HU204705B - Process for producing antiviral pharmaceutical compositions comprising beta cyclodextrins - Google Patents

Process for producing antiviral pharmaceutical compositions comprising beta cyclodextrins Download PDF

Info

Publication number
HU204705B
HU204705B HU883383A HU338388A HU204705B HU 204705 B HU204705 B HU 204705B HU 883383 A HU883383 A HU 883383A HU 338388 A HU338388 A HU 338388A HU 204705 B HU204705 B HU 204705B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclodextrin
ether
process according
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU883383A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47433A (en
Inventor
Jean Mesens
Koenraad J L M Andries
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT47433A publication Critical patent/HUT47433A/hu
Publication of HU204705B publication Critical patent/HU204705B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás emlősök vírusfertőzésének kezelésére alkalmas antivirális (vírusellenes) gyógyászati készítmények előállítására, amelyek antivirális hatóanyagot és β-crklodextrin-étert vagy vegyes étert tartalmaznak.
Aihinovírus (az onüregben szaporodó vírus) ismert gátló anyagainak az in vivő hatásossága nem feltétlenül felel meg az in viíro körülmények között megfigyelt hatásuknak. Al-Nakib és munkatársai közölték [Archives of Virology 92,255 (1987)J, hogy a 4’,6-dikIőr-flaván a fertőzés klinikai paramétereit (tüneteit) tartósan és jelentősen nem csökkentette, holott szövetkultúrában kifejezett rhinovírus elleni hatást mutatott. Az így kapott csekély eredmények súlyosan korlátozzák ennek a nyilvánvalóan hatásos vegyületnek a terápiás hasznosságát Továbbá, Al-Nakib és munkatársai [I. of Antrmicrobial Chemotherapy 20, 887 (1987)] közölték, hogy az RO 09-0410 ködjein antivirális hatású kalkonszármazék in vivő körülmények között a fertőzés vagy megbetegedés gyakoriságát nem csökkentette.
Arra a tényre, hogy szükség van in viíro hatásos ihinovfius-gáűók in vivő körülmények között hatásos változataira, rámutat R G. Hayden közleménye (Antimiciobial Agents and Chemotherapy, 1982 június, 892). E közleményben leírják, hogy az enviroxim intranazális (onüregben történő) adagolásának in vivő megfigyelt eredményei nem jobbak, mint a placebőval elért eredmények, még akkor sem, ha a hatóanyagot in vivő 50-szer nagyobb koncentrációban adagolják, mint az in viíro gátlást előidéző koncentráció.
A Merrel Dow Phaimaceutrcals cég közölte (931. Abstract a 23. Antünikrobíálís szerekről tartott nemzetközi konferencián, Las Vegas, Egyesült Államok, 1983 október) az RMI-15 731 kódjelű, specifikus, szintetikus rhinovírus elleni hatóanyag in vivő vizsgálati eredményeit A klinikai eredmények azonban azt mutatták, hogy az RMI-15 731 hatóanyag a placebőval összehasonlítva nem mutatott jelentős megelőző (profilaktikus) hatást
Az in viíro hatásos vegyületek in vivő körülmények közötti vizsgálata különösen azért okoz csalódást mivel a hatóanyagoknak nagy koncentrációi vannak jelen a fertőzés helyén a vizsgálati periódus során.
Azt találtuk, hogy antivirális hatóanyagot és ciklo- dextrint vagy annak valamely származékát tartalmazó gyógyászati, készítmények könnyen felhalmozódnak a vírusok szaporodási helyén, s így tartósan hatásos koncentrációt biztosítanak mindaddig, amíg az emlős szervezete természetes védekezést képes kifejteni a vírus ί támadásával és felülkeiekedésével szemben; továbbá az érzékeny nyálkahártyákat ezek a készítmények csak csekély mértékben irritálják, és folyamatos és szabályozott ütemben biztosítják az antivirális hatóanyag · kielégítően magas koncentrációját a fertőzés helyén. í
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekkel (az alábbiakban: találmány szerinti gyógyászati készítményekkel) kezelhető vírusfertőzésekre példaként említjük a heipesvírusok, influenzavírusok, rotavúusok, koronavíiusok, és különösen a pi- f comavírusok, előnyösen a rhinovírusok által előidézett fertőzéseket, amelyek a közönséges nátha előidézéséért felelősek.
A találmány szerinti készítmények különösen alkalmasak helyi (lokális) vírusfertőzések-különösen nyálkahártyák fertőzései, például a tüdő, orr, hüvely, szem, száj vagy szájüreg fertőzéseinek, és főként a szervezet e helyeken elhelyezkedő nyálkahártyái fertőzéseinek kezelésére.
I Nézetűnk szerint a találmány szerinti készítmények a vírusok szaporodásának a helyén lerakódnak vagy megmaradnak, s így biztosítják a hatóanyag hatásos koncentrációját hosszabb időtartamon át Ezzel ellentétben Maitani és munkatársai JDrug Design and Delivery I. kötet 65-70. old. (1986)] közölték, hogy a β-interferon felületaktív szerekkel kombinálva, különösen l-dodecil-aza-cikIoheptan-2-on-nal és β-ciklodextrinnel alkotott komplex formájában az orr nyálkahártyáján át felszívódik.
A β-ciklodextrin hét egységet tartalmaz, cikloheptaamilóz néven ismert, a γ-ciklodextrin, más néven ciklooktaamilóz nyolc anhidroglükőz egységből áll. Az alábbiakban „gyürűalakú molekulának” vagy „ciklodextrineknek” a fenti termékeket nevezzük, valamint további olyan gyűrűs vegyületeket amelyek molekulájában a fentieknél is több egység helyezkedik el. A találmány szerinti eljárásban azonban mindig β-ciklodextrint alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazhatók olyan poliéterek, amelyeket a 3 459 731. számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek, és amelyekre mind definíció, mind előállítási eljárás szempontjából hivatkozunk. Általában úgy járnak el, hogy a szubsztituálatlan ciklodextrineket - előnyösen atmoszferikusnál magasabb nyomáson, magasabb hőmérsékleten, alkalikus katalizátor jelenlétében - valamilyen alkilénoxiddal reagáltatják. A reakciót előnyösen autoklávban, körülbelül 4,5 bárig terjedő vagy ennél is magasabb nyomáson, legalább 70 °C hőmérsékleten hajtják végre. E reakcióba annyi alkilén-oxidot visznek, amennyi elegendő a kívánt mennyiségnek a gyűrűs molekulában, azaz a ciklodexírinben lévő anhidroglükóz-egységekre való addícióhoz. A reakciót addig folytatják, amíg az alkilén-oxid ciklodextrinre való addíciójának kívánt mértékét el nem érik. Ezen időpont meghatározásának egyik módja annak megfigyelése, hogy az autoklávban a nyomás csökken. A reakció követésével adott esetben - például sav hozzáadásával - a katalizátor közömbösíthető, és ezt követően a poliéterszáimazék elkülöníthető. E reakcióban alkalmazhatunk például rövid szénláncú alkilén-oxidokat, így etílén-, propilén- vagy butilén-oxidoL A végtermékként kapott szubsztituált ciklodextrinteimékben egy vagy több hidroxi-egységet hídroxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoport helyettesíthet.
