JP2015511484A - RNF43変異ステータスを利用したWntシグナル伝達阻害剤の投与のためのがん患者選択法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2012年2月28日に提出した米国仮特許出願番号61/604290の優先権を主張するものである。
(a)患者からの腫瘍細胞の試料におけるバイオマーカーのレベルを検出する段階であって、バイオマーカーは、(i)ヘテロ接合性の消失を決定するために、RNF43染色体領域もしくはZNRF3染色体領域において検出されたDNAコピー数、(ii)RNF43遺伝子もしくはZNRF3遺伝子の不活性化変異を検出するために配列決定されたがん組織からのゲノムDNA、cDNAもしくはRNA;(iii)RNF43 mRNA発現もしくはZNRF3 mRNA発現を測定するためのアッセイの結果;(iv)RNF43タンパク質発現もしくはZNRF3タンパク質発現を測定するためのアッセイの結果;(v)RNF43遺伝子欠失もしくはZNRF3遺伝子欠失の機能的効果;または(vi)またはバイオマーカー(i)〜(v)の組み合わせであってもよい、段階;
(b)腫瘍細胞試料におけるバイオマーカーのレベルを、(i)Wnt阻害剤に対する感受性と相関しているバイオマーカーの対照レベル;および(ii)Wnt阻害剤に対する耐性と相関しているバイオマーカーの対照レベルからなる群から選択されるバイオマーカーの対照レベルと比較する段階;ならびに
(c)患者の腫瘍がRNF43もしくはZNRF3変異を有するか、または患者の腫瘍がRNF43 mRNAもしくはタンパク質の発現の減少またはZNRF3 mRNAもしくはタンパク質の発現の減少を有し、それにより患者の腫瘍がWnt阻害剤に対して感受性である可能性が高いことが示される場合に、Wnt阻害剤の治療的投与が有益であることが予測されるものとして患者を選択する段階
を含む。
(i)RNF43遺伝子の一方または両者のコピーが欠失しているか否かを確認するための17番染色体におけるゲノム遺伝子座17q22のRNF43領域のDNAコピー数解析。あるいは、ZNRF3遺伝子の一方または両者のコピーが欠失しているか否かを確認するための22番染色体におけるゲノム遺伝子座22q12.1のZNRF3領域のDNAコピー数解析。RNF43またはZNRF3のヘテロ接合性の消失は、Wnt阻害剤を用いた治療による腫瘍増殖率の低減について選択される腫瘍のためのバイオマーカーである。
(ii)RNF43遺伝子における不活性化変異を検出するための、がん組織からのゲノムDNA、cDNAまたはRNAの配列決定。RNF43またはZNRF3の不活性化変異は、Wnt阻害剤を用いた治療による腫瘍増殖率の低減について選択される腫瘍のためのバイオマーカーである。不活性化変異は、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライシングバリアント、または保存された残基のアミノ酸変化をもたらすミスセンス変異であってもよい。
(iii)タックマン(Taqman)または他の同様の技術を用いたRNF43 mRNA発現アッセイまたはZNRF3 mRNA発現アッセイ。mRNAのナンセンスまたはフレームシフト変異は、多くの場合、ナンセンス変異依存mRNA分解をもたらす。したがって、がん細胞におけるRNF43 mRNA発現の喪失は、RNF43ナンセンスまたはフレームシフト変異のための二次または代替アッセイとして使用することができる。RNF43 mRNAの欠如は、エピジェネティックなサイレンシングが原因である可能性もあり、その場合は、ゲノムDNAには変異が存在しない。
(iv)RNF43遺伝子欠失またはZNRF3遺伝子欠失の機能的効果のアッセイ、例えば腫瘍試料における、Frizzledタンパク質レベルの増加、LRP6タンパク質レベルの増加、LRP6リン酸化の増加、およびDisheveledリン酸化の増加などについて、正常対照と比較してアッセイおよび検出することによる。
イントロダクション
本発明者らは、Wntシグナル伝達の2つの負の調節因子、Zinc/RINGフィンガータンパク質3(ZNRF3、スイスプロットQ9ULT6、配列番号4)およびリングフィンガータンパク質43(RNF43、スイスプロットQ68DV7、配列番号3)、の機能を発見した。Hao HXら(2012) Nature 485(7397):195-200。RNF43、がん関連RINGフィンガータンパク質は、核タンパク質、HAP95と相互作用するユビキチンリガーゼである。Sugiura Tら (2008) Exp. Cell Res. 314(7):1519-28。ZNRF3およびRNF43はどちらもWnt受容体Frizzledのための相同細胞表面膜貫通E3ユビキチンリガーゼである。両者のタンパク質はFrizzledおよびLRP6を含むWnt受容体複合体の細胞表面レベルを阻害する。
膵管腺がん(PDAC)は、膵臓がんの最も一般的な形態である。PDACは、非常に攻撃的で予後不良に関連している。Matthaei Hら (2011) Ann. Surg. Oncol. 18(12):3493-9; Luebke AMら (2012) Pancreatology 12(1):16-22; Hezel AF (2006) Genes Dev. 20(10)。膵上皮内腫瘍性病変(PanIN;Pancreatic intraepithelial endoplasia)、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN;intraductal papillary mucinous neoplasm)と粘液性嚢胞腫瘍(MCN;mucinous cystic neoplasm)はPDACについての前駆体として考えられている。その管特性にもかかわらず、PDACは必ずしも腺管コンパートメントから生じない。
