RU2014139044A - ОТБОР БОЛЬНЫХ РАКОМ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ Wnt НА ОСНОВАНИИ СТАТУСА МУТАЦИИ RNF43 - Google Patents

ОТБОР БОЛЬНЫХ РАКОМ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ Wnt НА ОСНОВАНИИ СТАТУСА МУТАЦИИ RNF43 Download PDF

Info

Publication number
RU2014139044A
RU2014139044A RU2014139044A RU2014139044A RU2014139044A RU 2014139044 A RU2014139044 A RU 2014139044A RU 2014139044 A RU2014139044 A RU 2014139044A RU 2014139044 A RU2014139044 A RU 2014139044A RU 2014139044 A RU2014139044 A RU 2014139044A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
rnf43
znrf3
biomarker
wnt inhibitor
level
Prior art date
Application number
RU2014139044A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2636000C2 (ru
Inventor
Фэн Цун
Хуайсян ХАО
Хсин-и ХСИЕХ
Сяомо ЦЗЯН
Цзюнь ЛЮ
Николас НГ
Original Assignee
Новартис Аг
АйАрЭм ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47790546&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2014139044(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг, АйАрЭм ЭлЭлСи filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2014139044A publication Critical patent/RU2014139044A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2636000C2 publication Critical patent/RU2636000C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57438—Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Способ прогнозирования чувствительности роста опухолевых клеток к подавлению ингибитором Wnt, который включает:(а) определение в полученном у субъекта образце опухолевых клеток уровня биомаркера, выбираемого из группы, состоящей из:(i) числа копий ДНК в области хромосомы RNF43 и/или в области хромосомы ZNRF3 для определения утраты гетерозиготности;(ii) секвенированной геномной ДНК, кДНК или РНК из раковых тканей, используемой для обнаружения инактивирующей мутации в гене RNF43 и/или гене ZNRF3;(iii) экспрессии мРНК RNF43 и/или экспрессии мРНК ZNRF3;(iv) экспрессии белка RNF43 и/или экспрессии белка ZNRF3;(v) функционального эффекта утраты гена RNF43 и/или гена ZNRF3;(vi) комбинации биомаркеров (i)-(v);(b) сравнение уровня биомаркера в образце опухолевых клеток с контрольным уровнем биомаркера, выбираемым из группы, состоящей из:(i) контрольного уровня биомаркера, коррелированного с чувствительностью к ингибитору Wnt; и(ii) контрольного уровня биомаркера, коррелированного с устойчивостью к ингибитору Wnt; и(с) отбор субъекта, у которого согласно прогнозу должен быть достигнут благоприятный результат от терапевтического введения ингибитора Wnt, если наличие в опухоли субъекта инактивирующей мутации RNF43 или ZNRF3, уменьшенного числа копий RNF43 илиZNRF2, пониженной экспрессии мРНК или белка RNF43 либо пониженной экспрессии мРНК или белка ZNRF3 свидетельствует о том, что опухоль субъекта, по-видимому, чувствительна к ингибитору Wnt.2. Способ прогнозирования чувствительности опухолевой клетки к ингибитору Wnt, который включает контактирование опухолевой клетки по меньшей мере с одним ингибитором Wnt и(а) определение в опухолевой клетке уровня биомаркера, выбираемого из группы, состоящей из:(i) числа копий ДНК в области хромосомы RNF43 и/или в области хромосо

Claims (34)