A moláris szubsztitúció (a továbbiakban: MS) átlagát használjuk a szubsztituálőszer móljai átlagos számának mértékeként egy glükózegységre vonatkoztatva, abban az esetben, ha a szubsztitnálószer szabad (azaz tovább éteresílhető) hidroxilcsoportot tartalmaz
HU 204 705 B (esetünkben, ha a szubsztituens hidroxi-(2-4-szénatomos alkil)-csoport].
Alkalmazhatunk továbbá olyan szubsztituált ciklodexttineket, amelyek éter-típusúak, s amelyekben egy vagy több ciklodextrin hidroxil-csoport 1-3 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal van szubsztituálva, vagy alkalmazhatjuk ezek vegyes étereit. Az ilyen szubsztituált ciklodextrinek közül elsősorban olyan éterek előnyösek, amelyekben egy vagy több ciklodextrin hidroxil-csoport hidrogénatomját metil-, etil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-butil-csoport - helyettesíti. A fenti definíciókban „1-3 szénatomos alkilcsoporton” 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített szénhidrogéncsoportokat értünk; ilyenek a metil-, etil-, 1-metil-etil-, vagy propil-csoporL
Ezek az éterek úgy állíthatók elő, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott ciklodextriut megfelelő 0-alkilezőszerrel vagy ilyen szerek keverékével reagáltatjuk olyan koncentrációban, amelynek segítségével a kívánt ciklodextrin-éterhez juthatunk. E reakciót előnyösen alkalmas oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében hajtjuk végre. Megfelelő O-alkilezőszer például valamilyen alkil- vagy hidroxi-alkil-, -halogenid vagy szulfonát, például: metil-klorid, metil-bromid, metil-jodid, etil-bromid, propil-metánszulfonát, vagy valamilyen oxiránvegyület, például az oxirán vagy a metil-oxirán. Oldószerként alkalmazhatók például víz, valamilyen egyértékű alkohol vagy polialkohol, például metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1,2-etándiol, 1,2-propándiol; továbbá ketonok, például 2-propanon, 2-butanon, 4-metil-2-pentanon; valamilyen éter vagy poliéter, például etoxi-etán, 2-(2-propoxi)-propán, tetrahidröfurán, 1,2-dimetoxi-etán; továbbá (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-3 szénatomos alkanol)-vegyületek, valamint ezeknek az oldószereknek a keverékei. Kedvezően alkalmazható bázisok például az alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjai, így a nátrium-, vagy káhum-hidroxid; vagy valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrid vagy -amid, így a nátrium-hidrid, kalcium-hidrid, nátrium-amid és ezekhez hasonló bázisok. A fentebb említett O-alkilezést előnyösen úgy végezzük, hogy a ciklodextrin 1 tömegrészére vonatkoztatva 0,1-3 tömegrész vizet alkalmazunk abban az esetben, ha szerves oldószert nem használunk; és a ciklodextrin 1 tömegrészére vonatkoztatva 1-40 tömegrész szerves oldószert használunk abban az esetben, ha vizet alkalmazunk. Azon éterek esetében, ha a szubsztituens tovább nem éteresíthető (esetünkben 1-3 szénatomos alkilcsoport) a szubsztitúció foka (a továbbiakban: DS) az 1 glükózegységre eső, szubsztituált hidroxil-csoportok átlagos száma; ez a DS-érték ilyen körülmények között 3 vagy kisebb.
A találmány szerinti készítményekben alkalmazott ciklodextrinszármazékok DS-értéke előnyösen 0,25 és 3 között vau, előnyösen 0,3-2, még előnyösebben 0,3— 1; MS-értékük 0,25-től 3-ig, különösen 0,3-től 1,5-ig terjed.
A jelen találmány szerinti készítményekben alkalmazott ciklodextrinekre vonatkozó irodalmak, amelyek egyszersmind útmutatást adnak a ciklodextrinek előállítására és jellemzőire vonatkozóan is, amelyek leírják azokat a műveleteket, amelyekkel elérhető, hogy a választott antivirális szer a ciklodextrin (az alábbiakban röviden: CD) molekulán belül helyezkedjék el, továbbá azok az irodalmi helyek, amelyek leírják CD-k alkalmazását gyógyászati készítményekben, például a következők:
M. L. Bender és munkatársai. „Cyclodextrin Chemistry”, Springer-Verlag, Berlin (1978); „Advances in Carbohydrate Chemistry”, 12. kötet, kiadó: M. L. Wolfrom, Academic Press, New York, a következő fejezetben: D. Freuch: „The Schardinger Dextrins” (az idézett mű 189-260 oldalain); J. Szejtli: „Cyclodextrins and their Inclusion Complexes”, Akadémiai Kiadó, Budapest (1982); I. Tabushi: Acc. Chem. Research 15, 66-72 (1982); W. Sanger: Angewandte Chemie 92, 343-361 (1981); A. P. Croft és munkatársai: Tetrahedron 39, 1417 (1983); továbbá a 3 118218 és 3 317064 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratok; valamint a 0 094157 A számú, 0 149197 A és 0197 571 számú publikált európai szabadalmi bejelentések, valamint a 4 659 696 és 4 383 992 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírások.
A találmány megvalósítása során különösen jól használhatók a β-CD éterei, például a dimetil-3-CD [lásd: M. Nógrádi: Drugs of the Future, 9, 577-578 (1984)] és poliéterei, például a (hidroxi-propil)-P-CD. Alkil-éterként alkalmazható például a metil-éter, amelynek szubsztitúciós értéke körülbelül 0,125-től 3-ig terjed, például 0,3 és 2 között van. A (hidroxi-propil)-CD előállítható β-CD és propiléu-oxid reakciójával; az így kapott termék MS-értéke körülbelül 0,1253, például 0,3-3.
Különösen jól alkalmazhatók továbbá a 0 149 197 A és 0197 571 A számú publikált európai szabadalmi bejelentésekben leírt β- és γ-CD éterek, például a (hidroxi-propil)^-CD és a (hidroxi-propil)-y-CD.