進化的に保存されたWnt/β−カテニンシグナル伝達経路は胚発生および成体組織の恒常性に重要である。Logan CY and Nusse R (2004) Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 20:781-810; Clevers H (2006) Cell 127(3):469-80。Wntシグナル伝達は、転写因子β−カテニンの代謝回転を調節し、重要な発生遺伝子の発現プログラムを制御する。MacDonald BTら (2009) Dev. Cell. 17(1):9-26。Wnt経路の活性化がない場合は、細胞基質β−カテニンは、大腸腺腫症(adeomatous polyposis coli (APC))、AXINおよびグリコーゲン合成酵素キナーゼ3α/β(GSK3α/β)などの複数のタンパク質を含有するβ−カテニン分解複合体に関連する。この複合体において、β−カテニンはGSK3によって恒常的にリン酸化されており、リン酸化β−カテニンはユビキチン・プロテアソーム経路によって分解される。2つの受容体、FrizzledとLRP5/6、によってWntシグナルが受け取られ、β−カテニン分解複合体の解離をもたらす。安定化β−カテニンは、核に移行し、TCFファミリーの転写因子に結合し、転写を開始させる。
「がん」とは、米国特許番号第8093011と米国特許番号第8093011(両者とも参照によりその全体が取り込まれる)に記載されるように、制御されていない増殖、分化能の欠如および局部組織に侵入して転移する能力によって特徴付けられる広い範囲の細胞悪性腫瘍の一般名称である。これらの新生物による悪性腫瘍は、様々な程度の有病率で体内のあらゆる組織および器官に影響を与える。したがって、本明細書で使用される用語「がん」は、無制限増殖、不死、転移能、急速な成長と増殖率およびある特定の形態学的特徴など、がんを引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞の存在のことを示す。多くの場合、がん細胞は腫瘍の形態となるが、そのような細胞は単独で存在しうるか、または白血病細胞などの独立した細胞として血流を循環しうる。
一実施形態において、本発明は、Wnt阻害剤の治療的投与が有益であるかまたは有益でないことが予測されるがん患者を選択する方法を提供する。この方法は、
(a)患者からの腫瘍細胞の試料におけるバイオマーカーのレベルを検出する段階であって、バイオマーカーは、(i)ヘテロ接合性の消失を決定するために、RNF43の染色体領域もしくはZNRF3染色体領域において検出されたDNAコピー数、(ii)RNF43遺伝子もしくはZNRF3遺伝子の不活性化変異を検出するために配列決定されたがん組織からのゲノムDNA、cDNAもしくはRNA;(iii)RNF43 mRNA発現もしくはZNRF3 mRNA発現を測定するためのアッセイの結果;(iv)RNF43 mRNA発現もしくはZNRF3 mRNA発現を測定するためのアッセイの結果;(v)RNF43遺伝子欠失もしくはZNRF3遺伝子欠失の機能的効果;または(vi)またはバイオマーカー(i)〜(v)の組み合わせであってもよい、段階;
(b)腫瘍細胞試料におけるバイオマーカーのレベルを、(i)Wnt阻害剤に対する感受性と相関しているバイオマーカーの対照レベル;および(ii)Wnt阻害剤に対する耐性と相関しているバイオマーカーの対照レベルからなる群から選択されるバイオマーカーの対照レベルと比較する段階;ならびに
(c)患者の腫瘍がRNF43もしくはZNRF3変異を有するか、または患者の腫瘍がRNF43 mRNAもしくはタンパク質の発現の減少またはZNRF3 mRNAもしくはタンパク質の発現の減少を有し、それにより患者の腫瘍がWnt阻害剤に対して感受性である可能性が高いことが示される場合に、Wnt阻害剤の治療的投与が有益であることが予測されるものとして患者を選択する段階
を含む。
(i)RNF43遺伝子の一方または両者のコピーが欠失しているか否かを確認するための17番染色体におけるゲノム遺伝子座17q22のRNF43領域のDNAコピー数解析。あるいは、ZNRF3遺伝子の一方または両者のコピーが欠失しているか否かを確認するための22番染色体におけるゲノム遺伝子座22q12.1のZNRF3領域のDNAコピー数解析。RNF43またはZNRF3のヘテロ接合性の消失は、Wnt阻害剤を用いた治療による腫瘍増殖率の低減について選択される腫瘍のためのバイオマーカーである。
(ii)RNF43遺伝子における不活性化変異を検出するための、がん組織からのゲノムDNA、cDNAまたはRNAの配列決定。RNF43またはZNRF3の不活性化変異は、Wnt阻害剤を用いた治療による腫瘍増殖率の低減について選択される腫瘍のためのバイオマーカーである。不活性化変異は、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライシングバリアント、または保存された残基のアミノ酸変化をもたらすミスセンス変異であり得る。
(iii)タックマン(Taqman)または他の同様の技術を用いたRNF43 mRNA発現アッセイまたはZNRF3 mRNA発現アッセイ。mRNAのナンセンスまたはフレームシフト変異は、多くの場合、ナンセンス変異依存mRNA分解をもたらす。したがって、がん細胞におけるRNF43 mRNA発現の喪失は、RNF43ナンセンスまたはフレームシフト変異のための二次または代替アッセイとして使用することができる。RNF43 mRNAの欠如は、エピジェネティックなサイレンシングが原因である可能性もあり、その場合は、ゲノムDNAには変異が存在しない。
(iv)RNF43遺伝子欠失またはZNRF3遺伝子欠失の機能的効果のアッセイ、例えば腫瘍試料における、Frizzledタンパク質レベルの増加、LRP6タンパク質レベルの増加、LRP6リン酸化の増加、およびDisheveledリン酸化の増加などについて、正常対照と比較してアッセイおよび検出することなどによる(この場合、腫瘍試料におけるFrizzledタンパク質レベルの増加、LRP6タンパク質レベルの増加、LRP6リン酸化の増加、およびDisheveledリン酸化の増加が、RNF43遺伝子バイオマーカーまたはZNRF3遺伝子バイオマーカーの対照レベルよりも低いことが指標である)。
