешивание продолжали до достижения полного растворения. Затем последовательно добавляли 4 мг хлорида натрия и 0,015 мг фенилацетата ртути. После полного растворения добавляли дистиллированную воду до достижения объема в 10 мл. Раствор заливали в стеклянную бутылочку, снабженную механическим нагнетающим распылителем..
Фармакологические примеры.
Клиническое испытание.
Здоровых добровольцев обоего пола в возрасте от 18 до 50 лет отбирали и содержали в изоляции группами по два или по три в соответствии с общей практикой. Все добровольцы заполняли анкету с тем, чтобы оценить их внутренний (внешний) мир, а также некоторые специфические факторы, которые, как было установлено, оказывают влияние на результат реакции на вирус. Заражение вирусом осуществляли бактериологически стерильной жидкостью после промывки носа, содержащей РУ9, и размноженного в результате серии внутриносовых операций у добровольцев..
Метод исследования.
Исходные пробы крови собирали у каждого добровольца по прибытии для гематологического и биохимического анализа. После двухдневного периода карантина добровольцев разбивали на две группы, подобранные по возрасту и полу. Одна группа получала лекарственный препарат (композицию из примера 1) при помощи двух впрыскиваний в каждую ноздрю, шесть раз в день, в 8 ч утра, 11 ч утра, в 2 ч дня, 5 ч дня, 8 ч вечера и 10, 30 вечера. Другой группе давали плацебо в том же количестве и с той же частотой. Такие процедуры продолжали в течение четырех дней и дозировку регулировали таким образом, что общее количество лекарственного препарата должно составлять 25 мг через 1 ч, после восьмой дозы добровольцев инфицировали через нос с целью оценки 100 ТС11D50 для RУЭ за исключением нескольких человек, которым вводили соляной раствор. Каждого добровольца осматривали каждый день врачи, не знавшие о медицинской обработке и инфицировании, которым подвергались добровольцы. Состояние добровольца оценивали в зависимости от признаков и симптомом и, кроме того, взвешивали количество выделений из носа, продуцируемых каждый день. В конце испытания клинический врач оценивал состояние каждого добровольца как не имеющего лихорадки, с сомнительной лихорадкой (не существенной) или как имеющего существенное лихорадочное состояние слабой, средней или сильной степени. Пробы крови для повторного гематологического и биохимического испытаний и для анализа на лекарственный препарат собирали в течение от 10 до 20 мин после последнего применения препарата. Порцию всех носовых промывочных жидкостей хранили для анализа на лекарственный препарат, и фиксировали время сбора и время всех применений лекарственного препарата. В самом начале испытания стадию инфицирования вирусом, опускали до того, чтобы можно было проанализировать телерантность добровольцев к лекарственному препарату и его носителю.
Вирусологические процедуры. Носовые промывочные жидкости собирали у каждого добровольца перед прививкой и ещедневно со 2 по 6 день после прививки, смешивали с равным объемом питательного бульона и хранили при температуре -70oC. Выделение вируса не осуществляли, так как не существует в настоящее время полностью удовлетворительного метода для разделения лекарственного препарата от вируса в носовых промывочных жидкостях, часть носовой промывочной жидкости хранили при температуре -20oC для анализа на лекарственный препарат. Титры антител, нейтрализующих сыворотку, анализировали при помощи испытания в тесте микронейтрализации с использованием начальной пробы крови, а также пробы, собранной приблизительно через 3/52 после инфицирования. Четырехкратное и более увеличение концентрации рассматривалось как очевидное подтверждение инфицирования.
Статистический анализ. Различия в частоте появления лихорадочного состояния и увеличении концентрации антител между группами, обработанными лекарственными препаратом и безвредным препаратом, анализировали на существенность с использованием метода квадратов Чи с поправкой Иейтса. Клинические оценки и данные относительно весов выделений из носа анализировали при помощи анализа рядов дисперсии по каждой переменной, разделенного на три стадии в соответствии с титром нейтрализации предварительно инфицированной сыворотки для каждого добровольца (<1:2; 1:2 - 1:8 и > 1:8).
Изучение толерантности - в испытании на толерантность принимало участие десять добровольцев, пяти из них вводили лекарственный препарат, а остальным - безвредное вещество. Кроме того, шесть добровольцев принимало участие в профилактическом испытании, трем из них вводили лекарственный препарат, а трем - безвредное вещество; каждый из них получал соляной раствор вместо вируса. Ни один из этих шестнадцати доброволцьев не страдал лихорадкой или какой-либо другой реакцией. Средняя общая оценка для восьми добровольцев, получивших лекарственный препарат, была равна 0, а для восьми добровольцев, получивших безвредное вещество, она составляла 0,375.