A találmány szerinti készítményekben alkalmazható antivirális hatóanyagok előnyösen hidrofób jellegű vegyületek. Különösen jól alkalmazhatók az olyan szintetikus, nem peptid jellegű antivirális hatóanyagok, amelyek molekulatömege körülbelül 1000-nél kisebb. E célra olyan hatóanyagokat használhatunk, amelyek például a herpes vagy a közönséges nátha - így a picomavírusok és különösen a rhinovírusok - ellen hatásosak, így például olyan hatóanyagokat, amelyek a közönséges nátha előidézéséért felelős vírusok ellen mind in vitro, mind in vivő hatásosak. A találmány szerinti készítményekben az antivirális hatóanyag molekuláit a CD legalább részben körülveszi, ami annyit jelent, hogy az antivirális hatóanyag molekulája a CDmolekula üregébe beleilleszkedik.
E célra különösen alkalmasak az (I) általános képletű vegyületek, ahol - az (I) általános képletben A jelentése -CH2-CH2-NR4-CH2-CH2-; -CH,CR5-CH2-CH2~; -CH2-CH2-CR5-CH2-CH2vagy -CH2-CH2-CR6 = CH-CH2- általános képletű csoport,
R1 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport,
R4, Rs és R6 jelentése halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metíl-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoportvagy 5-{7-[4-(4,5<lihidro-2-oxazolil)-fenoxi]-heptil}3-meíil-izoxazol, l-(5-tetradecil-oxi-2-fhranil)-2-eta- 5 non, [2-amrno-l-(izoproprl-szulfonil)-6-benzimrdazoIíl]-fenil-keton-oximot vagy 4’,6-dikiór-flaván, melyeket β-ciklodextrin-éterrel vagy vegyes éterrel, ahol az éter szubsztítuens 1-3 szénatomos alkil- és/vagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-csoport, kombinálnak. 10
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását közölték a 0156 433. számú, 1985. október 2-án publikált európai szabadalmi bejelentésben.
Az (I) általánosképletű vegyületek közül figyelemre méltók az alábbiak: 15
6-[3,6-dihidro-4-(3-metiI-fenil)-l(2H)-piridiIJ-3klőr-piridazin, 34dór-6-{3-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1piirolidinilj-piridazin, 3-metiI-6-{3-[3-(trifluor-metil)fenil]-l-piirolidrnil}-piridazrn, 3-jőd-6-{3-[3-(trifluormetil)-fenílj-l-pÜTolidíniI}-pmdazin. 20
A gyógyászati készítményeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a kiválasztott antivirális hatóanyagot (vagy hatóanyagokat) beillesztjük a ciklodextrin-molekulába; ez az eljárás más hatóanyagok esetében jól ismert. Az így kapott készítményben a cildo- 25 dextrin és az antivirális hatóanyag aránya körülbelül 1:1-től körülbelül 5:1-ig teq'ed, különösen előnyösen 1:1 és 2:1 között van. Általában tehát eljárhatunk ügy, hogy a CD-t vízben oldjuk, ehhez az oldathoz adjuk az antivirális hatású vegyületet, előnyösen erélyes keverés 30 közben, és előnyösen 10 °C-től 50 °C-íg terjedő hőmérséklettartományban, különösen. 15 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben szobahőmérsékleten.
A végeredményként kapott késátaényben a CD 35 mennyisége körülbelül 2,5-40 tömeg%, különösen 2,5-25 íömeg%, még előnyösebben 5-25tömeg% vagy 5-20 íömeg%, a hatóanyag például körülbelül 10 tömeg%; a készítmény fennmaradó részét víz, tartósítószer, és egyéb adalékanyagok alkotják. 40
Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítmény által csupán vízből, CD-ből és az antivirális hatóanyagból, és nem feltétlenül tartalmaz társoldőszert-például etanolt- vagy felületaktív szert.
Á találmány szerinti gyógyászati készítményt alkal- 45 mázhatjuk aeroszol alakjában, s ehhez például hajtőgázként nitrogént, szén-dioxidot vagy fieont használhatunk; az aeroszolt alkalmazhatjuk azonban hajíógáz nélkül is, például szivattyús permetező vagy cseppek alakjában, vagy félszilárd formában, például tömörített 50 készítmény alakjában, amely tampon formában használható. A találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmazhatók félszilárd alakban, így például kenőcs, krém, zselé alakjában.
Folyékony gyógyászati készítmények előállítása 55 i céljából bármilyen, a győgyszerkészítésben szokásos közeget (oldószert) alkalmazhatunk, például glikolo- ( kát, olajokat, alkoholokat; ezeket azonban olyan kon- ] centrációban kell használnunk, amely a bőrt nem inger- i li. A készítmények stabilizálása céljából azok pH-érté- 60 <
két növelhetjük vagy csökkenthetjük, vagy stabilizálhatjuk megfelelő savak, bázisok vagy pufferrendszerek hozzáadásával: erre a célra például alkalmasak a citrátés foszfátpufferok. További adalékanyagokat alkalmaz5 hatunk a készítmények izotóniás jellegének beállítására, e célra például nátrium-kloridot, mamutot, glükózt alkalmazhatunk. Ajánlatos a készítményhez valamilyen tartósítószer - így például valamilyen higanysó vagy komplex, például fenrl-merkuri-acetát, -nitrát,
-klorid vagy -borát, vagy fenil-etil-alkohol, etanol, propilénglikol - hozzáadása. A fentebb említett tömörített készítmények előállítása céljából megfelelő sűrítőszert alkalmazunk, e célra például a poli(vinil-alkohol)-ok, a (hidroxi-propil)-metil-cellulőz-származékok, a (hídr15 oxi-etil)-cellulóz-származékok, metíl-cellulőzok, poli(vrnrl-pirrolrdon) és akrilsav-polimerek alkalmazhatók.
Á leküzdendő vírusfajtától függően a találmány szerinti készítményeket hüvelyben, orrban, szájban, szem20 ben,· tüdőben, arcüregen belül alkalmazhatjuk azon ví. nrsok leküzdése céljából, amelyek még nem jutottak a beteg vérkeringésébe, így például azoknak a vírusoknak a leküzdésére, amelyek a test nyálkahártyáin helyezkednek el. A találmány szerinti gyógyászati készít25 mények különösen kedvezően alkalmazhatók olyan fertőzési helyeken, ahol a természetes védekezési mechanizmusok meggátolják az antivirális szerek hoszszabb időtartamon át fennálló hatását, mível a hatóanyag a fertőzés helyéről hatásosan kiürül. Ahatőanya30 goknak ez a kiküszöbölése a csillószőrök mozgásának vagy a kiválasztásnak vagy felszívódásnak következtében előálló ürülésnek tulajdonítható.