本発明の一実施形態では、RNF43遺伝子またはZNRF3遺伝子のヘテロ接合性の消失を有する腫瘍は、応答する可能性がより高い(すなわち、Wnt阻害剤によって増殖が、遅くなっている。したがって、RNF43遺伝子またはZNRF3遺伝子のヘテロ接合性の消失を有する腫瘍を持つがん患者は、Wnt阻害剤療法に対して応答速度がより高く、進行性疾患の速度がより低く、進行への時間がより長く、長期生存率がより高い可能性が高い。一実施形態では、RNF43遺伝子またはZNRF3遺伝子のコピーを持つ腫瘍試料を有する患者は、Wnt阻害剤による治療に対する良好な応答者であると予測される。
遺伝子の検出は、ハイブリダイゼーションアッセイを使用して達成することができる。核酸ハイブリダイゼーションは、(例えば、オリゴヌクレオチドまたはより大きなポリヌクレオチド)プローブと標的核酸を、プローブとその相補的標的が相補的塩基対形成を介して安定したハイブリッド二重鎖を形成できる条件下で接触させることを単純に含む。本明細書で使用する場合、ハイブリダイゼーション条件は、核酸分子が類似の核酸分子を同定するために用いられる標準的なハイブリダイゼーション条件のことを言う。そのような標準的な条件は、例えば、Sambrookら (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Labs Press(その全体が参照により組み入れられる、特に9.31〜9.62ページを参照)に開示されている。さらに、ヌクレオチドのミスマッチの程度を変えることを可能にするハイブリダイゼーションを達成するための適切なハイブリダイゼーションおよび洗浄条件を計算する式は、例えば、Meinkothら (1984) Anal. Biochem. 138, 267-284(その全体が参照により取り込まれる)に開示されている。ハイブリッド二重鎖を形成しない核酸は、ハイブリダイズした核酸から洗い流され、ハイブリダイズした核酸はその後、典型的には、結合させた検出可能な標識の検出により検出することができる。核酸は、温度の上昇または核酸を含有する緩衝液の塩濃度を減少させることによって変性される。低ストリンジェンシー条件下(例えば、低温または高塩濃度またはその両者)においては、アニールした配列が完全に相補的でない場合であってもハイブリッド二重鎖(例えば、DNA:DNA、RNA:RNA、またはRNA:DNA)を形成するであろう。したがって、ハイブリダイゼーションの特異性は、より低いストリンジェンシーで低減する。逆に、より高いストリンジェンシー(例えば、より高い温度またはより低い塩濃度)においては、ハイブリダイゼーションを成功させるにはより少ないミスマッチが必要である。
本発明の一実施形態では、RNF43遺伝子またはZNRF3遺伝子における不活性化変異を有する腫瘍は、Wnt阻害剤に応答性(つまり、その増殖が遅くなること)である可能性が高い。RNF43遺伝子またはZNRF3遺伝子の1つまたは複数の変異が検出されると、Wnt阻害剤を用いた治療が患者に有益であることが予測される。RNF43遺伝子における1つまたは複数の変異の検出のための指針は、実施例に提供される。
患者試料を得る適切な方法は当業者に知られている。患者試料は、患者からの任意の体液または組織を含むことができ、それには腫瘍細胞または腫瘍細胞のタンパク質が含有されていてもよい。
対照レベルは、アッセイが行われるたびに、各アッセイのために設定される必要はない。むしろ、ベースラインまたは対照は、感受性および耐性の患者(応答者および非応答者)について以前に決定された対照レベルに関して蓄積された情報のフォームを参照することによって設定することができる。対応する検出法を用いた場合、対照レベルは、上に記載したいずれかの検出方法のために設定することができる。このような蓄積された情報のフォームは、感受性および耐性の腫瘍/患者の集団または個別のデータの基準チャート、リストまたは電子ファイル、あるいは評価する患者にとって有用な対照レベル遺伝子ヘテロ接合性の消失に関する任意の他のデータ源を含むことができる。
上に記載したように、本発明に記載のバイオマーカーの検出の段階は、異なる組み合わせで組み合わせることができる。この段階は、任意の順序で実行されるか、実質的に同時に実行されることができる。対照と患者試料との間の差を決定する統計分析は、質的変数についてのピアソンのカイ二乗検定のフィッシャーの直接確率法を含む当該技術分野で公知の任意の方法を用いて、および連続変数についてのスチューデントのt検定または分散分析を用いて、行うことができる。統計学的有意性は、典型的にはp<0.05として定義される。
本発明の方法は、Wnt阻害剤またはWnt阻害剤と実質的に同様の生物学的活性を有する薬物を使用した治療に応答する(例えば、治療上有益であること)可能性が非常に高い患者を決定または予測するために有用であるだけでなく、Wnt阻害剤を用いた治療に応答しない可能性が非常に高い患者を決定または予測するためにも有用である。本発明はまた、RNF43遺伝子変異を有するがん細胞は、Wnt経路の阻害に対してより感受性であることを提供する。がん細胞においてRNF43を阻害すると、細胞表面Frizzledレベルの増加をもたらす。したがって、変異RNF43を有する増強されたWntシグナル伝達とがん細胞、特に膵臓がん細胞は、Wnt拮抗薬に対してより感受性である。非機能性RNF43タンパク質を有する細胞株であるHPAFIIに関する図3および図4を参照されたい。本発明者らはまた、同じく非機能性RNF43タンパク質を有する、細胞株Panc10.05もポーキュパイン阻害剤に感受性であることを観察した。
X1、X2、X3およびX4はNおよびCR7から選択され;
X5、X6、X7およびX8の1つはNであり、他はCHであり;