Профилактический анализ. В процессе трех профилактических испытаний принимало участие 62 добровольца. В дальнейшем один был исключен ввиду неблагоприятных результатов гематологического анализа, шести был введен соляной раствор, а оставшимся 55 был привит вирус. Из этих 55 добровольцев 28 вводили лекарственный препарат, а 27 - безвредное вещество, причем эти две группы были сбалансированы по возрасту, полу, титрам предварительных испытаний на антитела и психологическому состоянию. Было зафиксировано шесть добровольцев с лихорадкой, во всех случаях в слабой форме, в группе, которой вводили лекарственный препарат, и шесть добровольцев в группе, которой вводили безвредное вещество, один с умеренной лихорадкой и пять с лихорадкой в слабой форме. Средняя общая клиническая оценка для тех добровольцев, которые получали лекарственный препарат, составляла 3,36, а для группы, которой вводили безвредное вещество, 4,94. Пятнадцать из "выздоравливающих" сывороток, полученных от 26 добровольцев в каждой группе, показали существенное увеличение концентрации антител в ответ на инфицирование вирусом.
Как показано в табл.1 и 2, в течение первых трех дней после заражения вирусом (5,6 и 7 день), как средняя клиническая оценка, так и средний вес выделений из носа был выше в группе, которой вводили безвредное вещество, чем в группе, которой вводили лекарственный препарат, и этим различия достигали статистической значимости, 0,05>р>0,01, для средней клинической оценки на 5 день, а для среднего веса выделений из носа на 7 день. На 8 и 9 день средняя клиническая оценка была выше, хотя и не очень существенно в группе, которой вводили лекарственный препарат, чем в группе, которой давали безвредное вещество, а средний вес выделений из носа заметно увеличивался в группе, которой вводили лекарственный препарат и приблизительно был равен (но не превышал) аналогичный показатель для группы, которой вводили бевредное вещество.
Обсуждение результатов. Лекарственный препарат хорошо переносился всеми добровольцами без каких-либо внешних признаков локального раздражения и без существенных изменений результатов гематологического и биохимического испытаний, проведенных до и после введения препарата. Грубый анализ результатов показывает, что активный ингредиент оказывает незначительный эффект на инфицирование РУ9, так как в результате испытания было зафиксировано одинаковое количество случаев лихорадки одинаковой степени серьезности как в группе, которой вводили лекарственный препарат, так и в группе, которой вводили безвредное вещество, причем одна и та же доля добровольцев в обеих группах претерпела изменения в анализе сыворотки. Однако в пересчете на день совершенно очевидно, что лихорадочные состояния были зафиксированы почти на три дня позже в группе, которой вводили лекарственный препарат, по сравнению с группой, которая принимала безвредное вещество. Кроме того, начало лихорадочного состояния в группе, принимавшей лекарственный препарат, приходилось на 24 ч после прекращения введения препарата; при таком режиме это обстоятельство указывает на то, что присутствие лекарственного препарата оказывает подавлящий эффект на развитие риновирусной инфекции, развитие которой быстро прогрессирует после того, как препарат выводится из крови. Более позднее начало лихорадки в группе, которой вводили лекарственный препарат, может быть вполне отражено более низкой средней общей клинической оценкой (3,36) по сравнению с соответствующей клинической оценкй для группы, которая получала безвредное вещество (4,92). Тот факт, что инфицирование имело место у тех добровольцев, которые получали лекарственный препарат, в нормальное время после заряжения подтверждался небольшим увеличением как клинической средней оценки, так и среднего веса выделений из носа на 5,6 и 7 день по сравнению с четырьмя предыдущими днями.