1. Способ прогнозирования чувствительности роста опухолевых клеток к подавлению ингибитором Wnt, который включает:
(а) определение в полученном у субъекта образце опухолевых клеток уровня биомаркера, выбираемого из группы, состоящей из:
(i) числа копий ДНК в области хромосомы RNF43 и/или в области хромосомы ZNRF3 для определения утраты гетерозиготности;
(ii) секвенированной геномной ДНК, кДНК или РНК из раковых тканей, используемой для обнаружения инактивирующей мутации в гене RNF43 и/или гене ZNRF3;
(iii) экспрессии мРНК RNF43 и/или экспрессии мРНК ZNRF3;
(iv) экспрессии белка RNF43 и/или экспрессии белка ZNRF3;
(v) функционального эффекта утраты гена RNF43 и/или гена ZNRF3;
(vi) комбинации биомаркеров (i)-(v);
(b) сравнение уровня биомаркера в образце опухолевых клеток с контрольным уровнем биомаркера, выбираемым из группы, состоящей из:
(i) контрольного уровня биомаркера, коррелированного с чувствительностью к ингибитору Wnt; и
(ii) контрольного уровня биомаркера, коррелированного с устойчивостью к ингибитору Wnt; и
(с) отбор субъекта, у которого согласно прогнозу должен быть достигнут благоприятный результат от терапевтического введения ингибитора Wnt, если наличие в опухоли субъекта инактивирующей мутации RNF43 или ZNRF3, уменьшенного числа копий RNF43 или
ZNRF2, пониженной экспрессии мРНК или белка RNF43 либо пониженной экспрессии мРНК или белка ZNRF3 свидетельствует о том, что опухоль субъекта, по-видимому, чувствительна к ингибитору Wnt.
2. Способ прогнозирования чувствительности опухолевой клетки к ингибитору Wnt, который включает контактирование опухолевой клетки по меньшей мере с одним ингибитором Wnt и
(а) определение в опухолевой клетке уровня биомаркера, выбираемого из группы, состоящей из:
(i) числа копий ДНК в области хромосомы RNF43 и/или в области хромосомы ZNRF3 для определения утраты гетерозиготности;
(ii) геномной ДНК, кДНК или РНК из опухолевой клетки, используемой для обнаружения инактивирующей мутации в гене RNF43 и/или гене ZNRF3;
(iii) экспрессии мРНК RNF43 и/или экспрессии мРНК ZNRF3;
(iv) экспрессии белка RNF43 и/или экспрессии белка ZNRF3;
(v) функционального эффекта утраты гена RNF43 или утраты гена ZNRF3;
(vi) комбинации биомаркеров (i)-(v);
(b) сравнение уровня биомаркера в опухолевой клетке с контрольным уровнем;
(с) определение чувствительности опухолевой клетки к ингибитору Wnt на основании различий между уровнем биомаркера в опухолевой клетке и контрольным уровнем.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором число копий ДНК в области хромосомы RNF43 на стадии 1(а)(i) определяют путем гибридизации с использованием зонда, гибридизирующего с нуклеотидом, имеющим
последовательность SEQ ID NO:1.
4. Способ по п. 1 или 2, в котором число копий ДНК в области хромосомы ZNRF3 на стадии 1(а)(i) определяют путем гибридизации с использованием зонда, гибридизирующего с нуклеотидом, имеющим последовательность SEQ ID NO:2.
5. Способ по п. 1 или 2, в котором стадию определения числа копий ДНК в области хромосомы ZNRF3 на стадии 1(а)(i) выполняют при помощи флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).
6. Способ по п. 1 или 2, в котором анализ измерения экспрессии мРНК RNF43 на стадии 1(а)(iii) выполняют путем гибридизации с использованием зонда, гибридизирующего с нуклеотидом, имеющим последовательность SEQ ID NO:1.
7. Способ по п. 1 или 2, в котором анализ измерения экспрессии мРНК ZNRF3 на стадии 1(а)(iii) выполняют путем гибридизации с использованием зонда, гибридизирующего с нуклеотидом, имеющим последовательность SEQ ID NO:2.
8. Способ по п. 1 или 2, в котором анализ измерения экспрессии белка RNF43 на стадии 1(а)(iv) выполняют при помощи иммуногистохимии.
9. Способ по п. 1 или 2, в котором анализ измерения утраты функции на стадии 1(а)(v) выполняют при помощи анализа FACS c использованием антитела против белка Frizzled.
10. Способ по п. 1 или 2, в котором анализ измерения утраты функции на стадии 1(а)(v) выполняют при помощи анализа репортерной активности Wnt.
11. Способ по п. 10, в котором при выполнении анализа репортерной активности Wnt измеряют активность белка, выбираемую из группы, состоящей из повышенных уровней белка Frizzled, повышенных уровней белка LRP6, повышенного фосфорилирования LRP6 и повышенного фосфорилирования белка Disheveled.