X9は、NおよびCHから選択され;
Zはフェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルおよびピペラジニルから選択され、ここで各々のZのフェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルは場合によってR6基で置換されており;
R1、R2およびR3は水素であり;
mは1であり;
R4は水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルから選択され;
R6は水素、ハロおよび−C(O)R10であり;ここで、R10はメチルであり;
R7は水素、ハロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される)。
N−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−[5−メチル−6−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(LGK974);
N−(2,3’−ビピリジン−6’−イル)−2−(2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;および
2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
の群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩であることができる。
アッセイキットおよび本発明の方法は、特定のWnt阻害剤に応答すると予測された患者、細胞、または組織を同定するために使用してもよい。このようなコンパニオン診断キットの使用は、承認薬との使用として政府の薬剤登録機関によって承認された他のコンパニオン診断試験と同様であろう。例えば、ALK4変異した肺がんの治療のためのクリゾチニブ(crizotinib)およびBRAF変異したメラノーマのためのベムラフェニブ(vemurafenib)の2011年における食品医薬局による承認を参照されたい。
(a)腫瘍細胞の試料において(i)RNF43遺伝子もしくはZNRF3遺伝子の増幅レベル;または(ii)RNF43遺伝子もしくはZNRF3遺伝子のヘテロ接合性の消失のレベルから選択されたバイオマーカーまたはバイオマーカーの組み合わせのレベルを検出するための手段。
(b)(i)Wnt阻害剤への感受性を検出するための対照試料;(ii)Wnt阻害剤への耐性を検出するための対照試料;(iii)Wnt阻害剤への感受性と相関しているバイオマーカーの前もって決定された対照レベルを含有する情報;または(iv)Wnt阻害剤耐性と相関しているバイオマーカーの前もって決定された対照レベルを含有する情報から選択される対照。
実施例
膵臓細胞のLGK974処理に対する感受性を試験管内における細胞増殖アッセイで試験した。24例のヒト膵臓がん細胞株をLGK974にて処理または未処理とした。
この実施例においては、RNF43はWnt/βカテニンシグナル伝達を阻害し、負のフィードバック機構として膵臓がん細胞におけるFrizzledの膜レベルを減少させることを示す。内因性Wntシグナル伝達の阻害は、Frizzledの細胞表面レベルを増加させた。
RNF43の枯渇は、Wnt誘導性のSTFを向上させる。RNF43は頻繁に嚢胞性膵腫瘍において変異している(Furukawa Tら(2011) Sci. Rep. 1:161; Wu Jら (2011) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108(52):21188-93)ため、RNF43は膵臓がん細胞におけるWnt/βカテニンシグナル伝達の重要な調節因子である可能性がある。したがって、発明者らはYAPC、膵臓がん細胞株における機能喪失実験を行った。別個のsiRNAを用いて、RNF43を枯渇させると、外因性Wnt3aならし培地の非存在下または存在下のいずれかで、スーパーTOPFlash(STF)Wntレポーター活性が、著しく増加した。図3(a)を参照のこと。
Wnt/β−カテニンシグナル伝達はFZD膜発現を負に調節する。ポーキュパイン阻害剤LGK974はFZDの膜レベルを上昇させる。RNF43とZNRF3は、β−カテニン標的遺伝子であることが示されている。Hao HXら (2012) Nature 485(7397):195-200; Koo BKら (2012) Nature 488(7413):665-9。しかし、Frizzled発現における内因性Wnt/βカテニンシグナル伝達の効果は試験されていない。
RNF43の不活性化変異を含有する膵臓がん株の同定。ポーキュパインの強力な選択的阻害剤、LGK974の発見は、がん細胞株の大規模パネルにおいてWnt依存性を全身的に検討する類のない化学物質ツールを我々に提供した。本発明者らは、LGK974を膵臓がん細胞株の大規模パネルにおいて、病巣形成アッセイを使用して試験した。病巣形成アッセイを利用したのは、CellTiter−Gloのような通常の増殖アッセイよりも感受性であり、様々な細胞株の異なる増殖率により影響を受けにくいという理由のためである。39膵臓細胞株をスクリーニングしたうち、LGK974は3つの細胞株、PaTu−8988S、HPAFIIおよびCapan−2において、強い増殖阻害活性を示すのみであった。