Это испытание очевидно показывает, что применение через нос фармацевтической композиции, являющейся предметом изобретения, шесть раз в день дает клинические признаки инфицирования добровольцев вирусом РУЭ на период применения лекарственного препарата (или композиции). Клиническая заболеваемость при этом увеличивается, если такой курс лечения прерывается через 3 дня после заражения.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ путем смешивания активного вещества и циклодекстрина, отличающийся тем, что, с целью повышения активности целевого продукта, активное соединение формулы
    R
    Figure 00000003
    N
    Figure 00000004

    или фармацевтически приемлемую соль,
    где R1 - галоген, низший алкил, низший алкоксил или гидроксил;
    m = 1 или 2;
    R4 - фенил, который может быть замещен 1 - 3 заместителями из группы: галоген, низший алкил, трифторметил, низший алкоксил или гидроксил,
    смешивают с предварительно растворенными в воде β -циклодекстриновым эфиром или смешанным эфиром, содержащим (C1 - C3)-алкильную группу или гидрокси (C2 - C4)-алкильную группу, при перемешивании до полного растворения и затем выпаривают воду при пониженном давлении.
SU884356120A 1987-07-01 1988-06-30 Способ получения средства, обладающего противовирусным действием RU2016567C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6851287A 1987-07-01 1987-07-01
US68,512 1987-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2016567C1 true RU2016567C1 (ru) 1994-07-30

Family

ID=22083057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356120A RU2016567C1 (ru) 1987-07-01 1988-06-30 Способ получения средства, обладающего противовирусным действием

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4956351A (ru)
EP (1) EP0300526A3 (ru)
JP (1) JPS6445319A (ru)
KR (1) KR890001554A (ru)
AU (1) AU611692B2 (ru)
CA (1) CA1322172C (ru)
DK (1) DK360988A (ru)
FI (1) FI883136A (ru)
HU (1) HU204705B (ru)
IL (1) IL86910A0 (ru)
NO (1) NO882926L (ru)
NZ (1) NZ225045A (ru)
PH (1) PH26159A (ru)
PT (1) PT87880A (ru)
RU (1) RU2016567C1 (ru)
ZA (1) ZA884747B (ru)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
EP0491812A4 (en) * 1989-09-14 1992-11-04 Australian Commercial Research & Development Limited Drug delivery compositions
JO1645B1 (en) * 1989-12-26 1991-11-27 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Pyridazine compounds are antibacterial viruses
GB9012663D0 (en) * 1990-06-07 1990-08-01 Erba Carlo Spa Galenic formulations containing cyclodextrins
IL100856A (en) * 1991-02-15 1998-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv History of carboxyl (alkyloxyalkyl of cyclodextrins, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5221669A (en) * 1991-04-19 1993-06-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions containing α-cyclodextrin sulfates alone and in combination with other known antiviral agents and glucocorticoids and methods of treating viral infections
US5321014A (en) * 1991-06-28 1994-06-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Molecular encapsulation and delivery of alkenes alkynes and long chain alkanes, to living mammalian cells
US5254541A (en) * 1991-11-15 1993-10-19 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indole/cyclodextrin complex
DE4204315A1 (de) * 1992-02-13 1993-08-19 Consortium Elektrochem Ind Cyclodextringlycoside und verfahren zu ihrer herstellung
EP0674528A4 (en) * 1992-12-02 1996-06-26 Insite Vision Inc DRUG DELIVERY SYSTEM BASED ON CYCLODEXTRIN AND A POLYMER.
JP2787539B2 (ja) * 1993-02-26 1998-08-20 松森　　昭 ウイルス性疾患の予防または治療剤
DE4333598A1 (de) * 1993-10-01 1995-04-06 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte
EP0709099A3 (en) 1994-09-28 1996-07-24 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration containing cyclodextrin
DE69733664T3 (de) 1996-04-19 2011-04-14 Grifols Inc. (n.d. Ges.d.Staates Delaware), Los Angeles Verfahren zur INaktivierung von Viren und Lyophilisierung von Blutproteinen
GB9711643D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
US6479467B1 (en) 1999-12-16 2002-11-12 Eastman Chemical Company Cyclodextrin ethers
AUPR213700A0 (en) * 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
DE10203999A1 (de) * 2002-02-01 2003-08-14 Nutricia Nv Cycloglycane
AU2003215027A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-08 Regents Of The University Of Minnesota Cyclodextrin compositions and methods of treating viral infections
WO2004078115A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Viropharma, Incorporated Benzothiazole compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of rotavirus infections and associated diseases
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
BRPI0515478A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
PL1888548T3 (pl) 2005-05-26 2013-01-31 Neuron Systems Inc Pochodna chinoliny do leczenia schorzeń siatkówki
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
US8158609B1 (en) * 2006-11-02 2012-04-17 Novartis Ag Use of cyclodextrins as an active ingredient for treating dry AMD and solubilizing drusen
CA2782015C (en) 2009-12-11 2020-08-25 Neuron Systems, Inc. Topical ophthalmic compositions and methods for the treatment of macular degeneration
RU2448120C1 (ru) * 2010-11-01 2012-04-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение
RU2451680C1 (ru) 2011-02-21 2012-05-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
RU2464042C1 (ru) * 2011-03-31 2012-10-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
KR102435676B1 (ko) 2013-01-23 2022-08-24 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 독성 알데히드 관련된 질병 및 치료
BR112018003250A2 (pt) 2015-08-21 2018-09-25 Aldeyra Therapeutics Inc compostos deuterados e usos dos mesmos
MX2018010292A (es) 2016-02-28 2018-09-27 Aldeyra Therapeutics Inc Tratamiento de condiciones oculares alergicas con ciclodextrinas.