12. Способ по п. 1 или 2, в котором стадия сравнения включает сравнение уровня биомаркера в опухолевых клетках с контрольным уровнем биомаркера в одной или нескольких контрольных клетках, устойчивых к ингибитору Wnt.
13. Способ по п. 1 или 2, в котором стадия сравнения включает сравнение уровня биомаркера в опухолевых клетках с контрольным уровнем биомаркера с одной или нескольких контрольных клетках, чувствительных к ингибитору Wnt.
14. Способ по п. 1 или 2, в котором заранее определен контрольный уровень биомаркера, коррелированный с чувствительностью к ингибитору Wnt.
15. Способ по п. 1 или 2, в котором заранее определен контрольный уровень биомаркера, коррелированный с устойчивостью к ингибитору Wnt.
16. Способ по п. 1 или 2, где ингибитор Wnt является соединением формулы (1):
Figure 00000001
,
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
Х1, Х2, Х3 и Х4 выбирают из N и CR7;
один из элементов Х5, Х6, Х7 и Х8 означает N и другие
элементы являются СН;
Х9 выбирают из N и СН;
Z выбирают из фенила, пиразинила, пиридинила, пиридазинила и пиперазинила;
при этом каждый фенил, пиразинил, пиридинил, пиридазинил или пиперазинил элемента Z необязательно замещен группой R6;
R1, R2 и R3 означают водород;
m равен 1;
R4 выбирают из водорода, галогена, дифторметила, трифторметила и метила;
R6 выбирают из водорода, галогена и -С(О)R10, где R10 означает метил; и
R7 выбирают из водорода, галогена, циано, метила и трифторметила.
17. Способ по п. 1 или 2, где ингибитор Wnt является соединением, выбираемым из группы, включающей:
N-[5-(3-фторфенил)пиридин-2-ил]-2-[5-метил-6-(пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил]ацетамид;
2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид;
N-(2,3'-бипиридин-6'-ил)-2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид;
N-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-метил-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид;
N-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид; и
2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид;
или его фармацевтически приемлемой солью.
18. Набор для анализа, предназначенный для отбора больного раком, у которого согласно прогнозу может быть достигнут или не достигнут благоприятный результат от терапевтического введения ингибитора Wnt, который включает:
(а) средство для определения в образце опухолевых клеток уровня биомаркера или комбинации биомаркеров, выбираемого из группы, состоящей из:
(i) утраты гетерозиготности гена RNF43 и/или гена ZNRF3;
(ii) уровня утраты функции гена RNF43 и/или гена ZNRF3;
(iii) уровня экспрессии мРНК RNF43 и/или мРНК ZNRF3;
(iv) уровня экспрессии белка RNF43 и/или белка ZNRF3; и
(v) функционального эффекта утраты гена RNF43 и/или гена ZNRF3;
(b) контрольный образец.
19. Набор для анализа по п. 18, в котором контрольный образец выбирают из группы, состоящей из:
(i) контрольного образца для определения чувствительности к ингибитору Wnt;
(ii) контрольного образца для определения устойчивости к ингибитору Wnt;
(iii) информации, содержащей заранее определенный контрольный уровень биомаркера, коррелированный с чувствительностью к ингибитору Wnt; и
(iv) информации, содержащей заранее определенный контрольный уровень биомаркера, коррелированный с устойчивостью к ингибитору Wnt.
20. Набор для анализа по п. 18 или 19, в котором средство для обнаружения гена RNF43 на любой из стадий 15(а)(i) и 21(а)(i) включает нуклеотидный зонд, гибридизирующий с нуклеотидом, имеющим последовательность SEQ ID NO:1.
21. Набор для анализа по п. 18, в котором средство для обнаружения гена ZNRF3 на любой из стадий 15(а)(i) и 21(а)(i) включает нуклеотидный зонд, гибридизирующий с нуклеотидом, имеющим последовательность SEQ ID NO:2.
22. Набор для анализа по п. 18 или 19, в котором средство для обнаружения гена RNF43 на стадии 15(а)(i) включает нуклеотидный зонд, гибридизирующий с геномным локусом 17q22.
23. Набор для анализа по п. 18, в котором средство для обнаружения гена ZNRF3 на стадии 16(а)(i) включает нуклеотидный зонд, гибридизирующий с геномным локусом 22q12.1.
24. Набор для анализа по п. 18, в котором средство для обнаружения белка RNF43 на стадии 16(а)(iii) включает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который избирательно связывается с полинуклеотидом, имеющим последовательность SEQ ID NO:3.