LGK974は、すべての細胞株において細胞基質β−カテニンを減少させる。本発明者らは、次に、膵臓がん細胞株におけるWnt依存性の特性を調べた。病巣形成アッセイでは、LGK974はPK1とYAPCに大きな影響を与えることなく(表6参照)、PaTu−8988S、HPAFII、およびCapan−2の増殖を強く阻害した。重要なことに、RNF43変異細胞におけるLGK974の増殖阻害効果は、外因性Wnt3aによって救出されるので、LGK974の効果は、Wnt分泌の遮断によって媒介される。(病巣形成アッセイにおいて、膵臓がん細胞株は、DMSO、1μMのLGK974、または組換えWnt3aを加えたLGK974で処理した。)イムノブロットおよびqPCRアッセイは、LGK974がMYC、β−カテニン標的遺伝子の発現を減少させ、およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤p21の発現をRNF43変異体においては増加させたが、RNF43野生型細胞株においては増加させないことを示した。LGK974は細胞基質β−カテニンを減少させ、RNF43変異体およびRNF43野生型細胞株の両者において、β−カテニン標的遺伝子AXIN2の発現を減少させたため、これらのすべての細胞株は、活性な自己分泌Wntシグナル伝達を有している。
本実施例において、本発明者らは、RNF43がFrizzledの膜発現を抑制することにより、膵臓細胞におけるWnt経路の負のフィードバック調節因子として機能することを実証した。本発明者らは、Wnt/β−カテニンシグナル伝達が、おそらくRNF43の誘導を介して、Frizzled膜発現を強力に阻害することを示した。この知見は、膵臓がん細胞が、RNF43を変異させて、この強力な負のフィードバック調節から逃れ、高いレベルのWnt/β−カテニンシグナル伝達を達成することを選択する理由の説明を提供する。本発明者らのデータは、膵臓がんにおける腫瘍抑制因子としてのRNF43を確立し、RNF43変異が、Wntシグナル伝達経路を標的とする薬剤の有効性を予測するためのバイオマーカーとして使用できることを示している。
Claims (30)
- Wnt阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、
(a)患者からの腫瘍細胞の試料におけるバイオマーカーのレベルを検出する段階であって、バイオマーカーは、
(i)ヘテロ接合性の消失を決定するための、RNF43染色体領域および/またはZNRF3染色体領域におけるDNAコピー数、
(ii)RNF43遺伝子および/またはZNRF3遺伝子の不活性化変異を検出するために配列決定されたがん組織からのゲノムDNA、cDNAまたはRNA;
(iii)RNF43 mRNA発現および/またはZNRF3 mRNA発現;
(iV)RNF43タンパク質発現および/またはZNRF3タンパク質発現;
(v)RNF43遺伝子欠失および/またはZNRF3遺伝子欠失の機能的効果;または
(vi)バイオマーカー(i)〜(v)の組み合わせ
からなる群から選択される、段階、
(b)腫瘍細胞試料におけるバイオマーカーのレベルを
(i)Wnt阻害剤に対する感受性と相関しているバイオマーカーの対照レベル;および
(ii)Wnt阻害剤に対する耐性と相関しているバイオマーカーの対照レベル
からなる群から選択されるバイオマーカーの対照レベルと比較する段階;ならびに
(c)患者の腫瘍が不活性化RNF43もしくはZNRF3変異を有するか、患者の腫瘍がRNF43もしくはZNRF3のコピー数の減少を有するか、または患者の腫瘍がRNF43 mRNAもしくはタンパク質の発現の減少またはZNRF3 mRNAもしくはタンパク質の発現の減少を有し、それにより患者の腫瘍がWnt阻害剤に対して感受性である可能性が高いことが示される場合に、Wnt阻害剤の治療的投与が有益であることが予測されるものとして患者を選択する段階
を含む方法。 - Wnt阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞を少なくとも1つのWnt阻害剤に接触させる段階および
(a)腫瘍細胞におけるバイオマーカーのレベルを検出する段階であって、バイオマーカーは、
(i)ヘテロ接合性の消失を決定するための、RNF43染色体領域および/またはZNRF33染色体領域におけるDNAコピー数、
(ii)RNF43遺伝子および/またはZNRF3遺伝子の不活性化変異を検出するための、腫瘍細胞からのゲノムDNA、cDNAまたはRNA;
(iii)RNF43 mRNA発現および/またはZNRF3 mRNA発現;
(iv)RNF43タンパク質発現および/またはZNRF3タンパク質発現
(v)RNF43遺伝子欠失および/またはZNRF3遺伝子欠失の機能的効果;あるいは
(vi)バイオマーカー(i)〜(v)の組み合わせ
からなる群から選択される、段階:
(b)腫瘍細胞におけるバイオマーカーのレベルを対照レベルと比較する段階;
(c)腫瘍細胞におけるバイオマーカーレベルと対照レベルの差に基づいて、Wnt阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を決定する段階
を含む方法。 - ステップ1(a)(i)のRNF43染色体領域におけるDNAコピー数の検出が、配列番号1の配列を有するヌクレオチドにハイブリダイズするプローブを用いたハイブリダイゼーションによるものである、請求項1または2に記載の方法。
- ステップ1(a)(i)のZNRF3染色体領域におけるDNAコピー数の検出が、配列番号2の配列を有するヌクレオチドにハイブリダイズするプローブを用いたハイブリダイゼーションによるものである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ1(a)(i)のZNRF3染色体領域におけるDNAコピー数の検出が、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)によるものである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ1(a)(iii)のRNF43 mRNA発現を測定するアッセイが、配列番号1の配列を有するヌクレオチドにハイブリダイズするプローブを用いたハイブリダイゼーションによるものである、請求項1または2に記載の方法。
- ステップ1(a)(iii)のZNRF3 mRNA発現を測定するアッセイが、配列番号2の配列を有するヌクレオチドにハイブリダイズするプローブを用いたハイブリダイゼーションによるものである、請求項1、2または6に記載の方法。