A gyógyászati készítmény részeként alkalmazhatjuk ugyanazt az antivirális szert vagy különböző víruseile35 nes hatóanyagokat különböző vivőanyagokban, s ennek segítségével különböző hatásprofilt érhetünk el: például széles' határok között változtathatjuk azt az időtartamot, amelynek során a készítmény a hatását kifejti; vagy alkalmazhatunk olyan kiegészítő anyagot, 40 amelynek segítségével egy meghatározott helyen a hatóanyagnak a CD-molekulábóI való felszabadulása lassan megy végbe.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket, valamint azok hatástani vizsgálatát 45 az alábbi nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
A) Példák a gyógyászati készítmények előállítására
1. példa
0,1 g (hidroxi-propiI)-p-CD (MS = 0,43) és 0,7 ml desztillált víz oldatához előbb 730 gg 0,1 n sósavoldatot, majd 2,5 mg 6-[4-(3-metil-feníl)-l-píperaziniI]-3metoxi-piridazint adunk, utána 10 percig szobahőmérsékleten keveq'ük, majd az így kapott oldat pH-értékét
0,1 n nátronlúgoldat hozzáadásával 5,5 pH-értékre állítjuk. Ezután előbb 4 mg nátrium-kloridot, majd 0,15 mg fenil-merkuri-acetátot adunk hozzá, és addig keveq'ük, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Ekkor az oldatot desztillált vízzel 1 ml térfogatra töltjük, és olyan üvegedénybe helyezzük, amelyet kéziszivattyús
HU 204 705 B permetezőfeltéttel látunk el, s egyszeri permetezés (1 kifuvatás) során 0,1 ml készítményt adagol.
2. példa
0,1 g dimetil-P-CD (DS = 2) és 0,7 ml desztillált víz oldatához előbb 600 pg 0,1 n sósavoldatot 2 mg 3-klór6-{3-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirrolidinil }-piridazint adunk, 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 mg poli(vinil)-alkohol)-t oldunk az elegyben, és annak pH-értékét 0,1 n nátronlúgoldat hozzáadásával 5,5-re állítjuk. Ezután előbb 4 mg nátrium-kloridot, majd 2 mg fenil-etil-alkoholt adunk hozzá, és teljes oldódásig keverjük. Az így kapott oldatot desztillált vízzel 1,0 ml-re töltjük, és olyan üvegedénybe visszük át, amelyet kéziszivattyús permetezőfeltéttel látunk el, s amely egyszeri permetezés (1 kifuvatás) során 0,1 ml készítményt adagol.
3. példa
100 mg metil-3-CD (DS = 1,8) 8,0 ml vízzel készült, 45-50 °C-ra melegített oldatához keverés közben 2,5 mg WIN 51 711 kődjelű anyagot (5-(7-(4-(4,5-dihidro-2-oxazolil-fenoxi]-heptil)-3-metil-izoxazol) anyagot adunk, majd a keverést teljes oldódásig folytatjuk. Ezután előbb 6 mg nátrium-kloridot, majd 0,015 mg fenil-merkuri-acetátot adunk hozzá, és teljes oldódás után desztillált vízzel 10 ml-re töltjük. Ezt az oldatot kéziszivattyús permetezőfeltéttel ellátott üvegedénybe visszük át.
4. példa
200 mg metil-(hidroxi-propil)-p-CD (metil- és hidroxi-propil-csoportokat tartalmazó vegyes CD-éter) (DS = 0,96; MS = 0,43) 8,0 ml vízzel készült, 4550 °C-ra melegített oldatához keverés közben 1,0 mg RMI 15731 kődjelű anyagot [l-(5-tetradecil-oxi-2-furanil)-etanon] adunk, és a keverést tiszta oldódásig folytatjuk. Ekkor hozzáadunk 3 mg nátrium-kloridot, majd 0,015 mg fenil-merkuri-acetátot, és az elegyet teljes oldódásig keverjük, majd desztillált vízzel 10 ml térfogatra töltjük. Ezt az oldatot kéziszivattyús permetezőfeltéttel ellátott üvegedénybe visszük át
5. példa
150 mg (hidroxi-propil)-P-CD (MS = 0,43) és 8,0 ml víz 45-50 °C-ra melegített oldatához keverés közben 0,5 mg enviroximot ([2-amino-l-(izopropil-szulfonii)6-benzimidazolil]-fenil-keton-oxim) adunk, és a keverést teljes oldódásig folytatjuk. Ekkor előbb 5,0 mg nátrium-kloridot, majd 0,015 mg fenil-merkuri-acetátot adunk hozzá, és teljes oldódásig keverjük, majd desztillált vízzel 10 ml térfogatra töltjük. Ezt az oldatot kéziszivattyús permetezőfeltéttel ellátott üvegbe helyezzük.
6. példa
125 mg dimetil-p-CD (DS =2) és 1,0 ml 7-es pH-értéku citrát-foszfát-pufferoldat 45-50 °C-ra felmelegített oldatához keverés közben 1,0 mg 4’6-diklórflavánt adunk. (A citrát-foszfát-pufferoldatot úgy készítjük, hogy 37 mg citromsav-monohidrátot és 293,17 mg dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrátot 8,0 ml desztillált vízben oldunk). A keverést teljes oldódásig folytatjuk, majd az oldathoz előbb 50 ml glükózt és utána 0,015 mg fenil-merkuri-acetátot adunk. Teljes oldódás után az oldatot desztillált vízzel 10 ml-re töltjük, és kéziszivattyús permetezőfeltéttel ellátott üvegbe helyezzük.
7. példa
150 mg (hidroxi-etil)-3-CD (MS = 0,7) és 8,0 ml desztillált víz 45-50 °C-ra melegített oldatához keverés közben 0,75 mg 3-jód-6-{3-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l-pirrolidinil}-piridazint adunk, és a keverést teljes oldódásig folytatjuk, majd az oldathoz 5 mg nátrium-kloridot és utána 0,015 mg fenil-merkuri-acetátot adunk. Teljes oldódás után az oldatot desztillált vízzel 10 ml-re töltjük, és kéziszivattyús permetezőfeltéttel ellátott üvegbe helyezzük.
8. példa
125 mg metil-3-CD {DS = 1,8) és 8,0 ml desztillált víz 45-50 °C-ra melegített oldatához keverés közben 0,05 mg 6-[3,6-dihidro-4-(3-metil-fenil)-l(2H)-piridil]-3-klór-piridazint adunk, és a keverést teljes oldódásig folytatjuk, majd az oldathoz előbb 7 mg nátriumkloridot, utána 0,015 mg fenil-merkuri-acetátot adunk. Teljes oldódás után az oldat térfogatát desztillált vízzel 10 ml-re töltjük, és kéziszivattyús permetezőfeltéttel ellátott üvegbe helyezzük.