25. Набор для анализа по п. 18, в котором средство для обнаружения белка ZNRF3 на стадии 16(а)(iii) включает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который избирательно связывается с полинуклеотидом, имеющим последовательность SEQ ID NO:4.
26. Набор для анализа по п. 18, в котором средство для обнаружения включает детектируемую метку.
27. Набор для анализа по п. 18, в котором средство для обнаружения иммобилизовано на субстрате.
28. Набор для анализа по п. 18, где ингибитор Wnt является соединением формулы (1):
Figure 00000001
,
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
Х1, Х2, Х3 и Х4 выбирают из N и CR7;
один из элементов Х5, Х6, Х7 и Х8 означает N и другие элементы являются СН;
Х9 выбирают из N и СН;
Z выбирают из фенила, пиразинила, пиридинила, пиридазинила и пиперазинила;
при этом каждый фенил, пиразинил, пиридинил, пиридазинил или пиперазинил элемента Z необязательно замещен группой R6;
R1, R2 и R3 означают водород;
m равен 1;
R4 выбирают из водорода, галогена, дифторметила, трифторметила и метила;
R6 выбирают из водорода, галогена и -С(О)R10, где R10 означает метил; и
R7 выбирают из водорода, галогена, циано, метила и трифторметила.
29. Набор для анализа по п. 18, где ингибитор Wnt является соединением, выбираемым из группы, включающей:
N-[5-(3-фторфенил)пиридин-2-ил]-2-[5-метил-6-(пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил]ацетамид;
2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид;
N-(2,3'-бипиридин-6'-ил)-2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид;
N-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-метил-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид;
N-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид; и
2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид;
или его фармацевтически приемлемой солью.
30. Фарамацевтическая композиция, включающая ингибитор Wnt, предназначенный для лечения рака у субъекта, где уровень биомаркера у субъекта по п. 1 статистически равен или меньше контрольного уровня биомаркера и контрольный уровень биомаркера коррелирован с чувствительностью ингибитора Wnt.
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, где контрольный уровень является нормальным или базовым уровнем биомаркера, уровнем биомаркера в образце здоровой клетки или ткани или контрольным уровнем биомаркера, коррелированным с устойчивостью к ингибитору Wnt.
32. Фармацевтическая композиция по п. 30 или 31, где рак является раком поджелудочной железы.
33. Фармацевтическая композиция по п. 30, где ингибитор Wnt является соединением формулы (1):
Figure 00000001
,
или его фармацевтически приемлемой солью, где:
Х1, Х2, Х3 и Х4 выбирают из N и CR7;
один из элементов Х5, Х6, Х7 и Х8 означает N и другие элементы являются СН;
Х9 выбирают из N и СН;
Z выбирают из фенила, пиразинила, пиридинила, пиридазинила и пиперазинила;
при этом каждый фенил, пиразинил, пиридинил, пиридазинил или пиперазинил элемента Z необязательно замещен группой R6;
R1, R2 и R3 означают водород;
m равен 1;
R4 выбирают из водорода, галогена, дифторметила, трифторметила и метила;
R6 выбирают из водорода, галогена и -С(О)R10, где R10 означает метил; и
R7 выбирают из водорода, галогена, циано, метила и трифторметила.
34. Фармацевтическая композиция по п. 30, где ингибитор Wnt является соединением, выбираемым из группы, включающей:
N-[5-(3-фторфенил)пиридин-2-ил]-2-[5-метил-6-(пиридазин-4-ил)пиридин-3-ил]ацетамид;
2-[5-метил-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-[5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамид;
N-(2,3'-бипиридин-6'-ил)-2-(2',3-диметил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид;
N-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-метил-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид;
N-(5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)ацетамид; и
2-(2'-фтор-3-метил-2,4'-бипиридин-5-ил)-N-(5-(пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид;
или его фармацевтически приемлемой солью.
RU2014139044A 2012-02-28 2013-02-22 ОТБОР БОЛЬНЫХ РАКОМ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ Wnt НА ОСНОВАНИИ СТАТУСА МУТАЦИИ RNF43 RU2636000C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261604290P 2012-02-28 2012-02-28
US61/604,290 2012-02-28
PCT/US2013/027441 WO2013130364A1 (en) 2012-02-28 2013-02-22 Cancer patient selection for administration of wnt signaling inhibitors using rnf43 mutation status