- ステップ1(a)(iv)のRNF43タンパク質発現を測定するアッセイが、免疫組織化学によるものである、請求項1または2に記載の方法。
- ステップ1(a)(v)の機能喪失を測定するアッセイが、抗Frizzled抗体を用いたFACSアッセイを使用することによるものである、請求項1または2に記載の方法。
- ステップ1(a)(v)の機能喪失を測定するアッセイが、Wntレポーターアッセイを使用することによるものである、請求項1または2に記載の方法。
- Wntレポーターアッセイが、Frizzledタンパク質レベルの増加、LRP6タンパク質レベルの増加、LRP6リン酸化の増加、およびDisheveledリン酸化の増加からなる群から選択されるタンパク質活性を測定するものである、請求項10に記載の方法。
- 比較する段階が、腫瘍細胞におけるバイオマーカーレベルを、Wnt阻害剤に対して耐性である1つまたは複数の対照細胞におけるバイオマーカーの対照レベルと比較することを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 比較する段階が、腫瘍細胞におけるバイオマーカーレベルを、Wnt阻害剤に対して感受性である1つまたは複数の対照細胞におけるバイオマーカーの対照レベルと比較することを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- Wnt阻害剤に対する感受性と相関しているバイオマーカーの対照レベルが予め決定されている、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- Wnt阻害剤に対する耐性と相関しているバイオマーカーの対照レベルが予め決定されている、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- Wnt阻害剤の治療的投与が有益であるかまたは有益でないと予測されるがん患者を選択するためのアッセイキットであって、
(a)腫瘍細胞の試料において、
(i)RNF43遺伝子および/またはZNRF3遺伝子のヘテロ接合性の消失;
(ii)RNF43遺伝子および/またはZNRF3遺伝子の機能喪失のレベル
(iii)RNF43 mRNAおよび/またはZNRF3 mRNA発現のレベル;
(iv)RNF43タンパク質および/またはZNRF3タンパク質発現のレベル;ならびに
(v)RNF43遺伝子および/またはZNRF3遺伝子欠失の機能的効果
からなる群から選択されるバイオマーカーまたはバイオマーカーの組み合わせのレベルを検出するための手段;
(b)対照
を含むアッセイキット。 - 対照が、
(i)Wnt阻害剤に対する感受性を検出するための対照試料;
(ii)Wnt阻害剤に対する耐性を検出するための対照試料;
(iii)Wnt阻害剤に対する感受性と相関しているバイオマーカーの予め決定された対照レベルを含有する情報;および
(iv)Wnt阻害剤に対する耐性と相関しているバイオマーカーの予め決定された対照レベルを含有する情報
からなる群から選択される、請求項16に記載のアッセイキット。 - ステップ15(a)(i)および21(a)(i)のいずれかにおけるRNF43遺伝子を検出するための手段が、配列番号1の配列を有するヌクレオチドにハイブリダイズするヌクレオチドプローブを含む、請求項16または17に記載のアッセイキット。
- ステップ15(a)(i)および21(a)(i)のいずれかにおけるZNRF3遺伝子を検出するための手段が、配列番号2の配列を有するヌクレオチドにハイブリダイズするヌクレオチドプローブを含む、請求項16から18のいずれか一項に記載のアッセイキット。
- ステップ15(a)(i)におけるRNF43遺伝子を検出するための手段が、ゲノム遺伝子座17q22にハイブリダイズするヌクレオチドプローブを含む、請求項16または17に記載のアッセイキット。
- ステップ16(a)(i)におけるZNRF3遺伝子を検出するための手段が、ゲノム遺伝子座22q12.1にハイブリダイズするヌクレオチドプローブを含む、請求項16、17または20に記載のアッセイキット。
- ステップ16(a)(iii)におけるRNF43タンパク質を検出するための手段が、配列番号3の配列を有するポリヌクレオチドに選択的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項16、17または20に記載のアッセイキット。
- ステップ16(a)(iii)におけるZNRF3タンパク質を検出するための手段が、配列番号4の配列を有するポリヌクレオチドに選択的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項16から22のいずれか一項に記載のアッセイキット。
- 検出のための手段が、検出可能な標識を含む、請求項16から23のいずれか一項に記載のアッセイキット。
- 検出のための手段が基板上に固定化される、請求項16から24のいずれか一項に記載のアッセイキット。
- 患者におけるがんの治療において使用するためのWnt阻害剤を含む医薬組成物であって、請求項1に記載のバイオマーカーの患者のレベルが、バイオマーカーの対照レベルに統計学的に類似しているかまたはそれよりも低く、対照バイオマーカーレベルは、Wnt阻害剤に対する感受性と相関している、医薬組成物。
- 対照レベルが、バイオマーカーの正常またはベースラインレベル、健康な細胞または組織試料におけるバイオマーカーのレベル、またはWnt阻害剤に対する耐性と相関しているバイオマーカーの対照レベルである、請求項26に記載のWnt阻害剤を含む医薬組成物。
- がんが膵臓がんである、請求項26または27に記載のWnt阻害剤を含む医薬組成物。
- Wnt阻害剤が、式(1):
X1、X2、X3およびX4はNおよびCR7から選択され;
X5、X6、X7およびX8の1つはNであり、他はCHであり;