9. példa
100 mg (hidroxi-propil)-3-CD (MS = 0,43) és 1,0 ml 5-ös pH-értékű citrát-foszfát pufferoldat 4550 °C-ra melegített elegyéhez 7,5 mg 3-metil-6-{3-[3(trifluor-metll)-fenil]-l-piiTolidinil}-piridazint adunk, és a keverést teljes oldódásig folytatjuk. (A citrát-foszfát-pufferoldatot úgy készítjük, hogy 37 mg citromsavmonohidrátot és 293,17 mg dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrátot 50 mg etanollal és 50 mg propilénglikollal 8,0 ml desztillált vízben oldunk.) Az így kapott oldathoz előbb 50 ml glükózt, majd 0,015 mg fenilmerkuri-acetátot adunk, teljes oldódás után az oldat térfogatát desztillált vízzel 10 ml-re töltjük, és kéziszivattyús permetezőfeltéttel ellátott üvegbe helyezzük.
B) Farmakológiai példák
Klinikai vizsgálatok
Mindkét nemhez tartozó, 18 és 50 év közötti életkorú, egészséges önkéntes egyéneketkét- vagy háromtagú csoportokra osztva, életmódjukban nem korlátozva, választottunk ki a vizsgálatra. Valamennyi egyén kérdőívet töltött ki, amelyből megítélhettük introverziós vagy extroverziós beállítottságát és bizonyos szorongásos tényezőit, mivel kimutattuk, hogy ezek a tényezők a vírusfertőzés eredményét befolyásolják. A vírusfertőzést bakteriológiai szempontból steril orrüregöblítéssel végeztük RV9 víms alkalmazásával, és a vírusokat az önkéntes egyénekben sorozatos orrüregi öblítéssel szaporítottuk.
I
HU 204705 Β
Vizsgálati rendszer
Felvételkor minden egyes önkéntes egyéntől vérmintákat vettünk hematológiai és biokémiai vizsgálat céljából. Ezután az önkénteseket két napon át karanténban tartottuk, majd két csoportra osztottuk, kor és nem 5 egyenlő eloszlásával. Az egyik csoportnak hatóanyagot adagoltunk (az 1. példa szerinti készítményt) mindkét orrüregbe két peimetet naponta hat alkalommal: délelőtt 8 és II órakor, majd délután 2, 5 és este 8 és 1/2II órakor. Amásik csoport ugyanilyen időrendben, 10 ugyanilyen mennyiségben placébőt kapott. A győgyszerelést 4 napon át végeztük, és összesen 25 mg hatóanyagot adagoltunk. Egy órával a nyolcadik kezelés inán az önkénteseknek az oirüregébe 100 TdD50 RV9et (szövettenyészetetmegfertoző adag, amely az esetek 15 50%-ában okoz fertőzést) vezettünk be (becsült érték), kivéve néhány önkéntest, akinek konyhasóoldatot adagoltunk. Minden egyes önkéntest naponta vizsgált egy olyan klinikus, aki a gyógyszerelés elrendezését nem ismerte, és a vírusfertőzés rendjét sem tudta. A fertőzés 20 jeleit és tüneteit pontozással jegyeztük, továbbá megállapítottuk a'naponía termelődött orrváladék mennyiségét A vizsgálat befejeztével a klinikus minden egyes önkéntest kiértékelt a következő beosztás szerint· náthában nem szenvedő önkéntesek; kétségesen (nem je- 25 lentős) náthában szenvedő egyének; vagy jelentős, enyhe, mérsékelt vagy súlyos náthában szenvedő egyének. Vérmintákat vettünk az utolsó kezelést követően 10-20 percen belül egyrészt a hematológiai és biokémiai vizsgálatok ismétlése, másrészt a hatóanyag meg- 30 határozása céljából. Valamennyi orrüregí öblítés alikvoí részét megtartottuk a hatóanyag meghatározására, és feljegyeztük valamennyi gyűjtés és gyógyszeres kezelés időpontját Egy kezdeti vizsgálat során a vírusfertőzéstmellőztük abből a célból, hogy megállapítsuk az 35 önkéntes egyének tűrőképességét a hatóanyaggal és vivőanyaggal szemben.
Virológiái vizsgálatok
Minden egyes önkéntes egyéntől az orrnak spray-vel 40 való átöblítése után folyadékot gyűjtöttünk a kísérlet előtt, majd naponta a fertőzés utáni 2. naptól kezdve a 6. napig. E folyadékot azonos térfogatú táptalajjal kevertük, és -70 °C-on tároltunk. A vírusokat nem különítettük el, mivel nem állt rendelkezésünkre tökélete- 45 sen kielégítő módszer az orrűreg-öblítő folyadékokban lévő vírusok és hatóanyag elkülönítésére. Az öblítőfolyadék vagy részét a hatóanyag meghatározása céljából -20 °C-on tároltuk. Az elsőként vett vérmintából meghatároztuk a szérumot közömbösítő antitest-titert egy 50 mikro-közömbösítési vizsgálattal, és egy további mintát is vizsgáltunk, amelyet a fertőzés után 3 nappal vettünk. A fertőzés bizonyítékának azt tekintettük, hogy a koncentráció négyszeresére vagy ennél is magasabbra növekedett 55
Statisztikai elemzés
A nátha gyakoriságában jelentkező különbségek, valamint az antitest szaporodásának szígnífikancíáját a gyógyszerrel, illetve placébóval kezelt csoportokban a 60 χ2 (khi-négyzet)-próbával, a Yates-féle korrekcióval számítottuk. A klinikai vizsgálat pontértékelését és az oirváladék tömegének adatait variancia-elemzéssel vizsgáltuk, és minden egyes változót három sorozatra osztottunk az egyes önkéntes egyének szérum-közömbösítő ütmének megfelelően (<1:2, 1:2-től 1:8-ig és >1:8).
Tolerabilitási vizsgálat
E vizsgálatban 10 önkéntes vett részt, akik közül 5 kapott hatóanyagot és 5 kapott placébőt További 6 önkéntest profilaktikus kísérletben vizsgáltunk, ezek közül 3 kapott placébőt (vírus helyett konyhasóoldatot). Megállapítottuk, hogy e 16 önkéntes közül egyik sem szenvedett náthában vagy bármilyen más tünetben. A hatóanyaggal kezelt 8 önkéntes teljes átlagos pontszáma 0 volt; a. placébóval kezelt 8 önkéntesé 0,375.