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017120287A Division RU2017120287A (ru) 2012-02-28 2013-02-22 ОТБОР БОЛЬНЫХ РАКОМ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ Wnt НА ОСНОВАНИИ СТАТУСА МУТАЦИИ RNF43

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014139044A true RU2014139044A (ru) 2016-04-20
RU2636000C2 RU2636000C2 (ru) 2017-11-17

Family

ID=47790546

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017120287A RU2017120287A (ru) 2012-02-28 2013-02-22 ОТБОР БОЛЬНЫХ РАКОМ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ Wnt НА ОСНОВАНИИ СТАТУСА МУТАЦИИ RNF43
RU2014139044A RU2636000C2 (ru) 2012-02-28 2013-02-22 ОТБОР БОЛЬНЫХ РАКОМ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ Wnt НА ОСНОВАНИИ СТАТУСА МУТАЦИИ RNF43

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017120287A RU2017120287A (ru) 2012-02-28 2013-02-22 ОТБОР БОЛЬНЫХ РАКОМ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ Wnt НА ОСНОВАНИИ СТАТУСА МУТАЦИИ RNF43

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20150125857A1 (ru)
EP (2) EP2820151B1 (ru)
JP (2) JP6397335B2 (ru)
KR (1) KR20140132712A (ru)
CN (1) CN104302782A (ru)
AU (1) AU2013226323B2 (ru)
BR (1) BR112014020233A2 (ru)
CA (1) CA2864306A1 (ru)
CL (1) CL2014002269A1 (ru)
ES (2) ES2968742T3 (ru)
HK (1) HK1199744A1 (ru)
IL (1) IL233920A0 (ru)
MX (1) MX2014010265A (ru)
NZ (1) NZ627864A (ru)
PH (1) PH12014501930A1 (ru)
RU (2) RU2017120287A (ru)
SG (1) SG11201404492VA (ru)
TN (1) TN2014000337A1 (ru)
WO (1) WO2013130364A1 (ru)
ZA (1) ZA201405553B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6081995B2 (ja) 2011-06-17 2017-02-15 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 癌の処置における治療抗体の標的としてのＦｒｉｚｚｌｅｄ２
EP2766033B1 (en) 2011-10-14 2019-11-20 Novartis AG Antibodies and methods for wnt pathway-related diseases
KR20140132712A (ko) 2012-02-28 2014-11-18 노파르티스 아게 RNF43 돌연변이 상태를 사용한 Wnt 신호전달 억제제의 투여를 위한 암 환자 선택
EP2968348A4 (en) 2013-03-12 2016-11-09 Curegenix Inc COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2015145388A2 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
KR20170010764A (ko) * 2014-04-21 2017-02-01 애브비 스템센트알엑스 엘엘씨 신규한 항-ｒｎｆ43 항체 및 사용 방법
KR102525131B1 (ko) * 2014-10-08 2023-04-24 레드엑스 파마 피엘씨 Wnt 신호 경로의 억제제로서의 N-피리디닐 아세트아미드 유도체
US20160312207A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University R-spondin antagonists and methods of treating cancer associated with aberrant activation of wnt signaling
JP2018522062A (ja) * 2015-05-26 2018-08-09 キュアジェニックス コーポレーション 腫瘍バイオマーカー及びその使用
WO2018132572A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University R-spondin (rspo) surrogate molecules