X9はNおよびCHから選択され;
Zはフェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルおよびピペラジニルから選択され、ここで各々のZのフェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルは場合によってR6基で置換されており;
R1、R2およびR3は水素であり;
mは1であり;
R4は水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルから選択され;
R6は水素、ハロおよび−C(O)R10から選択され;ここで、R10はメチルであり;
R7は水素、ハロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される)である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法、または請求項16から25のいずれか一項に記載のアッセイ、または請求項26から28のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - Wnt阻害剤が、
N−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−[5−メチル−6−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド;
N−(2,3’−ビピリジン−6’−イル)−2−(2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;および
2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
の群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法、または請求項16から25のいずれか一項に記載のアッセイ、または請求項26から28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020506701A (ja) * | 2017-01-26 | 2020-03-05 | スロゼン, インコーポレイテッド | 組織特異的Wntシグナル増強分子およびその使用 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3281640A1 (en) | 2011-06-17 | 2018-02-14 | President and Fellows of Harvard College | Frizzled 2 as a target for therapeutic antibodies in the treatment of cancer |
EP2766033B1 (en) | 2011-10-14 | 2019-11-20 | Novartis AG | Antibodies and methods for wnt pathway-related diseases |
BR112014020233A2 (pt) | 2012-02-28 | 2017-07-04 | Irm Llc | seleção de paciente com câncer para administração de inibidores sinalizantes wnt usando status de mutação rnf43 |
US9713612B2 (en) | 2013-03-12 | 2017-07-25 | Curegenix, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
WO2015145388A2 (en) * | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
JP2017518040A (ja) * | 2014-04-21 | 2017-07-06 | アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー | 新規の抗rnf43抗体および使用方法 |
HUE046914T2 (hu) * | 2014-10-08 | 2020-04-28 | Redx Pharma Plc | N-piridinil-acetamid-származékok, mint a WNT jelátviteli út inhibitorai |
US20160312207A1 (en) * | 2015-04-21 | 2016-10-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | R-spondin antagonists and methods of treating cancer associated with aberrant activation of wnt signaling |
EP3302479A4 (en) * | 2015-05-26 | 2019-01-09 | Curegenix Corporation | TUMOR BIOMARKERS AND USE THEREOF |
US11993645B2 (en) | 2017-01-11 | 2024-05-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions comprising R-Spondin (RSPO) surrogate molecules |
WO2019245460A1 (en) * | 2018-06-21 | 2019-12-26 | National University Of Singapore | Stratifying cancer patients harbouring oncogenic mutations in the e3 ubiquitin ligase rnf43 |