Aprofilaktikus (megelőző) alkalmazás vizsgálata
Három profilaktikus vizsgálat során 62 önkéntes egyént vizsgáltunk, akik közül egyet a hematológiai vizsgálatok abnormális eredményei miatt kizártunk. Hategyéntkonyhasőoldattal, atöbbi 55 egyént vírussal kezeltük: ez utóbbi 55 önkéntes közül 28 kapott hatóanyagkezelést, 27 placébókezelést és e két csoportot kor és nem, valamint a vizsgálat előtti antitest-titer és pszichológiai pontszámok alapján megfelelően kiegyensúlyoztuk. A hatóanyaggal kezelt csoportban 6 nátha fordult elő, valamennyi enyhe formában; aplacébó-csoportban 6 nátha jelentkezett, ezek közül 1 mérsékelt és 5 enyhe formában. A hatóanyaggal kezelt csoportban az átlagos összes klinikai pontszám 3,36nak adódott, a placébő-csoportban ez az érték 4,94 volt Megállapítottuk, hogy 26 önkéntes lábadozó egyéntől vett szérum közül 15 szérumban a fertőző vírussal szemben kialakult antitestek mennyisége jelentős mértékben megnővekedett
Az I. és II. táblázatból látható, hogy a vírusfertőzés utáni első 3 napon (az 5., 6. és 7. napokon) mind az átlagos klinikai pontszám, mind az átlagos orrváladéktömeg a placébő-csoportban nagyobb volt mint a hatóanyaggal kezelt csoportban, és a különbség statisztikai szempontból szignifikáns: 0,05 > p > 0,01 az 5. napon az átlagos klinikai pontszámra vonatkozóan, valamint a
7. napon az átlagos orrváladék-tömegre vonatkozóan.
A 8. és 9. napokon az átlagos klinikai pontszám - bár nem szignifikáns formában - magasabbnak adódott a hatóanyaggal kezelt csoportban, mint a placébő-csoportban, az orrváladék tömege a hatóanyaggal kezelt csoportban kifejezetten megnövekedett és megközelítette, de nem haladta meg a placébő-csoportban megfigyelt orrváladék-mennyiséget.
(Táblázat a kővetkező oldalon.)
HU 204 705 B
1. táblázat
Az orrváladék átlagos tömege (g-ban)
Nap Hatóanyaggal kezelt csoport Placébó-csoport
1. 0,09 0,43
2. 0,35 0,24
3. 0,10 0,37
4. 0,18 0,28
5. 0,20 1,33
6. 0,17 2,18
7. 0,21 1,41
8. 1,19 1,77
9. 1,58 1,65
2. táblázat
Átlagos klinikai pontszám
Nap Hatóanyaggal kezelt csoport Placébó-csoport
1. 0 0
2. 0 0
3. 0 0
4. 0 0,04
5. 0,16 0,83
6. 0,29 1,41
7. 0,23 1,07
8. 1,39 0,98
9. 1,29 0,59
Az eredmények értékelése
A készítményt az összes önkéntes egyén jól tűrte, helyi ingerlő hatást nem figyeltünk meg, és a kezelés előtt és után elvégzett hematológiai és biológiai vizsgálatok eredményei között nem volt jelentős eltérés. Az eredmények elemzése azt mutatja, hogy a hatóanyag csak csekély befolyást gyakorolt az RV9 vírussal végzett fertőzésre, mivel ugyanannyi és ugyanolyan súlyosságai nátha lépett fel a készítménnyel kezelt csoportban, mint a placébó-csoportban, és mindkét csoportban az önkéntesek azonos hányadában volt megfigyelhető a szérum konverziója. Naponkénti megfigyelés alapján nyilvánvaló azonban, hogy a készítménnyel kezelt csoportban körülbelül 3 nappal később lépett fel a nátha, mint a placébó-csoportban. Továbbá a készítménnyel kezelt csoportban a nátha 24 órán belül megszűnt, ami arra utal, hogy az adott adagolási rend mellett a hatóanyag jelenléte gátolja a rhinovírus-fertőzés kifejlődését, amely azután folytatódik, ha a hatóanyag adagolását megszüntetjük. A készítménnyel kezelt csoportban a nátha későbbi fellépését mutatja a kisebb átlagos összes klinikai pontszám [3,36 a placébó-csoport értékével (4,92) összehasonlítva]. Azt a tényt, hogy a fertőzés a készítménnyel kezelt önkéntesekben is felléphet a fertőzést követő normális időpontban, mutatja, hogy mind az átlagos klinikai pontszámúk, mind az általos orrváladék-tömegük enyhén növekszik az 5., 6. és 7. napokon az előző 4. nappal összehasonlítva.
Ez a vizsgálat világosan mutatja, hogy abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményt naponta hatszor az orrüregbe adagoljuk, akkor az önkénteseken megjelennek az RV9 vírussal történt fertőzés klinikai jelei a hatóanyag (készítmény) adagolásának időtartalma alatt Klinikai szempontból kóros állapot akkor fejlődik ki, ha a hatóanyaggal (készítménnyel) végzett kezelést a fertőzés után 3 nappal megszakítjuk.
Összehasonlító vizsgálat
A) Az összehasonlítóként alkalmazott készítmény előállítása
0,1 g poli-oxi-etilén-szorbitán-észtemek (TweenR) 0,7 ml desztillált vízben készített oldatához hozzáadunk 730 ug 0,1 n sósav-oldatot és 2,5 mg 3-metoxi6-[4-(3-metil-fenil)-l-piperazinil]-piridazint. A reakcióelegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, a kapott reakcióelegy pH-értékétO,l n nátrium-hidroxidoldattal beállítjuk 5,5-re. Az így kapott reakcióelegyhez 4 mg nátrium-kloridot adunk és oldódásig kever7
HU 204705. B 2 jük. Ezután a reakcióelegy térfogatát desztillált vízzel 1,0 ml-re egészítjük ki. Az így kapott elegyet kéziszivattyús permetezőfeltéttel ellátott üvegbe helyezzük, amelyből egyszeri adagolással 0,1 ml elegy adagolható.
B) Klinikai vizsgálat
Az előzőekben leírt vizsgálatot alkalmazzuk az A) szerinti készítménynél. Az átlagos orrváíadék-mennyiséget és a pontszámokat a placébó-csoporthoz viszonyítva határoztuk meg. Nem tapasztaltunk lényeges különbséget az oirváladék mennyiségében és a klinikai ponfszámban a hatóanyaggal kezelt csoport és a piacé-; bő-csoport között. Ez azt jelenti, hogy az A) pont szerint előállított készítmény nem hatásos.
Pikornavírus minimális gátló koncentráció vizsgálata
A találmány szerinti vegyületeknek a Humán Rhínovírus törzs (HRV) -2, -9, -15, -29, -39, -41, -51,
-59, -63, -85 és -89 törzsekkel szembeni minimális gátló koncentrációját az általánosan ismert citopátíás hatást csökkentő vizsgálatban határoztuk meg a következőkben leírtak szerint 96 vájatot tartalmazó szövettenyésztő lemeznek mind a 96 vájatába 60 μΐ Ohío Hela sejtfenntartó közeget [Eagle alapkőzeg, amely 5% Foetal marhaszérumot (FCS) tartalmaz] adunk.