AU2017264697A1 (en) 2016-05-09 2018-11-22 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
WO2018170476A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CA3077362A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of inflammatory disorders
US12006298B2 (en) 2018-08-06 2024-06-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
JP7505786B2 (ja) 2018-09-25 2024-06-25 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ドライアイ疾患を処置するための製剤
WO2020198064A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof
US12098132B2 (en) 2019-05-02 2024-09-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
CA3137301A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
EP4149470A4 (en) 2020-05-13 2024-04-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND USES THEREOF

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR64915B (en) * 1978-09-14 1980-06-09 Janssen Pharmaceutica Nv Improved etomidate-containing compositions
HU194858B (en) * 1982-12-03 1988-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
IT1196033B (it) * 1984-02-22 1988-11-10 Chiesi Farma Spa Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4383992, кл. 424-238, опублик. 1981. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU1835288A (en) 1989-01-05
US4956351A (en) 1990-09-11
DK360988A (da) 1989-01-02
NZ225045A (en) 1990-06-26
CA1322172C (en) 1993-09-14
HU204705B (en) 1992-02-28
IL86910A0 (en) 1988-11-30
PH26159A (en) 1992-03-18
ZA884747B (en) 1990-03-28
PT87880A (pt) 1989-06-30
FI883136A (fi) 1989-01-02
EP0300526A3 (en) 1989-04-12
FI883136A0 (fi) 1988-06-30
AU611692B2 (en) 1991-06-20
HUT47433A (en) 1989-03-28
JPS6445319A (en) 1989-02-17
NO882926L (no) 1989-01-02
NO882926D0 (no) 1988-06-30
DK360988D0 (da) 1988-06-30
EP0300526A2 (en) 1989-01-25
KR890001554A (ko) 1989-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016567C1 (ru) Способ получения средства, обладающего противовирусным действием
US4153689A (en) Stable insulin preparation for nasal administration
JP2585216B2 (ja) 新規医薬組成物
US5015631A (en) Repairing agent for cells and tissues
ES2669055T3 (es) Heparinas con bajo efecto anticoagulante
US5244922A (en) Methods for treating viral infections
UA77640C2 (ru) Фармацевтическая композиция для нанесения на слизистую оболочку носа
EA012836B1 (ru) Способ получения водорастворимых дитерпенов и их применение
US7902174B2 (en) Antiviral composition
EA006015B1 (ru) Содержащая циклезонид фармацевтическая композиция, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку
AU2022284147A1 (en) Use of 5-nitro-8-hydroxyquinoline
JPH02108624A (ja) 抗ｈｉｖ作用を有するヘパリンフラグメント及びフラクション
DK175485B1 (da) Lægemidler indeholdende pentamidin
US7576133B2 (en) Methods and compositions for nasal administration of modafinil
US3567835A (en) Mucolytic salts,compositions and process for treating mucus
RU2025120C1 (ru) Способ получения препарата, содержащего фактор /g-csf/, стимулирующий рост колоний гранулоцитов
US6821958B1 (en) Antiviral composition
RU2071323C1 (ru) Противовирусный препарат &#34;полирем&#34;
EP0383680B1 (en) Pentamidine solutions
JPH05163222A (ja) コラーゲン過剰合成疾患治療剤
US5589510A (en) Method for inhibiting retroviral infection by administering a naphthalenesulfonic acid compound
US3459854A (en) Tetracycline cyclohexyl sulphamate and process for preparation
Kollöffel et al. Rectal administration of paracetamol: a comparison of a solution and suppositories in adult volunteers
EP0082667A1 (en) Pharmaceutical compositions
JP2643340B2 (ja) ヒト後天性免疫不全症候群ウイルス感染阻害剤