US20210299233A1 (en) * | 2018-07-12 | 2021-09-30 | The Children's Medical Center Corporation | Method for treating cancer |
CA3141632A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of decreased bone mineral density with zinc and ring finger 3 (znrf3) inhibitors |
CN113564249B (zh) * | 2020-04-28 | 2023-06-16 | 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 | CXorf67在判断肿瘤对DNA损伤药物的敏感性中的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2275544A2 (en) * | 2002-06-06 | 2011-01-19 | Oncotherapy Science, Inc. | Genes and polypeptides relating to human colon cancers |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101008758B1 (ko) | 2001-09-18 | 2011-01-14 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물 |
ES2361541T3 (es) * | 2002-06-06 | 2011-06-17 | Oncotherapy Science, Inc. | Genes y polipéptidos relacionados con cánceres de colon humanos. |
WO2004032838A2 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating cancer by inhibiting wnt signaling |
WO2004086949A2 (en) | 2003-03-25 | 2004-10-14 | John Wayne Cancer Institute | Dna markers for management of cancer |
CN101687005A (zh) * | 2004-07-09 | 2010-03-31 | 加利福尼亚大学董事会 | 采用抑制Wnt 16信号转导的试剂治疗癌症的方法 |
JP2008519829A (ja) * | 2004-11-10 | 2008-06-12 | ヒュブレヒト ラボラトリウム | Notch経路活性化の阻害による腸腺腫および/または腺癌の処置 |
JP5085529B2 (ja) | 2005-03-16 | 2012-11-28 | オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー |
UA103918C2 (en) | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
WO2011004379A1 (en) * | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Compositions and methods for treating cancer |
EP2549399A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-23 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Assessment of Wnt pathway activity using probabilistic modeling of target gene expression |
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Patent Citations (1)
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EP2275544A2 (en) * | 2002-06-06 | 2011-01-19 | Oncotherapy Science, Inc. | Genes and polypeptides relating to human colon cancers |
Non-Patent Citations (3)
Title |
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"Expression of wnt signaling target genes in colorectal cancer progression", CANCER RES., 2007年, vol. Vol.67, Issue 9, Supplement, JPN6016041179, pages 1270, ISSN: 0003763010 * |
CANCER RES., 2011年, vol. Vol.71, No.24 Suppl, JPN6016041178, pages 08 - 11, ISSN: 0003612903 * |
NAT. CHEM. BIOL., 2009年, vol. 5, no. 2, JPN6016041175, pages 100 - 107, ISSN: 0003763009 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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