Két vájatba 60 pl-nyi, a találmány szerint előállított vegyületet helyezünk megfelelő kiindulási hígításban, majd kétszeres hígításokat készítünk a hatóanyag-koncentráció szélesebb tartományának a vizsgálata céljából. Eztkövetően a vájatokba a vírusnak Eagle alapközegben készített 120 pl-nyi fertőzött oldatát adjuk, 2% Hepes pufferrel, 2% FCS-sel és 30 mmól magnéztum-kloriddal együtt, kivéve a sejtkontrolltés a vegyűletkontrollt A fertőző vírus oldatTdDS0 értéke (szövettenyészetfertőzési, dózis) mintegy 100.
A TCIDjo érték a vírusnak az a dózisa, amely a beoltott sejtek 50%-ában citopatiás hatást indít meg. A kapott vírus-vegyület elegyből ezután 150 μΐ-t a lemezekre viszünk, és Ohio Hela sejtekkel borítunk,. ezeket 100 pl fenntartó közegben tenyésztettük, A megfelelő vímskontrollokat, sejtkontrollokat és vegyületkontrollokat szintén bevonjuk a vizsgálatba. A lemezeket 3-5 napig indubáljuk 33 °C hőmérsékleten 5% szén-dioxidot tartalmazó légkörben. A lemezeket naponta ellenőrizzük fénymikroszkópiás úton színezés nélkül, és leolvassuk azt az értéket, amikor a víruskontroll 100%-os citopatiás hatást (CPE) mutatott, és a vírus visszatitrálás azt mutatta, hogy a TCID50 érték 32 és 256 közötti ebben a vizsgálatban. A vírus-vegyület sorozatok IC50 értékét abban az ng/ml koncentrációban határozzuk meg, amely a sejteket a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva 50%-ban védi meg a citopatiás hatástól.
Minden rhinovírus savótípusra meghatároztuk az IC50 értéket, és a vegyületek hatásosságát a vizsgált savótípusok IC50 értekeinek az átlagával jellemeztük.
A találmányunk szerinti vegyületek vizsgálatának az eredményeit a következő táblázatban mutatjuk be.
3. táblázat
Antirhinovirális vegyület hatásossága
A vegyület példaszáma ICjo értékek átlaga (ng/ml)
1. 1600
2. 22
3. -40
4. 58
5. -40
6. 2700
7. 310
8. 39
9. 177
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyüIeföt-a képletben..
    A jelentése-CH^CHr-NR'LCHy-CH^-;-CH2CR5-CH2-CH,-; -CH2-CH2-CHR5-CH2CH2- vagy -CH2-CH2-CR6=CH-CH,- általános képletű csoport,
    R1 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport,
    R4, R5 és R6 jelentése, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy triíluor-metíl-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy 5-{7-[4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]-heptil}3-metil-ízoxazoR I-(5-tetradecil-oxí-2-furanil)-2-etanont, [2-amino-l-(izopropil-szulfonil)-6-benzimidazolilj-fenil'keton-oximot vagy 4’,6-diklőr-flavánt, valamint β-dklodextrin-étört vagy vegyes étert, ahol az éter szubsztituens 1-3 szénatomos alkil- vagy hidroxi(2-4 szénatomos alkil)-csoport, tartalmazó folyékony gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a β-ciklodextrin-étert vagy vegyes étert vízben oldjuk, majd hozzáadjuk a fenti hatóanyagok bármelyikét és az elegyet - adott esetben a szokásos segédanyagok hozzáadása után - teljes feloldódás eléréséig keveijük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként olyan β-ciklodextrin-étert vagy vegyes étert alkalmazunk, ahol az éter-szubsztituens metil-, etil-, hídroxi-etil-, hidroxí-propil- vagy hídroxibutil-csoport
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan β-ciklodexfrint alkalmazunk, amelynek átlagos szubsztitúciós foka (DS-értéke) 0,125 és 3 között van, és átlagos molekuláris szubsztitúciója (MS-értéke) 0,125 és 3 között van.
  4. 4. Áz 1. vagy 2. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan β-ciklodextrint alkalmazunk, amelynek átlagos szubsztitúciós foka (DS-értéke) 0,3 és 2 között van, és átlagos molekuláris szubsztitúciója (MS-értéke) 0,3 és 3 között van.
    HU 204 705 Β
  5. 5. Az 1-4. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a β-ciklodextrint és az antivirális hatóanyagot 1:1-tól 5:1-ig terjedő molekuláris arányban alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 5 azzal jellemezve, hogy a β-ciklodextrint és az antivirális hatóanyagot 1:1-től 2:1-ig terjedő molekuláris arányban alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben a β-ciklodext- 10 rint 5-15 tómeg%-ban alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított β-ciklodextrin-hatóanyag komplexet aeroszol formában szereljük ki.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antivirális hatóanyagként
    6-[3,6-dihidro-4-(3-metil-fenil)-1 (2H)-piridil]-3klór-piridazinf
    3-klór-6-{3-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l-pirrolidiml}
    -piridazint,
    3 -metil-6- (3 - [3- (trifluor-metil)-fenil]-l -pirrolidinil j-piridazinf vagy
    3-jód-6-{3-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l-pirrolidiniI>piridazint alkalmazunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antivirális hatóanyagként 6-[4-(3-metil-fenil)-lpiperazinil]-3-metoxi-piridaziutalkalmazunk.