AU2018211985A1 (en) * 2017-01-26 2019-07-18 Surrozen Operating, Inc. Tissue-specific Wnt signal enhancing molecules and uses thereof
WO2019245460A1 (en) * 2018-06-21 2019-12-26 National University Of Singapore Stratifying cancer patients harbouring oncogenic mutations in the e3 ubiquitin ligase rnf43
US20210299233A1 (en) * 2018-07-12 2021-09-30 The Children's Medical Center Corporation Method for treating cancer
US11713461B2 (en) 2019-06-21 2023-08-01 Regeneran Pharmaceuticals, Inc. Treatment of decreased bone mineral density with zinc and ring finger 3 (ZNRF3) inhibitors
CN113564249B (zh) * 2020-04-28 2023-06-16 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 CXorf67在判断肿瘤对DNA损伤药物的敏感性中的应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ531674A (en) 2001-09-18 2009-03-31 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
KR101031025B1 (ko) 2002-06-06 2011-04-25 온코세라피 사이언스 가부시키가이샤 사람 결장암에 관계하는 유전자 및 폴리펩티드
CN101613405A (zh) * 2002-06-06 2009-12-30 肿瘤疗法科学股份有限公司 与人结肠癌相关的基因和多肽
US20040247593A1 (en) * 2002-10-04 2004-12-09 Regents Of The University Of California, Methods for treating cancer by inhibiting Wnt signaling
WO2004086949A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 John Wayne Cancer Institute Dna markers for management of cancer
MX2007000364A (es) * 2004-07-09 2007-06-25 Univ California Metodos para tratar cancer usando agentes que inhiben la senalizacion de wnt16.
AU2005302846A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Hubrecht Laboratorium Treatment of an intestinal adenoma and/or adenocarcinoma by inhibition of notch pathway activation
DE602006016085D1 (de) 2005-03-16 2010-09-23 Genentech Inc Biologische marker prediktiv für das ansprechen von krebs auf inhibitoren der kinase des rezeptors für epidermalen wachstumsfaktor
UA103918C2 (en) * 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
WO2011004379A1 (en) * 2009-07-10 2011-01-13 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Compositions and methods for treating cancer
EP2549399A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 Koninklijke Philips Electronics N.V. Assessment of Wnt pathway activity using probabilistic modeling of target gene expression
EP2766033B1 (en) 2011-10-14 2019-11-20 Novartis AG Antibodies and methods for wnt pathway-related diseases
KR20140132712A (ko) 2012-02-28 2014-11-18 노파르티스 아게 RNF43 돌연변이 상태를 사용한 Wnt 신호전달 억제제의 투여를 위한 암 환자 선택
EP3797790A1 (en) 2015-12-04 2021-03-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Biparatopic polypeptides antagonizing wnt signaling in tumor cells

Also Published As

Publication number Publication date
EP2820151A1 (en) 2015-01-07
US20150125857A1 (en) 2015-05-07
JP6397335B2 (ja) 2018-09-26
AU2013226323B2 (en) 2016-07-14
RU2017120287A (ru) 2018-11-15
HK1199744A1 (en) 2015-07-17
IL233920A0 (en) 2014-09-30
ES2968742T3 (es) 2024-05-13
CL2014002269A1 (es) 2014-12-19
AU2013226323A1 (en) 2014-09-11
RU2636000C2 (ru) 2017-11-17
JP2018172408A (ja) 2018-11-08
MX2014010265A (es) 2015-06-23
ES2797533T3 (es) 2020-12-02
BR112014020233A2 (pt) 2017-07-04
EP2820151B1 (en) 2020-03-25
PH12014501930A1 (en) 2014-11-24
NZ627864A (en) 2015-12-24
KR20140132712A (ko) 2014-11-18
CA2864306A1 (en) 2013-09-06
US20190203301A1 (en) 2019-07-04
US20170306409A1 (en) 2017-10-26
WO2013130364A1 (en) 2013-09-06
EP3693476B1 (en) 2023-10-18
EP3693476A1 (en) 2020-08-12
CN104302782A (zh) 2015-01-21
TN2014000337A1 (en) 2015-12-21
ZA201405553B (en) 2015-12-23
JP2015511484A (ja) 2015-04-20
SG11201404492VA (en) 2014-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014139044A (ru) ОТБОР БОЛЬНЫХ РАКОМ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ Wnt НА ОСНОВАНИИ СТАТУСА МУТАЦИИ RNF43
Wynes et al. FGFR1 mRNA and protein expression, not gene copy number, predict FGFR TKI sensitivity across all lung cancer histologies
Huang et al. MED12 controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF-β receptor signaling
Yau Precision treatment in colorectal cancer: Now and the future
ES2647762T3 (es) Métodos de uso de un nuevo receptor de eritropoyetina protector de tejido (NEPOR)
CN102016579B (zh) Vegf多态性和抗血管发生疗法
EP2715366B1 (en) Biomarkers for hedgehog inhibitor therapy
CA2802984C (en) Use of eph-b4 and ephrin-a1 for predicting negative physiological response to the treatment with erythropoietin
CN102859355A (zh) 通过检测kras突变和rtk表达水平来测定细胞对b-raf抑制剂治疗的敏感性
JP2017523810A (ja) 試料中のｐｉｋ３ｃａ突然変異状態を決定する方法
JP2016515380A (ja) 肺癌の分類及び実施可能性インデックス
Okimoto et al. AXL receptor tyrosine kinase as a therapeutic target in NSCLC
JP2015110669A (ja) ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ経路バイオマーカー
US20200140957A1 (en) Method for determining the susceptibility of a patient suffering from proliferative disease to treatment using an agent which targets a component of the pd i/pd-li pathway
Cirkel et al. Tumor heterogeneity and personalized cancer medicine: are we being outnumbered?
Kyjacova et al. IER2-induced senescence drives melanoma invasion through osteopontin
Tian et al. High-throughput sequencing reveals distinct genetic features and clinical implications of NSCLC with de novo and acquired EGFR T790M mutation
Roh Molecular pathology of lung cancer: current status and future directions
RU2663701C2 (ru) Маркеры, ассоциированные с ингибиторами wnt
Costigan et al. The extended spectrum of RAS‐MAPK pathway mutations in colorectal cancer
Parsons et al. K-RAS mutation in the screening, prognosis and treatment of cancer
Brown et al. The RNA-binding protein HuR posttranscriptionally regulates the protumorigenic activator YAP1 in pancreatic ductal adenocarcinoma
Morganti et al. Refining risk stratification in HR-positive/HER2-negative early breast cancer: how to select patients for treatment escalation?
CN114096256A (zh) 用于预测bcl-2/bcl-xl抑制剂对癌症的功效的方法和组合物
Gioeli Targeted therapies: mechanisms of resistance