HU883383A 1987-07-01 1988-06-30 Process for producing antiviral pharmaceutical compositions comprising beta cyclodextrins HU204705B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6851287A 1987-07-01 1987-07-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47433A HUT47433A (en) 1989-03-28
HU204705B true HU204705B (en) 1992-02-28

Family

ID=22083057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883383A HU204705B (en) 1987-07-01 1988-06-30 Process for producing antiviral pharmaceutical compositions comprising beta cyclodextrins

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4956351A (hu)
EP (1) EP0300526A3 (hu)
JP (1) JPS6445319A (hu)
KR (1) KR890001554A (hu)
AU (1) AU611692B2 (hu)
CA (1) CA1322172C (hu)
DK (1) DK360988A (hu)
FI (1) FI883136A (hu)
HU (1) HU204705B (hu)
IL (1) IL86910A0 (hu)
NO (1) NO882926L (hu)
NZ (1) NZ225045A (hu)
PH (1) PH26159A (hu)
PT (1) PT87880A (hu)
RU (1) RU2016567C1 (hu)
ZA (1) ZA884747B (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
EP0491812A4 (en) * 1989-09-14 1992-11-04 Australian Commercial Research & Development Limited Drug delivery compositions
JO1645B1 (en) * 1989-12-26 1991-11-27 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Pyridazine compounds are antibacterial viruses
GB9012663D0 (en) * 1990-06-07 1990-08-01 Erba Carlo Spa Galenic formulations containing cyclodextrins
IL100856A (en) * 1991-02-15 1998-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv History of carboxyl (alkyloxyalkyl of cyclodextrins, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5221669A (en) * 1991-04-19 1993-06-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions containing α-cyclodextrin sulfates alone and in combination with other known antiviral agents and glucocorticoids and methods of treating viral infections
US5321014A (en) * 1991-06-28 1994-06-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Molecular encapsulation and delivery of alkenes alkynes and long chain alkanes, to living mammalian cells
US5254541A (en) * 1991-11-15 1993-10-19 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indole/cyclodextrin complex
DE4204315A1 (de) * 1992-02-13 1993-08-19 Consortium Elektrochem Ind Cyclodextringlycoside und verfahren zu ihrer herstellung
AU672862B2 (en) * 1992-12-02 1996-10-17 Insite Vision Incorporated Cyclodextrin and polymer based drug delivery system
US5605919A (en) * 1993-02-26 1997-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Treatment for viral diseases
DE4333598A1 (de) * 1993-10-01 1995-04-06 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte
EP0709099A3 (en) 1994-09-28 1996-07-24 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration containing cyclodextrin
DE69733664T3 (de) 1996-04-19 2011-04-14 Grifols Inc. (n.d. Ges.d.Staates Delaware), Los Angeles Verfahren zur INaktivierung von Viren und Lyophilisierung von Blutproteinen
GB9711643D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
US6479467B1 (en) * 1999-12-16 2002-11-12 Eastman Chemical Company Cyclodextrin ethers
AUPR213700A0 (en) * 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
DE10203999A1 (de) * 2002-02-01 2003-08-14 Nutricia Nv Cycloglycane
US20030220294A1 (en) * 2002-03-21 2003-11-27 Wallace Kendall B. Cyclodextrin compositions and methods of treating viral infections
WO2004078115A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Viropharma, Incorporated Benzothiazole compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of rotavirus infections and associated diseases
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
AR051090A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
CN101083993A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
ES2441873T3 (es) 2005-05-26 2014-02-06 Aldexa Therapeutics, Inc. Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades retinianas
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US8158609B1 (en) * 2006-11-02 2012-04-17 Novartis Ag Use of cyclodextrins as an active ingredient for treating dry AMD and solubilizing drusen
RU2448120C1 (ru) * 2010-11-01 2012-04-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение
RU2451680C1 (ru) 2011-02-21 2012-05-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
RU2464042C1 (ru) * 2011-03-31 2012-10-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
EP2948149A4 (en) 2013-01-23 2016-12-14 Aldeyra Therapeutics Inc BY TOXIC ALDEHYDIC DISEASES AND TREATMENT
KR102664994B1 (ko) 2015-08-21 2024-05-13 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 중수소화 화합물 및 이의 용도
AU2017224249A1 (en) 2016-02-28 2018-09-13 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of allergic eye conditions with cyclodextrins
AU2017264697A1 (en) 2016-05-09 2018-11-22 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
CN110431130A (zh) 2017-03-16 2019-11-08 奥尔德拉医疗公司 多晶型化合物和其用途
US11040039B2 (en) 2017-10-10 2021-06-22 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of inflammatory disorders
WO2020033344A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
JP7505786B2 (ja) 2018-09-25 2024-06-25 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ドライアイ疾患を処置するための製剤
US11786518B2 (en) 2019-03-26 2023-10-17 Aldeyra Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof
CN113784954A (zh) 2019-05-02 2021-12-10 奥尔德拉医疗公司 多晶型化合物和其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR64915B (en) * 1978-09-14 1980-06-09 Janssen Pharmaceutica Nv Improved etomidate-containing compositions
HU194858B (en) * 1982-12-03 1988-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
IT1196033B (it) * 1984-02-22 1988-11-10 Chiesi Farma Spa Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
PT87880A (pt) 1989-06-30
HUT47433A (en) 1989-03-28
IL86910A0 (en) 1988-11-30
NO882926L (no) 1989-01-02
NO882926D0 (no) 1988-06-30
ZA884747B (en) 1990-03-28
FI883136A0 (fi) 1988-06-30
FI883136A (fi) 1989-01-02
AU1835288A (en) 1989-01-05
CA1322172C (en) 1993-09-14
EP0300526A3 (en) 1989-04-12
PH26159A (en) 1992-03-18
US4956351A (en) 1990-09-11
AU611692B2 (en) 1991-06-20
EP0300526A2 (en) 1989-01-25
DK360988A (da) 1989-01-02
JPS6445319A (en) 1989-02-17
NZ225045A (en) 1990-06-26
RU2016567C1 (ru) 1994-07-30
DK360988D0 (da) 1988-06-30
KR890001554A (ko) 1989-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204705B (en) Process for producing antiviral pharmaceutical compositions comprising beta cyclodextrins
EP2402008B1 (en) Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
US6933289B2 (en) Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
CA1330943C (en) Growth inhibiting agent and the use thereof
JPH02706A (ja) 水性医薬製剤
CN107847604B (zh) 眼用原位凝胶处方
JP5021305B2 (ja) 水溶性ジテルペンの調製方法およびその適用
US5631297A (en) Anandamides useful for the treatment of intraocular hypertension, ophthalmic compositions containing the same and methods of use of the same
BR122014006936B1 (pt) Composiçao farmaceutica compreendendo na forma de um anel intravaginal
US11337994B2 (en) In situ gelling compositions for the treatment or prevention of inflammation and tissue damage
US11331370B2 (en) Combination product for the prevention of sexually transmitted infections
CN105362286A (zh) 用于治疗哺乳动物的内和外耳感染的耳用组合物
CN103260623A (zh) 贝托斯汀组合物
EP0435682A2 (en) The use of inclusion complexes of prostaglandins with cyclodextrins in the treatment of ocular hypertension
EP2872117B1 (en) Pharmaceutical compositions containing oligomeric lactic acid
JP2006257091A (ja) 医薬錯体
JPH0616547A (ja) 消炎点眼剤
CN114650828A (zh) 药物组合物
CN100594028C (zh) 含有硫酸软骨素锌的组合物及其应用
CN114788833B (zh) 复合泡腾片及其制备方法和用于漱口的用途
CN101757637A (zh) 采用环糊精包合曲安奈德或其21-醋酸酯的鼻用药物组合物
KR920008700B1 (ko) 수-난용성 또는 수-불안정성 약제와 β-사이클로덱스트린 에테르의 수용성 복합체의 제조방법
JP2006206481A (ja) 水性外用組成物
US20080287513A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
CA2189863C (en) Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee